Elapegademase-Lvlr

REVCOVI برای درمان کمبود شدید سیستم ایمنی ترکیبی آدنوزین دآمیناز (ADA-SCID) در کودکان و بزرگسالان نشان داده شده است. REVCOVI یک آدنوزین دآمیناز نوترکیب است که برای درمان کمبود شدید سیستم ایمنی ترکیبی آدنوزین دآمیناز (ADA-SCID) در بیماران اطفال و بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

تزریق: 2.4 میلی گرم / 1.5 میلی لیتر (1.6 میلی گرم در میلی لیتر) محلول شفاف و بی رنگ elapegademase-lvlr در یک ویال تک دوز. تزریق: 2.4 میلی گرم / 1.5 میلی لیتر (1.6 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی در محل تزریق در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی: افزایش خطر خونریزی موضعی در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی. در صورت شدید بودن ترومبوسیتوپنی نباید استفاده شود. (5.1) تأخیر در بهبود عملکرد سیستم ایمنی: از بیماران دارای نقص ایمنی در برابر عفونت تا بهبود عملکرد ایمنی محافظت کنید. (5.2)

5.1 خونریزی محل تزریق در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی از آنجایی که REVCOVI با تزریق IM تجویز می شود، در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی باید با احتیاط مصرف شود و در صورت شدید بودن ترومبوسیتوپنی نباید از آن استفاده شود.

5.2 تأخیر در بهبود عملکرد ایمنی اقدامات احتیاطی را برای محافظت از بیماران مبتلا به نقص ایمنی در برابر عفونت ها حفظ کنید تا زمانی که بهبود عملکرد ایمنی حاصل شود. زمان و درجه بهبود عملکرد سیستم ایمنی ممکن است از بیمار به بیمار دیگر متفاوت باشد.

پتانسیل تداخل دارویی REVCOVI مشخص نیست.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده سرفه (50%) و استفراغ (33%) بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Chiesi USA, Inc. به شماره 1-888-661-9260 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. REVCOVI به صورت عضلانی در دو مطالعه آینده نگر، برچسب باز، تک بازویی و چند مرکزی برای ارزیابی اثربخشی، ایمنی، تحمل و فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به ADA-SCID تجویز شد: مطالعه 1 در ایالات متحده و مطالعه 2 در ژاپن انجام شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). به طور کلی، 10 بیمار تحت درمان قرار گرفتند و عوارض جانبی گزارش شده در زیر خلاصه شده است. مطالعه 1 مطالعه 1 یک مطالعه متقاطع یک طرفه است که در ایالات متحده برای ارزیابی ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک REVCOVI در بیماران مبتلا به ADA-SCID که تحت درمان با Adagen بودند، انجام شد. شش بیمار 8 تا 37 ساله در این مطالعه وارد شدند. مواجهه بیماران با REVCOVI از 2 هفته تا 146 هفته متغیر بود. هیچ مرگ و میر گزارش نشد و یک بیمار درمان را به دلیل درد محل تزریق در ارتباط با فرمول دارویی قبلی که در نتیجه اصلاح شد، قطع کرد. شایع ترین عوارض جانبی سرفه (3/6 بیمار) و استفراغ (2/6 بیمار) بود. سایر عوارض جانبی که در هر یک از بیماران گزارش شد عبارتند از: درد بالای شکم، آرترالژی، آستنی، نهفتگی سرومن، ورم ملتحمه، تشنج، پوسیدگی دندان، اسهال، تحریک مجرای گوش، عفونت لوب گوش، اپیستاکسی، خستگی، عفونت قارچی پوست، اختلال در راه رفتن، عفونت گوارشی، شکم خونی ران هموپتیزی، آنفولانزا، ناراحتی در محل تزریق، پارگی، لنفادنوپاتی، میگرن، ادم بینی، حالت تهوع، نفرولیتیازیس، کاندیدیازیس دهان، درد اوروفارنکس، اوتیت خارجی، سرفه مولد، بثورات پوستی، عفونت محل استوما، تورم صورت، آبسه دندان، کشیدن دندان و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، صرف نظر از ارزیابی علیت محقق. مطالعه 2 مطالعه 2 یک مطالعه بالینی تک دستی است که برای ارزیابی ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک REVCOVI در بیماران مبتلا به ADA-SCID انجام شد. چهار بیمار 3.4 ماهه تا 25 ساله، که همگی آسیایی بودند، در این مطالعه وارد شدند و REVCOVI دریافت کردند. سه بیمار REVCOVI را به مدت 21 هفته و یک بیمار REVCOVI را به مدت 15 هفته دریافت کردند. یک مورد مرگ ناشی از پنومونیت CMV و نارسایی تنفسی در یک نوزاد مشاهده شد که همچنین خونریزی ریوی، نارسایی تنفسی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی را تجربه کرده بود که نشان دهنده عوارض جانبی جدی بود. نوتروپنی یک واکنش جانبی جدی بود که توسط یکی از بیماران گزارش شد. 22 عارضه جانبی برای چهار بیمار گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی عفونت های تنفسی (2/4 بیمار) بود.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. نتایج ایمنی زایی از مطالعه 1 و مطالعه 2 نشان می دهد که بیمارانی که قبلا آداژن دریافت کرده اند ممکن است یک پاسخ ایمنی به REVCOVI نشان دهند. بنابراین، نظارت بر تغییرات در سطوح ADA در طول درمان REVCOVI توصیه می شود. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] بروز مشاهده شده آنتی بادی ها (از جمله آنتی بادی های خنثی کننده) به حساسیت و ویژگی سنجش، روش سنجش، و داروهای همزمان بستگی دارد. بنابراین، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به REVCOVI با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی با ADAGEN عوارض جانبی زیر پس از بازاریابی به طور داوطلبانه برای Adagen گزارش شد، همان کلاس درمان جایگزین آنزیمی که در درمان ADA-SCID استفاده می‌شود، و همچنین ممکن است با درمان REVCOVI دیده شود: هماتولوژیک: آنمی همولیتیک، کم خونی همولیتیک خودایمنی، و آنمی ترومبوسیتی خودایمنی، ترومبوسیتوپنی پوستی: اریتم محل تزریق، لنفوم کهیر از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

هیچ گزارشی مبنی بر تجویز REVCOVI بیش از دوزهای تجویز شده وجود ندارد. بالاترین دوز هفتگی تجویز شده در مطالعات بالینی mg/kg 4/0 بود. در مطالعات غیر بالینی، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مربوط به داروی مورد مطالعه در دوزهای تا 1.8 برابر دوز بالینی (بر اساس میانگین AUC انسانی نرمال شده به دوز REVCOVI تجویز شده برای هر بیمار) وجود نداشت، به جز افزایش جزئی در زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (APTT).

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده با REVCOVI در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با REVCOVI انجام نشده است. مشخص نیست که آیا REVCOVI می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی هیچ بارداری برای هیچ یک از بیماران دریافت کننده REVCOVI گزارش نشده است. دو گزارش از موارد تایید شده بارداری و زایمان موفق در بیماران ADA-SCID تحت درمان با Adagen (همان کلاس درمان جایگزینی آنزیمی مورد استفاده در درمان ADA-SCID) وجود دارد. هیچ اثر تراتوژنیک آداژن گزارش نشده است. برای بیماران تحت درمان با REVCOVI، نظارت بیشتر بر وضعیت سلامت مادر در دوران بارداری و رشد فرزندان توصیه می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی انسانی یا حیوانی برای ارزیابی وجود REVCOVI در شیر مادر، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات بر تولید شیر برای مادر انجام نشده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به REVCOVI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از REVCOVI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REVCOVI در بیماران اطفال ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان REVCOVI در بیماران 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفت.

خلاصه خطر مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده با REVCOVI در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با REVCOVI انجام نشده است. مشخص نیست که آیا REVCOVI می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی هیچ بارداری برای هیچ یک از بیماران دریافت کننده REVCOVI گزارش نشده است. دو گزارش از موارد تایید شده بارداری و زایمان موفق در بیماران ADA-SCID تحت درمان با Adagen (همان کلاس درمان جایگزینی آنزیمی مورد استفاده در درمان ADA-SCID) وجود دارد. هیچ اثر تراتوژنیک آداژن گزارش نشده است. برای بیماران تحت درمان با REVCOVI، نظارت بیشتر بر وضعیت سلامت مادر در دوران بارداری و رشد فرزندان توصیه می شود.

ایمنی و اثربخشی REVCOVI در بیماران اطفال ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

REVCOVI در بیماران 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفت.

Elapegademase-lvlr یک آدنوزین دآمیناز نوترکیب (rADA) بر اساس توالی اسید آمینه گاوی است که به مونو متوکسی پلی اتیلن گلیکول (mPEG) کونژوگه شده است. rADA در E. coli تولید می شود و به صورت کووالانسی به mPEG با یک پیوند دهنده سوکسینیمیدیل کاربامات برای تولید متوکسی پلی اتیلن گلیکول آدنوزین دآمیناز نوترکیب (SC-PEG rADA) کونژوگه می شود. وزن مولکولی تقریبی elapegademase-lvlr (SC-PEG rADA) 113 کیلو دالتون است. تزریق REVCOVI (elapegademase-lvlr) یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف و بی رنگ برای استفاده عضلانی است که در ویال های تک دوز عرضه می شود. هر ویال 1.5 میلی‌لیتر محلول حاوی 2.4 میلی‌گرم elapegademase-lvlr (1.6 میلی‌گرم در میلی‌لیتر)، کلرید سدیم (12.75 میلی‌گرم)، هپتاهیدرات دی‌بازیک فسفات سدیم (12.7 میلی‌گرم)، مونوهیدرات مونوبازیک فسفات سدیم (3.81 میلی‌گرم، USP برای اینژ) و Water for Inje را ارائه می‌کند. PH 6.9 است.

12.1 مکانیسم عمل SCID مرتبط با کمبود آنزیم ADA یک بیماری نادر، ارثی و اغلب کشنده است. آنزیم ADA در متابولیسم پورین نقش دارد و دآمیناسیون هیدرولیتیک برگشت ناپذیر آدنوزین یا دئوکسی آدنوزین را به ترتیب به اینوزین یا دئوکسی‌اینوزین و همچنین چندین ترکیب متیله آدنوزین طبیعی کاتالیز می‌کند. حفظ سطح پایین 2'-دئوکسی آدنوزین و آدنوزین برای تعداد و عملکرد مناسب سلول های ایمنی و همچنین کاهش فراوانی عفونت های فرصت طلب بسیار مهم است. افزایش سطح آدنوزین، همانطور که در کمبود ADA رخ می دهد، به آپوپتوز و بلوک در تمایز تیموسیت ها کمک می کند و باعث ایجاد لنفوپنی شدید T می شود. Elapegademase-lvlr منبع اگزوژن آنزیم ADA را فراهم می کند که با کاهش سطح نوکلئوتیدهای سمی آدنوزین و دئوکسی آدنوزین و همچنین افزایش تعداد لنفوسیت ها مرتبط است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک اثر REVCOVI بر فاصله QT مشخص نیست.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) REVCOVI بر اساس فعالیت ADA پلاسمایی حالت پایدار در شش بیمار مبتلا به ADA-SCID (پنج بزرگسال و یک کودک) از دو مطالعه (مطالعه 1 و مطالعه 2) که تزریق هفتگی IM را در دوزهای مختلف از 4.69 میلی گرم Clinical دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. )] . نتایج PK در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1 برآوردهای فردی پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمای حالت پایدار REVCOVI پس از تجویز هفتگی IM در بیماران مورد مطالعه ADA-SCID سن بیمار (سال)، جنسیت، نژاد دوز هفتگی (میلی‌گرم) [mg/kg] T max (ساعت) DN 68hr/hr0-L (mg/kg) b DN C max (mmol/hr/L)/ (mg/kg) b C trough (mmol/hr/L) c a داده های PK در فاصله دوز محاسبه شده پس از تجویز هفتگی IM REVCOVI با دوز پایدار REVCOVI برای حداقل پنج هفته متوالی b با دوز نرمال شده (DN) AUC 0-168 ساعت و تخمین C max بر اساس دوز mg/kg/هفته REVCOVI c. اسپانیایی/لاتینی 10.0 [0.188] 47.7 32710 237 29.0 21، مرد، اسپانیایی/لاتینی 10.2 [0.224] 71.9 31343 219 37.7 37، مرد، سیاه پوست/آمریکایی آفریقایی 19.6 [0.2] 48.2 42400 292 46.2 30، زن، سفید/قفقازی 10.0 [0.209] 72.0 24564 24564 24523، آسیایی 245، 23، 245، 23. 10.0 [0.167] 48.0 37605 251 33.5 16، زن، آسیایی 4.99 [0.233] 27.2 19013 150 20.2 در مطالعه 1، سطوح فعالیت ADA در حالت پایدار یک بار به دنبال هفت هفته کاهش متوالی REVCO به دست آمد. علاوه بر این، سطوح فعالیت dAXP در همه بیماران در اکثر نقاط زمانی نمونه‌برداری در مطالعه 1 کمتر از 0.02 میلی‌مول در لیتر بود.

SCID مرتبط با کمبود آنزیم ADA یک بیماری نادر، ارثی و اغلب کشنده است. آنزیم ADA در متابولیسم پورین نقش دارد و دآمیناسیون هیدرولیتیک برگشت ناپذیر آدنوزین یا دئوکسی آدنوزین را به ترتیب به اینوزین یا دئوکسی‌اینوزین و همچنین چندین ترکیب متیله آدنوزین طبیعی کاتالیز می‌کند. حفظ سطح پایین 2'-دئوکسی آدنوزین و آدنوزین برای تعداد و عملکرد مناسب سلول های ایمنی و همچنین کاهش فراوانی عفونت های فرصت طلب بسیار مهم است. افزایش سطح آدنوزین، همانطور که در کمبود ADA رخ می دهد، به آپوپتوز و بلوک در تمایز تیموسیت ها کمک می کند و باعث ایجاد لنفوپنی شدید T می شود. Elapegademase-lvlr منبع اگزوژن آنزیم ADA را فراهم می کند که با کاهش سطح نوکلئوتیدهای سمی آدنوزین و دئوکسی آدنوزین و همچنین افزایش تعداد لنفوسیت ها مرتبط است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

اثر REVCOVI بر فاصله QT مشخص نیست.

فارماکوکینتیک (PK) REVCOVI بر اساس فعالیت ADA پلاسمایی حالت پایدار در شش بیمار مبتلا به ADA-SCID (پنج بزرگسال و یک کودک) از دو مطالعه (مطالعه 1 و مطالعه 2) که تزریق هفتگی IM را در دوزهای مختلف از 4.99 تا 19.4 میلی گرم دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعات Clinical 19.4). نتایج PK در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1 برآوردهای فردی پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمای حالت پایدار REVCOVI پس از تجویز هفتگی IM در بیماران مورد مطالعه ADA-SCID سن بیمار (سال)، جنسیت، نژاد دوز هفتگی (میلی‌گرم) [mg/kg] T max (ساعت) DN 68hr/hr0-L (mg/kg) b DN C max (mmol/hr/L)/ (mg/kg) b C trough (mmol/hr/L) c a داده های PK در فاصله دوز محاسبه شده پس از تجویز هفتگی IM REVCOVI با دوز پایدار REVCOVI برای حداقل پنج هفته متوالی b با دوز نرمال شده (DN) AUC 0-168 ساعت و تخمین C max بر اساس دوز mg/kg/هفته REVCOVI c. اسپانیایی/لاتینی 10.0 [0.188] 47.7 32710 237 29.0 21، مرد، اسپانیایی/لاتینی 10.2 [0.224] 71.9 31343 219 37.7 37، مرد، سیاه پوست/آمریکایی آفریقایی 19.6 [0.2] 48.2 42400 292 46.2 30، زن، سفید/قفقازی 10.0 [0.209] 72.0 24564 24564 24523، آسیایی 245، 23، 245، 23. 10.0 [0.167] 48.0 37605 251 33.5 16، زن، آسیایی 4.99 [0.233] 27.2 19013 150 20.2 در مطالعه 1، سطوح فعالیت ADA در حالت پایدار یک بار به دنبال هفت هفته کاهش متوالی REVCO به دست آمد. علاوه بر این، سطوح فعالیت dAXP در همه بیماران در اکثر نقاط زمانی نمونه‌برداری در مطالعه 1 کمتر از 0.02 میلی‌مول در لیتر بود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا مطالعاتی برای ارزیابی پتانسیل جهش زایی و اختلال در باروری با REVCOVI انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار اهمیت انطباق با بیماران و مراقبان مشورت کنید که درمان مداوم و پیروی از برنامه دارویی توصیه شده برای موفقیت درمان مهم است. سازنده: Chiesi USA, Inc. Cary, NC 27518, USA, USA License No. 2150 CTRV-001-0526-01-W Chiesi