ایلامی پرتید هیدروکلراید

FORZINITY برای بهبود قدرت عضلانی در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سندرم بارث با وزن حداقل 30 کیلوگرم نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس بهبود قدرت عضلانی بازکننده زانو، یک نقطه پایانی بالینی متوسط ​​[به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. FORZINITY یک بایندر کاردیولیپین میتوکندری است که برای بهبود قدرت عضلانی در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سندرم بارث با وزن حداقل 30 کیلوگرم نشان داده شده است. ( 1 ) این نشانه بر اساس بهبود قدرت عضلانی بازکننده زانو، که یک نقطه پایانی بالینی متوسط ​​است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است. (14) ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

برای بیماران با وزن 30 کیلوگرم و بیشتر، دوز توصیه شده 40 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز است. (2.1) دوز را در بزرگسالان با نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید. (2.2، 8.6).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده FORZINITY در بیماران با وزن حداقل 30 کیلوگرم 40 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز است. بیماران باید دوز را هر روز در زمان مشخصی دریافت کنند. دوز فراموش شده اگر نوبتی فراموش شد، دوز را رها کنید و دوز بعدی فورزینیتی را در زمان مقرر مصرف کنید. دوز FORZINITY را مصرف نکنید.

2.2 اصلاحات دوز برای نارسایی کلیوی برای تغییرات دوز در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) (mL/ دقیقه) دوز توصیه شده بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه 40 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و در مورد دیالیز یک بار در روز اطلاعات زیر جلدی توصیه نمی شود. رژیم در بزرگسالان با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و تحت دیالیز. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز در کودکان با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر با نارسایی کلیوی وجود ندارد.

2.3 دستورالعمل مهم تجویز FORZINITY محلول آبی شفاف، بی رنگ تا زرد است که حاوی ماده نگهدارنده، بنزیل الکل است. هر ویال FORZINITY را قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات معلق و کدر بودن بررسی کنید. در صورت کدر بودن محلول یا وجود ذرات معلق از آن استفاده نکنید. بیماران بزرگسال یا مراقبین ممکن است فورجینیتی را پس از آموزش مناسب در تهیه ویال های FORZINITY برای تجویز، در صورتی که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، و در صورت لزوم با پیگیری های پزشکی تجویز کنند. از روش آسپتیک برای تهیه و تجویز FORZINITY استفاده کنید. FORZINITY را با تزریق زیر جلدی در شکم (حداقل 2 اینچ از ناف) یا بیرونی ران تجویز کنید و محل تزریق را روزانه بچرخانید. در جاهایی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنید. از تزریق به جای زخم یا ترک های پوستی خودداری کنید. برای تهیه و تجویز به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. FORZINITY فقط برای یک بیمار استفاده می شود. محصولات دیگر را در همان سرنگ مخلوط نکنید. ویال ها را 8 روز پس از اولین باز کردن دور بریزید.

تزریق: 280 میلی‌گرم/3.5 میلی‌لیتر (80 میلی‌گرم در میلی‌لیتر)، محلول آبی استریل، شفاف، بی‌رنگ تا زرد برای تزریق به‌صورت ویال‌های یک‌بار مصرف برای بیمار عرضه می‌شود. تزریق: 280 mg/3.5 ml (80 mg/mL) محلول تزریقی در ویال های یکبار مصرف. (3)

حساسیت شدید به الامی پرتید یا هر یک از مواد کمکی در FORZINITY [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. حساسیت شدید به هر یک از مواد تشکیل دهنده (4، 5.2)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت بنزیل الکل: در نوزادان استفاده نشود. (5.1)

5.1 خطر سمیت بنزیل الکل در نوزادان FORZINITY برای استفاده در نوزادان تایید نشده است. واکنش‌های جانبی جدی، از جمله واکنش‌های کشنده، با شروع جدید یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک که به سمت سمیت عصبی پیشرفت کرده است، و در برخی موارد سندرم تنفس در نوزادان کم‌وزن (کمتر از 2500 گرم) و نوزادان نارس (سن حاملگی کمتر از 34 هفته) که الکل بنزیل‌دار (BA) را به صورت داخل کانکس دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. FORZINITY برای استفاده داخل وریدی تایید نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. سندرم گاسپینگ یک وضعیت تهدید کننده زندگی در نوزادان است که به دلیل سمیت BA ایجاد می شود و در درجه اول با اختلال عملکرد چند عضوی ثانویه به اسیدوز متابولیک مشخص می شود که منجر به تنفس های نفس گیر و مرگ می شود. حداقل مقدار BA که در آن این عوارض جانبی جدی، از جمله واکنش های کشنده، ممکن است رخ دهد، مشخص نیست (FORZINITY حاوی 20 میلی گرم BA در هر میلی لیتر است). [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.] 5.2 حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله واکنش های آلرژیک جدی که نیاز به مداخله پزشکی اورژانسی دارند، در بیمارانی که FORZINITY دریافت می کنند گزارش شده است. این واکنش ها شامل تظاهرات پوستی مانند بثورات پوستی، ضایعات پاپولار و درماتیت اگزماتوز و همچنین علائم تنفسی از جمله سرفه است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. واکنش ممکن است در عرض چند دقیقه تا چند ماه پس از شروع درمان رخ دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط در طول درمان تحت نظر بگیرید. در صورت بروز یک واکنش حساسیت مفرط جدی، از تجویز دوزهای بیشتر FORZINITY خودداری کنید و درمان اورژانسی مناسب شامل اپی نفرین، آنتی هیستامین ها و کورتیکواستروئیدها را طبق اندیکاسیون بالینی انجام دهید. بیمارانی که یک واکنش حساسیت مفرط جدی را تجربه کرده‌اند نباید مجدداً با FORZINITY به چالش کشیده شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای واکنش های پوستی خفیف تا متوسط، درمان با کورتیکواستروئیدهای موضعی و آنتی هیستامین های خوراکی را در نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش‌های پوستی مداوم یا شدید، فورزینیتی را قطع کنید.

شایع ترین عوارض جانبی، واکنش های محل تزریق است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Stealth BioTherapeutics Inc. به شماره 1-844-444-6486 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در برنامه توسعه بالینی FORZINITY، 12 بیمار مرد 12 تا 35 ساله با سندرم بارث تایید شده ژنتیکی تحت درمان با تزریق زیر جلدی روزانه 40 میلی گرم FORZINITY قرار گرفتند. 11 نفر از این 12 بیمار قفقازی بودند. بیماران ابتدا در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور و کنترل شده با دارونما شرکت کردند که در آن به یکی از دو توالی تصادفی تقسیم شدند: 12 هفته FORZINITY در دوره 1 سپس 4 هفته شستشو و به دنبال آن 12 هفته دارونما در دوره 2 یا 12 هفته دارونما در دوره 1 و سپس شستشوی 4 هفته ای و سپس 12 هفته FORZINITY در دوره 2 ده بیمار دوره کارآزمایی باز تصادفی را یک بار در روز FORZINIT دریافت کردند و وارد دوره تمدید شدند. هشت نفر از این بیماران FORZINITY را به مدت 168 هفته دریافت کردند که سه نفر از آنها در مجموع 192 هفته FORZINITY دریافت کردند. عوارض جانبی که معمولاً در FORZINITY نسبت به دارونما رخ می دهد شامل واکنش های محل تزریق مانند اریتم محل تزریق، درد، سفتی، خارش، کبودی و کهیر است (جدول 2). جدول 2: خلاصه ای از واکنش های نامطلوب دارویی در مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما، جمعیت ایمنی بارث ترکیبی (دوره های 1 و 2) دارونما Elamipretide N=12 N=12 n (%) n (%) هر گونه واکنش تجویز موضعی 12 (100) 8 (67) 123 محل تزریق (51 محل تزریق) سفتی 8 (67) 2 (17) خارش محل تزریق 8 (67) 2 (17) درد محل تزریق 9 (75) 5 (42) کبودی محل تزریق 3 (25) 0 کهیر در محل تزریق 3 (25) 0 خونریزی در محل تزریق 0 1 (8) ائوزینوفیلی افزایش تعداد مطلق ائوزینوفیل ها اغلب در مطالعاتی که طول مدت تجویز FORZINITY 30 روز یا بیشتر بود مشاهده شد. تعداد ائوزینوفیل ها به طور کلی حدود 90 روز پس از قرار گرفتن در معرض اولیه به اوج خود رسید (میانگین افزایش از پایه ~0.5 به 0.6 × 103/uL) و پس از 6 تا 12 ماه مواجهه مداوم یا پس از قطع FORZINITY به سطح اولیه بازگشت. افزایش ائوزینوفیل ها با تظاهرات بالینی یا تغییر در سایر پارامترهای آزمایشگاهی مرتبط نبود.

هیچ گزارشی مبنی بر مصرف بیش از حد در طول کارآزمایی های بالینی با FORZINITY وجود نداشت. علائم و نشانه های مصرف بیش از حد احتمالاً مرتبط با هیستامین است (به عنوان مثال، کاهش فشار خون، پیش سنکوپ) و باید طبق استاندارد مراقبت مدیریت شود. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد، درمان با فورزینیتی را قطع کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری سندرم بارت یک اختلال ژنتیکی نادر، وابسته به X، مغلوب است و احتمالاً زنان را تحت تأثیر قرار نمی دهد. بنابراین، هیچ داده‌ای در مورد استفاده از FORZINITY در زنان باردار برای ارزیابی خطر ابتلا به نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ پیامد رشد نامطلوبی در هر دوز آزمایش شده رخ نداد (به داده ها مراجعه کنید). FORZINITY حاوی بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده است. از آنجایی که بنزیل الکل به سرعت توسط یک زن باردار متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در جنین بعید است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در موش های باردار، انفوزیون داخل وریدی الامی پرتید یک بار در روز در طول دوره اندام زایی [روز حاملگی (GD) 7 تا 17 GD] در دوزهای آزمایش شده تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده بر اساس HD0 در روز (4 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده برای انسان) در 7 تا 17 GD منجر به سمیت رشد جنینی نشد. سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC). در خرگوش های باردار، انفوزیون داخل وریدی الامی پرتید یک بار در روز در طول دوره اندام زایی (GD 7 تا GD 19) در دوزهای آزمایش شده تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 10 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC، منجر به سمیت رشد جنینی- جنینی نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد بر روی موش‌ها، الامی پرتید به صورت زیر جلدی در دوزهای 0، 5، 10 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری و شیردهی (GD 6 تا روز 20 شیردهی) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در دوزهای تا mg/kg/day 15، تقریباً 6 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی سندرم بارت یک اختلال ژنتیکی نادر، وابسته به X، مغلوب است و احتمالاً زنان را تحت تأثیر قرار نمی دهد. بنابراین، هیچ داده ای برای ارزیابی وجود FORZINITY در شیر انسان، تأثیر آن بر نوزاد شیرخوار یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. FORZINITY حاوی بنزیل الکل است. از آنجایی که بنزیل الکل به سرعت توسط یک ماده شیرده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در نوزاد شیرده بعید است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به FORZINITY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از FORZINITY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی FORZINITY برای بهبود قدرت عضلانی در کودکان مبتلا به سندرم بارث با وزن حداقل 30 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از FORZINITY برای این نشانه با بهبود قدرت عضلانی اکستانسور زانو، یک نقطه پایانی بالینی متوسط، که در یک مطالعه گسترش برچسب باز از FORZINITY مشاهده شد که شامل هفت بیمار کودک 12 ساله و بالاتر بود، پشتیبانی می‌شود. [دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی FORZINITY در کودکان با وزن کمتر از 30 کیلوگرم ثابت نشده است. FORZINITY برای استفاده در نوزادان تایید نشده است. واکنش‌های جانبی جدی، از جمله واکنش‌های کشنده، با شروع جدید یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک که به سمت سمیت عصبی پیشرفت کرده و در برخی موارد سندروم نفس نفس زدن، در نوزادان کم وزن و نوزادان نارس که داروهای حاوی BA را به صورت داخل وریدی دریافت کرده‌اند، گزارش شده است (FORZINITY برای استفاده داخل وریدی تایید نشده است) (دوز تجویز را ببینید). سندرم گاسپینگ یک وضعیت تهدید کننده زندگی در نوزادان است که ناشی از سمیت BA است که با شروع جدید یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک همراه با وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، شکستگی پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون و به دنبال آن مرگ گاز برا مشخص می شود. در موارد گزارش شده، BA در مقادیر 99 تا 234 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، سطح BA خون را بین 6.6 تا 14.9 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تولید می‌کند، اما حداقل مقدار BA که ممکن است سندرم گازاسپینگ در نوزادان رخ دهد، مشخص نیست (FORZINITY حاوی 20 میلی‌گرم BA در میلی‌لیتر است) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی FORZINITY افراد مبتلا به سندرم بارث 65 ساله و بالاتر را ثبت نام نکردند.

8.6 نارسایی کلیوی برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. در بزرگسالان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) که تحت دیالیز نیستند، دوز FORZINITY باید یک بار در روز به صورت زیر جلدی کاهش یابد. FORZINITY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه تحت دیالیز مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر سندرم بارت یک اختلال ژنتیکی نادر، وابسته به X، مغلوب است و به احتمال زیاد زنان را تحت تأثیر قرار نمی دهد. بنابراین، هیچ داده‌ای در مورد استفاده از FORZINITY در زنان باردار برای ارزیابی خطر ابتلا به نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ پیامد رشد نامطلوبی در هر دوز آزمایش شده رخ نداد (به داده ها مراجعه کنید). FORZINITY حاوی بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده است. از آنجایی که بنزیل الکل به سرعت توسط یک زن باردار متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در جنین بعید است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در موش های باردار، انفوزیون داخل وریدی الامی پرتید یک بار در روز در طول دوره اندام زایی [روز حاملگی (GD) 7 تا 17 GD] در دوزهای آزمایش شده تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده بر اساس HD0 در روز (4 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده برای انسان) در 7 تا 17 GD منجر به سمیت رشد جنینی نشد. سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC). در خرگوش های باردار، انفوزیون داخل وریدی الامی پرتید یک بار در روز در طول دوره اندام زایی (GD 7 تا GD 19) در دوزهای آزمایش شده تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 10 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC، منجر به سمیت رشد جنینی- جنینی نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد بر روی موش‌ها، الامی پرتید به صورت زیر جلدی در دوزهای 0، 5، 10 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری و شیردهی (GD 6 تا روز 20 شیردهی) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در دوزهای تا mg/kg/day 15، تقریباً 6 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC، مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی FORZINITY برای بهبود قدرت عضلانی در کودکان مبتلا به سندرم بارث با وزن حداقل 30 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از FORZINITY برای این نشانه با بهبود قدرت عضلانی اکستانسور زانو، یک نقطه پایانی بالینی متوسط، که در یک مطالعه گسترش برچسب باز از FORZINITY مشاهده شد که شامل هفت بیمار کودک 12 ساله و بالاتر بود، پشتیبانی می‌شود. [دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی FORZINITY در کودکان با وزن کمتر از 30 کیلوگرم ثابت نشده است. FORZINITY برای استفاده در نوزادان تایید نشده است. واکنش‌های جانبی جدی، از جمله واکنش‌های کشنده، با شروع جدید یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک که به سمت سمیت عصبی پیشرفت کرده و در برخی موارد سندروم نفس نفس زدن، در نوزادان کم وزن و نوزادان نارس که داروهای حاوی BA را به صورت داخل وریدی دریافت کرده‌اند، گزارش شده است (FORZINITY برای استفاده داخل وریدی تایید نشده است) (دوز تجویز را ببینید). سندرم گاسپینگ یک وضعیت تهدید کننده زندگی در نوزادان است که ناشی از سمیت BA است که با شروع جدید یا بدتر شدن اسیدوز متابولیک همراه با وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، شکستگی پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون و به دنبال آن مرگ گاز برا مشخص می شود. در موارد گزارش شده، BA در مقادیر 99 تا 234 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، سطح BA خون را بین 6.6 تا 14.9 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تولید می‌کند، اما حداقل مقدار BA که ممکن است سندرم گازاسپینگ در نوزادان رخ دهد، مشخص نیست (FORZINITY حاوی 20 میلی‌گرم BA در میلی‌لیتر است) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید].

مطالعات بالینی FORZINITY افراد مبتلا به سندرم بارث 65 ساله و بالاتر را ثبت نام نکردند.

FORZINITY حاوی الامی پرتید، یک اتصال دهنده کاردیولیپین میتوکندریایی است. Elamipretide به عنوان یک نمک هیدروکلراید که آزادانه در آب محلول است جدا می شود. نام شیمیایی الامی پرتید هیدروکلراید L-Phenylalaninamide، D-arginyl-2،6-dimethyl-L-tyrosyl-L-lysyl-، هیدروکلراید است (1:3). فرمول مولکولی آن C 32 H 49 N 9 O 5 ∙3HCl و وزن مولکولی آن 749.2 است. ساختار هیدروکلراید الامی پرتید به این صورت است: تمام باقی مانده های اسید آمینه در FORZINITY دارای پیکربندی L هستند به جز آرژنین که دارای پیکربندی D است. توالی پپتیدی به عنوان D-Arg-2،6-dimethyl-Tyr-Lys-Phe-NH2 نشان داده می شود. FORZINITY یک محلول آبی استریل، شفاف، بی رنگ تا زرد آماده برای استفاده است که به صورت ویال های یکبار مصرف حاوی 3.5 میلی لیتر محلول برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود. هر دوز 0.5 میلی لیتری FORZINITY حاوی 40 میلی گرم لامی پرتید (معادل 46.8 میلی گرم لامی پرتید هیدروکلراید)، 10 میلی گرم بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده و 2.07 میلی گرم فسفات سدیم مونوبازیک (به عنوان مونوهیدرات) است. این محصول ممکن است حاوی اسید هیدروکلریک یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH باشد. pH محلول FORZINITY 4.7 تا 6.1 است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم عمل FORZINITY یک اتصال دهنده کاردیولیپین میتوکندری است که در غشای داخلی میتوکندری قرار می گیرد و مورفولوژی و عملکرد میتوکندری را بهبود می بخشد.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فاصله QTc الکتروفیزیولوژی قلب طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه در 3 برابر حداکثر غلظت حداکثر دوز توصیه شده FORZINITY مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض الامی پرتید به طور متناسب در محدوده دوز 2 تا 80 میلی گرم به دنبال تزریق زیر جلدی روزانه با حداقل تجمع افزایش می یابد. جذب حداکثر غلظت الامی پرتید بین 0.5 تا 1 ساعت پس از تزریق زیر جلدی به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق پس از تزریق زیر جلدی تقریباً 92٪ است. قرار گرفتن در معرض FORZINITY پس از تزریق زیر جلدی به ران یا شکم قابل مقایسه است. توزیع Elamipretide در کل آب بدن با حجم تقریبی توزیع 0.5 L/kg توزیع می شود. اتصال کم به پروتئین های پلاسما وجود دارد (تقریباً 39٪). متابولیسم حذف الامی پرتاید از طریق تخریب متوالی C ترمینال به متابولیت های تری پپتید M1 و دی پپتید M2 متابولیزه می شود که فعالیت دارویی ندارند. دفع Elamipretide و متابولیت های M1 و M2 آن از طریق ادرار دفع می شوند. در 48 ساعت پس از دوز، تقریباً 100٪ از دوز FORZINITY در ادرار به صورت elamipretide، M1 یا M2 در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بازیابی شد. گروه های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مواجهه با الامی پرتید (AUC) در افراد با کلیرانس کراتینین 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه 39 درصد، در افراد با کلیرانس کراتینین 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه و 125 درصد در افراد با شفافیت کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، 75 درصد افزایش یافت. نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین ادرار 24 ساعته طبقه بندی شد. بدون توجه به شدت نارسایی کلیوی، حداقل تجمع الامی پرتید با دوز روزانه وجود داشت. افزایش قابل توجهی در مواجهه با متابولیت‌های M1 و M2 به ترتیب تا 280% و 640% در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی بدون دیالیز (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه) مشاهده شد. در حالی که اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک الامی پرتید با استفاده از کلیرانس کراتینین ادراری اندازه گیری شده 24 ساعته مشخص شد، آنالیزهای انجام شده با فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (معادله CKD-EPI) از توصیه ها برای استفاده در این جمعیت خاص حمایت می کند [دوز و تجویز (2.6) و موارد مصرف را ببینید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ متابولیسم کبدی برای الامیپرتید در شرایط آزمایشگاهی مشاهده نشد. انتظار نمی رود که نارسایی کبدی فارماکوکینتیک (PK) الامی پرتید را تغییر دهد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: الامی پرتید CYP1A، CYP2D6، CYP2E1، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP3A را مهار نمی‌کند. الامی پرتاید توسط CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 متابولیسم را القا نمی کند. ناقلان دارو: الامی پرتاید فعالیت OCT2، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، P-gp، یا MATE2-K را مهار نمی کند. Elamipretide یک مهارکننده MATE1 (IC 50 3.53 میکرومولار) است. In Vivo مطالعات بالینی آسپرین: تجویز الامی پرتید (0.1 میلی گرم/کیلوگرم در ساعت به مدت 4 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی) که 4 ساعت پس از یک دوز 650 میلی گرمی آسپرین شروع می شود، تأثیری بر PK آسپرین و متابولیت آن، اسید سالیسیلیک نداشت. هیچ تاثیری بر فعالیت ضد پلاکتی آسپرین در هنگام تجویز همزمان با الامیپرتید وجود نداشت. کلوپیدوگرل: تجویز الامی پرتید (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت به مدت 4 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی) که 4 ساعت پس از یک دوز 300 میلی گرمی کلوپیدوگرل شروع می شود، تأثیر معنی داری بر PK کلوپیدوگرل نداشت. هیچ تاثیری بر فعالیت ضد ترومبوتیک کلوپیدوگرل در هنگام تجویز همزمان با الامیپرتید وجود نداشت. هپارین شکسته نشده: تجویز الامی پرتید (25/0 میلی گرم/کیلوگرم در ساعت به مدت 4 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی) تأثیر قابل توجهی بر زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (aPTT) و فعالیت ضد فاکتور Xa هپارین تکه تکه نشده، زمانی که 7 ساعت پس از شروع انفوزیون هپارین شکسته نشده تجویز شد، نداشت.

FORZINITY یک بایندر کاردیولیپین میتوکندری است که در غشای داخلی میتوکندری قرار می گیرد و مورفولوژی و عملکرد میتوکندری را بهبود می بخشد.

اثرات بر فاصله QTc الکتروفیزیولوژی قلب طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه در 3 برابر حداکثر غلظت حداکثر دوز توصیه شده FORZINITY مشاهده نشد.

قرار گرفتن در معرض الامی پرتید به طور متناسب در محدوده دوز 2 تا 80 میلی گرم پس از تزریق زیر جلدی روزانه با حداقل تجمع افزایش می یابد. جذب حداکثر غلظت الامی پرتید بین 0.5 تا 1 ساعت پس از تزریق زیر جلدی به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق پس از تزریق زیر جلدی تقریباً 92٪ است. قرار گرفتن در معرض FORZINITY پس از تزریق زیر جلدی به ران یا شکم قابل مقایسه است. توزیع Elamipretide در کل آب بدن با حجم تقریبی توزیع 0.5 L/kg توزیع می شود. اتصال کم به پروتئین های پلاسما وجود دارد (تقریباً 39٪). متابولیسم حذف الامی پرتاید از طریق تخریب متوالی C ترمینال به متابولیت های تری پپتید M1 و دی پپتید M2 متابولیزه می شود که فعالیت دارویی ندارند. دفع Elamipretide و متابولیت های M1 و M2 آن از طریق ادرار دفع می شوند. در 48 ساعت پس از دوز، تقریباً 100٪ از دوز FORZINITY در ادرار به صورت elamipretide، M1 یا M2 در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بازیابی شد. گروه های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مواجهه با الامی پرتید (AUC) در افراد با کلیرانس کراتینین 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه 39 درصد، در افراد با کلیرانس کراتینین 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه و 125 درصد در افراد با شفافیت کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، 75 درصد افزایش یافت. نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین ادرار 24 ساعته طبقه بندی شد. بدون توجه به شدت نارسایی کلیوی، حداقل تجمع الامی پرتید با دوز روزانه وجود داشت. افزایش قابل توجهی در مواجهه با متابولیت‌های M1 و M2 به ترتیب تا 280% و 640% در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی بدون دیالیز (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه) مشاهده شد. در حالی که اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک الامی پرتید با استفاده از کلیرانس کراتینین ادراری اندازه گیری شده 24 ساعته مشخص شد، آنالیزهای انجام شده با فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (معادله CKD-EPI) از توصیه ها برای استفاده در این جمعیت خاص حمایت می کند [دوز و تجویز (2.6) و موارد مصرف را ببینید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ متابولیسم کبدی برای الامیپرتید در شرایط آزمایشگاهی مشاهده نشد. انتظار نمی رود که نارسایی کبدی فارماکوکینتیک (PK) الامی پرتید را تغییر دهد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: الامی پرتید CYP1A، CYP2D6، CYP2E1، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP3A را مهار نمی‌کند. الامی پرتاید توسط CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 متابولیسم را القا نمی کند. ناقلان دارو: الامی پرتاید فعالیت OCT2، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، P-gp، یا MATE2-K را مهار نمی کند. Elamipretide یک مهارکننده MATE1 (IC 50 3.53 میکرومولار) است. In Vivo مطالعات بالینی آسپرین: تجویز الامی پرتید (0.1 میلی گرم/کیلوگرم در ساعت به مدت 4 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی) که 4 ساعت پس از یک دوز 650 میلی گرمی آسپرین شروع می شود، تأثیری بر PK آسپرین و متابولیت آن، اسید سالیسیلیک نداشت. هیچ تاثیری بر فعالیت ضد پلاکتی آسپرین در هنگام تجویز همزمان با الامیپرتید وجود نداشت. کلوپیدوگرل: تجویز الامی پرتید (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت به مدت 4 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی) که 4 ساعت پس از یک دوز 300 میلی گرمی کلوپیدوگرل شروع می شود، تأثیر معنی داری بر PK کلوپیدوگرل نداشت. هیچ تاثیری بر فعالیت ضد ترومبوتیک کلوپیدوگرل در هنگام تجویز همزمان با الامیپرتید وجود نداشت. هپارین شکسته نشده: تجویز الامی پرتید (25/0 میلی گرم/کیلوگرم در ساعت به مدت 4 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی) تأثیر قابل توجهی بر زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (aPTT) و فعالیت ضد فاکتور Xa هپارین تکه تکه نشده، زمانی که 7 ساعت پس از شروع انفوزیون هپارین شکسته نشده تجویز شد، نداشت.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با الامیپرتاید انجام نشده است. Elamipretide در یک روش آزمایشگاهی جهش معکوس باکتریایی، یک روش انحراف کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی، و یک روش in vivo میکرونوکلئوس مغز استخوان موش‌های صحرایی منفی بود. دوزهای زیر جلدی الامی پرتید در موش های صحرایی تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 5 برابر مواجهه بالینی در MRHD 40 میلی گرم، تأثیر نامطلوبی بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار و مراقب توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کنند. به بیماران و مراقبان آموزش دهید که 8 روز پس از اولین باز کردن ویال ها را دور بریزند. به بیماران و مراقبان نحوه تهیه و تجویز دوز صحیح FORZINITY با استفاده از تکنیک آسپتیک آموزش دهید. به بیماران و مراقبان آموزش دهید که فورجینیتی را با تزریق زیر جلدی در شکم (حداقل 2 اینچ از ناف) یا بیرونی ران انجام دهند و هر روز محل تزریق را مطابق دستورالعمل استفاده بچرخانند. به بیماران و مراقبین خود آموزش دهید که در جاهایی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنند و از تزریق به جای زخم یا علائم کشش خودداری کنند. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که واکنش‌های محل تزریق مانند اریتم، درد، سفتی، خارش، کبودی یا کهیر را می‌توان با آنتی‌هیستامین‌ها یا کورتیکواستروئیدهای موضعی درمان کرد. به بیمار و مراقب خود توصیه کنید که در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم واکنش حساسیت فوری فوراً فورازینیتی را قطع کرده و فوراً به پزشک مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

16.2 نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. یخ نزنید. پس از اولین دوز، ویال باز شده را می توان در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. ویال ها را 8 روز پس از اولین باز کردن دور بریزید.