الباسویر و گرازوپرویر

آزمایش قبل از شروع درمان: همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. (2.1) ژنوتیپ 1a: آزمایش وجود ویروس با پلی مورفیسم های مرتبط با مقاومت NS5A توصیه می شود. (2.1) آزمایشات آزمایشگاهی کبد را دریافت کنید. ( 2.1 ) دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال به بالا یا با وزن حداقل 30 کیلوگرم: یک قرص خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف شود. ( 2.2 ) رژیم های دوز و مدت زمان ZEPATIER در بیماران با ژنوتیپ 1 یا 4 HCV با یا بدون سیروز جمعیت درمان مدت زمان ژنوتیپ 1a: Peginterferon alfa + PegIFN/RBV تجربه شده با PegIFN/RBV. بدون پلی مورفیسم پایه NS5A چندشکلی در موقعیت های اسید آمینه 28، 30، 31، یا 93. ZEPATIER 12 هفته ژنوتیپ 1a: بی سابقه درمان یا تجربه PegIFN/RBV با پلی مورفیسم های پایه NS5A ZEPATIER + ریباویرین 16 هفته ژنوتیپ 1b: بدون درمان یا با تجربه PegIFN/RBV-Genotype1E1E2 PegIFN/RBV/PI-peginterferon alfa + ribavirin + HCV NS3/4A بازدارنده پروتئاز. ZEPATIER + ریباویرین 12 هفته ژنوتیپ 4: ZEPATIER 12 هفته ای بدون درمان ژنوتیپ 4: ZEPATIER با تجربه PegIFN/RBV + ریباویرین 16 هفته عفونت همزمان HCV/HIV-1: توصیه های دوز در جدول بالا را دنبال کنید. (2.2) نارسایی کلیه، از جمله همودیالیز: هیچ تنظیم دوز ZEPATIER توصیه نمی شود. برای دوز و تغییرات دوز ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. (2.3)

2.1 آزمایش قبل از شروع درمان آزمایش عفونت HBV همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه‌گیری آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) و آنتی‌بادی هسته هپاتیت B (ضد HBc) قبل از شروع درمان HCV با ZEPATIER آزمایش کنید [به هشدارها قبل مراجعه کنید] (5.1). آزمایش مقاومت NS5A در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1a HCV آزمایش بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1a HCV برای وجود ویروس با پلی مورفیسم های مرتبط با مقاومت NS5A قبل از شروع درمان با ZEPATIER برای تعیین رژیم دوز و مدت زمان توصیه می شود [221، دوز قابل تجویز]. در افراد دریافت کننده ZEPATIER به مدت 12 هفته، میزان پاسخ ویروسی پایدار (SVR12) در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a با یک یا چند پلی مورفیسم پایه مرتبط با مقاومت NS5A در موقعیت های اسید آمینه 28، 30، 31، یا 93 کمتر بود [به میکروبیولوژی 1412، قابل مشاهده مراجعه کنید. تست آزمایشگاهی کبد قبل و در طول درمان با ZEPATIER آزمایش های آزمایشگاهی کبد را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال به بالا یا با وزن حداقل 30 کیلوگرم ZEPATIER یک محصول ترکیبی دو دارویی با دوز ثابت است که حاوی 50 میلی گرم الباسویر و 100 میلی گرم گرازوپرویر در یک قرص است. دوز توصیه شده ZEPATIER یک قرص خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ZEPATIER در ترکیب با ریباویرین در جمعیت های خاص بیماران استفاده می شود (جدول 1 را ببینید). هنگامی که با ZEPATIER تجویز می شود، دوز توصیه شده ریباویرین در بیماران بدون نارسایی کلیوی بر اساس وزن است که در دو دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز ریباویرین و تغییرات دوز، به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. رژیم درمانی و مدت زمان درمان میزان عود تحت تأثیر عوامل اولیه میزبان و ویروسی است و بین رژیم های درمانی و مدت زمان برای زیرگروه های خاص متفاوت است [مطالعات بالینی (14) را ببینید]. جدول 1 زیر رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده ZEPATIER را بر اساس جمعیت بیمار و ژنوتیپ در بیماران مبتلا به HCV تک آلوده و HCV/HIV-1 همراه با سیروز یا بدون سیروز و با یا بدون نارسایی کلیوی از جمله بیماران تحت همودیالیز ارائه می دهد. جدول 1: رژیم‌های دوز و مدت‌های توصیه‌شده برای ZEPATIER برای درمان ژنوتیپ 1 یا 4 HCV در بیماران مبتلا به سیروز یا بدون سیروز جمعیت درمان مدت زمان ژنوتیپ 1a: بیمارانی که بدون درمان یا PegIFN/RBV تجربه کرده‌اند (Preginteravion al-Ribfa) (RBV). بدون پلی مورفیسم های پایه NS5A پلی مورفیسم های مرتبط با مقاومت NS5A در موقعیت های اسید آمینه 28، 30، 31 یا 93. به بخش 2.1 آزمایش قبل از شروع درمان، بخش فرعی تست مقاومت NS5A در بیماران مبتلا به ژنوتیپ HCV 1a مراجعه کنید. ZEPATIER 12 هفته ژنوتیپ 1a: برای بیمارانی که CrCl بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه دارند، دوز توصیه شده ریباویرین بر اساس وزن (کمتر از 66 کیلوگرم = 800 میلی گرم در روز، 80 تا 66 = 800 میلی گرم در روز، 80 تا 66 = 800 میلی گرم در روز، 80 تا 66 = 800 میلی گرم در روز، 80 تا 66 = 800 میلی گرم در روز، 66-80 میلی گرم در روز، 1-80 تا 66 میلی گرم در هر دقیقه، بی سابقه درمان یا تجربه PegIFN/RBV با پلی مورفیسم های پایه NS5A ZEPATIER + RBV-ZEPATIER + RBV که قبلاً درمان نشده است یا با PegIFN/RBV تجربه شده است. 105 کیلوگرم = 1200 میلی گرم در روز، بیشتر از 105 کیلوگرم = 1400 میلی گرم در روز) در دو دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. برای بیمارانی که CrCl کمتر یا مساوی 50 میلی‌لیتر در دقیقه دارند، از جمله بیمارانی که همودیالیز می‌شوند، برای دوز صحیح ریباویرین به اطلاعات تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید. در بیماران اطفال، دوز ریباویرین بر اساس وزن در دو دوز تقسیم شده است. برای اطلاع از رژیم دوز صحیح ریباویرین به اطلاعات مربوط به تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید. 16 هفته ژنوتیپ 1b: ژنوتیپ 1a 12 هفته ای ZEPATIER بدون درمان یا تجربه شده با PegIFN/RBV، رژیم درمانی بهینه مبتنی بر ZEPATIER و طول مدت درمان برای بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1a با PegIFN/RBV/PI با یک یا چند خط پایه در NS5A مقاومتی 20، پلی مورفیاس20. 31 و 93 ایجاد نشده است. یا 1b: بیماران دارای تجربه PegIFN/RBV/PI که در درمان با مهارکننده پروتئاز PegIFN + RBV + HCV NS3/4A (PI) شکست خورده اند: بوسپرویر، سیمپرویر یا تلاپرویر. ZEPATIER + RBV 12 هفته ژنوتیپ 4: درمان ساده ZEPATIER 12 هفته ژنوتیپ 4: ZEPATIER با تجربه PegIFN/RBV + RBV 16 هفته 2.3 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز ZEPATIER در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی از جمله بیماران تحت همودیالیز توصیه نمی شود. ZEPATIER را با یا بدون ریباویرین مطابق با توصیه های جدول 1 تجویز کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. برای دریافت دوز صحیح ریباویرین برای بیماران با CrCl کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه به اطلاعات تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید.

2.4 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) تنظیم دوز ZEPATIER توصیه نمی شود. ZEPATIER در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) یا کسانی که سابقه جبران قبلی کبدی دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.123) و داروشناسی مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B: همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV قبل از شروع درمان HCV آزمایش کنید. بیماران مبتلا به HCV/HBV همزمان را از نظر فعال شدن مجدد HBV و شعله ور شدن هپاتیت در طول درمان HCV و پیگیری پس از درمان پایش کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید. (5.1) افزایش ALT: آزمایش های آزمایشگاهی کبدی را قبل از درمان، در هفته 8 درمان، و طبق علائم بالینی انجام دهید. برای بیمارانی که 16 هفته درمان دریافت می کنند، آزمایشات آزمایشگاهی کبدی اضافی را در هفته 12 درمان انجام دهید. (5.2) خطر جبران/نارسایی کبدی در بیماران با شواهدی از بیماری پیشرفته کبدی: جبران/نارسایی کبدی، از جمله پیامدهای کشنده، عمدتاً در بیماران مبتلا به سیروز و اختلالات کبدی متوسط یا شدید در ابتدا گزارش شده است. رژیم های حاوی بازدارنده برای شواهد بالینی و آزمایشگاهی عدم جبران کبدی نظارت کنید. در بیمارانی که شواهدی دال بر جبران/نارسایی کبدی دارند، مصرف ZEPATIER را قطع کنید. (5.3) خطر مرتبط با درمان ترکیبی ریباویرین: اگر ZEPATIER با ریباویرین تجویز شود، هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین نیز اعمال می شود. (5.4)

5.1 خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B در بیماران همزمان با HCV و HBV فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیماران مبتلا به HCV/HBV که تحت درمان با ضد ویروس های مستقیم اثر مستقیم HCV بوده اند و یا درمان ضد ویروسی HBV را دریافت نکرده اند، گزارش شده است. برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ شده است. مواردی در بیمارانی که HBsAg مثبت هستند و همچنین در بیمارانی با شواهد سرولوژیک عفونت HBV برطرف شده (یعنی HBsAg منفی و ضد HBc مثبت) گزارش شده است. فعال‌سازی مجدد HBV در بیمارانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی یا شیمی‌درمانی خاص دریافت می‌کنند، گزارش شده است. خطر فعال شدن مجدد HBV مرتبط با درمان با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم HCV ممکن است در این بیماران افزایش یابد. فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV مشخص می شود که به صورت افزایش سریع در سطح سرمی DNA HBV ظاهر می شود. در بیماران با عفونت HBV برطرف شده، ظهور مجدد HBsAg ممکن است رخ دهد. فعال شدن مجدد تکثیر HBV ممکن است با هپاتیت همراه باشد، به عنوان مثال، افزایش سطح آمینوترانسفراز و در موارد شدید، افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان HCV با ZEPATIER، همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی با HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV را در طول درمان HCV با ZEPATIER و در طول پیگیری پس از درمان بررسی کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید.

5.2 افزایش خطر افزایش ALT در طول کارآزمایی‌های بالینی با ZEPATIER با یا بدون ریباویرین، 1٪ از افراد افزایش ALT را از سطح نرمال به بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN)، معمولاً در هفته هشتم درمان یا بعد از آن تجربه کردند. نرخ‌های بالاتر افزایش دیررس ALT در زیرجمعیت‌های زیر رخ داده است: جنس زن (2٪ [10/608])، نژاد آسیایی (2٪ [4/164])، و سن 65 سال یا بیشتر (2٪ [3/177]) [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی کبدی باید قبل از درمان، در هفته هشتم درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود. برای بیمارانی که 16 هفته از درمان دریافت می کنند، آزمایشات آزمایشگاهی کبدی اضافی باید در هفته 12 درمان انجام شود. بیماران باید در صورت بروز خستگی، ضعف، بی اشتهایی، تهوع و استفراغ، یرقان یا تغییر رنگ مدفوع، بدون تاخیر با پزشک خود مشورت کنند. اگر سطح ALT به طور مداوم بیش از 10 برابر ULN باقی بماند، ZEPATIER را قطع کنید. اگر افزایش ALT با علائم یا علائم التهاب کبد یا افزایش بیلی روبین کونژوگه، آلکالین فسفاتاز یا نسبت نرمال شده بین المللی (INR) همراه باشد، ZEPATIER را قطع کنید.

5.3 خطر جبران نارسایی کبدی در بیمارانی که شواهدی از بیماری پیشرفته کبد دارند مواردی از جبران نارسایی کبدی پس از بازاریابی، از جمله مواردی که پیامدهای کشنده دارند، در بیماران تحت درمان با HCV NS3/4A حاوی رژیم های حاوی مهارکننده پروتئاز ZEPATIER، گزارش شده است. موارد گزارش شده در بیماران تحت درمان با رژیم های حاوی مهارکننده پروتئاز HCV NS3/4A با سیروز پایه با و بدون نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C) و همچنین برخی از بیماران بدون سیروز رخ داده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. آزمایشات آزمایشگاهی کبد باید در همه بیماران انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سیروز جبران شده (Child-Pugh A) یا شواهدی از بیماری پیشرفته کبدی، مانند فشار خون پورتال، ممکن است آزمایشات آزمایشگاهی کبدی مکرر لازم باشد. و بیماران باید از نظر علائم و نشانه های جبران نارسایی کبدی مانند وجود زردی، آسیت، انسفالوپاتی کبدی و خونریزی واریس تحت نظر باشند. در بیمارانی که شواهدی دال بر جبران/نارسایی کبدی دارند، مصرف ZEPATIER را قطع کنید. ZEPATIER در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B یا C) یا کسانی که سابقه جبران قبلی کبدی دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.9) و فارماکولوژیک (2.3) مراجعه کنید.

5.4 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی ریباویرین اگر ZEPATIER با ریباویرین تجویز شود، هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین، از جمله هشدار اجتناب از بارداری، در این رژیم ترکیبی نیز اعمال می شود. برای لیست کامل هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.5 خطر عوارض جانبی یا کاهش اثرات درمانی ناشی از تداخلات دارویی استفاده همزمان از ZEPATIER و برخی داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به موارد زیر شود: واکنش های نامطلوب بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروها یا اجزای ZEPATIER ZEPATIER. کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی elbasvir و grazoprevir که ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER و ایجاد مقاومت احتمالی شود. برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه مهم، از جمله توصیه های دوز، به جداول 2 و 6 مراجعه کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

مصرف همزمان ZEPATIER با القا کننده های CYP3A متوسط ​​توصیه نمی شود زیرا ممکن است غلظت پلاسمایی ZEPATIER را کاهش دهند. (7) تجویز همزمان ZEPATIER با برخی از مهارکننده های قوی CYP3A توصیه نمی شود زیرا ممکن است غلظت پلاسمایی ZEPATIER را افزایش دهند. (7) پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است استفاده ایمن و مؤثر از داروهای همزمان را تحت تأثیر قرار دهد. پایش مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (INR یا گلوکز خون) و تنظیم دوز برخی از داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. (7.2) برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 5.5 , 7 , 12.3 )

7.1 پتانسیل تداخلات دارویی گرازوپرویر سوبسترای ناقل OATP1B1/3 است. تجویز همزمان ZEPATIER با مهارکننده‌های OATP1B1/3 که شناخته شده یا انتظار می‌رود غلظت پلاسمایی گرازوپرویر را به میزان قابل توجهی افزایش دهند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و جدول 2 مراجعه کنید]. الباسویر و گرازوپرویر سوبستراهای CYP3A و P-gp هستند، اما نقش P-gp روده ای در جذب الباسویر و گرازوپرویر حداقل به نظر می رسد. مصرف همزمان القا کننده های متوسط ​​یا قوی CYP3A با ZEPATIER ممکن است غلظت پلاسمایی elbasvir و grazoprevir را کاهش دهد و منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER شود. تجویز همزمان ZEPATIER با القاء کننده های قوی CYP3A یا افاویرنز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و جدول 2 مراجعه کنید]. تجویز همزمان ZEPATIER با القا کننده های CYP3A متوسط ​​توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و جدول 6 مراجعه کنید]. مصرف همزمان ZEPATIER با مهارکننده های قوی CYP3A ممکن است غلظت elbasvir و grazoprevir را افزایش دهد. تجویز همزمان ZEPATIER با برخی از مهارکننده های قوی CYP3A توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و جدول 6 مراجعه کنید].

7.2 تداخلات دارویی ثابت شده و سایر تداخلات دارویی بالقوه مهم اگر به دلیل درمان با ZEPATIER تنظیم دوز داروهای همزمان انجام شود، پس از اتمام تجویز ZEPATIER باید دوزها مجدداً تنظیم شوند. پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر داروهای همزمان تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، در گزارش های موردی پس از بازاریابی و مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، تغییر کنترل قند خون که منجر به هیپوگلیسمی علامت دار جدی می شود، در بیماران دیابتی گزارش شده است. مدیریت هیپوگلیسمی در این موارد نیاز به قطع یا تغییر دوز داروهای همزمان مورد استفاده برای درمان دیابت دارد. نظارت مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (مانند نسبت نرمال شده بین‌المللی [INR] در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، سطح گلوکز خون در بیماران دیابتی) یا غلظت‌های دارویی داروهای همزمان مانند بسترهای CYP450 با شاخص درمانی محدود (مثلاً استفاده از برخی داروهای سرکوب‌کننده ایمنی توصیه می‌شود). تنظیم دوز داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. جدول 6 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با ZEPATIER، اجزای ZEPATIER (elbasvir [EBR] و grazoprevir [GZR]) به عنوان عوامل منفرد، یا تداخلات دارویی پیش‌بینی‌شده‌ای است که ممکن است با ZEPATIER رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (15، 1، فارماکولوژی) و 5. مراجعه کنید. ] . جدول 6: تداخلات دارویی بالقوه مهم: تغییر در دوز ممکن است بر اساس نتایج حاصل از مطالعات تداخل دارویی یا تداخلات پیش بینی شده توصیه شود این جدول شامل همه موارد نیست. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ↓ = کاهش، ↑ = افزایش نظر بالینی آنتی بیوتیک ها: Nafcillin ↓ EBR ↓ GZR مصرف همزمان ZEPATIER با نافسیلین ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. ضد قارچ ها: کتوکونازول خوراکی این تداخلات در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. ↑ EBR ↑ GZR مصرف همزمان کتوکونازول خوراکی توصیه نمی شود. آنتاگونیست های اندوتلین: Bosentan ↓ EBR ↓ GZR مصرف همزمان ZEPATIER با بوزنتان ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی: تاکرولیموس ↑ تاکرولیموس کنترل مکرر غلظت تاکرولیموس در خون، تغییرات در عملکرد کلیه و عوارض جانبی مرتبط با تاکرولیموس در شروع مصرف همزمان توصیه می شود. داروهای HIV: Etravirine ↓ EBR ↓ GZR مصرف همزمان ZEPATIER با اتراویرین ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir (دیزوپروکسیل فومارات یا آلافنامید) ↑ EBR ↑ GZR تجویز همزمان رژیم های حاوی کوبی سیستات توصیه نمی شود. مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز برای فهرستی از مهارکننده‌های HMG Co-A ردوکتاز بدون تداخلات بالینی مرتبط با ZEPATIER، به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. : آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین دوز آتورواستاتین در صورت مصرف همزمان با ZEPATIER نباید از دوز روزانه 20 میلی گرم تجاوز کند. روزوواستاتین ↑ روزوواستاتین دوز روزوواستاتین در صورت مصرف همزمان با ZEPATIER نباید از دوز روزانه 10 میلی گرم تجاوز کند. فلوواستاتین لوواستاتین سیمواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین عوارض جانبی مرتبط با استاتین مانند میوپاتی باید به دقت تحت نظر باشد. در صورت مصرف همزمان با ZEPATIER باید از کمترین دوز لازم استفاده شود. عوامل تقویت کننده بیداری: مودافینیل ↓ EBR ↓ GZR مصرف همزمان ZEPATIER با مودافینیل ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود.

7.3 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با ZEPATIER تداخل بین اجزای ZEPATIER (elbasvir یا grazoprevir) یا ZEPATIER و داروهای زیر در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و هنگامی که ZEPATIER با داروهای زیر به صورت جداگانه استفاده می‌شود، نیازی به تنظیم دوز نیست: عوامل کاهنده اسید (مهارکننده‌های پمپ پروتون، مسدودکننده‌های H2، آنتی اسیدها)، بوپرنورفین/نالوکسان، دیگوکسین، دولوتگراویر، متادون، مایکوفنولات موفتیل، قرص‌های ضد بارداری خوراکی، بایندرهای فسفات، پیتاواستاتین، پراواستاتین، پردنیزاویرالویرال، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سوفوسبوویر [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که ZEPATIER همزمان با آباکاویر، امتریسیتابین، انتکاویر و لامیوودین تجویز می شود، هیچ تداخل دارویی و دارویی مرتبط بالینی انتظار نمی رود.

واکنش نامطلوب زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: افزایش خطر افزایش ALT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در افراد دریافت کننده ZEPATIER به مدت 12 هفته، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با تمام شدت (بیشتر یا مساوی 5٪ در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما) خستگی، سردرد و تهوع بود. در افراد دریافت کننده ZEPATIER با ریباویرین به مدت 16 هفته، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با شدت متوسط ​​یا شدید (بیش از یا مساوی 5٪) کم خونی و سردرد بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اگر ZEPATIER همراه با ریباویرین تجویز می شود، برای شرح عوارض جانبی مرتبط با ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ ایمنی ZEPATIER در افراد بالغ بر اساس 2 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما و 7 کارآزمایی بالینی فاز 2 و 3 کنترل‌نشده روی تقریباً 1700 فرد مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت C با بیماری کبدی جبران‌شده (با یا بدون سیروز کبدی) ارزیابی شد (14 مطالعات بالینی). واکنش‌های نامطلوب با ZEPATIER در افراد ساده‌درمان C-EDGE TN یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما فاز 3 بود که روی 421 فرد تازه درمان (TN) مبتلا به عفونت HCV که یک قرص ZEPATIER یا دارونما را یک بار در روز به مدت 12 هفته دریافت کردند، بود. عوارض جانبی (با تمام شدت) که در C-EDGE TN در حداقل 5 درصد از افراد تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته رخ می دهد در جدول 3 ارائه شده است. در افراد تحت درمان با ZEPATIER که یک واکنش نامطلوب را گزارش کردند، 73٪ عوارض جانبی با شدت خفیف داشتند. نوع و شدت عوارض جانبی در افراد مبتلا به سیروز جبران شده با آنهایی که در افراد بدون سیروز دیده می شود قابل مقایسه بود. هیچ یک از افراد تحت درمان با ZEPATIER یا دارونما عوارض جانبی جدی نداشتند. نسبت افراد تحت درمان با ZEPATIER یا دارونما که درمان را به دلیل عوارض جانبی به طور دائم قطع کردند در هر گروه 1٪ بود. جدول 3: عوارض جانبی (با تمام شدت) گزارش شده در ≥5٪ از افراد ساده درمان مبتلا به HCV تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته در C-EDGE TN C-EDGE TN ZEPATIER N=316٪ 12 هفته دارونما N=105٪ 110% Headai 11% Fat 9% C-EDGE COINFECTION یک کارآزمایی با برچسب باز فاز 3 بر روی 218 فرد مبتلا به HCV/HIV بدون درمان بود که یک قرص ZEPATIER را یک بار در روز به مدت 12 هفته دریافت کردند. عوارض جانبی (همه شدت) گزارش شده در C-EDGE COINFECTION در حداقل 5% از افراد تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته، خستگی (7%)، سردرد (7%)، تهوع (5%)، بی خوابی (5%) و اسهال (5%) بود. هیچ آزمودنی عوارض جانبی جدی یا قطع درمان را به دلیل عوارض جانبی گزارش نکرد. هیچ آزمودنی به دلیل از دست دادن سرکوب RNA HIV-1 پلاسما، رژیم درمانی ضدرتروویروسی خود را تغییر نداد. افزایش متوسط ​​در تعداد سلول های CD4+ T به میزان 31 سلول در میلی متر مکعب در پایان 12 هفته درمان مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب با ZEPATIER با یا بدون ریباویرین در افراد دارای تجربه درمان C-EDGE TE یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با برچسب باز فاز 3 در افراد دارای تجربه درمان (TE) بود. عوارض جانبی با شدت متوسط ​​یا شدید گزارش شده در C-EDGE TE در حداقل 2٪ از افراد تحت درمان با ZEPATIER یک قرص یک بار در روز به مدت 12 هفته یا ZEPATIER یک قرص یک بار در روز با ریباویرین به مدت 16 هفته در جدول 4 ارائه شده است. هیچ یک از افراد تحت درمان با ZEPATIER بدون ریباویرین به مدت 12 هفته، عوارض جانبی جدی یا قطع درمان را به دلیل عوارض جانبی گزارش نکردند. نسبت افراد تحت درمان با ZEPATIER با ریباویرین به مدت 16 هفته با عوارض جانبی جدی 1٪ بود. نسبت افراد تحت درمان با ZEPATIER با ریباویرین به مدت 16 هفته که برای همیشه درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند 3٪ بود. نوع و شدت عوارض جانبی در افراد مبتلا به سیروز با موارد مشاهده شده در افراد بدون سیروز قابل مقایسه بود. جدول 4: عوارض جانبی (شدت متوسط یا شدید) گزارش شده در ≥2% از افراد با تجربه PegIFN/RBV مبتلا به HCV تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته یا ZEPATIER + ریباویرین به مدت 16 هفته در هفته C-EDGE TE C-50EDGE 1% ZEPAERTIE ریباویرین N=106 % 16 هفته کم خونی 0 % 8 % سردرد 0 % 6 % خستگی 5 % 4 % تنگی نفس 0 % 4 % راش یا خارش 0 % 4 % تحریک پذیری 1 % 3 % درد شکم 2 % 2 % افسردگی 1% 2% آرترالژی 0% 2% اسهال 2% 0% نوع و شدت عوارض جانبی ZEPATIER با یا بدون ریباویرین در 10 فرد تحت درمان با عفونت همزمان HCV/HIV با موارد گزارش شده در افراد بدون عفونت همزمان HIV قابل مقایسه بود. افزایش متوسط ​​در تعداد سلول های CD4+ T 32 سلول در میلی متر 3 در پایان 12 هفته درمان با ZEPATIER به تنهایی مشاهده شد. در افراد تحت درمان با ZEPATIER با ریباویرین به مدت 16 هفته، تعداد سلول های CD4+ T در پایان درمان به طور متوسط ​​135 سلول در میلی متر مکعب کاهش یافت. هیچ آزمودنی به دلیل از دست دادن سرکوب RNA HIV-1 پلاسما، رژیم درمانی ضدرتروویروسی خود را تغییر نداد. هیچ آزمودنی عفونت فرصت طلب مرتبط با ایدز را تجربه نکرد. C-SALVAGE یک کارآزمایی با برچسب باز فاز 2 در 79 فرد دارای تجربه PegIFN/RBV/PI بود. عوارض جانبی با شدت متوسط ​​یا شدید گزارش شده در C-SALVAGE در حداقل 2٪ از افراد تحت درمان با ZEPATIER یک بار در روز با ریباویرین به مدت 12 هفته، خستگی (3٪) و بی خوابی (3٪) بود. هیچ آزمودنی عوارض جانبی جدی یا قطع درمان را به دلیل عوارض جانبی گزارش نکرد. عوارض جانبی با ZEPATIER در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی از جمله افراد تحت همودیالیز ایمنی الباسویر و گرازوپرویر در مقایسه با دارونما در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (مرحله 4 یا مرحله 5 بیماری مزمن کلیوی، از جمله افراد تحت همودیالیز) و مبتلایان به ویروس هپاتیت C مزمن (بیماری هپاتیت C مزمن) بود. در 235 نفر ارزیابی شد (C-SURFER) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی (با تمام شدت) که در حداقل 5 درصد از افراد تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته رخ می دهد در جدول 5 ارائه شده است. در افراد تحت درمان با ZEPATIER که یک واکنش نامطلوب را گزارش کردند، 76٪ عوارض جانبی با شدت خفیف داشتند. نسبت افراد تحت درمان با ZEPATIER یا دارونما با عوارض جانبی جدی کمتر از 1٪ در هر بازوی درمانی بود و کمتر از 1٪ و 3٪ از افراد به ترتیب درمان را به دلیل عوارض جانبی در هر بازوی درمانی برای همیشه قطع کردند. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب (با تمام شدت) گزارش شده در ≥5% از افراد فاقد درمان یا تجربه PegIFN/RBV مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 4 یا 5 و HCV تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته در %BOER12112% C-SURFER ZEPACE 12 هفته تهوع 11% 8% سردرد 11% 5% خستگی 5% 8% اختلالات آزمایشگاهی در افراد دریافت کننده ZEPATIER با یا بدون افزایش ALT سرم ریباویرین در طول کارآزمایی‌های بالینی با ZEPATIER با یا بدون ریباویرین، صرف‌نظر از مدت درمان، 1% (1599/12) از افراد افزایش ALT را از سطوح طبیعی به بیش از 5 برابر ULN تجربه کردند، معمولاً در هفته هشتم درمان یا بعد از آن (میانگین زمان شروع 10 هفته، محدوده 6-12 هفته). این افزایش دیررس ALT معمولاً بدون علامت بود. بیشتر افزایش دیررس ALT با درمان مداوم با ZEPATIER یا پس از اتمام درمان برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فراوانی افزایش دیررس ALT در افراد با غلظت پلاسمایی گرازوپرویر بالاتر بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بروز افزایش دیررس ALT تحت تأثیر طول مدت درمان قرار نگرفت. سیروز یک عامل خطر برای افزایش دیررس ALT نبود. افزایش بیلی روبین سرم در طول کارآزمایی های بالینی با ZEPATIER با یا بدون ریباویرین، صرف نظر از مدت درمان، افزایش بیلی روبین بیش از 2.5 برابر ULN در 6٪ از افراد دریافت کننده ZEPATIER با ریباویرین در مقایسه با کمتر از 1٪ در افرادی که ZEPATIER به تنهایی دریافت می کردند، مشاهده شد. این افزایش بیلی روبین عمدتاً غیرمستقیم بود و به طور کلی در ارتباط با تجویز همزمان ریباویرین مشاهده شد. افزایش بیلی روبین معمولاً با افزایش ALT سرم مرتبط نبود. کاهش هموگلوبین در طول کارآزمایی‌های بالینی با ZEPATIER با یا بدون ریباویرین، میانگین تغییر سطح هموگلوبین از سطح پایه در افراد تحت درمان با ZEPATIER به مدت 12 هفته - 0.3 گرم در دسی لیتر و با ZEPATIER با ریباویرین به مدت 16 هفته، تقریباً 2.2- گرم در دسی لیتر بود. هموگلوبین در طول 8 هفته اول درمان کاهش یافت، در طول باقیمانده درمان کم بود و در طول پیگیری به سطح پایه نرمال شد. کمتر از 1٪ از افراد تحت درمان با ZEPATIER با ریباویرین سطح هموگلوبین را در طول درمان به کمتر از 8.5 گرم در دسی لیتر کاهش دادند. سطح هموگلوبین کمتر از 8.5 گرم در دسی لیتر در هیچ یک از افراد تحت درمان با ZEPATIER به تنهایی نبود. کارآزمایی بالینی در کودکان اطفال واکنش‌های نامطلوب در کودکان 12 سال به بالا ایمنی ZEPATIER در کودکان 12 ساله و بالاتر بر اساس داده‌های 22 فرد بدون سیروز که به مدت 12 هفته با ZEPATIER تحت درمان بالینی بالینی باز قرار گرفتند، ارزیابی شد. (MK-5172-079). عوارض جانبی مشاهده شده با موارد مشاهده شده در آزمایشات بالینی ZEPATIER در بزرگسالان مطابقت داشت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. عوارض جانبی دارویی مشاهده شده در بیش از 5% از افراد دریافت کننده ZEPATIER، سردرد (14%) و حالت تهوع (9%) بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ZEPATIER شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم اختلالات کبدی صفراوی جبران نارسایی کبدی، نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا ZEPATIER خطری برای پیامدهای حاملگی دارد یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با اجزای ZEPATIER (الباسویر یا گرازوپرویر) در مواجهه بیشتر از انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در طول اندام زایی در موش و خرگوش، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریباً 10 و 18 برابر (برای elbasvir) و 117 و 41 برابر (برای grazoprevir)، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در مطالعات رشد موش قبل و بعد از تولد، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با elbasvir و grazoprevir به ترتیب تقریباً 10 و 78 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. اگر ZEPATIER با ریباویرین تجویز شود، رژیم ترکیبی در زنان باردار و مردانی که شریک زن باردار هستند منع مصرف دارد. برای اطلاعات بیشتر در مورد مصرف در بارداری به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. داده های حیوانات الباسویر: الباسویر تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب در روزهای 6 تا 20 و 7 تا 20 حاملگی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها و همچنین در روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان به موش‌های باردار و خرگوش‌ها تجویز شد. تا بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شده است. مواجهه سیستمیک (AUC) با الباسویر تقریباً 10 (موش) و 18 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود. در هر دو گونه، نشان داده شده است که elbasvir از جفت عبور می کند، با غلظت پلاسمایی جنین تا 0.8٪ (خرگوش) و 2.2٪ (موش صحرایی) غلظت مادر در روز 20 بارداری مشاهده شده است. Grazoprevir: گرازوپرویر به موش‌های باردار (دوز خوراکی تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (دوزهای داخل وریدی تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای بارداری 6 تا 20 و 7 تا 20 و همچنین به موش‌ها (دوز خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تجویز شد. روز 20 شیردهی/پس از زایمان. تا بالاترین دوز آزمایش شده هیچ اثری روی رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با گرازوپرویر ≥78 (موش) و 41 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود. در هر دو گونه، نشان داده شده است که گرازوپرویر از جفت عبور می کند، با غلظت پلاسمایی جنین تا 7٪ (خرگوش) و 89٪ (موش) غلظت مادر در روز 20 بارداری مشاهده شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا ZEPATIER در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می‌گذارد یا بر روی شیرخوار شیرخوار تأثیر می‌گذارد. هنگامی که در موش های شیرده تجویز شد، اجزای ZEPATIER (الباسویر و گرازوپرویر) در شیر وجود داشت، بدون اینکه تأثیری بر رشد و تکامل در نوزادان شیرده مشاهده شود (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZEPATIER و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ZEPATIER یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. اگر ZEPATIER با ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مربوط به ریباویرین در مورد مادران شیرده نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات در مورد مصرف در دوران شیردهی به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. داده‌ها Elbasvir: هیچ اثری از elbasvir بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده تا بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با الباسویر تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. الباسویر پس از تجویز خوراکی (1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز) از روز 6 حاملگی تا روز 14 شیردهی در شیر موش های شیرده دفع شد، با غلظت شیر ​​تقریباً 4 برابر غلظت پلاسمایی مادر که 2 ساعت پس از دوز در روز 14 شیردهی مشاهده شد. گرازوپرویر: هیچ اثری از گرازوپرویر بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده تا بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با گرازوپرویر تقریباً 78 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. گرازوپرویر پس از تجویز خوراکی (حداکثر mg/kg/day 400) از روز 6 حاملگی تا روز 14 شیردهی در شیر موش‌های شیرده دفع شد، با غلظت‌های شیر 54 و 87 درصد غلظت‌های پلاسمایی مادر که به ترتیب 2 و 8 ساعت پس از مصرف در روز شیردهی مشاهده شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری اگر ZEPATIER با ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مربوط به ریباویرین در رابطه با آزمایش بارداری، پیشگیری از بارداری و ناباروری نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک ZEPATIER در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (MK-5172-079) مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 22 نفر (n=21، ژنوتیپ 1؛ n=1، ژنوتیپ 4) 12 ساله و بالاتر Z1PATIER بود. ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی مشاهده شده در این کارآزمایی با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ZEPATIER در کودکان زیر 12 سال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی ZEPATIER با یا بدون ریباویرین شامل 187 فرد 65 سال و بالاتر بود. غلظت پلاسمایی elbasvir و grazoprevir در افراد بالای 65 سال مشاهده شد. نرخ بالاتر افزایش دیررس ALT در افراد بالای 65 سال در آزمایشات بالینی مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. با این حال، هیچ تنظیم دوز ZEPATIER در بیماران سالمند توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 جنسیت غلظت های پلاسمایی الباسویر و گرازوپرویر بالاتر در زنان در مقایسه با مردان مشاهده شد. زنان نرخ بالاتری از افزایش دیررس ALT را در آزمایشات بالینی تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. با این حال، هیچ تنظیم دوز ZEPATIER بر اساس جنسیت توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نژاد غلظت های پلاسمایی الباسویر و گرازوپرویر بالاتر در آسیایی ها نسبت به قفقازی ها مشاهده شد. آسیایی ها نرخ بالاتری از افزایش دیررس ALT را در آزمایشات بالینی تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. با این حال، هیچ تنظیم دوز ZEPATIER بر اساس نژاد/قومیت توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز ZEPATIER در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی از جمله بیماران تحت همودیالیز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ZEPATIER را با یا بدون ریباویرین طبق توصیه های جدول 1 تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. برای تنظیم دوز کلیوی ریباویرین در بیماران با CrCl کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه به اطلاعات تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید.

8.9 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز ZEPATIER در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود. ZEPATIER در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B) به دلیل عدم ایمنی بالینی و تجربه کارآیی در بیماران مبتلا به HCV Child-Pugh B، و در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) به دلیل افزایش 12 برابری در مواجهه با HCV-Pughe-Child-Pughed در grazopreughed غیر ویروسی ممنوع است. موضوعات علاوه بر این، موارد جبران نارسایی کبدی پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی گزارش شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و کارایی ZEPATIER در بیمارانی که در انتظار پیوند کبد هستند یا در گیرندگان پیوند کبد ثابت نشده است.

12.1 مکانیسم اثر ZEPATIER ترکیبی با دوز ثابت از elbasvir و grazoprevir است که عوامل ضد ویروسی با اثر مستقیم علیه ویروس هپاتیت C هستند [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل برای elbasvir و grazoprevir انجام شده است. اثر الباسویر 700 میلی‌گرم بر فاصله QTc در یک کارآزمایی QT متقاطع 3 دوره‌ای، تک‌دوز، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی‌گرم) در 42 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. الباسویر در غلظتی 3 تا 4 برابر غلظت درمانی، QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. اثر گرازوپرویر 1600 میلی گرم (16 برابر دوز تایید شده) بر فاصله QTc در یک کارآزمایی QT سه دوره ای متقاطع کامل، تک دوز، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) تصادفی، تک دوز، در 41 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در غلظتی 40 برابر غلظت درمانی، گرازوپرویر QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک elbasvir و grazoprevir در افراد بالغ غیر آلوده به HCV و در افراد بالغ آلوده به HCV ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک الباسویر در افراد سالم و افراد آلوده به HCV مشابه بود و تقریباً متناسب با دوز در محدوده 100-5 میلی گرم یک بار در روز بود. قرار گرفتن در معرض خوراکی گرازوپرویر در افراد مبتلا به HCV تقریباً 2 برابر بیشتر از افراد سالم است. فارماکوکینتیک گرازوپرویر در افراد مبتلا به HCV در محدوده 10-800 میلی گرم یک بار در روز به روشی بیشتر از دوز متناسب افزایش یافت. مصرف همزمان ریباویرین با ZEPATIER در مقایسه با تجویز ZEPATIER به تنهایی هیچ تأثیر بالینی بر AUC و C max پلاسما الباسویر و گرازوپرویر نداشت. میانگین هندسی مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک حالت پایدار برای elbasvir و grazoprevir در افراد غیرسیروتیک آلوده به HCV در جدول 7 ارائه شده است. پس از تجویز یک بار در روز از ZEPATIER به افراد مبتلا به HCV، الباسویر و گرازوپروویر در حدود 6 روز به حالت پایدار رسیدند. جدول 7: میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90%) برای مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار الباسویر و گرازوپرویر در افراد غیرسیروتیک آلوده به HCV برآورد شده بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90%) AUC 0-24

• hr/mL) C max (ng/mL) C 24 (ng/ml) Elbasvir 1920 (1880، 1960) 121 (118، 123) 48.4 (47.3، 49.6) Grazoprevir 1420 (1400، 153011616) (17.8، 19.9) جذب پس از تجویز ZEPATIER به افراد مبتلا به HCV، حداکثر غلظت elbasvir در T max میانه 3 ساعت (محدوده 3 تا 6 ساعت) رخ می دهد. اوج غلظت گرازوپرویر در T max میانه 2 ساعت (محدوده 30 دقیقه تا 3 ساعت) رخ می دهد. فراهمی زیستی مطلق الباسویر 32% و گرازوپرویر 27% تخمین زده شده است. تأثیر غذا نسبت به شرایط ناشتا، تجویز یک دوز ZEPATIER با یک وعده غذایی پرچرب (900 کیلو کالری، 500 کیلو کالری از چربی) به افراد سالم منجر به کاهش AUC 0-inf و C max elbasvir به ترتیب تقریباً 11% و 15% و افزایش در AUC-0x در max00 شد. به ترتیب 1.5 برابر و 2.8 برابر. این تفاوت ها در مواجهه با الباسویر و گرازوپرویر از نظر بالینی مرتبط نیستند. بنابراین، ZEPATIER ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع Elbasvir و grazoprevir به طور گسترده (به ترتیب بیش از 99.9٪ و 98.8٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شوند. هر دو elbasvir و grazoprevir به آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین α1 اسید متصل می شوند. حجم ظاهری تخمینی مقادیر توزیع elbasvir و grazoprevir بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک جمعیت به ترتیب تقریباً 680 L و 1250 L است. در مطالعات توزیع پیش بالینی، elbasvir در اکثر بافت ها از جمله کبد توزیع می شود. در حالی که گرازوپرویر عمدتاً در کبد توزیع می شود که احتمالاً توسط انتقال فعال از طریق ناقل جذب کبد OATP1B1/3 تسهیل می شود. حذف میانگین هندسی نیمه عمر پایانی ظاهری الباسویر (50 میلی گرم) و گرازوپرویر (100 میلی گرم) در افراد آلوده به HCV به ترتیب تقریباً 24 و 31 ساعت است. متابولیسم الباسویر و گرازوپرویر تا حدی توسط متابولیسم اکسیداتیو، عمدتاً توسط CYP3A حذف می شوند. هیچ متابولیت در گردش الباسویر یا گرازوپرویر در پلاسمای انسان مشاهده نشد. دفع راه اصلی دفع elbasvir و grazoprevir از طریق مدفوع است که تقریباً تمام (بیش از 90٪) دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع در مقایسه با کمتر از 1٪ در ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص جمعیت کودکان فارماکوکینتیک الباسویر و گرازوپرویر در 22 کودک 12 ساله و بالاتر با ژنوتیپ HCV 1 یا 4 که دوز روزانه ZEPATIER (50 میلی گرم الباسویر/100 میلی گرم گرازوپرویر) دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. خواص فارماکوکینتیک الباسویر و گرازوپرویر در کودکان 12 ساله و بالاتر در جدول 8 ارائه شده است. مواجهه در افراد اطفال با افراد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. جدول 8: میانگین هندسی (فاصله اطمینان 90%) مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار الباسویر و گرازوپرویر در کودکان مبتلا به HCV غیرسیروتیک در سنین 12 تا 18 سال کمتر پارامترهای PK AUC 0-24 و C max N=22; C trough N=21 میانگین هندسی (90% فاصله اطمینان) AUC 0-24 (ng)
• hr/mL) C max (ng/mL) C 24 (ng/mL) Elbasvir 2120 (1800، 2510) 167 (140، 199) 50.3 (41.7، 60.6) Grazoprevir 1110 (871، 18101، 1410) (9.43، 14.5) جمعیت سالمندان در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، AUCs elbasvir و grazoprevir در افراد حداقل 65 سال در مقایسه با افراد کمتر از 65 سال به ترتیب 16% و 45% بیشتر تخمین زده می شود. جنسیت در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، AUCs elbasvir و grazoprevir به ترتیب 50% و 30% بیشتر در زنان نسبت به مردان تخمین زده می شود. وزن/BMI در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، اثری از وزن بر فارماکوکینتیک elbasvir وجود نداشت. تخمین زده می شود که AUC گرازوپرویر در یک آزمودنی با وزن 53 کیلوگرم در مقایسه با یک فرد 77 کیلوگرمی 15 درصد بیشتر باشد. این تغییر از نظر بالینی برای گرازوپرویر مرتبط نیست. نژاد/قومیت در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، AUCهای elbasvir و grazoprevir به ترتیب برای آسیایی ها در مقایسه با قفقازی ها 15% و 50% بیشتر تخمین زده می شود. برآوردهای فارماکوکینتیک جمعیت از مواجهه با الباسویر و گرازوپرویر بین قفقازی‌ها و سیاه‌پوستان/آفریقایی‌آمریکایی‌ها قابل مقایسه بود. نارسایی کلیوی در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، AUC elbasvir در افراد وابسته به همودیالیز 25 درصد و در افراد غیر وابسته به دیالیز با نارسایی شدید کلیوی 46 درصد بیشتر از AUC elbasvir در افراد بدون نارسایی شدید کلیوی بود. در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV، AUC گرازوپرویر در افراد وابسته به همودیالیز 10 درصد و در افراد غیر وابسته به دیالیز با نارسایی شدید کلیوی 40 درصد بیشتر از AUC گرازوپرویر در افراد بدون نارسایی شدید کلیوی بود. الباسویر و گرازوپرویر با همودیالیز حذف نمی شوند. الباسویر و گرازوپرویر بعید است که با دیالیز صفاقی حذف شوند زیرا هر دو به شدت به پروتئین متصل هستند. به طور کلی، تغییرات در مواجهه با elbasvir و grazoprevir در افراد مبتلا به HCV با نارسایی کلیوی با یا بدون همودیالیز از نظر بالینی مرتبط نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]. اختلال کبدی فارماکوکینتیک الباسویر و گرازوپرویر در افراد غیر آلوده به HCV با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh رده A [CP-A]، نمره 5-6)، نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh Category B, CP-7-Batic نمره شدید) مورد بررسی قرار گرفت. (Child-Pugh رده C [CP-C]، امتیاز 10-15). علاوه بر این، فارماکوکینتیک الباسویر و گرازوپرویر نیز در افراد آلوده به HCV از جمله افراد CP-A با سیروز جبران شده مورد بررسی قرار گرفت. در رابطه با افراد غیر آلوده به HCV با عملکرد طبیعی کبد، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مقادیر AUC elbasvir در افراد غیر آلوده به HCV با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید مشاهده نشد. در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، AUC حالت پایدار elbasvir در افراد مبتلا به HCV با سیروز جبران‌شده در مقایسه با افراد غیرسیروتیک آلوده به HCV مشابه بود. نسبت به افراد غیر آلوده به HCV با عملکرد طبیعی کبد، مقادیر AUC گرازوپرویر به ترتیب 1.7 برابر، 5 برابر و 12 برابر در افراد غیر آلوده به HCV با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید بالاتر بود. در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، مقادیر AUC حالت پایدار گرازوپرویر در افراد مبتلا به HCV با سیروز جبران شده 1.65 برابر بیشتر از افراد مبتلا به HCV و غیر سیروز بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی در بزرگسالان سالم با الباسویر، گرازوپرویر، یا الباسویر و گرازوپرویر و داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. جدول 9 اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با اجزای منفرد ZEPATIER (الباسویر و گرازوپرویر) را خلاصه می کند. جدول 10 اثرات تک تک اجزای ZEPATIER بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان را خلاصه می کند. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و تداخلات دارویی (7) را ببینید. الباسویر و گرازوپرویر سوبستراهای CYP3A و P-gp هستند، اما نقش P-gp روده ای در جذب الباسویر و گرازوپرویر حداقل به نظر می رسد. مصرف همزمان القاکننده های CYP3A متوسط ​​و قوی با ZEPATIER ممکن است غلظت پلاسمایی elbasvir و grazoprevir را کاهش دهد که منجر به کاهش اثر درمانی ZEPATIER می شود. مصرف همزمان مهارکننده های قوی CYP3A4 با ZEPATIER ممکن است غلظت پلاسمایی elbasvir و grazoprevir را افزایش دهد. گرازوپرویر سوبسترای OATP1B1/3 است. مصرف همزمان ZEPATIER با داروهایی که ناقل‌های OATP1B1/3 را مهار می‌کنند، ممکن است منجر به افزایش مرتبط بالینی در غلظت گرازوپرویر پلاسما شود. الباسویر یک مهارکننده CYP3A در شرایط آزمایشگاهی نیست و گرازوپرویر یک مهار کننده ضعیف CYP3A در انسان است. مصرف همزمان با گرازوپرویر منجر به افزایش 34 درصدی مواجهه پلاسمایی با میدازولام و افزایش 43 درصدی مواجهه پلاسمایی با تاکرولیموس شد (جدول 6 و 10 را ببینید). الباسویر P-gp را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد، اما هیچ افزایش مرتبط بالینی در غلظت دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp؛ جدول 10 را ببینید) با تجویز همزمان elbasvir مشاهده نشد. گرازوپرویر یک مهارکننده P-gp در شرایط آزمایشگاهی نیست. الباسویر و گرازوپرویر مهارکننده های پروتئین ناقل داروی مقاوم به سرطان پستان (BCRP) در سطح روده در انسان هستند و ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای BCRP را افزایش دهند. تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با ZEPATIER به عنوان یک مهارکننده دیگر آنزیم های CYP (CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP2D6)، UGT1A1، استرازها (CES1، CES2 anATionic و Cata)، ارگانیک (CES1، CES2 anATionic، و Cata) انتقال دهنده کاتیونی (OCT)2، انتظار نمی رود، و تجویز چند دوز الباسویر یا گرازوپرویر بعید است که متابولیسم داروها را تحریک کند. بر اساس داده های آزمایشگاهی توسط CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A متابولیزه می شود. جدول 9: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک الباسویر یا گرازوپرویر در حضور رژیم دارویی همزمان با تجویز داروی رژیم دارویی همزمان با تجویز EBR یا/و نسبت متوسط هندسی GZR N [90% CI] EBR و GZR PK.No Effectout1. AUC AUC 0-inf برای تک دوز، AUC 0-24 برای یک بار در روز. C max C24 مخففات: EBR، elbasvir; GZR، گرازوپرویر؛ IV، داخل وریدی؛ PO، خوراکی؛ EBR + GZR، تجویز EBR و GZR به عنوان قرص های جداگانه. EBR/GZR، تجویز EBR و GZR به عنوان یک قرص ترکیبی تک دوز ثابت. کتوکونازول ضد قارچ 400 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم تک دوز 7 EBR 1.80 (1.41، 2.29) 1.29 (1.00، 1.66) 1.89 (1.37، 2.60) 400 میلی گرم یک بار در روز GZR 2.4 mg 100 تک دوز 3.76) 1.13 (0.77، 1.67) 2.01 (1.49، 2.71) آنتی مایکوباکتری ریفامپین 600 میلی گرم تک دوز IV EBR 50 میلی گرم تک دوز 14 EBR 1.22 (1.06، 1.40، 1.8، 1.8) 1.14. (1.12، 1.53) 600 میلی گرم تک دوز PO EBR 50 میلی گرم تک دوز 14 EBR 1.17 (0.98، 1.39) 1.29 (1.06، 1.58) 1.21 (1.03، 1.43) 600 میلی گرم PO یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 GZR 0.93 (0.16، 1.17، 0.17) 1.65) 0.10 (0.07، 0.13) 600 میلی گرم IV تک دوز GZR 200 میلی گرم تک دوز 12 GZR 10.21 (8.68، 12.00) 10.94 (8.92، 13.43) 1.76-2.40 mg تک دوز (1.771). GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 GZR 8.35 (7.38، 9.45) AUC 0-24 6.52 (5.16، 8.24) 1.62 (1.32، 1.98) HCV ضد ویروس EBR 20 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 10 GZR 0.90 (0.63، 1.28) 0.87 (0.50، 1.52) 0.94 (0.77، 1.15) GZR EBR 2010 mg یک بار در روز (0.83، 1.24) 0.93 (0.76، 1.13) 1.02 (0.83، 1.24) مهارکننده پروتئاز HIV آتازاناویر/ ریتوناویر 300 میلی گرم/100 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 EBR 4.76، 4.5 (4.5) (4.5). 4.97) 6.45 (5.51، 7.54) 300 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار GZR روزانه 200 میلی گرم یک بار در روز 12 GZR 10.58 (7.78، 14.39) 6.24 (4.42، 8.81) 11.64 (7.96، 17.02) داروناویر/ریتوناویر 600 میلی گرم/100 میلی گرم EBR 3.6 میلی گرم دو بار در روز EBR 115 2.05) 1.67 (1.36، 2.05) 1.82 (1.39، 2.39) 600 میلی گرم / 100 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 13 GZR 7.50 (5.92، 9.51) 5.27 (6.0، 8.3 (4.04) 10.24) لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم دو بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 EBR 3.71 (3.05، 4.53) 2.87 (2.29، 3.58) 4.58 (3.72، 5.64) 400 میلی گرم / 100 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 13 GZR 12.86 (10.23، 10.6, 10.23) 9.45) 21.70 (12.99، 36.25) ریتوناویر دوزهای بالاتر ریتوناویر در یک مطالعه تداخل دارویی با GZR آزمایش نشده است. 100 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم تک دوز 10 GZR 2.03 (1.60، 2.56) 1.15 (0.60، 2.18) 1.88 (1.65، 2.14) HIV اینتگراز میلی گرم مهار کننده انتقال رشته ای mg2 mgR2 تک دولوتگراویر 50 میلی گرم GBR 50 روزانه 12 EBR 0.98 (0.93، 1.04) 0.97 (0.89، 1.05) 0.98 (0.93، 1.03) 50 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 GZR 0.81، 0.4 (0.6، 0.6) 0.93) 0.86 (0.79، 0.93) رالتگراویر 400 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم تک دوز 10 EBR 0.81 (0.57، 1.17) 0.89 (0.61، 1.29) 0.80 (0.55، 1.16) 400 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم، 11 GZR 200 میلی گرم، 11 GZR (10.0.7) (0.62، 1.16) 0.90 (0.82، 0.99) HIV غیر نوکلئوزیدی بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 EBR 0.46 (0.36، 0.59) 0.55 (0.59، 0.59) 0.55 (0.7) (0.7) 0.59) 600 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار روزانه 12 GZR 0.17 (0.13، 0.24) 0.13 (0.09، 0.19) 0.31 (0.25، 0.38) ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 19 EBR 1.07، 1.07 1.11. (0.99، 1.16) 1.04 (0.98، 1.11) 25 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 19 GZR 0.98 (0.89، 1.07) 0.97 (0.83، 1.14 (0.83، 1.14) (1.14) مهارکننده ترانس کریپتاز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 EBR 0.93 (0.82، 1.05) 0.88 (0.77، 1.00) 0.92 (0.81، 1.05) 300 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز GZR 12 GZR 0.86 (0.10، 0.65) 1.18) 0.89 (0.78، 1.01) رژیم ترکیبی با دوز ثابت HIV Elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 150 میلی گرم / 150 میلی گرم / 200 میلی گرم / 300 میلی گرم یک بار در روز EBRR2 1.1 میلی گرم یک بار در روز EBRR2 50 (2.02, 2.35) 1.91 (1.77، 2.05) 2.38 (2.19، 2.60) EBR 50 میلی گرم / GZR 100 میلی گرم یک بار در روز 21 GZR 5.36 (4.48، 6.43) 4.59 (3.70، 5.69) 2.78 (2.48 Immunoupinepressant) میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 14 EBR 1.98 (1.84، 2.13) 1.95 (1.84، 2.07) 2.21 (1.98، 2.47) 400 میلی گرم تک دوز EBR 50 mg 2 + GZR یک بار در روز 50 میلی گرم دوز تک دوز 50 میلی گرم GZ 1 + 0 GZR 50 میلی گرم در روز (12.83، 18.04) 17.00 (12.94، 22.34) 3.39 (2.82، 4.09) مایکوفنولات موفتیل 1000 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 14 EBR 1.07 (1.00، 1.14) 1.07 (0.98، 1.16) 1.05 (0.97، 1.14 (0.97، 1.14 میلی گرم EBR) تک دوز EBR + 1000 یک بار در روز 14 GZR 0.74 (0.60، 0.92) 0.58 (0.42، 0.82) 0.97 (0.89، 1.06) پردنیزون 40 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 14 (1.24 EBR 111). (1.16، 1.35) 1.04 (0.97، 1.12) 40 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 14 GZR 1.09 (0.95، 1.25) 1.34 (1.10، 1.62) 0.93 (0.87، 1.00) تاکرولیموس 2 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم EBR 50 میلی گرم + EBR 20.9 mg یک بار در روز 1.06) 0.99 (0.88، 1.10) 0.92 (0.83، 1.02) 2 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 16 GZR 1.12 (0.97، 1.30) 1.07 (1.30، 7.8) 1.02) درمان جایگزینی مواد مخدر بوپرنورفین/نالوکسان 8 میلی گرم/2 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم تک دوز 15 EBR 1.22 (0.98، 1.52) 1.13 (0.87، 1.46) 1.22 (0.99، 1.51) 8-24 میلی گرم / 2-6 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز. فاز اول مطالعات GZR 0.86 (0.63، 1.18) 0.80 (0.54، 1.20) 0.97 (0.77، 1.22) متادون 20-120 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 EBR 1.20 (0.94، 1.23، 1.94) 1.32 (1.03، 1.68) 20-150 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 GZR 1.03 (0.76، 1.41) 0.89 (0.60، 1.32) 0.98 (0.79، 1.23 E-Reducing-Acid-emoegent) تک عامل اسید 50 میلی گرم / GZR 100 میلی گرم تک دوز 16 EBR 1.05 (0.92، 1.18) 1.11 (0.98، 1.26) 1.03 (0.91، 1.17) 20 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم / GZR 100 میلی گرم تک دوز 16 GZR 1.10 (0.95، 1.28) 0.89 (0.71، 1.11) 1.120، 1.70 میلی گرم روزانه یک بار EBR 50 میلی گرم / GZR 100 میلی گرم تک دوز 16 EBR 1.05 (0.93، 1.18) 1.02 (0.92، 1.14) 1.03 (0.92، 1.17) 40 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم EBR 50 میلی گرم / GZR 1.6 GZR 100-dose 1.6 mg. 1.30) 1.10 (0.89، 1.37) 1.17 (1.02، 1.34) فسفات بایندر کلسیم استات 2668 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 100 میلی گرم تک دوز 12 EBR 0.92 (0.75، 1.14) 0.86 (0.71، 1.04) 0.87 (0.70، 1.09) 2668 mgZ0 mg تک دوز G50 12 GZR 0.79 (0.68، 0.91) 0.57 (0.40، 0.83) 0.77 (0.61، 0.99) Sevelamer کربنات 2400 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 100 میلی گرم BR تک دوز 11.12، 11.1. 1.07 (0.88، 1.29) 1.22 (1.02، 1.45) 2400 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 100 میلی گرم تک دوز 12 GZR 0.82 (0.68، 0.99) 0.53 (0.37، 0.76) 0.84 (0.71، 0.99) استاتین آتورواستاتین 20 میلی گرم تک دوز روزانه GZR 200.7، GZR 190 mg 1.64) 1.26 (0.83، 1.90) 1.11 (1.00، 1.23) پیتاواستاتین 1 میلی گرم تک دوز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 9 GZR 0.81 (0.70، 0.95) 0.72 (0.19، 0.51، 0.20) پراواستاتین 40 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 EBR 0.98 (0.93، 1.02) 0.97 (0.89، 1.05) 0.97 (0.92، 1.02) 40 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 GZR 1.24 (1.00، 1.52، 1.52، 7.00) 1.1. (0.99، 1.16) روزوواستاتین 10 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم تک دوز 11 EBR 1.09 (0.98، 1.21) 1.11 (0.99، 1.26) 0.96 (0.86-0.00-ZR) تک دوز، 010 mg در روز. 11 GZR 1.16 (0.94، 1.44) 1.13 (0.77، 1.65) 0.93 (0.84، 1.03) 10 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم + GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 11 GZR 1.01 (0.79، 1.28) 0.97 (0.63، 1.50) 0.95 (0.87، 1.04) جدول 10: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک داروی همزمان در حضور الباسویر، گرازوپرویر، یا الباسویر، یا رژیم دارویی همزمان تجویز شده الباسویر و گرازوپرویر از داروی همزمان EBR یا/و تجویز GZR EBR یا/و GZR Regimen Ratio% 9] داروی PK همزمان با/بدون EBR یا/و GZR (بدون اثر=1.00) AUC AUC 0-inf برای تجویز تک دوز. AUC 0-24 برای تجویز یک بار در روز؛ AUC 0-12 برای دو بار در روز C max C تا C24 برای یک بار در روز. C12 برای تجویز دو بار در روز. اختصارات: EBR، elbasvir; GZR، گرازوپرویر؛ EBR + GZR، تجویز EBR و GZR به عنوان قرص جداگانه. EBR/GZR، تجویز EBR و GZR به عنوان یک قرص ترکیبی با دوز ثابت منفرد P-gp سوبسترا دیگوکسین دیگوکسین 0.25 میلی گرم تک دوز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 18 1.11 (1.02، 1.22) 1.47 (1.25، 1.73A، mg 1.73A Substrate Midazodalam) -- CYP GZR 200 mg یک بار در روز 11 1.34 (1.29، 1.39) 1.15 (1.01، 1.31) -- بستر CYP2C8 Montelukast Montelukast 10 mg تک دوز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 23 1.11 (1.01، 1.20) 0.92 (0.81، 1.06) 1.39 (1.25، 1.56) ضد ویروس HCV GS-331007 Sofosbuvir 400 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم در روز (1، 1.5 + 1.5). 1.21) 0.87 (0.78، 0.96) 1.53 (1.43، 1.63) Sofosbuvir Sofosbuvir 400 mg تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 16 2.43 (2.12، 2.79 = 2.79 N) -- مهارکننده پروتئاز HIV آتازاناویر / ریتوناویر آتازاناویر 300 میلی گرم / ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 8 1.07 (0.98، 1.17) 1.02 (0.96، 1.08) 1.15 (1.02، 1.29) آتازاناویر 300 میلی گرم / ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز، 3 میلی گرم یک بار در روز GZR 210.3 1.57) 1.12 (1.01، 1.24) 1.23 (1.13، 1.34) داروناویر/ریتوناویر داروناویر 600 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 8 0.95 (0.86، 0.86، 1.05، 1.06 (1.00.0) (0.85، 1.05) داروناویر 600 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 13 1.11 (0.99، 1.24) 1.10 (0.96، 1.25) 1.00 (0.85، 1.18) لوپیناویر/ریتوناویر لوپیناویر 400 میلی گرم/ریتوناویر 29 میلی گرم EBR 100 میلی گرم دو بار در روز (0.93، 1.13) 1.02 (0.92، 1.13) 1.07 (0.97، 1.18) لوپیناویر 400 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 13 1.03 (0.96، 1.96، 1.90، 1.16) 0.97 (0.81، 1.15) انتقال رشته اینتگراز HIV مهارکننده Dolutegravir Dolutegravir 50 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 12 1.16 (1.00، 1.34) 1.22 (1.05، 1.40) 1.14 (0.95، 0.95، 1.340 میلی گرم Evirrase lt، 1.34 lt) 50 میلی گرم تک دوز 10 1.02 (0.81، 1.27) 1.09 (0.83، 1.44) 0.99 (0.80، 1.22) C12 رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز، 11 1.83، 43.6 2.73) 1.47 (1.09، 2.00) HIV مهارکننده غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس Efavirenz Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 7 0.82 (0.78، 0.86) 0.74 (0.67، 0.82) 0.91 (0.87، 0.96 mg R20. 11 1.00 (0.96، 1.05) 1.03 (0.99، 1.08) 0.93 (0.88، 0.98) Rilpivirine Rilpivirine 25 میلی گرم یک بار در روز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 19 1.08، 1.13 (0.97, 1.17) 1.16 (1.09, 1.23) HIV نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 1.34 (1.23، 1.47) 1.47 (1.31) (1.31، 1.6، 1.6). تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12 1.18 (1.09، 1.28) 1.14 (1.04، 1.25) 1.24 (1.10، 1.39) تنوفوویر دیزوپروکسیل 200 میلی گرم یک بار در روز 100 میلی گرم یک بار در روز 13 1.27 (1.20، 1.35) 1.14 (0.95، 1.36) 1.23 (1.09، 1.40) رژیم ترکیبی با دوز ثابت HIV Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/emtricitabine/Tenofovirrasote روزی یکبار EBR/GZR 50 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار در روز 22 1.10 (1.00، 1.21) 1.02 (0.93، 1.11) 1.31 (1.11، 1.55) Cobicistat 150 میلی گرم یک بار در روز EBR/GZR یک بار در روز EBR/GZR 50 mg/21. 1.57) 1.39 (1.29، 1.50) -- امتریسیتابین 200 میلی گرم یک بار در روز EBR/GZR 50 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار در روز 22 1.07 (1.03، 1.10) 0.96 (0.90، 1.02) 1.19 (1.13، 1.25 میلی گرم EBR/ZR یک بار در روز 3prox0ZR دی 50 میلی گرم / 100 میلی گرم یک بار در روز 22 1.18 (1.13، 1.24) 1.25 (1.14، 1.37) 1.20 (1.15، 1.26) سرکوب کننده سیستم ایمنی سیکلوسپورین سیکلوسپورین 400 میلی گرم تک دوز روزانه EBR + 60+ GZR 1.25 (0.90, 1.02) 0.90 (0.85، 0.97) 1.00 (0.92، 1.08) مایکوفنولیک اسید مایکوفنولات موفتیل 1000 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 14 0.95 (0.87، 1.05 (0.87، 1.05) (0.03، 0.03 d067) -- 067 d1 0. پردنیزون 40 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 14 1.08 (1.01، 1.16) 1.04 (0.99، 1.09) -- پردنیزون پردنیزون 40 میلی گرم تک دوز EBR + 4 mg GZR یک بار EBR + 1.0 میلی گرم یک بار در روز. 1.17) 1.05 (1.00، 1.10) -- تاکرولیموس تاکرولیموس 2 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز EE/ 0.15 میلی گرم LNG تک دوز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 20 1.01 (0.97، 1.05) 1.10 (1.05، 1.16) -- GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 20 1.10 (1.05، 1.14 (1.05، 1.14) 1.05 --L. EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 20 1.14 (1.04، 1.24) 1.02 (0.95، 1.08) -- GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 20 1.23 (1.15، 1.32) 0.93 (0.84، 1.03) -- درمان جایگزینی با مواد افیونی بوپرنورفین 8 میلی گرم بوپرنورفونز 5-NBR میلی گرم یک بار در روز 15 0.98 (0.89، 1.08) 0.94 (0.82، 1.08) 0.98 (0.88، 1.09) بوپرنورفین 8-24 میلی گرم / نالوکسون 2-6 میلی گرم یک بار در روز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 12.09، 12.09، 12.0.0. (0.76، 1.07) -- R-Methadone Methadone 20-120 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 10 1.03 (0.92، 1.15) 1.07 (0.95، 1.20) 1.10 (0.96، 1.26) متادون 20-150 میلی گرم یک بار در روز GZR 200.111 mg.200. 1.03 (0.96، 1.11) -- متادون S-متادون 20-120 میلی گرم یک بار در روز EBR 50 میلی گرم یک بار در روز 200 میلی گرم یک بار در روز 12 1.23 (1.12، 1.35) 1.15 (1.07، 1.25) -- استاتین آتورواستاتین آتورواستاتین 10 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز mg تک دوز GZR 200 میلی گرم یک بار در روز 9 1.11 (0.91، 1.34) 1.27 (1.07، 1.52) -- پراواستاتین پراواستاتین 40 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 12 1.39، 1.8 = 1.6.1. (1.05، 1.55) -- روزوواستاتین روزوواستاتین 10 میلی گرم تک دوز EBR + GZR 50 میلی گرم + 200 میلی گرم یک بار در روز 12 2.26 (1.89، 2.69) N=8 5.49 (4.29، 7.04) 0.98 (0.84، 1.13)

12.4 Microbiology Mechanism of Action ZEPATIER combines two direct-acting antiviral agents with distinct mechanisms of action and non-overlapping resistance profiles to target HCV at multiple steps in the viral lifecycle. Elbasvir is an inhibitor of HCV NS5A, which is essential for viral RNA replication and virion assembly. The mechanism of action of elbasvir has been characterized based on cell culture antiviral activity and drug resistance mapping studies. Grazoprevir is an inhibitor of the HCV NS3/4A protease which is necessary for the proteolytic cleavage of the HCV encoded polyprotein (into mature forms of the NS3, NS4A, NS4B, NS5A, and NS5B proteins) and is essential for viral replication. In a biochemical assay, grazoprevir inhibited the proteolytic activity of the recombinant HCV genotype 1a, 1b, and 4a NS3/4A protease enzymes with IC 50 values of 7 pM, 4 pM, and 62 pM, respectively. Antiviral Activity In HCV replicon assays, the EC 50 values of elbasvir against full-length replicons from genotypes 1a, 1b, and 4, were 4 pM, 3 pM, and 0.3 pM, respectively. The median EC 50 values of elbasvir against chimeric replicons encoding NS5A sequences from clinical isolates were 5 pM for genotype 1a (range 3-9 pM; N=5), 9 pM for genotype 1b (range 5-10 pM; N=4), 0.2 pM for genotype 4a (range 0.2-0.2 pM; N=2), 3,600 pM for genotype 4b (range 17 pM-34,000 pM; N=3), 0.45 pM for genotype 4d (range 0.4-0.5 pM; N=2), 1.9 pM for genotype 4f (N=1), 36.3 pM for genotype 4g (range 0.6-72 pM; N=2), 0.6 pM for genotype 4m (range 0.4-0.7 pM; N=2), 2.2 pM for genotype 4o (N=1), and 0.5 pM for genotype 4q (N=1). In HCV replicon assays, the EC 50 values of grazoprevir against full-length replicons from genotypes 1a, 1b, and 4, were 0.4 nM, 0.5 nM, and 0.3 nM, respectively. The median EC 50 values of grazoprevir against chimeric replicons encoding NS3/4A sequences from clinical isolates were 0.8 nM for genotype 1a (range 0.4-5.1 nM; N=10), 0.3 nM for genotype 1b (range 0.2-5.9 nM; N=9), 0.3 nM for genotype 4a (N=1), 0.16 nM for genotype 4b (range 0.11-0.2 nM; N=2), and 0.24 nM for genotype 4g (range 0.15-0.33 nM; N=2). Combination Antiviral Activity Evaluation of elbasvir in combination with grazoprevir or ribavirin showed no antagonistic effect in reducing HCV RNA levels in replicon cells. Evaluation of grazoprevir in combination with ribavirin showed no antagonistic effect in reducing HCV RNA levels in replicon cells. Resistance In Cell Culture HCV replicons with reduced susceptibility to elbasvir and grazoprevir have been selected in cell culture for genotypes 1a, 1b, and 4 which resulted in the emergence of resistance-associated amino acid substitutions in NS5A or NS3, respectively. The majority of amino acid substitutions in NS5A or NS3 selected in cell culture or identified in Phase 2b and 3 clinical trials were phenotypically characterized in genotype 1a, 1b, or 4 replicons. For elbasvir, in HCV genotype 1a replicons, single NS5A substitutions M28A/G/T, Q30D/E/H/K/R, L31M/V, H58D, and Y93C/H/N reduced elbasvir antiviral activity by 1.5- to 2,000-fold. In genotype 1b replicons, single NS5A substitutions L28M, L31F, and Y93H reduced elbasvir antiviral activity by 2- to 17-fold. In genotype 4 replicons, single NS5A substitutions L30S, M31V, and Y93H reduced elbasvir antiviral activity by 3- to 23-fold. In general, in HCV genotype 1a, 1b, or 4 replicons, combinations of elbasvir resistance-associated substitutions further reduced elbasvir antiviral activity. For grazoprevir, in HCV genotype 1a replicons, single NS3 substitutions Y56H, R155K, A156G/T/V, and D168A/E/G/N/S/V/Y reduced grazoprevir antiviral activity by 2- to 81-fold; V36L/M, Q80K/R, or V107I single substitutions had no impact on grazoprevir antiviral activity in cell culture. In genotype 1b replicons, single NS3 substitutions F43S, Y56F, V107I, A156S/T/V, and D168A/G/V reduced grazoprevir antiviral activity by 1.5- to 375-fold. In genotype 4 replicons, single NS3 substitutions D168A/V reduced grazoprevir antiviral activity by 110- to 320-fold. In general, in HCV genotype 1a, 1b, or 4 replicons, combinations of grazoprevir resistance-associated substitutions further reduced grazoprevir antiviral activity. In Clinical Studies In a pooled analysis of subjects treated with regimens containing ZEPATIER or elbasvir + grazoprevir with or without ribavirin in Phase 2 and 3 clinical trials, resistance analyses of both drug targets were conducted for 50 subjects who experienced virologic failure and had sequence data available (6 with on-treatment virologic failure, 44 with post-treatment relapse). Treatment-emergent substitutions observed in the viral populations of these subjects based on HCV genotypes and subtypes are shown in Table 11 . …

The pharmacokinetic properties of elbasvir and grazoprevir have been evaluated in non-HCV-infected adult subjects and in HCV-infected adult subjects. Elbasvir pharmacokinetics were similar in healthy subjects and HCV-infected subjects and were approximately dose-proportional over the range of 5-100 mg once daily. Grazoprevir oral exposures are approximately 2-fold greater in HCV-infected subjects as compared to healthy subjects. Grazoprevir pharmacokinetics increased in a greater than dose-proportional manner over the range of 10-800 mg once daily in HCV-infected subjects. Ribavirin co-administration with ZEPATIER had no clinically relevant impact on plasma AUC and C max of elbasvir and grazoprevir compared to administration of ZEPATIER alone. The geometric mean steady-state pharmacokinetic parameter values for elbasvir and grazoprevir in non-cirrhotic HCV-infected subjects are provided in Table 7 . Following once daily administration of ZEPATIER to HCV-infected subjects, elbasvir and grazoprevir reached steady state within approximately 6 days. Table 7: Geometric Mean (90% Confidence Interval) for Elbasvir and Grazoprevir Steady State Pharmacokinetic Parameter Values in Non-Cirrhotic HCV-Infected Subjects Estimated Based on Population Pharmacokinetic Modeling Geometric Mean (90% Confidence Interval) AUC 0-24 (ng

• hr/mL) C max (ng/mL) C 24 (ng/mL) Elbasvir 1920 (1880, 1960) 121 (118, 123) 48.4 (47.3, 49.6) Grazoprevir 1420 (1400, 1530) 165 (161, 176) 18.0 (17.8, 19.9) Absorption Following administration of ZEPATIER to HCV-infected subjects, elbasvir peak concentrations occur at a median T max of 3 hours (range of 3 to 6 hours); grazoprevir peak concentrations occur at a median T max of 2 hours (range of 30 minutes to 3 hours). The absolute bioavailability of elbasvir is estimated to be 32%, and grazoprevir is estimated to be 27%. Effect of Food Relative to fasting conditions, the administration of a single dose of ZEPATIER with a high-fat (900 kcal, 500 kcal from fat) meal to healthy subjects resulted in decreases in elbasvir AUC 0-inf and C max of approximately 11% and 15%, respectively, and increases in grazoprevir AUC 0-inf and C max of approximately 1.5-fold and 2.8-fold, respectively. These differences in elbasvir and grazoprevir exposure are not clinically relevant; therefore, ZEPATIER may be taken without regard to food [see Dosage and Administration (2.2) ] . Distribution Elbasvir and grazoprevir are extensively bound (greater than 99.9% and 98.8%, respectively) to human plasma proteins. Both elbasvir and grazoprevir bind to human serum albumin and α1-acid glycoprotein. Estimated apparent volume of distribution values of elbasvir and grazoprevir are approximately 680 L and 1250 L, respectively, based on population pharmacokinetic modeling. In preclinical distribution studies, elbasvir distributes into most tissues including the liver; whereas grazoprevir distributes predominantly to the liver likely facilitated by the active transport through the OATP1B1/3 liver uptake transporter. Elimination The geometric mean apparent terminal half-life for elbasvir (50 mg) and grazoprevir (100 mg) is approximately 24 and 31 hours, respectively, in HCV-infected subjects. Metabolism Elbasvir and grazoprevir are partially eliminated by oxidative metabolism, primarily by CYP3A. No circulating metabolites of either elbasvir or grazoprevir were detected in human plasma. Excretion The primary route of elimination of elbasvir and grazoprevir is through feces with almost all (greater than 90%) of radiolabeled dose recovered in feces compared to less than 1% in urine. Specific Populations Pediatric Population The pharmacokinetics of elbasvir and grazoprevir were evaluated in 22 pediatric subjects 12 years of age and older, with HCV genotype 1 or 4, who received a daily dose of ZEPATIER (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir). The pharmacokinetic properties of elbasvir and grazoprevir in pediatric subjects 12 years of age and older are provided in Table 8. Exposures in pediatric subjects were comparable to those observed in adults. Table 8: Geometric Mean (90% Confidence Interval) for Elbasvir and Grazoprevir Steady State Pharmacokinetic Parameter Values in Non-Cirrhotic HCV-Infected Pediatric Subjects Ages 12 to <18 Years PK Parameters AUC 0-24 and C max N=22; C trough N=21 Geometric Mean (90% Confidence Interval) AUC 0-24 (ng
• hr/mL) C max (ng/mL) C 24 (ng/mL) Elbasvir 2120 (1800, 2510) 167 (140, 199) 50.3 (41.7, 60.6) Grazoprevir 1110 (871, 1410) 188 (140, 253) 11.7 (9.43, 14.5) Geriatric Population In population pharmacokinetic analyses, elbasvir and grazoprevir AUCs are estimated to be 16% and 45% higher, respectively, in subjects at least 65 years of age compared to subjects less than 65 years of age. Gender In population pharmacokinetic analyses, elbasvir and grazoprevir AUCs are estimated to be 50% and 30% higher, respectively, in females compared to males. Weight/BMI In population pharmacokinetic analyses, there was no effect of weight on elbasvir pharmacokinetics. Grazoprevir AUC is estimated to be 15% higher in a 53 kg subject compared to a 77 kg subject. This change is not clinically relevant for grazoprevir. Race/Ethnicity In population pharmacokinetic analyses, elbasvir and grazoprevir AUCs are estimated to be 15% and 50% higher, respectively, for Asians compared to Caucasians. Population pharmacokinetics estimates of exposure of elbasvir and grazoprevir were comparable between Caucasians and Black/African Americans. Renal Impairment In population pharmacokinetic analyses, elbasvir AUC was 25% higher in hemodialysis-dependent subjects and 46% higher in non-dialysis-dependent subjects with severe renal impairment compared to elbasvir AUC in subjects without severe renal impairment. In population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects, grazoprevir AUC was 10% higher in hemodialysis-dependent subjects and 40% higher in non-dialysis-dependent subjects with severe renal impairment compared to grazoprevir AUC in subjects without severe renal impairment. Elbasvir and grazoprevir are not removed by hemodialysis. Elbasvir and grazoprevir are unlikely to be removed by peritoneal dialysis as both are highly protein bound. Overall, changes in exposure of elbasvir and grazoprevir in HCV-infected subjects with renal impairment with or without hemodialysis are not clinically relevant [see Use in Specific Populations (8.8) ]. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of elbasvir and grazoprevir were evaluated in non-HCV-infected subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Category A [CP-A], score of 5-6), moderate hepatic impairment (Child-Pugh Category B [CP-B], score of 7-9) and severe hepatic impairment (Child-Pugh Category C [CP-C], score of 10-15). In addition, the pharmacokinetics of elbasvir and grazoprevir were also evaluated in HCV-infected subjects including CP-A subjects with compensated cirrhosis. Relative to non-HCV-infected subjects with normal hepatic function, no clinically relevant differences in elbasvir AUC values were observed in non-HCV-infected subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment. In population pharmacokinetic analyses, elbasvir steady-state AUC was similar in HCV-infected subjects with compensated cirrhosis compared to HCV-infected, non-cirrhotic subjects. Relative to non-HCV-infected subjects with normal hepatic function, grazoprevir AUC values were higher by 1.7-fold, 5-fold, and 12-fold in non-HCV-infected subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively. In population pharmacokinetic analyses, grazoprevir steady-state AUC values were higher by 1.65-fold in HCV-infected subjects with compensated cirrhosis compared to HCV-infected, non-cirrhotic subjects. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed in healthy adults with elbasvir, grazoprevir, or co-administered elbasvir and grazoprevir and drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Table 9 summarizes the effects of co-administered drugs on the exposures of the individual components of ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir). Table 10 summarizes the effects of the individual components of ZEPATIER on the exposures of the co-administered drugs. For information regarding clinical recommendations, [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5) , and Drug Interactions (7) ]. Elbasvir and grazoprevir are substrates of CYP3A and P-gp, but the role of intestinal P-gp in the absorption of elbasvir and grazoprevir appears to be minimal. Co-administration of moderate and strong CYP3A inducers with ZEPATIER may decrease elbasvir and grazoprevir plasma concentrations, leading to reduced therapeutic effect of ZEPATIER. Co-administration of strong CYP3A4 inhibitors with ZEPATIER may increase elbasvir and grazoprevir plasma concentrations. Grazoprevir is a substrate of OATP1B1/3. Co-administration of ZEPATIER with drugs that inhibit OATP1B1/3 transporters may result in a clinically relevant increase in grazoprevir plasma concentrations. Elbasvir is not a CYP3A inhibitor in vitro and grazoprevir is a weak CYP3A inhibitor in humans. Co-administration with grazoprevir resulted in a 34% increase in plasma exposure of midazolam and a 43% increase in plasma exposure of tacrolimus (see Tables 6 and 10 ). Elbasvir inhibited P-gp in vitro , but no clinically relevant increases in concentrations of digoxin (a P-gp substrate; see Table 10 ) were observed by co-administration of elbasvir. Grazoprevir is not a P-gp inhibitor in vitro . Elbasvir and grazoprevir are inhibitors of the drug transporter breast cancer resistance protein (BCRP) at the intestinal level in humans and may increase plasma concentrations of co-administered BCRP substrates. Clinically significant drug interactions with ZEPATIER as an inhibitor of other CYP enzymes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6), UGT1A1, esterases (CES1, CES2, and CatA), organic anion transporters (OAT)1 and OAT3, and organic cation transporter (OCT)2, are not expected, and multiple-dose administration of elbasvir or grazoprevir is unlikely to induce the metabolism of drugs metabolized by CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A based on in vitro data. Table 9: Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetics of Elbasvir or Grazoprevir in the Presence of Co-Administered Drug Co-Administered Drug Regimen of Co-Administered Drug Regimen of EBR or/and GZR N Geometric Mean Ratio [90% CI] of EBR and GZR PK with/without Co-Administered Drug (No Effect=1.00) AUC AUC 0-inf for single-dose, AUC 0-24 for once daily. C max C24 Abbreviations: EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; IV, intravenous; PO, oral; EBR + GZR, administration of EBR and GZR as separate pills; EBR/GZR, administration of EBR and GZR as a single fixed-dose combination tablet. Antifungal Ketoconazole 400 mg once daily EBR 50 mg single-dose 7 EBR 1.80 (1.41, 2.29) 1.29 (1.00, 1.66) 1.89 (1.37, 2.60) 400 mg once daily GZR 100 mg single-dose 8 GZR 3.02 (2.42, 3.76) 1.13 (0.77, 1.67) 2.01 (1.49, 2.71) Antimycobacterial Rifampin 600 mg single-dose IV EBR 50 mg single-dose 14 EBR 1.22 (1.06, 1.40) 1.41 (1.18, 1.68) 1.31 (1.12, 1.53) 600 mg single-dose PO EBR 50 mg single-dose 14 EBR 1.17 (0.98, 1.39) 1.29 (1.06, 1.58) 1.21 (1.03, 1.43) 600 mg PO once daily GZR 200 mg once daily 12 GZR 0.93 (0.75, 1.17) 1.16 (0.82, 1.65) 0.10 (0.07, 0.13) 600 mg IV single-dose GZR 200 mg single-dose 12 GZR 10.21 (8.68, 12.00) 10.94 (8.92, 13.43) 1.77 (1.40, 2.24) 600 mg PO single-dose GZR 200 mg once daily 12 GZR 8.35 (7.38, 9.45) AUC 0-24 6.52 (5.16, 8.24) 1.62 (1.32, 1.98) HCV Antiviral EBR 20 mg once daily GZR 200 mg once daily 10 GZR 0.90 (0.63, 1.28) 0.87 (0.50, 1.52) 0.94 (0.77, 1.15) GZR 200 mg once daily EBR 20 mg once daily 10 EBR 1.01 (0.83, 1.24) 0.93 (0.76, 1.13) 1.02 (0.83, 1.24) HIV Protease Inhibitor Atazanavir/ ritonavir 300 mg/100 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 EBR 4.76 (4.07, 5.56) 4.15 (3.46, 4.97) 6.45 (5.51, 7.54) 300 mg/100 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 GZR 10.58 (7.78, 14.39) 6.24 (4.42, 8.81) 11.64 (7.96, 17.02) Darunavir/ ritonavir 600 mg/100 mg twice daily EBR 50 mg once daily 10 EBR 1.66 (1.35, 2.05) 1.67 (1.36, 2.05) 1.82 (1.39, 2.39) 600 mg/100 mg twice daily GZR 200 mg once daily 13 GZR 7.50 (5.92, 9.51) 5.27 (4.04, 6.86) 8.05 (6.33, 10.24) Lopinavir/ ritonavir 400 mg/100 mg twice daily EBR 50 mg once daily 10 EBR 3.71 (3.05, 4.53) 2.87 (2.29, 3.58) 4.58 (3.72, 5.64) 400 mg/100 mg twice daily GZR 200 mg once daily 13 GZR 12.86 (10.25, 16.13) 7.31 (5.65, 9.45) 21.70 (12.99, 36.25) Ritonavir Higher doses of ritonavir have not been tested in a drug interaction study with GZR. 100 mg twice daily GZR 200 mg single-dose 10 GZR 2.03 (1.60, 2.56) 1.15 (0.60, 2.18) 1.88 (1.65, 2.14) HIV Integrase Strand Transfer Inhibitor Dolutegravir 50 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 12 EBR 0.98 (0.93, 1.04) 0.97 (0.89, 1.05) 0.98 (0.93, 1.03) 50 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 12 GZR 0.81 (0.67, 0.97) 0.64 (0.44, 0.93) 0.86 (0.79, 0.93) Raltegravir 400 mg single-dose EBR 50 mg single-dose 10 EBR 0.81 (0.57, 1.17) 0.89 (0.61, 1.29) 0.80 (0.55, 1.16) 400 mg twice daily GZR 200 mg once daily 11 GZR 0.89 (0.72, 1.09) 0.85 (0.62, 1.16) 0.90 (0.82, 0.99) HIV Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Efavirenz 600 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 EBR 0.46 (0.36, 0.59) 0.55 (0.41, 0.73) 0.41 (0.28, 0.59) 600 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 GZR 0.17 (0.13, 0.24) 0.13 (0.09, 0.19) 0.31 (0.25, 0.38) Rilpivirine 25 mg once daily EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 19 EBR 1.07 (1.00, 1.15) 1.07 (0.99, 1.16) 1.04 (0.98, 1.11) 25 mg once daily EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 19 GZR 0.98 (0.89, 1.07) 0.97 (0.83, 1.14) 1.00 (0.93, 1.07) HIV Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 EBR 0.93 (0.82, 1.05) 0.88 (0.77, 1.00) 0.92 (0.81, 1.05) 300 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 GZR 0.86 (0.65, 1.12) 0.78 (0.51, 1.18) 0.89 (0.78, 1.01) HIV Fixed-Dose Combination Regimen Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate 150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg once daily EBR 50 mg/ GZR 100 mg once daily 21 EBR 2.18 (2.02, 2.35) 1.91 (1.77, 2.05) 2.38 (2.19, 2.60) EBR 50 mg/ GZR 100 mg once daily 21 GZR 5.36 (4.48, 6.43) 4.59 (3.70, 5.69) 2.78 (2.48, 3.11) Immunosuppressant Cyclosporine 400 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 14 EBR 1.98 (1.84, 2.13) 1.95 (1.84, 2.07) 2.21 (1.98, 2.47) 400 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 14 GZR 15.21 (12.83, 18.04) 17.00 (12.94, 22.34) 3.39 (2.82, 4.09) Mycophenolate mofetil 1000 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 14 EBR 1.07 (1.00, 1.14) 1.07 (0.98, 1.16) 1.05 (0.97, 1.14) 1000 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 14 GZR 0.74 (0.60, 0.92) 0.58 (0.42, 0.82) 0.97 (0.89, 1.06) Prednisone 40 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 14 EBR 1.17 (1.11, 1.24) 1.25 (1.16, 1.35) 1.04 (0.97, 1.12) 40 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 14 GZR 1.09 (0.95, 1.25) 1.34 (1.10, 1.62) 0.93 (0.87, 1.00) Tacrolimus 2 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 16 EBR 0.97 (0.90, 1.06) 0.99 (0.88, 1.10) 0.92 (0.83, 1.02) 2 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 16 GZR 1.12 (0.97, 1.30) 1.07 (0.83, 1.37) 0.94 (0.87, 1.02) Opioid-Substitution Therapy Buprenorphine/naloxone 8 mg/2 mg single-dose EBR 50 mg single-dose 15 EBR 1.22 (0.98, 1.52) 1.13 (0.87, 1.46) 1.22 (0.99, 1.51) 8-24 mg/ 2-6 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 The reference (EBR or GZR alone) for the analysis consisted of subjects pooled across Phase I studies. GZR 0.86 (0.63, 1.18) 0.80 (0.54, 1.20) 0.97 (0.77, 1.22) Methadone 20-120 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 EBR 1.20 (0.94, 1.53) 1.23 (0.94, 1.62) 1.32 (1.03, 1.68) 20-150 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 GZR 1.03 (0.76, 1.41) 0.89 (0.60, 1.32) 0.98 (0.79, 1.23) Acid-Reducing Agent Famotidine 20 mg single-dose EBR 50 mg/ GZR 100 mg single-dose 16 EBR 1.05 (0.92, 1.18) 1.11 (0.98, 1.26) 1.03 (0.91, 1.17) 20 mg single-dose EBR 50 mg/ GZR 100 mg single-dose 16 GZR 1.10 (0.95, 1.28) 0.89 (0.71, 1.11) 1.12 (0.97, 1.30) Pantoprazole 40 mg once daily EBR 50 mg/ GZR 100 mg single-dose 16 EBR 1.05 (0.93, 1.18) 1.02 (0.92, 1.14) 1.03 (0.92, 1.17) 40 mg once daily EBR 50 mg/ GZR 100 mg single-dose 16 GZR 1.12 (0.96, 1.30) 1.10 (0.89, 1.37) 1.17 (1.02, 1.34) Phosphate Binder Calcium acetate 2668 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 100 mg single-dose 12 EBR 0.92 (0.75, 1.14) 0.86 (0.71, 1.04) 0.87 (0.70, 1.09) 2668 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 100 mg single-dose 12 GZR 0.79 (0.68, 0.91) 0.57 (0.40, 0.83) 0.77 (0.61, 0.99) Sevelamer carbonate 2400 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 100 mg single-dose 12 EBR 1.13 (0.94, 1.37) 1.07 (0.88, 1.29) 1.22 (1.02, 1.45) 2400 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 100 mg single-dose 12 GZR 0.82 (0.68, 0.99) 0.53 (0.37, 0.76) 0.84 (0.71, 0.99) Statin Atorvastatin 20 mg single-dose GZR 200 mg once daily 9 GZR 1.26 (0.97, 1.64) 1.26 (0.83, 1.90) 1.11 (1.00, 1.23) Pitavastatin 1 mg single-dose GZR 200 mg once daily 9 GZR 0.81 (0.70, 0.95) 0.72 (0.57, 0.92) 0.91 (0.82, 1.01) Pravastatin 40 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 12 EBR 0.98 (0.93, 1.02) 0.97 (0.89, 1.05) 0.97 (0.92, 1.02) 40 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 12 GZR 1.24 (1.00, 1.53) 1.42 (1.00, 2.03) 1.07 (0.99, 1.16) Rosuvastatin 10 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg single-dose 11 EBR 1.09 (0.98, 1.21) 1.11 (0.99, 1.26) 0.96 (0.86, 1.08) 10 mg single-dose GZR 200 mg once daily 11 GZR 1.16 (0.94, 1.44) 1.13 (0.77, 1.65) 0.93 (0.84, 1.03) 10 mg single-dose EBR 50 mg + GZR 200 mg once daily 11 GZR 1.01 (0.79, 1.28) 0.97 (0.63, 1.50) 0.95 (0.87, 1.04) Table 10: Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetics for Co-Administered Drug in the Presence of Elbasvir, Grazoprevir, or Co-Administered Elbasvir and Grazoprevir Co-Administered Drug Regimen of Co-Administered Drug EBR or/and GZR Administration EBR or/and GZR Regimen N Geometric Mean Ratio [90% CI] of Co-Administered Drug PK with/without EBR or/and GZR (No Effect=1.00) AUC AUC 0-inf for single-dose administration; AUC 0-24 for once daily administration; AUC 0-12 for twice daily administration C max C trough C24 for once daily administration; C12 for twice daily administration. Abbreviations: EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; EBR + GZR, administration of EBR and GZR as separate tablets; EBR/GZR, administration of EBR and GZR as a single fixed-dose combination tablet P-gp Substrate Digoxin Digoxin 0.25 mg single-dose EBR 50 mg once daily 18 1.11 (1.02, 1.22) 1.47 (1.25, 1.73) -- CYP3A Substrate Midazolam Midazolam 2 mg single-dose GZR 200 mg once daily 11 1.34 (1.29, 1.39) 1.15 (1.01, 1.31) -- CYP2C8 Substrate Montelukast Montelukast 10 mg single-dose GZR 200 mg once daily 23 1.11 (1.01, 1.20) 0.92 (0.81, 1.06) 1.39 (1.25, 1.56) HCV Antiviral GS-331007 Sofosbuvir 400 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 16 1.13 (1.05, 1.21) 0.87 (0.78, 0.96) 1.53 (1.43, 1.63) Sofosbuvir Sofosbuvir 400 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 16 2.43 (2.12, 2.79) N=14 2.27 (1.72, 2.99) -- HIV Protease Inhibitor Atazanavir/ ritonavir Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg once daily EBR 50 mg once daily 8 1.07 (0.98, 1.17) 1.02 (0.96, 1.08) 1.15 (1.02, 1.29) Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg once daily GZR 200 mg once daily 11 1.43 (1.30, 1.57) 1.12 (1.01, 1.24) 1.23 (1.13, 1.34) Darunavir/ ritonavir Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg twice daily EBR 50 mg once daily 8 0.95 (0.86, 1.06) 0.95 (0.85, 1.05) 0.94 (0.85, 1.05) Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg twice daily GZR 200 mg once daily 13 1.11 (0.99, 1.24) 1.10 (0.96, 1.25) 1.00 (0.85, 1.18) Lopinavir/ ritonavir Lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg twice daily EBR 50 mg once daily 9 1.02 (0.93, 1.13) 1.02 (0.92, 1.13) 1.07 (0.97, 1.18) Lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg twice daily GZR 200 mg once daily 13 1.03 (0.96, 1.16) 0.97 (0.88, 1.08) 0.97 (0.81, 1.15) HIV Integrase Strand Transfer Inhibitor Dolutegravir Dolutegravir 50 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 12 1.16 (1.00, 1.34) 1.22 (1.05, 1.40) 1.14 (0.95, 1.36) Raltegravir Raltegravir 400 mg single-dose EBR 50 mg single-dose 10 1.02 (0.81, 1.27) 1.09 (0.83, 1.44) 0.99 (0.80, 1.22) C12 Raltegravir 400 mg twice daily GZR 200 mg once daily 11 1.43 (0.89, 2.30) 1.46 (0.78, 2.73) 1.47 (1.09, 2.00) HIV Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Efavirenz Efavirenz 600 mg once daily EBR 50 mg once daily 7 0.82 (0.78, 0.86) 0.74 (0.67, 0.82) 0.91 (0.87, 0.96) Efavirenz 600 mg once daily GZR 200 mg once daily 11 1.00 (0.96, 1.05) 1.03 (0.99, 1.08) 0.93 (0.88, 0.98) Rilpivirine Rilpivirine 25 mg once daily EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 19 1.13 (1.07, 1.20) 1.07 (0.97, 1.17) 1.16 (1.09, 1.23) HIV Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor Tenofovir disoproxil fumarate Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 1.34 (1.23, 1.47) 1.47 (1.32, 1.63) 1.29 (1.18, 1.41) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 1.18 (1.09, 1.28) 1.14 (1.04, 1.25) 1.24 (1.10, 1.39) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily EBR/GZR 50 mg + 100 mg once daily 13 1.27 (1.20, 1.35) 1.14 (0.95, 1.36) 1.23 (1.09, 1.40) HIV Fixed-Dose Combination Regimen Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate Elvitegravir 150 mg once daily EBR/GZR 50 mg / 100 mg once daily 22 1.10 (1.00, 1.21) 1.02 (0.93, 1.11) 1.31 (1.11, 1.55) Cobicistat 150 mg once daily EBR/GZR 50 mg / 100 mg once daily 22 1.49 (1.42, 1.57) 1.39 (1.29, 1.50) -- Emtricitabine 200 mg once daily EBR/GZR 50 mg / 100 mg once daily 22 1.07 (1.03, 1.10) 0.96 (0.90, 1.02) 1.19 (1.13, 1.25) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily EBR/GZR 50 mg / 100 mg once daily 22 1.18 (1.13, 1.24) 1.25 (1.14, 1.37) 1.20 (1.15, 1.26) Immunosuppressant Cyclosporine Cyclosporine 400 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 14 0.96 (0.90, 1.02) 0.90 (0.85, 0.97) 1.00 (0.92, 1.08) Mycophenolic acid Mycophenolate mofetil 1000 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 14 0.95 (0.87, 1.03) 0.85 (0.67, 1.07) -- Prednisolone Prednisone 40 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 14 1.08 (1.01, 1.16) 1.04 (0.99, 1.09) -- Prednisone Prednisone 40 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 14 1.08 (1.00, 1.17) 1.05 (1.00, 1.10) -- Tacrolimus Tacrolimus 2 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 16 1.43 (1.24, 1.64) 0.60 (0.52, 0.69) 1.70 (1.49, 1.94) Oral Contraceptive Ethinyl estradiol (EE) 0.03 mg EE/ 0.15 mg LNG single-dose EBR 50 mg once daily 20 1.01 (0.97, 1.05) 1.10 (1.05, 1.16) -- GZR 200 mg once daily 20 1.10 (1.05, 1.14) 1.05 (0.98, 1.12) -- Levonorgestrel (LNG) EBR 50 mg once daily 20 1.14 (1.04, 1.24) 1.02 (0.95, 1.08) -- GZR 200 mg once daily 20 1.23 (1.15, 1.32) 0.93 (0.84, 1.03) -- Opioid Substitution Therapy Buprenorphine Buprenorphine 8 mg/Naloxone 2 mg single-dose EBR 50 mg once daily 15 0.98 (0.89, 1.08) 0.94 (0.82, 1.08) 0.98 (0.88, 1.09) Buprenorphine 8-24 mg/ Naloxone 2-6 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 0.98 (0.81, 1.19) 0.90 (0.76, 1.07) -- R-Methadone Methadone 20-120 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 1.03 (0.92, 1.15) 1.07 (0.95, 1.20) 1.10 (0.96, 1.26) Methadone 20-150 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 1.09 (1.02, 1.17) 1.03 (0.96, 1.11) -- S-Methadone Methadone 20-120 mg once daily EBR 50 mg once daily 10 1.09 (0.94, 1.26) 1.09 (0.95, 1.25) 1.20 (0.98, 1.47) Methadone 20-150 mg once daily GZR 200 mg once daily 12 1.23 (1.12, 1.35) 1.15 (1.07, 1.25) -- Statin Atorvastatin Atorvastatin 10 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 16 1.94 (1.63, 2.33) 4.34 (3.10, 6.07) 0.21 (0.17, 0.26) Pitavastatin Pitavastatin 1 mg single-dose GZR 200 mg once daily 9 1.11 (0.91, 1.34) 1.27 (1.07, 1.52) -- Pravastatin Pravastatin 40 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 12 1.33 (1.09, 1.64) N=10 1.28 (1.05, 1.55) -- Rosuvastatin Rosuvastatin 10 mg single-dose EBR + GZR 50 mg + 200 mg once daily 12 2.26 (1.89, 2.69) N=8 5.49 (4.29, 7.04) 0.98 (0.84, 1.13)