الاگولیکس و استرادیول و نورتیسترون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اختلالات ترومبوآمبولیک و رویدادهای عروقی: در صورت بروز یک رویداد ترومبوتیک شریانی یا وریدی، قلبی عروقی یا عروق مغزی، ORIAHNN را قطع کنید. ORIAHNN را در صورت از دست دادن ناگهانی دید ناشناخته، جزئی یا کامل، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو، یا ضایعات عروقی شبکیه قطع کنید و فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. (5.1) از دست دادن استخوان: کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) وابسته به مدت که ممکن است کاملاً قابل برگشت نباشد. ارزیابی پایه و دوره ای BMD توصیه می شود. خطر و فایده را برای زنان با عوامل خطر اضافی برای از دست دادن استخوان ارزیابی کنید. (5.2) افکار خودکشی و اختلالات خلقی: به بیماران توصیه کنید برای افکار خودکشی، رفتار خودکشی، شروع جدید یا بدتر شدن افسردگی، اضطراب یا سایر تغییرات خلقی به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.4) نارسایی کبدی و افزایش ترانس آمینازها: با بیماران در مورد علائم و نشانه های آسیب کبدی مشورت کنید. (5.5) فشار خون بالا: در زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده استفاده نشود. برای زنانی که فشار خون به خوبی کنترل شده دارند، به نظارت بر فشار خون ادامه دهید و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، ORIAHNN را متوقف کنید. (5.6) تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری: به زنان توصیه کنید در طول درمان و به مدت 28 روز پس از قطع ORIAHNN از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنند. ORIAHNN ممکن است توانایی تشخیص وقوع حاملگی را به تاخیر بیاندازد زیرا خونریزی قاعدگی را تغییر می دهد. در صورت مشکوک بودن به بارداری آزمایش بارداری انجام دهید و در صورت تایید بارداری، ORIAHNN را قطع کنید. ( 5.8 ) خطر واکنش های آلرژیک به دلیل ماده غیر فعال (FD&C Yellow No 5): این محصول حاوی FD&C Yellow No. 5 (تارترازین)، که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. (5.12)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و رویدادهای عروقی ORIAHNN در زنانی که در حال حاضر یا سابقه اختلالات ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک دارند و در زنان در معرض خطر افزایش یافته برای این رویدادها منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 (مطالعات UF-1، UF-2 و UF-3)، دو رویداد ترومبوتیک در 453 زن تحت درمان با ORIAHNN (ترومبوز در ساق پا و آمبولی ریوی) رخ داد [به واکنش‌های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ترکیبات استروژن و پروژسترون، از جمله جزء استرادیول/نورتیندرون استات ORIAHNN، خطر ابتلا به اختلالات ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک، از جمله آمبولی ریه، ترومبوز ورید عمقی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را افزایش می‌دهد، به ویژه در زنان در معرض خطر بالای این حوادث. به طور کلی، این خطر در میان زنان بالای 35 سال سیگاری و زنان مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده، دیس لیپیدمی، بیماری عروقی یا چاقی بیشتر است. در صورت بروز یا مشکوک شدن به یک رویداد ترومبوتیک شریانی یا وریدی، قلبی عروقی یا مغزی، ORIAHNN را قطع کنید. در صورت امکان، ORIAHNN را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع کنید. در صورت از دست دادن ناگهانی دید، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه، ORIAHNN را فوراً متوقف کنید و ترومبوز ورید شبکیه را ارزیابی کنید زیرا این موارد در بیماران دریافت کننده استروژن و پروژستین گزارش شده است.

5.2 از دست دادن استخوان ORIAHNN در زنان مبتلا به پوکی استخوان شناخته شده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ORIAHNN ممکن است باعث کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) در برخی از بیماران شود. کاهش تراکم استخوان با افزایش مدت زمان مصرف بیشتر می شود و ممکن است پس از قطع درمان به طور کامل برگشت پذیر نباشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 (مطالعات UF-1، UF-2 و UF-3) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، هفت نفر از 453 (1.5%) زنان تحت درمان با ORIAHNN شکستگی‌هایی را تجربه کردند، از جمله یک (0.2%) با شکستگی شکنندگی، در مقایسه با 19 نفر (6-50 نفر از زنان) که در محل درمان شده بودند، شکستگی داشتند. شکستگی بدون شکنندگی). پنج زن از هفت زن تحت درمان با ORIAHNN این شکستگی ها را در دوره پیگیری پس از درمان گزارش کردند. تاثیر BMD بر سلامت بلندمدت استخوان و خطر شکستگی آینده در زنان پیش از یائسگی ناشناخته است. مزایا و خطرات درمان ORIAHNN را در بیماران با سابقه شکستگی کم تروما یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان، از جمله مصرف داروهایی که ممکن است BMD را کاهش دهند (مانند کورتیکواستروئیدهای استنشاقی سیستمیک یا مزمن، ضد تشنج ها، یا مهارکننده های پمپ پروتون) در نظر بگیرید. ارزیابی تراکم استخوان با استفاده از روش جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) در ابتدا و به صورت دوره ای پس از آن توصیه می شود. اگر خطر مرتبط با از دست دادن استخوان بیشتر از مزایای بالقوه درمان است، ORIAHNN را قطع کنید. مدت زمان مصرف را به 24 ماه محدود کنید تا میزان تحلیل استخوان کاهش یابد [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی برای بیمارانی که دریافت رژیم غذایی ناکافی دارند ممکن است مفید باشد.

5.3 بدخیمی های حساس به هورمون ORIAHNN در زنانی که در حال حاضر یا سابقه سرطان پستان دارند و در زنانی که در معرض خطر ابتلا به بدخیمی های حساس به هورمون هستند، مانند مواردی که دارای جهش در ژن های BRCA هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در آزمایش‌های بالینی فاز 3 (مطالعات UF-1، UF-2، و UF-3)، دو مورد (0.4%) سرطان سینه در 453 زن تحت درمان با ORIAHNN مشاهده شد. هیچ موردی از سرطان سینه در زنان تحت درمان با دارونما مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی و استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی های غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. اقدامات مراقبتی مانند معاینه پستان و ماموگرافی منظم توصیه می شود. در صورت تشخیص بدخیمی حساس به هورمون، ORIAHNN را قطع کنید.

5.4 افکار خودکشی، رفتار خودکشی، و تشدید اختلالات خلقی در فاز 3 کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما (مطالعات UF-1 و UF-2)، زنان تحت درمان با ORIAHNN شیوع بیشتری (3%) از افسردگی، خلق افسرده و/یا اشک ریزش داشتند (1.1%) ) ] . افکار و رفتار خودکشی، از جمله خودکشی کامل، در زنان تحت درمان با دوزهای پایین‌تر الاگولیکس در کارآزمایی‌های بالینی که برای نشانه‌های متفاوتی انجام شد، رخ داد. بیماران مبتلا به علائم افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا مشخص شود که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. بیماران مبتلا به افسردگی، اضطراب، یا سایر تغییرات خلقی جدید یا بدتر شده باید در صورت لزوم به یک متخصص بهداشت روان ارجاع داده شوند. به بیماران توصیه کنید که برای افکار و رفتار خودکشی فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت وقوع چنین رویدادهایی، مزایا و خطرات ادامه ORIAHNN را مجدداً ارزیابی کنید.

5.5 اختلال کبدی و افزایش ترانس آمینازها منع مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ORIAHNN در زنان مبتلا به نارسایی یا بیماری شناخته شده کبدی منع مصرف دارد [منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی (1]2 را ببینید. افزایش ترانس آمیناز در فاز 3 کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما (مطالعات UF-1 و UF-2)، افزایش (بیش از 3 برابر حد بالای محدوده مرجع) در آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 1.1٪ (4/379) (4/379٪) از بیماران مبتلا به H37/5 و 1OR39٪ رخ داد. به ترتیب، در مقایسه با عدم افزایش در دارونما. ترانس آمینازها 8 برابر حد بالایی برای ALT و 6 برابر حد بالایی برای AST به اوج خود رسیدند. هیچ الگوی در زمان شروع این افزایش ترانس آمینازهای کبدی شناسایی نشد. سطح ترانس آمیناز در طی 4 ماه پس از مقادیر اوج در این بیماران به سطح اولیه بازگشت. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم یا علائمی که ممکن است آسیب کبدی را منعکس کند، مانند زردی، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.6 افزایش فشار خون ORIAHNN در زنان مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در مطالعات UF-1 و UF-2، حداکثر میانگین افزایش فشار خون سیستولیک 5.1 میلی‌متر جیوه [فاصله اطمینان 95 درصد (CI) 2.68، 7.59] در ماه 5 رخ داد، و حداکثر میانگین افزایش فشار خون دیاستولیک 2.1 میلی‌متر جیوه (95 درصد فاصله اطمینان (CI 0.84 در ماه 43/0)، در ماه 5 رخ داد. زنان تحت درمان با ORIAHNN، در مقایسه با زنان تحت درمان با دارونما [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای زنانی که فشار خون به خوبی کنترل شده دارند، به نظارت بر فشار خون ادامه دهید و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، ORIAHNN را متوقف کنید. فشار خون را در زنان دارای فشار خون طبیعی تحت درمان با ORIAHNN کنترل کنید.

5.7 بیماری کیسه صفرا یا سابقه زردی کلستاتیک مطالعات در میان مصرف کنندگان استروژن نشان می دهد که خطر نسبی کمی برای ابتلا به بیماری کیسه صفرا افزایش می یابد. برای زنانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا بارداری دارند، خطر و فایده ادامه درمان را ارزیابی کنید. در صورت بروز زردی، ORIAHNN را قطع کنید.

5.8 تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری ORIAHNN ممکن است توانایی تشخیص وقوع بارداری را به تاخیر بیندازد زیرا ممکن است شدت، مدت و میزان خونریزی قاعدگی را کاهش دهد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک بودن به بارداری، آزمایش بارداری انجام دهید و در صورت تایید بارداری، ORIAHNN را قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. اثر داروهای ضد بارداری هورمونی بر اثربخشی ORIAHNN ناشناخته است. به زنان توصیه کنید در طول درمان و به مدت 28 روز پس از قطع ORIAHNN از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.9 اثرات بر متابولیسم کربوهیدرات و لیپید ORIAHNN ممکن است تحمل گلوکز را کاهش دهد و منجر به افزایش سطح گلوکز شود. نظارت مکرر در زنان مبتلا به پیش دیابت و دیابت تحت درمان با ORIAHNN ممکن است مورد نیاز باشد. در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل، استروژن درمانی ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت شود. استفاده از elagolix با افزایش کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) و تری گلیسیرید سرم همراه است. سطح لیپیدها را کنترل کنید و در صورت تشدید هیپرکلسترولمی یا هیپرتری گلیسیریدمی، ORIAHNN را قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.10 آلوپسی در کارآزمایی های بالینی فاز 3 (مطالعات UF-1 و UF-2)، زنان بیشتری با ORIAHNN (3.5٪) در مقایسه با دارونما (1.0٪) آلوپسی، ریزش مو و نازک شدن مو را تجربه کردند. تقریباً در یک سوم (14/4) زنان مبتلا تحت درمان با ORIAHNN، آلوپسی دلیلی برای قطع درمان بود. الگوی خاصی توضیح داده نشد. در اکثر زنان مبتلا، زمانی که ORIAHNN متوقف شد، ریزش مو ادامه داشت. اینکه آیا ریزش مو قابل برگشت است یا نه ناشناخته است. اگر ریزش مو نگران کننده شد، ORIAHNN را قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.11 تأثیر بر سایر نتایج آزمایشگاهی استفاده از ترکیبات استروژن و پروژسترون ممکن است غلظت سرمی پروتئین های اتصال دهنده را افزایش دهد (مانند گلوبولین اتصال به تیروئید، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید)، که ممکن است سطح هورمون تیروئید آزاد یا کورتیکواستروئید را کاهش دهد. بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید و هیپوآدرنالیسم ممکن است به ترتیب به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید یا درمان جایگزین کورتیزول نیاز داشته باشند. استفاده از استروژن و پروژسترون همچنین ممکن است بر سطوح گلوبولین متصل کننده به هورمون جنسی، فاکتورهای انعقادی، لیپیدها و گلوکز تأثیر بگذارد [به فارماکودینامیک (12.2) مراجعه کنید].

5.12 خطر واکنش های آلرژیک به دلیل ماده غیر فعال (FD&C Yellow No. 5) ORIAHNN حاوی FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) است که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه شیوع کلی FD&C Yellow No. حساسیت 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: اختلالات ترومبوآمبولیک و رویدادهای عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] از دست دادن استخوان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افکار خودکشی، رفتار خودکشی، و تشدید اختلالات خلقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.4. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] ] افزایش فشار خون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اثرات بر متابولیسم کربوهیدرات و لیپید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] آلوپسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] شایع ترین واکنش جانبی (> 5٪) در کارآزمایی های بالینی گرگرفتگی، سردرد، خستگی، متروراژی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie Inc. با شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch در شکل 1 تماس بگیرید. میانگین درصد تغییر از پایه در BMD ستون فقرات کمری در زنانی که 12 ماه ORIAHNN (در حین درمان) و 12 ماه پیگیری (خارج از درمان) دریافت کردند.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی ORIAHNN در دو کارآزمایی 6 ماهه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما (مطالعات UF-1 و UF-2) مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن 790 زن یائسه حداقل 1 دوز ORIAHNN (n=395)، elagolix 300 میلی گرم (19 میلی گرم دو بار در روز)، 19=19 مکان (n=6) دریافت کردند. مطالعات (14)]. زنانی که درمان 6 ماهه را در مطالعه UF-1 یا مطالعه UF-2 تکمیل کردند و معیارهای واجد شرایط بودن (n=433) را داشتند، وارد یک مطالعه تمدید 6 ماهه (مطالعه UF-3) شدند و ORIAHNN (n=276) یا elagolix 300 میلی گرم دو بار در روز (157=n) دریافت کردند. الاگولیکس 300 میلی گرم دو بار در روز یک دوز تایید شده نیست اما به عنوان یک بازوی مرجع گنجانده شده است. در مجموع 341 زن به مدت 6 ماه ORIAHNN و 182 زن به مدت 12 ماه ORIAHNN دریافت کردند. عوارض جانبی جدی عوارض جانبی جدی در سه زن (8/0%) تحت درمان با ORIAHNN در مطالعات UF-1 و UF-2 گزارش شد. دو زن خونریزی شدید قاعدگی داشتند و به دلیل کم خونی (5/0%) نیاز به تزریق خون داشتند و یک زن با سابقه جراحی چاقی به دلیل سنگ کلیه تحت لاپاروسکوپی کوله سیستکتومی قرار گرفت. در مطالعه UF-3، دو زن مبتلا به سرطان سینه تشخیص داده شدند. یک زن 6 ماه درمان با ORIAHNN را در مطالعه UF-1 تکمیل کرده بود و 34 روز دیگر ORIAHNN را در مطالعه UF-3 دریافت کرده بود که تشخیص داده شد. زن دوم در مطالعه UF-2 دارونما دریافت کرده بود و پس از تشخیص، 6 ماه ORIAHNN را در مطالعه UF-3 تکمیل کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب منجر به قطع مطالعه در مطالعات UF-1 و UF-2، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی 10 درصد در بین زنان تحت درمان با ORIAHNN و 7 درصد در زنان تحت درمان با دارونما بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع داروی مورد مطالعه در گروه ORIAHNN شد، تهوع (1%)، سردرد (1%)، آلوپسی (1%)، متروراژی (1%)، منوراژی (1%) و گرگرفتگی (1%) بود. یک رویداد هر یک از واکنش‌های جانبی زیر منجر به قطع دارو شد: بی‌ثباتی، آنژین صدری، افسردگی، افزایش آنزیم کبدی، افکار قتل، فشار خون بالا، تحریک‌پذیری، ترومبوز. در زنانی که ORIAHNN را در مطالعات UF-1 یا UF-2 و سپس در مطالعه UF-3 دریافت کردند، 4٪ درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. سه زن به دلیل عوارض جانبی جدی (یکی برای سرطان سینه، منوراژی همراه با درد لگن، و هیسترکتومی) قطع کردند. عوارض جانبی رایج واکنش های جانبی گزارش شده در ≥5% از زنان تحت درمان با ORIAHNN در مطالعات UF-1 و UF-2 و با فراوانی بیشتری نسبت به زنان تحت درمان با دارونما در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. عوارض جانبی که حداقل در 5 درصد از زنان مبتلا به فیبروم رحمی که ORIAHNN را در مطالعات UF-1 و UF-2 دریافت کردند و با بروز بیشتر از واکنش نامطلوب دارونما روی داد. Metrorrhagia 5% 1% شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی اکستنشن کور (مطالعه UF-3) با مواردی که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما عوارض جانبی کمتر شایع در مطالعات UF-1 و UF-2، عوارض جانبی در ≥3% و کمتر از 5% در گروه ORIAHNN گزارش شد و بروز بیشتر از گروه دارونما شامل: کاهش میل جنسی، آرترالژی، فشار خون بالا، آلوپسی، نوسانات خلقی، عفونت آنفولانزا، انقباض مجدد شکم، منوراژی، استفراغ و وزن افزایش یافت. رویدادهای ترومبوآمبولیک و عروقی در مطالعات UF-1، UF-2 و UF-3، دو رویداد ترومبوتیک (0.4%) در 453 بیمار تحت درمان با ORIAHNN (ترومبوز در ساق پا و آمبولی ریوی) رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. یک زن چاق پس از 30 روز درمان با ORIAHNN دچار ترومبوز در ساق پا چپ شد. زن دیگری پس از مصرف ORIAHNN به مدت تقریبی 8 ماه دچار آمبولی ریه شد. از دست دادن استخوان اثر ORIAHNN بر تراکم استخوان توسط دستگاه جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد. در مطالعات UF-1 و UF-2، کاهش بیشتری در BMD در زنان تحت درمان با ORIAHNN به مدت 6 ماه در مقایسه با زنان تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در مطالعه UF-3، تداوم از دست دادن استخوان در برخی از زنانی که ORIAHNN را برای 12 ماه متوالی دریافت کردند، مشاهده شد. میانگین درصد تغییر نسبت به پایه در BMD ستون فقرات کمری در ماه 6 (مطالعات UF-1 و UF-2) و ماه 12 (مطالعه UF-3) در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. میانگین درصد تغییر (در حین درمان) از پایه در BMD ستون فقرات کمری در زنان مبتلا به فیبروم در ماه 6 در مطالعات UF-1 و UF-2 و ماه 12 در مطالعه UF-3 مطالعات UF-1 و UF-2 درمان ماه 6 مطالعه UF-3 درمان ماه 12ORIAHNN مکان شماره 12 150 305 175 درصد تغییر از پایه -0.1 -0.7 -1.5 تفاوت درمان، % (95% فاصله اطمینان) -0.6 (-1.0، -0.1) CI: فاصله اطمینان پس از 12 ماه درمان ORIAHNN در مطالعه UF-3، کاهش BMD ستون فقرات کمری بیش از 3٪ در 27٪ (175/48) از زنان و کاهش ≥8٪ در 1.7٪ (3/175) از زنان مشاهده شد. برای ارزیابی بهبودی، تغییر در BMD در طول زمان برای زنانی که درمان مداوم ORIAHNN را تا 12 ماه دریافت کردند و سپس پس از قطع درمان برای 12 ماه دیگر در مطالعه UF-3 مورد بررسی قرار گرفتند (شکل 1). میانگین درصد تغییر LS نسبت به سطح اولیه در BMD 12 ماه پس از قطع درمان 0.72- (95% فاصله اطمینان (CI): 1.2-، 0.2-)، 0.59- (1.0-، 0.2-) و 0.95- (1.6-، 0.3-) به ترتیب در ستون فقرات کمری، کل باسن و گردن فمور بود. دوازده ماه پس از قطع ORIAHNN، از دست دادن استخوان ادامه دار در ستون فقرات کمری، کل ران، و گردن فمور به ترتیب در 24، 32، و 40 درصد از زنان مشاهده شد. بهبود نسبی در 46%، 33% و 38% و بهبودی کامل در 30%، 35% و 22% از زنان در همین محل‌ها مشاهده شد. زمان رسیدن به حداکثر بهبودی در زنانی که تا حدی بهبود یافته اند ناشناخته است. شکل 1. میانگین درصد تغییر از پایه در BMD ستون فقرات کمری در زنانی که 12 ماه ORIAHNN (در حین درمان) و 12 ماه پیگیری (خارج از درمان)، افکار خودکشی، رفتار خودکشی، و تشدید اختلالات خلقی در کارآزمایی‌های UNNORF و UNNORF کنترل شده با دارونما دریافت کردند. مرتبط با تغییرات خلقی نامطلوب افسردگی، خلق افسرده و/یا اشک در 3 درصد از زنان تحت درمان با ORIAHNN در مقایسه با 1 درصد از زنان تحت درمان با دارونما گزارش شده است. یک زن که تنها برای بیماری دیگری با دوز کمتر الاگولیکس درمان شده بود، 2 روز پس از قطع مصرف الاگولیکس خودکشی کرد. افزایش ترانس آمیناز کبدی در مطالعات UF-1 و UF-2، افزایش ALT و AST سرم بدون افزایش همزمان بیلی روبین گزارش شد. افزایش ALT به حداقل 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 1.1٪ (4/379) از زنان تحت درمان با ORIAHNN و هیچ زن تحت درمان با دارونما رخ داده است. اوج افزایش ALT تقریباً 8 برابر ULN در 1 زن تحت درمان با ORIAHNN گزارش شد. افزایش AST به حداقل 3 برابر ULN در 5/379 (1.3٪) در زنان تحت درمان با ORIAHNN و هیچ زن تحت درمان با دارونما رخ داد. اوج افزایش AST 6 برابر ULN در 1 زن تحت درمان با ORIAHNN گزارش شد. افزایش فشار خون زنان تحت درمان با ORIAHNN با فشار خون سیستولیک ≥ 160 میلی متر جیوه (7.1٪) و فشار خون دیاستولیک ≥ 100 میلی متر جیوه (11.3٪) در مقایسه با زنان تحت درمان با دارونما (به ترتیب 3.7٪ و 6.3٪) بیشتر بود. بروز عوارض جانبی فشار خون بالا در زنان تحت درمان با ORIAHNN 3.8 درصد و زنان تحت درمان با دارونما 3.1 درصد بود. یک زن تحت درمان با ORIAHNN در مطالعه UF-1، بدون سابقه قبلی اما با سطح کلسترول بالا، فشار خون شدید (BP 204/112) و درد قفسه سینه داشت. ECG منفی بود. فشار خون او با داروهای ضد فشار خون کنترل شد و او مطالعه UF-3 را به پایان رساند. تغییرات در پارامترهای لیپید افزایش کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C)، تری گلیسیرید سرم و آپولیپوپروتئین B در طی درمان ORIAHNN در مطالعات UF-1 و UF-2 مشاهده شد. از زنان با درجه 0 LDL-C (کمتر از 130 میلی گرم در دسی لیتر) در ابتدا، 1/313 زن تحت درمان با ORIAHNN در مقایسه با هیچ زن تحت درمان با دارونما، به درجه 3 (≥ 190 میلی گرم در دسی لیتر) منتقل شدند. از آنهایی که در ابتدا با درجه 1 LDL-C (130 تا <160 میلی گرم در دسی لیتر) داشتند، 9/54 (16.7٪) زنان تحت درمان با ORIAHNN در مقایسه با هیچ زن تحت درمان با دارونما، به درجه 3 تغییر مکان دادند. از آنهایی که در ابتدا LDL-C درجه 2 داشتند (160 تا 190 میلی گرم در دسی لیتر)، 7/10 (70%) زنان تحت درمان با ORIAHNN در مقایسه با 1/5 (20%) زنان تحت درمان با دارونما، به درجه 3 منتقل شدند. آلوپسی در فاز 3 کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما (مطالعات UF-1 و UF-2)، 3.5٪ (14/395) از زنان تحت درمان با ORIAHNN، آلوپسی، ریزش مو یا نازک شدن مو را تجربه کردند در مقایسه با 1.0٪ (2/196) از زنان تحت درمان با دارونما. الگوی خاصی در ریزش مو مشاهده نشد. تقریباً در یک سوم (14/4) زنان مبتلا تحت درمان با ORIAHNN، آلوپسی دلیلی برای قطع داروی مورد مطالعه بود. هیچ خانمی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته بود به دلیل آلوپسی مصرف دارو را قطع نکرد. در زنان تحت درمان با ORIAHNN، 79 درصد موارد خفیف و 21 درصد از نظر شدت متوسط ​​بودند. ریزش مو در پایان مطالعه برای 4 زن از 14 زن (29٪) ادامه داشت. از این 4 زن، یک زن درمان را به دلیل ریزش مو قطع کرد، دو نفر 12 ماه پس از قطع ORIAHNN ریزش موی خود را ادامه دادند و یکی به دلیل پیگیری از دست رفت. در 10 زن باقی مانده (71%)، ریزش مو یا در حین درمان برطرف شد یا در عرض 24 روز تا تقریباً 9 ماه پس از قطع ORIAHNN برطرف شد. از سرگیری قاعدگی پس از قطع پس از شش ماه درمان با ORIAHNN، 39٪، 68٪ و 73٪ از زنان به ترتیب طی 1، 2 و 6 ماه، در مطالعه UF-1 و 39٪، 85٪ و 92٪ در UF-1، 85٪ و 92٪ در طی 1، 2-2، و 6 ماه UF، قاعدگی را از سر گرفتند. پس از 12 ماه درمان با ORIAHNN (مطالعه UF-1 یا مطالعه UF-2 سپس مطالعه UF-3)، از سرگیری قاعدگی توسط 43%، 82% و 90% زنان به ترتیب طی 1، 2 و 6 ماه پس از قطع درمان گزارش شد. اینکه آیا افرادی که عادت ماهانه خود را از سر نگرفته‌اند و به وضعیت پس از یائسگی تبدیل شده‌اند، ناشناخته است یا خیر.

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از ORIAHNN در زنان باردار منع مصرف دارد. قرار گرفتن در معرض الاگولیکس در اوایل بارداری ممکن است خطر سقط زودرس بارداری را افزایش دهد. اگر بارداری در طول درمان رخ داد، ORIAHNN را قطع کنید. اطلاعات محدود انسانی در مورد استفاده از الاگولیکس در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین وجود دارد کافی نیست [به داده ها مراجعه کنید]. هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها به صورت خوراکی با الاگولیکس در طول دوره اندام‌زایی مصرف شدند، از دست دادن پس از لانه‌گزینی در موش‌های باردار در دوزهای 12 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد. سقط خود به خود و از دست دادن کل بستر در خرگوش ها در دوزهای 4 و 7 برابر MRHD مشاهده شد. هیچ ناهنجاری ساختاری در جنین ها در مواجهه با 25 و 7 برابر MRHD برای موش و خرگوش وجود نداشت [به داده ها مراجعه کنید]. داده‌های انسانی یک بارداری در 453 زنی که ORIAHNN را در آزمایش‌های بالینی فاز 3 فیبروم‌های رحمی دریافت کردند، گزارش شد. حاملگی منجر به سقط خود به خودی شد و قرار گرفتن تخمینی جنین در معرض ORIAHNN در 18 روز اول بارداری رخ داد. داده های حیوانی مطالعات رشد جنینی در موش و خرگوش انجام شد. الاگولیکس از طریق گاواژ خوراکی به موش‌های باردار (25 حیوان در دوز) در دوزهای 0، 300، 600 و 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و به خرگوش‌ها (20 حیوان در دوز) در دوزهای 0، 100، 150، و 200 میلی‌گرم در روز در طول دوره دریافت 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (200 میلی‌گرم در روز در هر دوز) به موش‌های باردار تجویز شد. در موش صحرایی و روز بارداری 7-20 در خرگوش). در موش‌ها، سمیت مادری در تمام دوزها وجود داشت و شامل شش مرگ و کاهش در افزایش وزن بدن و مصرف غذا بود. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در گروه دوز متوسط ​​وجود داشت که 12 برابر MRHD بر اساس AUC بود. در خرگوش‌ها، سه سقط خود به خود و یک دفع کل بستر در بالاترین دوز سمی مادر مشاهده شد که 7 برابر MRHD بر اساس AUC بود. از دست دادن کل بستر تنها در دوز غیر سمی کمتر برای مادر 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که 4 برابر MRHD بود. هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ سطح دوز آزمایش شده در هر دو گونه حتی در حضور سمیت مادری وجود نداشت. در بالاترین دوزهای آزمایش شده، حاشیه نوردهی به ترتیب 25 و 7 برابر MRHD برای موش و خرگوش بود. با این حال، از آنجایی که elagolix اتصال ضعیفی به گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) موش صحرایی دارد (1000 برابر کمتر از گیرنده GnRH انسانی)، مطالعه موش بعید است که اثرات دارویی الاگولیکس بر رشد جنینی را شناسایی کند. مطالعه موش هنوز هم انتظار می رود اطلاعاتی در مورد اثرات بالقوه غیر مرتبط با هدف elagolix ارائه دهد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، الاگولیکس در رژیم غذایی برای دستیابی به دوزهای 0، 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (25 در هر گروه دوز) از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی تجویز شد. شواهدی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. در بالاترین دوز، دو سد مجموعاً از بین رفتند و یکی از آنها موفق به تحویل نشد. بقای توله سگ از زمان تولد تا روز چهارم پس از زایمان کاهش یافت. نوزادان وزن هنگام تولد کمتری داشتند و افزایش وزن کمتری در طول دوره قبل از شیرگیری با mg/kg/day 300 مشاهده شد. اندازه بدن کوچکتر و تأثیر آن بر پاسخ هشیاری با وزن کمتر توله سگ در mg/kg/day 300 همراه بود. رشد، توسعه، و نقاط پایانی رفتاری پس از شیر گرفتن بی‌تأثیر بودند. غلظت پلاسمایی مادر در موش‌های صحرایی در روز 21 شیردهی در 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (47 و 125 نانوگرم در میلی‌لیتر) 0.04 برابر و 0.1 برابر حداکثر غلظت elagolix (C max) در انسان در MRHD بود. از آنجایی که مواجهه‌های به‌دست‌آمده در موش‌ها بسیار کمتر از MRHD انسان بود، این مطالعه پیش‌بینی‌کننده مواجهه بالقوه بالاتر شیردهی در انسان نیست.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود الاگولیکس یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که استروژن و پروژستین به زنان شیرده داده می شود، این ترکیبات و/یا متابولیت های آنها در شیر انسان شناسایی می شوند و می توانند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهند. این کاهش می‌تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از تثبیت شیردهی، احتمال وقوع آن کمتر است. به خانم شیرده توصیه کنید تا زمانی که شیردهی خود را قطع نکند از روش های پیشگیری غیر هورمونی استفاده کند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ORIAHNN و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ORIAHNN یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود [به داده ها مراجعه کنید]. داده ها اطلاعاتی در مورد وجود الاگولیکس یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. نشان داده شده است که تجویز استروژن به زنان شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​مادر می شود. مقادیر قابل تشخیص استروژن و پروژسترون در شیر مادر زنان دریافت کننده ترکیبات استروژن و پروژسترون شناسایی شده است. اطلاعات حیوانی کافی در مورد دفع الاگولیکس در شیر وجود ندارد.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on the mechanism of action of elagolix, there is a risk of early pregnancy loss if ORIAHNN is administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations ( 8.1 ) , Clinical Pharmacology ( 12.1 ) ] . Pregnancy Testing ORIAHNN may delay the ability to recognize the occurrence of a pregnancy because it may reduce the intensity, duration, and amount of menstrual bleeding [see Adverse Reactions ( 6.1 ) ] . Exclude pregnancy before initiating treatment with ORIAHNN. Perform pregnancy testing if pregnancy is suspected during treatment with ORIAHNN and discontinue treatment if pregnancy is confirmed [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.8 ) ] . Contraception Advise women to use non-hormonal contraception during treatment with ORIAHNN and for 28 days after discontinuing ORIAHNN [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ] .

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of ORIAHNN in pediatric patients have not been established.

8.6 Renal Impairment No dose adjustment of ORIAHNN is required in women with any degree of renal impairment or end-stage renal disease (including women on dialysis) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ] .

8.7 Hepatic Impairment ORIAHNN is contraindicated in women with any hepatic impairment or disease [see Contraindications ( 4 ) ] . The use of estradiol (a component of ORIAHNN) in patients with hepatic impairment, compared to patients with normal hepatic function, is expected to increase the blood levels of estradiol and increase the risk of estradiol-associated adverse reactions. Additionally, the use of elagolix (a component of ORIAHNN) in patients with moderate and severe hepatic impairment, compared to patients with normal hepatic function, increased elagolix exposures 3-fold and 7-fold, respectively, and this increases the risk of elagolix-associated adverse reactions [see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ] .

12.1 Mechanism of Action ORIAHNN combines elagolix and estradiol/norethindrone acetate (E2/NETA), a combination of estrogen and progestin. Elagolix is a GnRH receptor antagonist that inhibits endogenous GnRH signaling by binding competitively to GnRH receptors in the pituitary gland. Administration of elagolix results in dose-dependent suppression of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH), leading to decreased blood concentrations of the ovarian sex hormones estradiol and progesterone and reduces bleeding associated with uterine fibroids. E2 acts by binding to nuclear receptors that are expressed in estrogen-responsive tissues. As a component of ORIAHNN, the addition of exogenous estradiol may reduce the increase in bone resorption and resultant bone loss that can occur due to a decrease in circulating estrogen from elagolix alone. Progestins such as NETA act by binding to nuclear receptors that are expressed in progesterone-responsive tissues. As a component of ORIAHNN, NETA may protect the uterus from the potential adverse endometrial effects of unopposed estrogen.

12.2 Pharmacodynamics Estradiol and norethindrone acetate (components of ORIAHNN) may have the following effects: Increased thyroxin-binding globulin levels leading to [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) ]: ○ Increased circulating total thyroid hormone levels as measured by protein-bound iodine (PBI), thyroxine (T4) levels (by column or by radioimmunoassay), or triiodothyronine (T3) levels by radioimmunoassay ○ Decreased T3 resin uptake ○ Unaltered free T4 and free T3 concentrations in women with normal thyroid function [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) ] . Elevated corticosteroid-binding globulin (CBG) and sex hormone-binding globulin (SHBG) leading to increased total circulating corticosteroids and sex steroids, respectively [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) ] . Possible decreased free testosterone concentrations. Possible increased other plasma proteins concentrations (angiotensinogen/renin substrate, alpha-1 antitrypsin, ceruloplasmin). Increased plasma high-density lipoprotein (HDL) and HDL2 cholesterol subfraction concentration, reduced low-density lipoprotein concentration, increased triglyceride levels [see Warnings and Precautions ( 5.9 ) ] . Accelerated prothrombin time, partial thromboplastin time, and platelet aggregation time; increased platelet count; increased factors II, VII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII, VII-X complex, and beta-thromboglobulin; decreased levels of anti-factor Xa and antithrombin III, decreased antithrombin III activity, increased levels of fibrinogen and fibrinogen activity; increased plasminogen antigen and activity. Cardiac Electrophysiology The effect of elagolix (a component of ORIAHNN) on the QTc interval was evaluated in a randomized, placebo- and positive-controlled, open-label, single-dose, crossover thorough QTc study in 48 healthy adult premenopausal women. Elagolix concentrations in women given a single dose of 1200 mg were 9 times higher than the concentration in women given elagolix 300 mg twice daily. There was no clinically relevant prolongation of the QTc interval. The effect of estradiol and norethindrone acetate (two components of ORIAHNN) on the QTc interval has not been studied.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic properties of ORIAHNN in healthy subjects are summarized in Table 4. The pharmacokinetic parameters under fasting conditions are summarized in Table 5. Table 4. Pharmacokinetic Properties of ORIAHNN in Healthy Subjects Absorption Elagolix Estradiol a Norethindrone T max (h) b,c 1.5 (1.0 – 4.0) 2.0 (0.0 - 10.0) 1.0 (0.5 - 2.0) Effect of Food High-fat meal d (relative to fasting) AUC: ↓25%, C max : ↓36% AUC: no change, C max : ↓23% AUC: ↑23%, C max : ↓50% Distribution % Bound to human plasma proteins 80 98 97 Blood-to-plasma ratio 0.6 NA NA Metabolism Metabolism CYP3A (major) Minor pathways include: CYP2D6, CYP2C8, and uridine glucuronosyl transferases (UGTs) CYP3A (partial) Other pathways include: sulfation and glucuronidation CYP3A (partial) Elimination Major route of elimination Hepatic metabolism Hepatic metabolism Hepatic metabolism Terminal phase elimination half-life (t 1/2 ) (h) c, e 5.9 ± 2.1 14.5 ± 6.6 9.2 ± 4.0 % of dose excreted in urine <3 NA NA % of dose excreted in feces 90 NA NA NA=not available a Baseline adjusted unconjugated estradiol b Median and range c Following administration of a single dose under fasting conditions d High-fat meal is approximately 826 kcal, 52% fat. e Mean ± SD Table 5. Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters of ORIAHNN Pharmacokinetic Parameter (Units) Elagolix 300 mg Twice Daily a N = 8 Estradiol b 1 mg N = 163 Norethindrone b 0.5 mg N = 163 C max (ng/mL) 1200 (45) 0.06 (52) 6.1 (35) AUC τ (ng

• hr/mL) 2826 (44) 0.86 (38) 23.8 (48) a Data obtained at steady state (Day 21); AUC τ represents the area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hours post dose. b Data obtained following single dose administration; AUC τ represents AUC from 0 to 24 hours post dose; estradiol: baseline adjusted unconjugated estradiol. CV: Coefficient of variation C max : Plasma peak concentration Specific Populations Patients with Renal Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) were not altered by renal impairment. The elagolix mean plasma exposures were similar for women with moderate to severe or end-stage renal disease (including women on dialysis) compared to women with normal renal function. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied. Patients with Hepatic Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) were similar between women with normal hepatic function and women with mild hepatic impairment. Elagolix exposures in women with moderate and severe hepatic impairment were approximately 3-fold and 7-fold, respectively, higher than exposures from women with normal hepatic function. The use of estradiol in patients with hepatic impairment, compared to patients with normal hepatic function, is expected to increase the estradiol blood levels [see Warnings and Precautions ( 5.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 ) ] . Racial or Ethnic Groups No clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of elagolix between White and Black subjects or between Hispanics and others was observed. There is no clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of elagolix between Japanese and Han Chinese subjects. The effect of race/ethnicity on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied. Body Weight/Body Mass Index Body weight or body mass index does not affect the pharmacokinetics of elagolix. The effect of body weight/body mass index on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with elagolix and other drugs likely to be co-administered and with drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 6 and 7 summarize the pharmacokinetic effects when elagolix was co-administered with these drugs. Table 6. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Elagolix in the Presence of Co-administered Drugs Co-administered Drug Co-administered Drug Regimen Elagolix Regimen N Ratio (90% CI)* Ketoconazole 400 mg once daily 150 mg single dose & 11 C max AUC 1.77 (1.48 - 2.12) 2.20 (1.98 - 2.44) Rifampin** 600 mg single dose 150 mg single dose & 12 4.37 (3.62 - 5.28) 5.58 (4.88 - 6.37) 600 mg once daily 2.00 (1.66 - 2.41) 1.65 (1.45 - 1.89) CI: Confidence interval & The elagolix dose in these studies was 0.5 times the approved dose in ORIAHNN (0.25 times the total approved daily dosage of elagolix in ORIAHNN) * ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of elagolix alone. **A single dose of 600 mg rifampin inhibits OATP1B1; 600 mg once daily dose of rifampin inhibits OATP1B1 and induces CYP3A. No clinically significant changes in elagolix exposures were observed when elagolix 300 mg twice daily was co-administered with rosuvastatin (20 mg once daily), sertraline (25 mg once daily), or fluconazole (200 mg single dose). The effect of co-administered rosuvastatin, sertraline, or fluconazole on E2/NETA has not been studied. Table 7. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Co-administered Drug in the Presence of Elagolix Co-administered Drug Co-administered Drug Regimen Elagolix Regimen N Ratio (90% CI)* Digoxin 0.5 mg single dose 200 mg twice daily x 10 days 11 C max AUC 1.71 (1.53 - 1.91) 1.26 (1.17 - 1.35) Rosuvastatin 20 mg once daily 300 mg twice daily x 7 days 10 0.99 (0.73 - 1.35) 0.60 (0.50 - 0.71) Midazolam 2 mg single dose 300 mg twice daily x 11 days 20 0.56 (0.51 - 0.62) 0.46 (0.41 - 0.50) 2 mg single dose 150 mg once daily x 13 days 11 0.81 (0.74 - 0.89) 0.65 (0.58 - 0.72) Omeprazole 40 mg single dose 300 mg twice daily x 9 days 20 1.95 (1.50 - 2.53) 1.78 (1.39 - 2.27) CI: Confidence interval *ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of the medication alone. No clinically significant changes in sertraline, fluconazole, bupropion, or transdermal patch E2/NETA 0.51/4.8 mg exposures were observed when co-administered with elagolix 300 mg twice daily.

12.5 Pharmacogenomics Hepatic uptake of elagolix (a component of ORIAHNN) involves the OATP1B1 transporter protein. Higher plasma concentrations of elagolix have been observed in patients who have two reduced function alleles of the gene that encodes OATP1B1 (SLCO1B1 521T>C) (these patients are likely to have reduced hepatic uptake of elagolix and thus, higher plasma elagolix concentrations). The frequency of the SLCO1B1 521C/C genotype is generally less than 5% in most racial/ethnic groups. Women with this genotype are expected to have approximately 2-fold higher elagolix mean concentrations compared to women with normal transporter function (i.e., SLCO1B1 521T/T genotype). Adverse effects of elagolix have not been fully evaluated in subjects who have two reduced function alleles of the gene that encodes OATP1B1 (SLCO1B1 521T>C).

The pharmacokinetic properties of ORIAHNN in healthy subjects are summarized in Table 4. The pharmacokinetic parameters under fasting conditions are summarized in Table 5. Table 4. Pharmacokinetic Properties of ORIAHNN in Healthy Subjects Absorption Elagolix Estradiol a Norethindrone T max (h) b,c 1.5 (1.0 – 4.0) 2.0 (0.0 - 10.0) 1.0 (0.5 - 2.0) Effect of Food High-fat meal d (relative to fasting) AUC: ↓25%, C max : ↓36% AUC: no change, C max : ↓23% AUC: ↑23%, C max : ↓50% Distribution % Bound to human plasma proteins 80 98 97 Blood-to-plasma ratio 0.6 NA NA Metabolism Metabolism CYP3A (major) Minor pathways include: CYP2D6, CYP2C8, and uridine glucuronosyl transferases (UGTs) CYP3A (partial) Other pathways include: sulfation and glucuronidation CYP3A (partial) Elimination Major route of elimination Hepatic metabolism Hepatic metabolism Hepatic metabolism Terminal phase elimination half-life (t 1/2 ) (h) c, e 5.9 ± 2.1 14.5 ± 6.6 9.2 ± 4.0 % of dose excreted in urine <3 NA NA % of dose excreted in feces 90 NA NA NA=not available a Baseline adjusted unconjugated estradiol b Median and range c Following administration of a single dose under fasting conditions d High-fat meal is approximately 826 kcal, 52% fat. e Mean ± SD Table 5. Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters of ORIAHNN Pharmacokinetic Parameter (Units) Elagolix 300 mg Twice Daily a N = 8 Estradiol b 1 mg N = 163 Norethindrone b 0.5 mg N = 163 C max (ng/mL) 1200 (45) 0.06 (52) 6.1 (35) AUC τ (ng

• hr/mL) 2826 (44) 0.86 (38) 23.8 (48) a Data obtained at steady state (Day 21); AUC τ represents the area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hours post dose. b Data obtained following single dose administration; AUC τ represents AUC from 0 to 24 hours post dose; estradiol: baseline adjusted unconjugated estradiol. CV: Coefficient of variation C max : Plasma peak concentration Specific Populations Patients with Renal Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) were not altered by renal impairment. The elagolix mean plasma exposures were similar for women with moderate to severe or end-stage renal disease (including women on dialysis) compared to women with normal renal function. The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied. Patients with Hepatic Impairment Elagolix exposures (C max and AUC) were similar between women with normal hepatic function and women with mild hepatic impairment. Elagolix exposures in women with moderate and severe hepatic impairment were approximately 3-fold and 7-fold, respectively, higher than exposures from women with normal hepatic function. The use of estradiol in patients with hepatic impairment, compared to patients with normal hepatic function, is expected to increase the estradiol blood levels [see Warnings and Precautions ( 5.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 ) ] . Racial or Ethnic Groups No clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of elagolix between White and Black subjects or between Hispanics and others was observed. There is no clinically meaningful difference in the pharmacokinetics of elagolix between Japanese and Han Chinese subjects. The effect of race/ethnicity on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied. Body Weight/Body Mass Index Body weight or body mass index does not affect the pharmacokinetics of elagolix. The effect of body weight/body mass index on the pharmacokinetics of E2/NETA has not been studied. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with elagolix and other drugs likely to be co-administered and with drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 6 and 7 summarize the pharmacokinetic effects when elagolix was co-administered with these drugs. Table 6. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Elagolix in the Presence of Co-administered Drugs Co-administered Drug Co-administered Drug Regimen Elagolix Regimen N Ratio (90% CI)* Ketoconazole 400 mg once daily 150 mg single dose & 11 C max AUC 1.77 (1.48 - 2.12) 2.20 (1.98 - 2.44) Rifampin** 600 mg single dose 150 mg single dose & 12 4.37 (3.62 - 5.28) 5.58 (4.88 - 6.37) 600 mg once daily 2.00 (1.66 - 2.41) 1.65 (1.45 - 1.89) CI: Confidence interval & The elagolix dose in these studies was 0.5 times the approved dose in ORIAHNN (0.25 times the total approved daily dosage of elagolix in ORIAHNN) * ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of elagolix alone. **A single dose of 600 mg rifampin inhibits OATP1B1; 600 mg once daily dose of rifampin inhibits OATP1B1 and induces CYP3A. No clinically significant changes in elagolix exposures were observed when elagolix 300 mg twice daily was co-administered with rosuvastatin (20 mg once daily), sertraline (25 mg once daily), or fluconazole (200 mg single dose). The effect of co-administered rosuvastatin, sertraline, or fluconazole on E2/NETA has not been studied. Table 7. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetics of Co-administered Drug in the Presence of Elagolix Co-administered Drug Co-administered Drug Regimen Elagolix Regimen N Ratio (90% CI)* Digoxin 0.5 mg single dose 200 mg twice daily x 10 days 11 C max AUC 1.71 (1.53 - 1.91) 1.26 (1.17 - 1.35) Rosuvastatin 20 mg once daily 300 mg twice daily x 7 days 10 0.99 (0.73 - 1.35) 0.60 (0.50 - 0.71) Midazolam 2 mg single dose 300 mg twice daily x 11 days 20 0.56 (0.51 - 0.62) 0.46 (0.41 - 0.50) 2 mg single dose 150 mg once daily x 13 days 11 0.81 (0.74 - 0.89) 0.65 (0.58 - 0.72) Omeprazole 40 mg single dose 300 mg twice daily x 9 days 20 1.95 (1.50 - 2.53) 1.78 (1.39 - 2.27) CI: Confidence interval *ratios for C max and AUC compare co-administration of the medication with elagolix vs. administration of the medication alone. No clinically significant changes in sertraline, fluconazole, bupropion, or transdermal patch E2/NETA 0.51/4.8 mg exposures were observed when co-administered with elagolix 300 mg twice daily.