Elexacaftor، Tezacaftor، و Ivacaftor

قبل از شروع TRIKAFTA آزمایشات عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را در همه بیماران دریافت کنید. آزمایشات عملکرد کبد را هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه در 12 ماه آینده و سپس حداقل سالیانه پس از آن بررسی کنید. ( 2.1 , 5.1 ) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 2 سال و بالاتر (همراه با غذای حاوی چربی ( 2.2 , 12.3 )) سن وزن دوز صبح دوز عصر 2 تا کمتر از 6 سال کمتر از 14 کیلوگرم یک بسته هر بسته حاوی 80 elex mg/ivacaftor 60 mg گرانول خوراکی یک بسته حاوی 59.5 میلی گرم گرانول خوراکی ivacaftor 14 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg گرانول خوراکی یک بسته حاوی ایواکافتور 75 mg گرانول خوراکی 6 تا کمتر از 12 سال کمتر از 30 کیلوگرم دو قرص که هر کدام حاوی elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/mg/kg 37 ivacaftor بیشتر یا 37 mg/kg ivacaftor 37 بیشتر است. دو قرص، هر کدام حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg یک قرص ایواکافتور 150 میلی گرمی 12 سال و بالاتر - دو قرص، هر کدام حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg یک قرص ivacaftor 150 mg در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نباید استفاده شود. مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی توصیه نمی شود مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی دوز را کاهش دهید. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت کنترل شود. (2.3، 5.1، 6، 8.7، 12.3) اطلاعات کامل نسخه را برای تغییرات دوز به دلیل تداخل دارویی با TRIKAFTA مشاهده کنید. (2.4، 5.6، 7.1، 12.3)

2.1 تست های آزمایشگاهی توصیه شده قبل از شروع TRIKAFTA و در طول درمان قبل از شروع TRIKAFTA، تست های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را برای همه بیماران دریافت کنید. آزمایشات عملکرد کبد را هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه برای 12 ماه آینده، سپس حداقل سالیانه پس از آن بررسی کنید. نظارت مکرر را برای بیماران با سابقه بیماری کبدی یا افزایش تست عملکرد کبد در ابتدا در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 2 سال به بالا دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر در جدول 1 ارائه شده است. قرص TRIKAFTA (قرص ها را به طور کامل ببلعید) یا گرانول های خوراکی را به صورت خوراکی با غذای حاوی چربی در حدود 12 ساعت در صبح و حتی در 12 ساعت مصرف کنید. نمونه‌هایی از وعده‌های غذایی یا میان‌وعده‌هایی که حاوی چربی هستند، آنهایی هستند که با کره یا روغن تهیه می‌شوند یا آنهایی که حاوی تخم‌مرغ، کره بادام‌زمینی، پنیر، آجیل، شیر کامل یا گوشت هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هر دوز گرانول خوراکی TRIKAFTA را بلافاصله قبل یا بعد از مصرف غذای حاوی چربی تجویز کنید. کل محتویات هر بسته گرانول خوراکی را با یک قاشق چایخوری (5 میلی لیتر) غذای نرم یا مایع مناسب سن که در دمای اتاق یا کمتر از آن است، مخلوط کنید. برخی از نمونه‌های غذای نرم یا مایعات شامل میوه‌ها یا سبزیجات پوره شده، ماست، سس سیب، آب، شیر یا آبمیوه است. پس از مخلوط شدن، محصول باید در عرض یک ساعت به طور کامل مصرف شود. جدول 1: دوز توصیه شده TRIKAFTA برای بزرگسالان و بیماران اطفال 2 سال به بالا وزن دوز خوراکی صبح دوز خوراکی عصر 2 تا کمتر از 6 سال کمتر از 14 کیلوگرم یک بسته (حاوی elexacaftor 80 میلی گرم / tezacaftor 40 mg/0 بسته گرافینت) ivacaftor 59.5 mg) گرانول خوراکی 14 کیلوگرم یا بیشتر یک بسته (حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50) mg/ivacaftor 75 mg) گرانول خوراکی یک بسته (حاوی ivacaftor 75 mg) گرانول خوراکی 6 تا کمتر از 12 سال کمتر از 30 کیلوگرم دو قرص elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg (مجموع دوز lexacaftor0000 elexacaftor) mg/ivacaftor 75 mg) یک قرص ivacaftor 75 mg 30 kg یا بیشتر دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) یک قرص ivacaftor 150 mg 12 سال و بالاتر — دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (دوز کل 120 mg elexaftor/120 mg/tezacaftor mg/ivacaftor 150 mg) یک قرص ivacaftor 150 mg 2.3 دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh): نباید استفاده شود. TRIKAFTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض آن بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6)، استفاده در جمعیت های خاص (12.3) و بالینی (8.3) مراجعه کنید. نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh): درمان توصیه نمی شود. استفاده از TRIKAFTA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که نیاز پزشکی واضحی وجود داشته باشد و فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده، TRIKAFTA باید با احتیاط در دوز کاهش یافته استفاده شود (جدول 2 را ببینید) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظارت قرار گیرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید]. دوز توصیه شده برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B) در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: دوز توصیه شده TRIKAFTA، در صورت استفاده، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh) سن وزن، دوز خوراکی صبح، دوز خوراکی عصر 2 تا کمتر از 6 سال کمتر از 14 کیلوگرم برنامه دوز هفتگی به شرح زیر است: روز 1-3: یک بسته 800 میلی گرم از داروها. 40 میلی گرم/ایواکافتور 60 میلی گرم) گرانول خوراکی هر روز روز 4: بدون دوز روزهای 5-6: یک بسته (حاوی elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg) گرانول خوراکی هر روز روز هفتم: بدون دوز بدون دوز عصرانه گرانول خوراکی ivacaftor. 14 کیلوگرم یا بیشتر برنامه دوز هفتگی به شرح زیر است: روزهای 1-3: یک بسته (حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) گرانول خوراکی هر روز روز 4: بدون دوز روزهای 5-6: یک بسته (حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) گرانول خوراکی هر روز روز هفتم: بدون دوز بدون دوز عصرانه گرانول خوراکی ivacaftor. 6 تا کمتر از 12 سال کمتر از 30 کیلوگرم برنامه دوز متناوب روزانه به شرح زیر است: روز 1: دو قرص elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg (دوز کل elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/5vac) یک قرص elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg بدون دوز عصرانه قرص ivacaftor. 30 کیلوگرم یا بیشتر برنامه دوز متناوب روزانه به شرح زیر است: روز 1: دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) روز 2: یک قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg بدون دوز عصرانه قرص ivacaftor. 12 سال و بالاتر — برنامه دوز متناوب روزانه به شرح زیر است: روز 1: دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg: روز) یک قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg بدون دوز عصرانه قرص ivacaftor. نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh): هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای دوز توصیه شده TRIKAFTA به جدول 1 مراجعه کنید. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظارت قرار گیرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید].

2.4 تغییر دوز برای بیمارانی که داروهای مهارکننده CYP3A مصرف می کنند جدول 3 اصلاح دوز توصیه شده برای TRIKAFTA را در صورت استفاده همزمان با داروهای قوی (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، تلیترومایسین، و. فلوکونازول، اریترومایسین) مهارکننده های CYP3A. TRIKAFTA را به صورت خوراکی همراه با غذای حاوی چربی تجویز کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. در طول درمان با TRIKAFTA از خوردن یا نوشیدنی حاوی گریپ فروت خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3: تغییر دوز برای استفاده همزمان از TRIKAFTA با مهارکننده‌های CYP3A متوسط و قوی سن وزن متوسط مهارکننده‌های CYP3A مهارکننده‌های قوی CYP3A 2 تا کمتر از 6 سال کمتر از 14 کیلوگرم برنامه دوز متناوب روزانه به شرح زیر است: روز 1: بسته‌بندی یک بسته 8 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg) صبح روز دوم: یک بسته (حاوی ivacaftor 59.5 میلی گرم) گرانول خوراکی در صبح بدون بسته عصرانه گرانول خوراکی ivacaftor. یک بسته (حاوی elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg) در صبح دو بار در هفته، تقریباً به فاصله 3 تا 4 روز. بدون بسته عصرانه گرانول خوراکی ivacaftor. 14 کیلوگرم یا بیشتر برنامه دوز روزانه متناوب به شرح زیر است: روز 1: یک بسته (حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) در صبح روز دوم: یک بسته (حاوی 75 mg ivacaftor) گرانول خوراکی در صبح بدون بسته عصرانه گرانول خوراکی ivacaftor. یک بسته (حاوی elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) در صبح دو بار در هفته، تقریباً به فاصله 3 تا 4 روز. بدون بسته عصرانه گرانول خوراکی ivacaftor. 6 تا کمتر از 12 سال کمتر از 30 کیلوگرم برنامه دوز متناوب روزانه به شرح زیر است: روز 1: دو قرص elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg (دوز کل elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/5ivac صبح، یک قرص 7 mg/5ivac صبح): ivacaftor 75 mg در صبح بدون دوز قرص ivacaftor عصر. دو قرص elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37.5 mg (دوز کل elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) صبح دو بار در هفته، تقریباً به فاصله 3 تا 4 روز. بدون دوز قرص ivacaftor عصر. 30 کیلوگرم یا بیشتر برنامه دوز روزانه متناوب به شرح زیر است: روز 1: دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (مجموع دوز elexacaftor 200 mg/tezacaftor100 mg/ivacaftor 150 mg) در صبح روز دوم: یک قرص ایواکافتور 150 میلی گرم در صبح یا عصر قرص مصرف نکنید. دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) صبح ها دو بار در هفته، تقریباً به فاصله 3 تا 4 روز. بدون دوز قرص ivacaftor عصر. 12 سال و بالاتر - برنامه دوز روزانه متناوب به شرح زیر است: روز 1: دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (مجموع دوز elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) صبح روز دوم: یک قرص ایواکافتور 150 میلی گرم در صبح یا حتی بدون مصرف قرص ivacaftor. دو قرص elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) صبح ها دو بار در هفته، تقریباً به فاصله 3 تا 4 روز. بدون دوز قرص ivacaftor عصر.

2.5 توصیه ها در مورد دوز فراموش شده اگر 6 ساعت یا کمتر از نوبت فراموش شده صبح یا عصر گذشته باشد، بیمار باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کند و طبق برنامه اولیه ادامه دهد. اگر بیش از 6 ساعت از زمان فراموشی نوبت صبح گذشته باشد، بیمار باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کند و از مصرف نوبت عصر خودداری کند. دوز بعدی برنامه ریزی شده صبح باید در زمان معمول مصرف شود. دوز فراموش شده عصر، بیمار نباید دوز فراموش شده را مصرف کند. دوز بعدی برنامه ریزی شده صبح باید در زمان معمول مصرف شود. دوزهای صبح و عصر را نباید همزمان مصرف کرد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آسیب کبدی و نارسایی کبدی ناشی از دارو: TRIKAFTA می تواند باعث آسیب جدی و بالقوه کشنده کبدی ناشی از دارو شود. تست های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین) را در همه بیماران قبل از شروع و در طول درمان با TRIKAFTA ارزیابی کنید. TRIKAFTA را در صورت افزایش قابل توجه تست های عملکرد کبد یا علائم یا نشانه های آسیب کبدی قطع کنید. TRIKAFTA نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) استفاده شود. TRIKAFTA در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) توصیه نمی شود. (2.1، 2.3، 5.1، 6، 8.7، 12.3) واکنش های حساسیت: آنژیوادم و آنافیلاکسی با TRIKAFTA در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیتی، درمان مناسب را آغاز کنید. (5.2) فشار خون داخل جمجمه ای: فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از TRIKAFTA گزارش شده است. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، TRIKAFTA را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. (5.3) رویدادهای عصبی روانی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی: رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از فروش TRIKAFTA یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه گزارش شده است. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن از نزدیک تحت نظر بگیرید. خطرات و فواید را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با TRIKAFTA باید در صورت بروز علائم عصبی روانی قطع شود یا خیر. (5.4) استفاده با القا کننده های CYP3A: استفاده همزمان با القا کننده های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، St. خار مریم) به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را کاهش می دهد و انتظار می رود که قرار گرفتن در معرض الکساکفتور و تزاکافتور را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی TRIKAFTA را کاهش دهد. بنابراین مصرف همزمان آن توصیه نمی شود. (5.5، 7.1، 12.3) آب مروارید: تیرگی/آب مروارید غیر مادرزادی عدسی در بیماران اطفال تحت درمان با رژیم های حاوی ایواکافتور گزارش شده است. در بیماران کودکانی که درمان TRIKAFTA را شروع می کنند، معاینات پایه و پیگیری توصیه می شود. ( 5.7 , 8.4 )

5.1 آسیب کبدی ناشی از دارو و نارسایی کبد TRIKAFTA می تواند باعث آسیب جدی و بالقوه کشنده کبدی ناشی از دارو شود. مواردی از نارسایی کبدی منجر به پیوند و مرگ در بیماران با و بدون سابقه بیماری کبدی که TRIKAFTA مصرف می‌کنند، هم در کارآزمایی‌های بالینی و هم در شرایط پس از فروش گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید. آسیب کبدی در ماه اول درمان و تا 15 ماه پس از شروع TRIKAFTA گزارش شده است. تست های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را در همه بیماران قبل از شروع TRIKAFTA ارزیابی کنید. آزمایشات عملکرد کبد را هر ماه در طول 6 ماه اول درمان، سپس هر 3 ماه برای 12 ماه آینده، و سپس حداقل سالیانه پس از آن ارزیابی کنید. نظارت مکرر را برای بیماران با سابقه بیماری کبدی یا افزایش تست عملکرد کبد در ابتدا در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، عوارض جانبی (6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم آسیب کبدی TRIKAFTA را قطع کنید. اینها ممکن است شامل موارد زیر باشد: افزایش قابل توجه تست های عملکرد کبدی (مانند ALT یا AST > 5 × حد بالای طبیعی (ULN) یا ALT یا AST > 3 × ULN با بیلی روبین > 2 × ULN) علائم بالینی حاکی از آسیب کبدی (مانند یرقان، وضعیت ربع بالایی سمت راست به عنوان استفراغ، استفراغ، استفراغ، استفراغ، استفراغ). ارجاع به یک متخصص کبد را در نظر بگیرید و بیماران را از نزدیک با نظارت بالینی و آزمایشگاهی تا رفع ناهنجاری ها دنبال کنید. اگر ناهنجاری ها برطرف شدند و انتظار می رود که سود بیشتر از خطر باشد، درمان با TRIKAFTA را با نظارت دقیق از سر بگیرید. TRIKAFTA نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) استفاده شود. TRIKAFTA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) توصیه نمی شود و تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که نیاز پزشکی واضحی وجود داشته باشد و منافع آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده، با احتیاط در دوز کاهش یافته استفاده کنید و بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

5.2 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله موارد آنژیوادم و آنافیلاکسی، در شرایط پس از فروش گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در طول درمان ایجاد شد، TRIKAFTA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. برای تعیین اینکه آیا درمان با TRIKAFTA را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.3 فشار خون داخل جمجمه مواردی از فشار خون داخل جمجمه (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از TRIKAFTA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تظاهرات بالینی IH شامل سردرد، تاری دید، دوبینی و کاهش بینایی بالقوه است. ادم پاپی را می توان در فوندوسکوپی یافت. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، TRIKAFTA را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. برای تعیین اینکه آیا درمان با TRIKAFTA را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران باید تا زمان رفع IH و برای عود تحت نظارت باشند. بیماران با سطوح بالای ویتامین A ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.4 رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی، رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از بازاریابی در بیمارانی که TRIKAFTA یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها در بیماران بزرگسال و کودکان با و بدون سابقه قبلی علائم عصبی-روانی گزارش شده است. علائم ممکن است در سه ماه اول شروع درمان رخ دهد. بیماران را از نظر علائم اولیه عصبی-روانی ارزیابی کنید و علائم جدید یا بدتر اضطراب، افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی یا اختلالات خواب را زیر نظر بگیرید. مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با TRIKAFTA باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود و آیا درمان با بهبود علائم از سر گرفته شود یا خیر.

5.5 مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A قرار گرفتن در معرض ایواکافتور به طور قابل توجهی کاهش می یابد و انتظار می رود قرار گرفتن در معرض الکساکافتور و تزاکافتور با استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A کاهش یابد که ممکن است اثربخشی درمانی TRIKAFTA را کاهش دهد. بنابراین، مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.6 مصرف همزمان با مهار کننده های CYP3A مواجهه با elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor در صورت استفاده همزمان با مهار کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​افزایش می یابد. بنابراین، هنگام استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​یا قوی، دوز TRIKAFTA باید کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.7 آب مروارید مواردی از تیرگی غیر مادرزادی عدسی در بیماران اطفال تحت درمان با رژیم های حاوی ایواکافتور گزارش شده است. اگرچه سایر عوامل خطر در برخی موارد (مانند استفاده از کورتیکواستروئیدها، قرار گرفتن در معرض اشعه) وجود داشت، خطر احتمالی مربوط به درمان با ایواکافتور را نمی توان رد کرد. در بیماران کودکانی که شروع به درمان با TRIKAFTA می کنند، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

القا کننده های قوی CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (5.5، 7.1، 12.3) مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A: در صورت استفاده همزمان، دوز TRIKAFTA را کاهش دهید. از خوردن غذا یا نوشیدنی حاوی گریپ فروت خودداری کنید. (2.4، 5.6، 7.1، 12.3)

7.1 اثر سایر داروها و گریپ فروت بر القاء کننده های قوی CYP3A TRIKAFTA استفاده همزمان از TRIKAFTA با القا کننده های قوی CYP3A توصیه نمی شود. Elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor سوبستراهای CYP3A هستند (ivacaftor سوبسترای حساس CYP3A است). استفاده همزمان از القاکننده‌های CYP3A ممکن است منجر به کاهش مواجهه و در نتیجه کاهش اثربخشی TRIKAFTA شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. استفاده همزمان از ایواکافتور با ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A، به طور قابل توجهی سطح ایواکافتور زیر منحنی (AUC) را تا 89 درصد کاهش داد. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض الکساکافتور و تزاکافتور در طول استفاده همزمان با القا کننده های قوی CYP3A کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نمونه هایی از القا کننده های قوی CYP3A عبارتند از: ریفامپین، ریفابوتین، فنوباربیتال، کاربامازپین، فنی توئین و St. خار مریم ( Hypericum perforatum ) مهار کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A دوز TRIKAFTA باید در صورت استفاده همزمان با مهار کننده های قوی CYP3A کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. مصرف همزمان با ایتراکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A، AUC elexacaftor را 2.8 برابر و tezacaftor AUC را 4.0 تا 4.5 برابر افزایش داد. هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول و کتوکونازول، AUC ivacaftor به ترتیب 15.6 و 8.5 برابر افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نمونه هایی از مهارکننده های قوی CYP3A عبارتند از: کتوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول و ووریکونازول تلیترومایسین و کلاریترومایسین دوز TRIKAFTA باید در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) را ببینید]. شبیه‌سازی‌ها نشان داد که استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​ممکن است AUC elexacaftor و tezacaftor را به ترتیب تقریباً 1.9 تا 2.3 و 2.1 برابر افزایش دهد. مصرف همزمان فلوکونازول AUC ایواکافتور را 2.9 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نمونه هایی از مهارکننده های CYP3A متوسط ​​عبارتند از: فلوکونازول اریترومایسین گریپ فروت مصرف همزمان TRIKAFTA با آب گریپ فروت که حاوی یک یا چند جزء است که به طور متوسط ​​CYP3A را مهار می کند، ممکن است قرار گرفتن در معرض elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor را افزایش دهد. بنابراین، در طول درمان با TRIKAFTA باید از خوردن غذا یا نوشیدنی حاوی گریپ فروت اجتناب شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.4) مراجعه کنید].

7.2 اثر TRIKAFTA بر سایر داروها سوبستراهای CYP2C9 Ivacaftor ممکن است CYP2C9 را مهار کند. بنابراین، نظارت بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) در طول مصرف همزمان TRIKAFTA با وارفارین توصیه می شود. سایر فرآورده های دارویی که قرار گرفتن در معرض آنها ممکن است توسط TRIKAFTA افزایش یابد عبارتند از glimepiride و glipizide. این محصولات دارویی باید با احتیاط استفاده شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتقال دهنده ها استفاده همزمان از ایواکافتور یا تزاکافتور/ایواکافتور با دیگوکسین، یک بستر حساس P-gp، AUC دیگوکسین را 1.3 برابر افزایش داد که با مهار ضعیف P-gp توسط ایواکافتور سازگار است. تجویز TRIKAFTA ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک محصولات دارویی را که سوبستراهای حساس P-gp هستند افزایش دهد، که ممکن است اثر درمانی و عوارض جانبی آنها را افزایش یا طولانی تر کند. در صورت استفاده همزمان با دیگوکسین یا سایر سوبستراهای P-gp با شاخص درمانی محدود مانند سیکلوسپورین، اورولیموس، سیرولیموس و تاکرولیموس، باید با احتیاط و نظارت مناسب استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Elexacaftor و M23-ELX جذب توسط OATP1B1 و OATP1B3 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کنند. مصرف همزمان TRIKAFTA ممکن است قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی را که سوبسترای این ناقلان هستند، مانند استاتین ها، گلیبورید، ناتگلینید و رپاگلینید افزایش دهد. هنگام استفاده همزمان با بسترهای OATP1B1 یا OATP1B3، باید احتیاط و نظارت مناسب انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیلی روبین یک سوبسترای OATP1B1 و OATP1B3 است.

7.3 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با TRIKAFTA سیپروفلوکساسین سیپروفلوکساسین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض تزاکافتور یا ایواکافتور نداشت و انتظار نمی رود بر مواجهه با الکساکافتور تأثیر بگذارد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز در طول تجویز همزمان TRIKAFTA با سیپروفلوکساسین لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری هورمونی TRIKAFTA با اتینیل استرادیول/لوونورژسترل مورد مطالعه قرار گرفته است و مشخص شد که هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با قرص ضد بارداری خوراکی ندارد. انتظار نمی رود TRIKAFTA تأثیری بر اثر داروهای ضد بارداری خوراکی داشته باشد. داروهای ضد بارداری هورمونی ممکن است در بروز بثورات نقش داشته باشند و نمی توان آنها را کنار گذاشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به CF که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند و دچار بثورات پوستی می شوند، TRIKAFTA و داروهای ضد بارداری هورمونی را قطع کنند. پس از رفع بثورات، تریکافتا را بدون داروهای ضد بارداری هورمونی از سر بگیرید. اگر بثورات عود نکند، می توان از سرگیری داروهای ضد بارداری هورمونی در نظر گرفت.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: آسیب کبدی و نارسایی کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فشار خون داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و رفتارها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] آب مروارید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] بیشترین عوارض جانبی رایج دارویی به TRIKAFTA (≥5% بیماران و در فرکانس بیشتر از دارونما ≥1%) عبارت بودند از سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد شکمی، اسهال، بثورات پوستی، آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، احتقان بینی، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، افزایش r التهاب کراتین فسفوکیناز، r. آنفولانزا، سینوزیت، بیلی روبین خون افزایش یافت و یبوست. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vertex Pharmaceuticals Incorporated به شماره 1-877-634-8789 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک با حداقل یک نوع F508del مشخصات ایمنی TRIKAFTA در بیماران مبتلا به CF با حداقل یک نوع F508del بر اساس داده های 510 بیمار 12 ساله و بالاتر در دو کارآزمایی کنترل شده دوسوکور 24 هفته و 4 هفته طول مدت درمان (به ترتیب 2، کارآزمایی 1 و) است. بیماران واجد شرایط همچنین می‌توانستند در یک مطالعه ایمنی با برچسب باز (تا 96 هفته TRIKAFTA) شرکت کنند. در دو کارآزمایی کنترل شده، در مجموع 257 بیمار 12 ساله و بالاتر حداقل یک دوز TRIKAFTA دریافت کردند. در کارآزمایی 1، نسبت بیمارانی که داروی مورد مطالعه را پیش از موعد به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، برای بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 1٪ و برای بیماران تحت درمان با دارونما 0٪ بود. در کارآزمایی 1، واکنش‌های جانبی جدی که در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA در مقایسه با دارونما بیشتر اتفاق افتاد عبارت بودند از راش (1% در مقابل 1%) و آنفولانزا (1% در مقابل 0%). مرگ و میر وجود نداشت. جدول 4 واکنش‌های جانبی را نشان می‌دهد که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و بیشتر از دارونما به میزان ≥1٪ در کارآزمایی 24 هفته‌ای گروه موازی کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی 1) رخ می‌دهد. جدول 4: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و بیشتر از دارونما با ≥1٪ در کارآزمایی 1 عوارض جانبی TRIKAFTA N = 202 n (%) دارونما N = 201 n (%) سردرد 35 (17) عفونت های مجدد دستگاه تنفسی فوقانی (1) عفونت دستگاه تنفسی و عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی. 32 (16) 25 (12) درد شکم شامل درد شکم، درد شکم در بالا، درد شکم در پایین است. 29 (14) 18 (9) اسهال 26 (13) 14 (7) راش شامل بثورات، بثورات ژنرالیزه، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولا، راش خارش دار است. 21 (10) 10 (5) آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 20 (10) 7 (3) احتقان بینی 19 (9) 15 (7) کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافته است 19 (9) 9 (4) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 19 (9) 4 (8) Rheaitis (2) Rhi 15 (7) 11 (5) آنفولانزا 14 (7) 3 (1) سینوزیت 11 (5) 8 (4) بیلی روبین خون افزایش یافت 10 (5) 2 (1) واکنش های جانبی اضافی که در درمان شده با TRIKAFTA رخ داد بیماران با فراوانی 2% تا <5% و بیشتر از دارونما با ≥1% موارد زیر را شامل می شوند: نفخ، اتساع شکم، ورم ملتحمه، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی، لوزه، عفونت دستگاه ادراری، افزایش پروتئین واکنشی C، هیپوگلیسمی، سرگیجه، آکنه و خارش ادرار. علاوه بر این، آزمایش‌های بالینی زیر نیز انجام شده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]: یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته ای بر روی 66 بیمار مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 12 سال که هموزیگوت برای واریانت F508del یا هتروزیگوت برای واریانت F508del بودند، و یک واریانت روی آلل دوم که منجر به عدم وجود پروتئین CFTR یا پروتئین CFTR می شود که پاسخگوی تکافی/تقویت کننده نیست. (محاکمه 3). یک کارآزمایی با برچسب باز 24 هفته ای روی 75 بیمار مبتلا به CF در سنین 2 تا کمتر از 6 سال. بیمارانی که حداقل یک واریانت F508del یا یک نوع شناخته شده برای پاسخگویی به TRIKAFTA داشتند، واجد شرایط مطالعه بودند (کارآزمایی 4). مشخصات ایمنی برای بیماران CF ثبت‌نام شده در کارآزمایی‌های 2، 3 و 4 با آنچه در کارآزمایی 1 مشاهده شد، سازگار بود. بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک با حداقل یک نوع غیر F508del واجد شرایط ایمنی TRIKAFTA در بیماران مبتلا به CF با حداقل یک نوع غیر F508del بر اساس داده های 307 بیمار 6 ساله و بالاتر با حداقل یک نوع غیر F508del CFTRIKAFTA-responsive است که واجد شرایط بود. کارآزمایی 5 یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای مدت درمان 24 هفته ای بود که در آن 205 بیمار حداقل یک دوز TRIKAFTA را دریافت کردند. بیماران واجد شرایط همچنین قادر به شرکت در یک مطالعه ایمنی توسعه برچسب باز بودند. در کارآزمایی 5، نسبت بیمارانی که داروی مورد مطالعه را پیش از موعد به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، برای بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 2 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 0 درصد بود. جدول 5 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و بیشتر از دارونما به میزان ≥1٪ در کارآزمایی 24 هفته ای گروه موازی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 5) رخ می دهد. جدول 5: عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و بیشتر از دارونما به میزان ≥1٪ در کارآزمایی 5 رخ می دهد. (23) 2 (2) سردرد 37 (18) 13 (13) اسهال 26 (13) 10 (10) رینیت 20 (10) 6 (6) آنفولانزا 18 (9) 2 (2) یبوست 15 (7) 4 (4) آگهی خاص واکنش‌ها افزایش تست عملکرد کبد در کارآزمایی 1، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، یا > 3 × ULN 1، 2 درصد و 8 درصد در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و 1، 1 و 5 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. بروز عوارض جانبی افزایش ترانس آمیناز (AST و/یا ALT) در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 11% و در بیماران تحت درمان با دارونما 4% بود. در کارآزمایی 1، بروز حداکثر افزایش بیلی روبین تام >2 × ULN در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 4 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما کمتر از 1 درصد بود. حداکثر افزایش غیرمستقیم و مستقیم بیلی روبین بیش از 1.5 × ULN به ترتیب در 11٪ و 3٪ از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA رخ داد. هیچ بیمار تحت درمان با TRIKAFTA حداکثر افزایش بیلی روبین مستقیم > 2 × ULN را نداشت. در طول کارآزمایی 3، در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN به ترتیب 0، 1.5 و 10.6 درصد بود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA افزایش ترانس آمیناز >3 × ULN مرتبط با افزایش بیلی روبین تام > 2× ULN نداشتند یا درمان را به دلیل افزایش ترانس آمیناز متوقف کردند. در طول کارآزمایی 4 در بیماران 2 تا کمتر از 6 سال، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN به ترتیب 1.3، 2.7 درصد و 8.0 درصد بود. هیچ بیمار تحت درمان با TRIKAFTA افزایش ترانس آمیناز> 3 × ULN همراه با افزایش بیلی روبین تام > 2 × ULN نداشت. یک بیمار در طول کارآزمایی 4 نیاز به قطع درمان داشت و بعداً به دلیل افزایش ترانس آمیناز، مصرف TRIKAFTA را در طول باز کردن برچسب باز متوقف کرد. در کارآزمایی 5، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN به ترتیب 2.0، 2.0 درصد و 6.3 درصد بود و منجر به قطع درمان در 0.5 درصد و قطع درمان در 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با TRIKAFTA شد. هیچ افزایش ترانس آمیناز بیش از 3 × ULN در بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. راش در کارآزمایی 1، بروز کلی راش در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 10% و در بیماران تحت درمان با دارونما 5% بود (جدول 4 را ببینید). بروز بثورات در زنان تحت درمان با TRIKAFTA (16%) بیشتر از مردان تحت درمان با TRIKAFTA (5%) بود. در کارآزمایی 5، بروز کلی راش در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 23 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 2 درصد بود (جدول 5 را ببینید). بروز بثورات در زنان تحت درمان با TRIKAFTA (27%) بیشتر از مردان تحت درمان با TRIKAFTA (20%) بود. نقش داروهای ضد بارداری هورمونی در بروز بثورات را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. افزایش کراتین فسفوکیناز در کارآزمایی 1، بروز حداکثر افزایش کراتین فسفوکیناز >5 × ULN در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 10 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 5 درصد بود. در میان بیماران تحت درمان با TRIKAFTA با افزایش کراتین فسفوکیناز> 5 × ULN، 14٪ (3/21) نیاز به قطع درمان داشتند و هیچکدام درمان را قطع نکردند. در کارآزمایی 5، بروز حداکثر افزایش کراتین فسفوکیناز> 5 × ULN 5.4٪ (11/205) در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و 1٪ (1/102) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. بروز حداکثر افزایش کراتین فسفوکیناز> 10 × ULN 2.4٪ (5/205) در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA و 1٪ (1/102) در بیماران تحت درمان با دارونما بود. هیچ وقفه یا قطعی در بین بیماران تحت درمان با TRIKAFTA با افزایش کراتین فسفوکیناز بیش از 5 × ULN وجود نداشت. در میان بیماران تحت درمان با TRIKAFTA با افزایش کراتین فسفوکیناز > ULN 10، دو بیمار که در 72 ساعت قبل ورزش کرده بودند، بدون شواهدی از درگیری کلیه دچار رابدومیولیز شدند که منجر به قطع درمان در 1 بیمار شد. افزایش فشار خون در کارآزمایی 1، حداکثر افزایش از پایه در میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به ترتیب 3.5 میلی‌متر جیوه و 1.9 میلی‌متر جیوه برای بیماران تحت درمان با TRIKAFTA (خط پایه: 113 میلی‌متر جیوه سیستولیک و 69 میلی‌متر جیوه سیستولیک و 69 میلی‌متر جیوه دیاستولیک) و به ترتیب 0.9 میلی‌متر جیوه برای بیماران تحت درمان با TRIKAFTA بود. (خط پایه: 114 میلی متر جیوه سیستولیک و 70 میلی متر جیوه دیاستولیک). نسبت بیمارانی که فشار خون سیستولیک بیش از 140 میلی‌متر جیوه و 10 میلی‌متر جیوه افزایش از پایه داشتند حداقل در دو نوبت در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 4 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 1 درصد بود. نسبت بیمارانی که فشار خون دیاستولیک بیش از 90 میلی‌متر جیوه و 5 میلی‌متر جیوه نسبت به پایه در حداقل دو نوبت افزایش داشتند، در بیماران تحت درمان با TRIKAFTA 1 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 2 درصد بود. به استثنای تفاوت های جنسی در بثورات، مشخصات ایمنی TRIKAFTA به طور کلی در تمام زیر گروه های بیماران مشابه بود، از جمله تجزیه و تحلیل بر اساس سن، جنس، درصد پایه پیش بینی شده FEV 1 (ppFEV 1) و مناطق جغرافیایی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید TRIKAFTA یا داروهایی که حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه TRIKAFTA هستند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کبد صفراوی: آسیب کبد، نارسایی کشنده کبد، پیوند کبد اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، آنژیوادم اختلالات سیستم عصبی: فشار خون داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی خوابی

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های انسانی محدود و ناقصی از کارآزمایی های بالینی در مورد استفاده از TRIKAFTA یا اجزای منفرد آن، elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor، در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود دارد. اگرچه هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor وجود ندارد، اما مطالعات تولید مثلی و رشدی جداگانه‌ای با هر جزء فعال TRIKAFTA در موش‌های باردار و خرگوش‌ها انجام شد. در مطالعات رشد جنین حیوانی (EFD) تجویز خوراکی elexacaftor به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی روی رشد در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) در موش‌ها و 4 برابر MRHD در خرگوش‌ها و SUMSAFC شد نشان نداد. متابولیت (برای موش صحرایی) و AUC elexacaftor (برای خرگوش)]. تجویز خوراکی tezacaftor به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن مادر در معرض قرار گرفتن در معرض تقریباً 3 برابر MRHD در موش‌ها و 0.2 برابر MRHD در خرگوش‌ها (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ) بود، نشان نداد. تجویز خوراکی ivacaftor به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی روی رشد در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض مادر را تا حدود 5 و 14 برابر بیشتر از MRHD ایجاد می‌کرد، نشان نداد [براساس AUCs مجموع ivacaftor و متابولیت‌های آن (برای موش) و AUC (AUC) برای ivacaftor. پس از تجویز خوراکی elexacaftor، tezacaftor یا ivacaftor به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که به ترتیب تقریباً 1 بار، تقریباً 1 بار و 3 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفته‌اند، در موش‌های صحرایی باردار قرار گرفته‌اند [بر اساس AUCs (اطلاعات) جمع‌آوری شده (AUCs of والد)]، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Elexacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار دوزهای خوراکی 15، 25 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی دریافت کردند. الکساکافتور در مواجهه تا 9 برابر MRHD (براساس AUCهای جمع شده برای الکساکافتور و متابولیت آن در دوزهای مادر تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) پیامدهای رشدی نامطلوب ایجاد نکرد. میانگین وزن بدن جنین کمتر در دوزهای ≥25 mg/kg/day مشاهده شد که در معرض قرار گرفتن مادر ≥4 برابر MRHD بود. سمیت مادری در mg/kg/day 40 (9 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار دوزهای خوراکی 50، 100، یا 125 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. الکساکافتور در مواجهه تا 4 برابر MRHD تراتوژن نبود (بر اساس AUC الکساکافتور در دوزهای مادر تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادری در mg/kg/day 125 (4 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک رشد قبل و بعد از تولد (PPND)، موش‌های باردار elexacaftor در دوزهای خوراکی 5، 7.5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 18 شیردهی تجویز شدند. الکساکافتور در دوزهای مادری تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1 برابر MRHD بر اساس AUC مجموع الکساکفتور و متابولیت آن) پیامدهای رشد نامطلوب در نوزادان ایجاد نکرد. انتقال elexacaftor به جفت در موش های باردار مشاهده شد. Tezacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار تزاکافتور را در دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6-17 حاملگی تجویز کردند. Tezacaftor در مواجهه با قرار گرفتن در معرض حداکثر 3 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ) اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. سمیت مادری در موش‌های صحرایی بیشتر یا مساوی 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً بیشتر یا مساوی 1 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار تزاکافتور در دوزهای خوراکی 10، 25 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. تزاکافتور بر نتایج رشد جنین در مواجهه تا 0.2 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUCهای تزاکافتور و M1-TEZ) تأثیری نداشت. وزن بدن جنین پایین تر در خرگوش ها با دوز سمی برای مادر مشاهده شد که تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ در دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) ایجاد شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار از روز 6 حاملگی تا روز 18 شیردهی با دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تزاکافتور تجویز کردند. دوز مادر 25 mg/kg/day). کاهش وزن بدن جنین و تاخیرهای رشد اولیه در جدا شدن پینا، باز شدن چشم، و رفلکس راست شدن با دوز سمی برای مادر (بر اساس کاهش وزن مادر) اتفاق افتاد که تقریباً 2 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفت (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و M1-TEZ). انتقال جفتی tezacaftor در موش های باردار مشاهده شد. Ivacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 بارداری، ivacaftor تجویز کردند. ایواکافتور بر بقای جنین در مواجهه تا 5 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUC های ایواکافتور و متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تأثیری نداشت. سمیت مادر در دوز 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD) مشاهده شد و با کاهش وزن بدن جنین در دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 برابر MRHD) همراه بود. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 بارداری، ایواکافتور تجویز شد. ایواکافتور در مواجهه تا 14 برابر MRHD بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت (بر اساس AUC ایواکافتور در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادر (یعنی مرگ، کاهش مصرف غذا، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن، کاهش وضعیت بالینی، سقط جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار با دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی، ایواکافتور تجویز کردند. Ivacaftor هیچ تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه با قرار گرفتن 3 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع شده برای ایواکافتور و متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نداشت. کاهش وزن بدن جنین در دوز سمی برای مادر مشاهده شد که 5 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع ایواکافتور و متابولیت های آن) ایجاد می کرد. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود elexacaftor، tezacaftor یا ivacaftor در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor در شیر موش‌های شیرده دفع می‌شوند (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TRIKAFTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از TRIKAFTA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. Data Elexacaftor: دفع لاکتالی elexacaftor در موش‌های صحرایی به دنبال یک دوز خوراکی (10 mg/kg) 14 C-elexacaftor که 6 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده داده شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-elexacaftor در شیر تقریباً 0.4 برابر مقدار مشاهده شده در پلاسما بود (بر اساس AUC 0-72h). Tezacaftor: دفع لاکتالی تزاکافتور در موش‌ها به دنبال یک دوز خوراکی (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 C-tezacaftor که 6 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده داده شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-tezacaftor در شیر تقریباً 3 برابر بیشتر از پلاسما بود (بر اساس AUC 0-72h). Ivacaftor: دفع لاکتالی ایواکافتور در موش‌های صحرایی به دنبال یک دوز خوراکی (100 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 C-ivacaftor که 9 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده داده شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-ivacaftor در شیر تقریباً 1.5 برابر بیشتر از پلاسما بود (بر اساس AUC 0-24h).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TRIKAFTA برای درمان CF در کودکان 2 سال به بالا که دارای تشخیص بالینی CF هستند و حداقل یک گونه در ژن CFTR دارند که یا بر اساس داده های بالینی و/یا آزمایشگاهی پاسخگو است یا منجر به تولید پروتئین CFTR می شود، ثابت شده است. استفاده از TRIKAFTA برای این اندیکاسیون برای بیماران کودکان 12 سال و بالاتر توسط شواهد حاصل از دو مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی های 1 و 2) در بیماران CF در سنین 12 سال و بالاتر تایید شد [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده از TRIKAFTA برای این اندیکاسیون در کودکان 2 تا کمتر از 12 سال بر اساس موارد زیر است: کارآزمایی 1، 56 بیمار اطفال 12 تا کمتر از 18 سال داشتند که یک واریانت F508del روی یک آلل و یک واریانت در آلل دوم داشتند که منجر به عدم وجود پروتئین CFTR یا پروتئین CFTR می‌شود که به ivacaftor و tezacaftor/ivacaftor پاسخ نمی‌دهد [به بررسی‌های جانبی و 4 مراجعه کنید] (6) کارآزمایی 2، 16 بیمار اطفال 12 تا کمتر از 18 سال که برای نوع F508del هموزیگوت بودند [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. کارآزمایی 3، 66 بیمار اطفال 6 تا کمتر از 12 سال که برای واریانت F508del هموزیگوت یا برای واریانت F508del هتروزیگوت بودند با واریانتی روی آلل دوم که منجر به عدم وجود پروتئین CFTR یا پروتئین CFTR می شود که به ivacaftor و tezacaftorsection پاسخ نمی دهد. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . کارآزمایی 4، 75 بیمار کودک در سنین 2 تا کمتر از 6 سال که حداقل یک نوع F508del یا یک نوع شناخته شده برای پاسخگویی به TRIKAFTA داشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کارآزمایی 5، 64 بیمار کودک در سنین 6 تا کمتر از 18 سال که حداقل یک نوع واجد شرایط غیر پاسخگو به F508del TRIKAFTA داشتند و یک نوع انحصاری نداشتند [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. اثربخشی TRIKAFTA در بیماران 2 تا کمتر از 12 سال از بیماران 12 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح مواجهه با الکساکافتور، تزاکافتور و ایواکافتور را در بیماران 2 تا کمتر از 12 سال در محدوده مواجهه های دارویی مشاهده شده در بیماران 12 ساله نشان می دهد، برون یابی شد. (12.3) ] . ایمنی TRIKAFTA در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال از یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای، برچسب باز، بر روی 66 بیمار در سنین 6 تا کمتر از 12 سال (میانگین سنی 9.3 سال) که دوز کلی elexacaftor 100 میلی گرم / mg/tezacaft صبح و 50 میلی گرم در صبح و 7 یا 50 میلی گرم در صبح تجویز شده بودند، استخراج شد. ایواکافتور 75 میلی گرم در شب (برای بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم) یا دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg در صبح و ivacaftor 150 mg در عصر (برای بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) (کارآزمایی 3). ایمنی TRIKAFTA در بیماران 2 تا کمتر از 6 سال از یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای، برچسب باز، بر روی 75 بیمار در سنین 2 تا کمتر از 6 سال (میانگین سنی در شروع مطالعه 4.1 سال) که دوز کلی elexacaftor 80 mg/mg/tezacavaftor در صبح و 6 mg/tezacavaftor 40 در صبح دریافت کردند، استخراج شد. 59.5 میلی گرم در شب (برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم) یا دوز کل elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg در صبح و ivacaftor 75 mg در عصر (برای بیماران با وزن 14 کیلوگرم یا بیشتر) (کارآزمایی 4). مشخصات ایمنی بیماران در این کارآزمایی‌ها مشابه آنچه در کارآزمایی 1 مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید] بود. ایمنی و اثربخشی TRIKAFTA در بیماران مبتلا به CF کمتر از 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یافته‌های آب مروارید در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که از روز 7 تا 35 پس از زایمان با سطوح دوز ivacaftor 10 mg/kg/day و بالاتر (0.21 برابر MRHD بر اساس مواجهه سیستمیک با ivacaftor و متابولیت‌های آن) مصرف شده‌اند. این یافته در حیوانات مسن‌تر مشاهده نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مطالعات با tezacaftor در موشهای صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) و دامنه آن تا PND 35 تا 49 انجام شد. یافته‌های تشنج و مرگ در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که سطح دوز تزاکافتور 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز را دریافت کردند (تقریباً برابر با 9 برابر MR. AUC تزاکافتور و متابولیت آن، M1-TEZ). سطح دوز بدون اثر در mg/kg/day 30 (تقریباً معادل 0.8 برابر MRHD بر اساس مجموع AUCهای تزاکافتور و متابولیت آن، M1-TEZ) شناسایی شد. یافته‌ها مربوط به دوز بودند و به طور کلی زمانی که دوز با تزاکافتور زودتر در دوره پس از زایمان شروع شد، شدیدتر بود (PND 7، که تقریباً معادل یک نوزاد انسان است). Tezacaftor و متابولیت آن، M1-TEZ، سوبستراهای P-گلیکوپروتئین هستند. سطوح پایین‌تر فعالیت P-گلیکوپروتئین در مغز موش‌های جوان‌تر منجر به سطوح بالای مغزی tezacaftor و M1-TEZ شد. این یافته‌ها برای جمعیت اطفال نشان‌داده‌شده، ۲ سال و بالاتر، که سطوح فعالیت P-گلیکوپروتئین برای آن‌ها معادل سطوح مشاهده‌شده در بزرگسالان است، مرتبط نیست.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی TRIKAFTA شامل هیچ بیمار 65 سال و بالاتر نبود.

8.6 نارسایی کلیوی TRIKAFTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا متوسط ​​(eGFR 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی با احتیاط مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh): نباید استفاده شود. TRIKAFTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض آن بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (2.3) و داروشناسی (6.3) مراجعه کنید. نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh): درمان توصیه نمی شود. استفاده از TRIKAFTA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که نیاز پزشکی واضحی وجود داشته باشد و فواید آن بیشتر از خطر باشد. در صورت استفاده در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، TRIKAFTA باید با دوز کاهش یافته استفاده شود. تست‌های عملکرد کبد باید به دقت تحت نظارت قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید]. در یک مطالعه بالینی بر روی 11 فرد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، یک مورد افزایش بیلی روبین تام و مستقیم >2 × ULN و فرد دوم افزایش بیلی روبین مستقیم > 4.5 × ULN داشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh): هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود. آزمایشات عملکرد کبد باید به دقت تحت نظر باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید].

8.8 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید ریه کارآزمایی 1 شامل 18 بیمار دریافت کننده TRIKAFTA با ppFEV 1 <40 در ابتدا بود. ایمنی و کارایی در این زیر گروه با موارد مشاهده شده در کل جمعیت قابل مقایسه بود.

خلاصه خطر داده های انسانی محدود و ناقصی از کارآزمایی های بالینی در مورد استفاده از TRIKAFTA یا اجزای منفرد آن، elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود دارد. اگرچه هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان elexacaftor، tezacaftor و ivacaftor وجود ندارد، اما مطالعات تولید مثلی و رشدی جداگانه‌ای با هر جزء فعال TRIKAFTA در موش‌های باردار و خرگوش‌ها انجام شد. در مطالعات رشد جنین حیوانی (EFD) تجویز خوراکی elexacaftor به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی روی رشد در دوزهایی که باعث قرار گرفتن در معرض مادر تا حدود 2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) در موش‌ها و 4 برابر MRHD در خرگوش‌ها و SUMSAFC شد نشان نداد. متابولیت (برای موش صحرایی) و AUC elexacaftor (برای خرگوش)]. تجویز خوراکی tezacaftor به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر منفی رشدی را در دوزهایی که باعث قرار گرفتن مادر در معرض قرار گرفتن در معرض تقریباً 3 برابر MRHD در موش‌ها و 0.2 برابر MRHD در خرگوش‌ها (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ) بود، نشان نداد. تجویز خوراکی ivacaftor به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی روی رشد در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض مادر را تا حدود 5 و 14 برابر بیشتر از MRHD ایجاد می‌کرد، نشان نداد [براساس AUCs مجموع ivacaftor و متابولیت‌های آن (برای موش) و AUC (AUC) برای ivacaftor. پس از تجویز خوراکی elexacaftor، tezacaftor یا ivacaftor به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در دوزهایی که به ترتیب تقریباً 1 بار، تقریباً 1 بار و 3 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفته‌اند، در موش‌های صحرایی باردار قرار گرفته‌اند [بر اساس AUCs (اطلاعات) جمع‌آوری شده (AUCs of والد)]، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Elexacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار دوزهای خوراکی 15، 25 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی دریافت کردند. الکساکافتور در مواجهه تا 9 برابر MRHD (براساس AUCهای جمع شده برای الکساکافتور و متابولیت آن در دوزهای مادر تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) پیامدهای رشدی نامطلوب ایجاد نکرد. میانگین وزن بدن جنین کمتر در دوزهای ≥25 mg/kg/day مشاهده شد که در معرض قرار گرفتن مادر ≥4 برابر MRHD بود. سمیت مادری در mg/kg/day 40 (9 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار دوزهای خوراکی 50، 100، یا 125 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. الکساکافتور در مواجهه تا 4 برابر MRHD تراتوژن نبود (بر اساس AUC الکساکافتور در دوزهای مادر تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادری در mg/kg/day 125 (4 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک رشد قبل و بعد از تولد (PPND)، موش‌های باردار elexacaftor در دوزهای خوراکی 5، 7.5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 18 شیردهی تجویز شدند. الکساکافتور در دوزهای مادری تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1 برابر MRHD بر اساس AUC مجموع الکساکفتور و متابولیت آن) پیامدهای رشد نامطلوب در نوزادان ایجاد نکرد. انتقال elexacaftor به جفت در موش های باردار مشاهده شد. Tezacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار تزاکافتور را در دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6-17 حاملگی تجویز کردند. Tezacaftor در مواجهه با قرار گرفتن در معرض حداکثر 3 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ) اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. سمیت مادری در موش‌های صحرایی بیشتر یا مساوی 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً بیشتر یا مساوی 1 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار تزاکافتور در دوزهای خوراکی 10، 25 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7-20 حاملگی تجویز شدند. تزاکافتور بر نتایج رشد جنین در مواجهه تا 0.2 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUCهای تزاکافتور و M1-TEZ) تأثیری نداشت. وزن بدن جنین پایین تر در خرگوش ها با دوز سمی برای مادر مشاهده شد که تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع tezacaftor و M1-TEZ در دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) ایجاد شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار از روز 6 حاملگی تا روز 18 شیردهی با دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تزاکافتور تجویز کردند. دوز مادر 25 mg/kg/day). کاهش وزن بدن جنین و تاخیرهای رشد اولیه در جدا شدن پینا، باز شدن چشم، و رفلکس راست شدن با دوز سمی برای مادر (بر اساس کاهش وزن مادر) اتفاق افتاد که تقریباً 2 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفت (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و M1-TEZ). انتقال جفتی tezacaftor در موش های باردار مشاهده شد. Ivacaftor در یک مطالعه EFD، موش‌های باردار در دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 بارداری، ivacaftor تجویز کردند. ایواکافتور بر بقای جنین در مواجهه تا 5 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUC های ایواکافتور و متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تأثیری نداشت. سمیت مادر در دوز 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD) مشاهده شد و با کاهش وزن بدن جنین در دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 برابر MRHD) همراه بود. در یک مطالعه EFD، خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی 25، 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 بارداری، ایواکافتور تجویز شد. ایواکافتور در مواجهه تا 14 برابر MRHD بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت (بر اساس AUC ایواکافتور در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). سمیت مادر (یعنی مرگ، کاهش مصرف غذا، کاهش میانگین وزن بدن و افزایش وزن بدن، کاهش وضعیت بالینی، سقط جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه PPND، موش‌های باردار با دوزهای خوراکی 50، 100 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی، ایواکافتور تجویز کردند. Ivacaftor هیچ تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه با قرار گرفتن 3 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع شده برای ایواکافتور و متابولیت های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نداشت. کاهش وزن بدن جنین در دوز سمی برای مادر مشاهده شد که 5 برابر MRHD (بر اساس AUCs مجموع ایواکافتور و متابولیت های آن) ایجاد می کرد. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی TRIKAFTA برای درمان CF در کودکان 2 سال و بالاتر که دارای تشخیص بالینی CF هستند و حداقل یک نوع در ژن CFTR دارند که یا بر اساس داده‌های بالینی و/یا آزمایشگاهی پاسخگو است یا منجر به تولید پروتئین CFTR می‌شود، ثابت شده است. استفاده از TRIKAFTA برای این اندیکاسیون برای بیماران کودکان 12 سال و بالاتر توسط شواهد حاصل از دو مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی های 1 و 2) در بیماران CF در سنین 12 سال و بالاتر تایید شد [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده از TRIKAFTA برای این اندیکاسیون در کودکان 2 تا کمتر از 12 سال بر اساس موارد زیر است: کارآزمایی 1، 56 بیمار اطفال 12 تا کمتر از 18 سال داشتند که یک واریانت F508del روی یک آلل و یک واریانت در آلل دوم داشتند که منجر به عدم وجود پروتئین CFTR یا پروتئین CFTR می‌شود که به ivacaftor و tezacaftor/ivacaftor پاسخ نمی‌دهد [به بررسی‌های جانبی و 4 مراجعه کنید] (6) کارآزمایی 2، 16 بیمار اطفال 12 تا کمتر از 18 سال که برای نوع F508del هموزیگوت بودند [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. کارآزمایی 3، 66 بیمار اطفال 6 تا کمتر از 12 سال که برای واریانت F508del هموزیگوت یا برای واریانت F508del هتروزیگوت بودند با واریانتی روی آلل دوم که منجر به عدم وجود پروتئین CFTR یا پروتئین CFTR می شود که به ivacaftor و tezacaftorsection پاسخ نمی دهد. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . کارآزمایی 4، 75 بیمار کودک در سنین 2 تا کمتر از 6 سال که حداقل یک نوع F508del یا یک نوع شناخته شده برای پاسخگویی به TRIKAFTA داشتند [به واکنش‌های نامطلوب (6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کارآزمایی 5، 64 بیمار کودک در سنین 6 تا کمتر از 18 سال که حداقل یک نوع واجد شرایط غیر پاسخگو به F508del TRIKAFTA داشتند و یک نوع انحصاری نداشتند [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. اثربخشی TRIKAFTA در بیماران 2 تا کمتر از 12 سال از بیماران 12 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح مواجهه با الکساکافتور، تزاکافتور و ایواکافتور را در بیماران 2 تا کمتر از 12 سال در محدوده مواجهه های دارویی مشاهده شده در بیماران 12 ساله نشان می دهد، برون یابی شد. (12.3) ] . ایمنی TRIKAFTA در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال از یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای، برچسب باز، بر روی 66 بیمار در سنین 6 تا کمتر از 12 سال (میانگین سنی 9.3 سال) که دوز کلی elexacaftor 100 میلی گرم / mg/tezacaft صبح و 50 میلی گرم در صبح و 7 یا 50 میلی گرم در صبح تجویز شده بودند، استخراج شد. ایواکافتور 75 میلی گرم در شب (برای بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم) یا دوز کل elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg در صبح و ivacaftor 150 mg در عصر (برای بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر) (کارآزمایی 3). ایمنی TRIKAFTA در بیماران 2 تا کمتر از 6 سال از یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای، برچسب باز، بر روی 75 بیمار در سنین 2 تا کمتر از 6 سال (میانگین سنی در شروع مطالعه 4.1 سال) که دوز کلی elexacaftor 80 mg/mg/tezacavaftor در صبح و 6 mg/tezacavaftor 40 در صبح دریافت کردند، استخراج شد. 59.5 میلی گرم در شب (برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم تا کمتر از 14 کیلوگرم) یا دوز کل elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg در صبح و ivacaftor 75 mg در عصر (برای بیماران با وزن 14 کیلوگرم یا بیشتر) (کارآزمایی 4). مشخصات ایمنی بیماران در این کارآزمایی‌ها مشابه آنچه در کارآزمایی 1 مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید] بود. ایمنی و اثربخشی TRIKAFTA در بیماران مبتلا به CF کمتر از 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یافته‌های آب مروارید در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که از روز 7 تا 35 پس از زایمان با سطوح دوز ivacaftor 10 mg/kg/day و بالاتر (0.21 برابر MRHD بر اساس مواجهه سیستمیک با ivacaftor و متابولیت‌های آن) مصرف شده‌اند. این یافته در حیوانات مسن‌تر مشاهده نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مطالعات با tezacaftor در موشهای صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) و دامنه آن تا PND 35 تا 49 انجام شد. یافته‌های تشنج و مرگ در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که سطح دوز تزاکافتور 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز را دریافت کردند (تقریباً برابر با 9 برابر MR. AUC تزاکافتور و متابولیت آن، M1-TEZ). سطح دوز بدون اثر در mg/kg/day 30 (تقریباً معادل 0.8 برابر MRHD بر اساس مجموع AUCهای تزاکافتور و متابولیت آن، M1-TEZ) شناسایی شد. یافته‌ها مربوط به دوز بودند و به طور کلی زمانی که دوز با تزاکافتور زودتر در دوره پس از زایمان شروع شد، شدیدتر بود (PND 7، که تقریباً معادل یک نوزاد انسان است). Tezacaftor و متابولیت آن، M1-TEZ، سوبستراهای P-گلیکوپروتئین هستند. سطوح پایین‌تر فعالیت P-گلیکوپروتئین در مغز موش‌های جوان منجر به سطوح بالای مغزی tezacaftor و M1-TEZ شد. این یافته‌ها برای جمعیت اطفال نشان‌داده‌شده، ۲ سال و بالاتر، که سطوح فعالیت P-گلیکوپروتئین برای آن‌ها معادل سطوح مشاهده‌شده در بزرگسالان است، مرتبط نیست.

12.1 Mechanism of Action Elexacaftor and tezacaftor bind to different sites on the CFTR protein and have an additive effect in facilitating the cellular processing and trafficking of select mutant forms of CFTR (including F508del-CFTR) to increase the amount of CFTR protein delivered to the cell surface compared to either molecule alone. Ivacaftor potentiates the channel open probability (or gating) of the CFTR protein at the cell surface. The combined effect of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor is increased quantity and function of CFTR at the cell surface, resulting in increased CFTR activity as measured both by CFTR-mediated chloride transport in vitro and by sweat chloride in patients with CF. CFTR Chloride Transport Assay in Fischer Rat Thyroid Cells Expressing Mutant CFTR Protein Effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on chloride transport for mutant CFTR proteins was determined in Ussing chamber electrophysiology studies using a panel of Fischer Rat Thyroid (FRT) cell lines stably expressing individual mutant CFTR protein. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor increased chloride transport in FRT cells expressing CFTR variants, as identified in Table 6. The threshold that the treatment-induced increase in chloride transport must exceed for the mutant CFTR protein to be considered responsive is ≥10% of normal over baseline. This threshold was used because it is expected to predict clinical benefit. For individual variants, the magnitude of the net change over baseline in CFTR-mediated chloride transport in vitro is not correlated with the magnitude of clinical response. CFTR Chloride Transport Assay in Human Bronchial Epithelial Cells Expressing Mutant CFTR Protein Homozygous and heterozygous N1303K -Human Bronchial Epithelial (HBE) cells showed greater chloride transport in the presence of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor than F508del/F508del -HBE cells treated with tezacaftor/ivacaftor (which has shown clinical benefit in people homozygous for F508del) . Patient Selection Select adult and pediatric patients 2 years of age and older for the treatment of CF with TRIKAFTA based on a clinical diagnosis of CF and the presence of at least one variant in the CFTR gene that is either responsive based on clinical and/or in vitro data or results in production of CFTR protein [see Indications and Usage (1) ] . TRIKAFTA should only be used in patients with a clinical diagnosis of CF. The presence of eligible CFTR variant(s) should not be the sole determinant for using TRIKAFTA. Table 6 lists CFTR variants responsive to TRIKAFTA based on clinical and/or in vitro data in FRT or HBE cells [see Clinical Studies (14) ] . Table 6: List of CFTR Gene Variants Responsive to TRIKAFTA The list of responsive CFTR variants is non-exhaustive. There may be protein-producing CFTR variants not listed that respond to treatment with TRIKAFTA. Variants responsive to TRIKAFTA based on clinical data Clinical data obtained from Trials 1, 2, and 5. 2789+5G→A D1152H This variant is also predicted to be responsive by FRT assay. L206W R1066H S945L 3272-26A→G F508del L997F R117C T338I 3849+10kbC→T G85E M1101K R347H V232D A455E L1077P P5L R347P Variants responsive to TRIKAFTA based on in vitro data The N1303K variant is predicted to be responsive by HBE assay. All other variants predicted to be responsive with in vitro data are supported by FRT assay. 1140-1151dup E264V H620P N396Y S1251N 1461insGAT E282D H620Q N418S S1255P 1507_1515del9 E292K H939R N900K S13F 2055del9 E384K H939R;H949L P1013H S13P 2183A→G E403D H954P P1013L S158N 2851A/G E474K I1023R P1021L S182R 293A→G E527G I1027T P1021T S18I 3007del6 E56K I105N P111L S18N 3132T→G E588V I1139V P1372T S308P 3141del9 E60K I1203V P140S S341P 3143del9 E822K I1234L P205S S364P 314del9 E92K I1234V del6aa P439S S434P 3331del6 F1016S I125T P499A S492F 3410T→C F1052V I1269N P574H S50P 3523A→G F1074L I1366N P67L S519G 3601A→C F1078S I1366T P750L S531P 3761T→G F1099L I148L P798S S549I 3791C/T F1107L I148N P988R S549N 3850G→A F191V I148T Q1012P S549R 3978G→C F200I I175V Q1209P S557F 546insCTA F311del I331N Q1291H S589I 548insTAC F311L I336K Q1291R S589N A1006E F312del I336L Q1313K S624R A1025D F433L I444S Q1352H S686Y A1067P F508C I497S Q151K S737F A1067T F508C;S1251N I502T Q179K S821G A1067V F508del;R1438W I506L Q237E S898R A107G F575Y I506V Q237H S912L A1081V F587I I506V;D1168G Q237P S912L;G1244V A1087P F587L I521S Q30P S912T A120T F693L(TTG) I530N Q359K/T360K S955P A1319E F87L I556V Q359R S977F A1374D F932S I586V Q372H S977F;R1438W A141D G1047D I601F Q493L T1036N A1466S G1047R I618N Q493R T1053I A155P G1061R I618T Q552P T1057R A234D G1069R I807M Q98P T1086A A234V G1123R I86M Q98R T1086I A238V G1173S I980K R1048G T1246I A309D G1237V K1060T R1066G T1299I A349V G1244E K162E R1070P T1299K A357T G1244R K464E R1070Q T351I A455V G1247R K464N R1070W T351S A457T G1249E K522E R1162L T351S;R851L A462P G1249R K522Q R1162Q T388M A46D G1265V K951E R117C;G576A;R668C T465I A534E G126D L1011S R117G T501A A554E G1298V L102R;F1016S R117H T582S A566D G1349D L1065R R117L T908N A62P G149R;G576A;R668C L1227S R117L;L997F T990I A872E G178E L1324P R117P V1008D c.1367_1369dupTTG G178R L1335P R1239S V1010D C225R G194R L137P R1283G V1153E C491R G194V L1388P R1283M V11I C590Y G213E L1480P R1283S V1240G C866Y G213E;R668C L159S R1438W V1293G D110E G213V L15P R170H V1293I D110H G226R L15P;L1253F R248K V1415F D110N G239R L165S R258G V201M D1152A G253R L167R R297Q V232A D1270N G27E L210P R31C V317A D1270Y G27R L293P R31L V322M D1312G G314E L320V R334L V392G D1377H G314R L327P R334Q V456A D1445N G424S L32P R347L V456F D192G G437D L333F R352Q V520I D192N G461R L333H R352W V562I D373N G461V L346P R516S V562I;A1006E D426N G463V L441P R553Q V562L D443Y G480C L453S R555G V591A D443Y;G576A;R668C G480D L467F R600S V603F D529G G480S L558F R668C V754M D565G G500D L619S R709Q V920L D567N G545R L633P R74Q V920M D579G G551A L636P R74Q;R297Q V93D D58H G551D L88S R74Q;V201M;D1270N W1098C D58V G551R L927P R74W W1282G D614G G551S L967F;L1096R R74W;D1270N W1282R D651H G576A L967S R74W;R1070W;D1270N W202C D651N G576A;R668C L973F R74W;S945L W361R D806G G576A;S1359Y M1137R R74W;V201M W496R D836Y G622D M1137V R74W;V201M;D1270N Y1014C D924N G622V M1210K R74W;V201M;L997F Y1032C D979A G628A M150K R751L Y1032N D979V G628R M150R R75L Y1073C D985H G930E M152L R75Q Y1092H D985Y G970D M152V R75Q;L1065P Y109H D993A G970S M265R R75Q;N1088D Y109N D993G G970V M348K R75Q;S549N Y122C D993Y H1054D M394L R792G Y1381H E1104K H1079P M469V R792Q Y161C E1104V H1085P M498I R810G Y161D E1126K H1085R M952I R851L Y161S E116K H1375N M952T R933G Y301C E116Q H1375P M961L S1045Y Y563N E1221V H139L N1088D S108F Y89C E1228K H139R N1195T S1118F Y913S E1409K H146R N1303I S1159F Y919C E1433K H199Q N1303K S1159P E193K H199Y N186K S1188L E217G H609L N187K S1235R 12.2 Pharmacodynamics Sweat Chloride Evaluation In Trial 1 (patients with an F508del variant on one allele and a variant on the second allele that results in either no CFTR protein or a CFTR protein that is not responsive ivacaftor and tezacaftor/ivacaftor), a reduction in sweat chloride was observed from baseline at Week 4 and sustained through the 24-week treatment period [see Clinical Studies (14.1) ] . In Trial 2 (patients homozygous for the F508del variant), a reduction in sweat chloride was observed from baseline at Week 4 [see Clinical Studies (14.2) ] . In Trial 3 (patients aged 6 to less than 12 years who are homozygous for the F508del variant or heterozygous for the F508del variant and a variant on the second allele that results in either no CFTR protein or a CFTR protein that is not responsive to ivacaftor and tezacaftor/ivacaftor), the mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -60.9 mmol/L (95% CI: -63.7, -58.2). In Trial 4 (patients aged 2 to less than 6 years who had at least one F508del variant or a variant known to be responsive to TRIKAFTA), the mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -57.9 mmol/L (95% CI: -61.3, -54.6). In Trial 5 (patients aged 6 years and older with at least one qualifying non- F508del elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor-responsive CFTR variant), the mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 compared to placebo was -28.3 mmol/L (95% CI: -32.1, -24.5). Cardiac Electrophysiology At doses up to 2 times the maximum recommended dose of elexacaftor and 3 times the maximum recommended dose of tezacaftor and ivacaftor, the QT/QTc interval in healthy subjects was not prolonged to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are similar between healthy adult subjects and patients with CF. The pharmacokinetic parameters for elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor in patients with CF aged 12 years and older are shown in Table 7. Table 7: Pharmacokinetic Parameters of TRIKAFTA Components Elexacaftor Tezacaftor Ivacaftor AUC ss : area under the concentration versus time curve at steady state; SD: Standard Deviation; C max : maximum observed concentration; T max : time of maximum concentration; AUC: area under the concentration versus time curve. General Information AUC ss (SD), mcg∙h/mL Based on elexacaftor 200 mg and tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours at steady state in patients with CF aged 12 years and older. 162 (47.5) AUC 0-24h . 89.3 (23.2) 11.7 (4.01) AUC 0-12h . C max (SD), mcg/mL 9.2 (2.1) 7.7 (1.7) 1.2 (0.3) Time to Steady State, days Within 7 days Within 8 days Within 3-5 days Accumulation Ratio 2.2 2.07 2.4 Absorption Absolute Bioavailability 80% Not determined Not determined Median T max (range), hours 6 (4 to 12) 3 (2 to 4) 4 (3 to 6) Effect of Food AUC increases 1.9- to 2.5-fold (moderate-fat meal) No clinically significant effect Exposure increases 2.5- to 4-fold Distribution Mean (SD) Apparent Volume of Distribution, L Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor do not partition preferentially into human red blood cells. 53.7 (17.7) 82.0 (22.3) 293 (89.8) Protein Binding Elexacaftor and tezacaftor bind primarily to albumin. Ivacaftor primarily bind to albumin, alpha 1-acid glycoprotein and human gamma-globulin. >99% approximately 99% approximately 99% Elimination Mean (SD) Effective Half-Life, hours Mean (SD) terminal half-lives of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are approximately 24.7 (4.87) hours, 60.3 (15.7) hours and 13.1 (2.98) hours, respectively. 27.4 (9.31) 25.1 (4.93) 15.0 (3.92) Mean (SD) Apparent Clearance, L/hours 1.18 (0.29) 0.79 (0.10) 10.2 (3.13) Metabolism Primary Pathway CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP3A4/5 Active Metabolites M23-ELX M1-TEZ M1-IVA Metabolite Potency Relative to Parent Similar Similar approximately 1/6 th of parent Excretion Following radiolabeled doses. Primary Pathway Feces: 87.3% (primarily as metabolites) Urine: 0.23% Feces: 72% (unchanged or as M2-TEZ) Urine: 14% (0.79% unchanged) Feces: 87.8% Urine: 6.6% Specific Populations Pediatric Patients 2 to Less Than 12 Years of Age Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor exposures observed in patients aged 2 to less than 12 years as determined using population PK analysis are presented by age group and dose administered in Table 8. Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor exposures in this patient population are within the range observed in patients aged 12 years and older. Table 8: Mean (SD) Elexacaftor, Tezacaftor and Ivacaftor Exposures Observed at Steady State by Age Group and Dose Administered Age Group Dose Elexacaftor AUC 0-24h,ss (µg∙h/mL) Tezacaftor AUC 0-24h,ss (µg∙h/mL) Ivacaftor AUC 0-12h,ss (µg∙h/mL) SD: Standard Deviation; AUC ss : area under the concentration versus time curve at steady state. Patients aged 2 to less than 6 years weighing less than 14 kg (N = 16) elexacaftor 80 mg qd/tezacaftor 40 mg qd/ivacaftor 60 mg qAM and ivacaftor 59.5 mg qPM 128 (24.8) 87.3 (17.3) 11.9 (3.86) Patients aged 2 to less than 6 years weighing 14 kg or more (N = 59) elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg q12h 138 (47.0) 90.2 (27.9) 13.0 (6.11) Patients aged 6 to less than 12 years weighing less than 30 kg (N = 36) elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg q12h 116 (39.4) 67.0 (22.3) 9.78 (4.50) Patients aged 6 to less than 12 years weighing 30 kg or more (N = 30) elexacaftor 200 mg qd/ tezacaftor 100 mg qd/ ivacaftor 150 mg q12h 195 (59.4) 103 (23.7) 17.5 (4.97) Pediatric Patients 12 to Less Than 18 Years of Age The following conclusions about exposures between adults and the pediatric population are based on population pharmacokinetic (PK) analyses. Following oral administration of TRIKAFTA to patients 12 to less than 18 years of age (elexacaftor 200 mg qd/tezacaftor 100 mg qd/ivacaftor 150 mg q12h), the mean (±SD) AUC ss was 147 (36.8) mcg∙h/mL, 88.8 (21.8) mcg∙h/mL and 10.6 (3.35) mcg∙h/mL, respectively for elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor, similar to the AUC ss in adult patients. Patients with Renal Impairment Renal excretion of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor is minimal. Elexacaftor alone or in combination with tezacaftor and ivacaftor has not been studied in subjects with severe (eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment or end-stage renal disease. Based on population PK analyses, the clearance of elexacaftor and tezacaftor was similar in subjects with mild (eGFR 60 to <90 mL/min/1.73 m 2 ) or moderate (eGFR 30 to <60 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment relative to patients with normal renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Elexacaftor alone or in combination with tezacaftor and ivacaftor has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10-15). In a clinical study, following multiple doses of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor for 10 days, subjects with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) had 25% higher AUC and 12% higher C max for elexacaftor, 73% higher AUC and 70% higher C max for M23-ELX, 36% higher AUC and 24% higher C max for combined elexacaftor and M23-ELX, 20% higher AUC but similar C max for tezacaftor and 1.5-fold higher AUC and 10% higher C max for ivacaftor compared with healthy subjects matched for demographics [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Tezacaftor and Ivacaftor Following multiple doses of tezacaftor and ivacaftor for 10 days, subjects with moderately impaired hepatic function had an approximately 36% higher AUC and a 10% higher in C max for tezacaftor and a 1.5-fold higher AUC but similar C max for ivacaftor compared with healthy subjects matched for demographics. Ivacaftor In a study with ivacaftor alone, subjects with moderately impaired hepatic function had similar ivacaftor C max , but an approximately 2.0-fold higher ivacaftor AUC 0-∞ compared with healthy subjects matched for demographics. Male and Female Patients Based on population PK analysis, the exposures of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are similar in males and females. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with elexacaftor, tezacaftor and/or ivacaftor and other drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction studies [see Drug Interactions (7) ] . Potential for Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor to Affect Other Drugs Based on in vitro results, elexacaftor and tezacaftor have a low potential to inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4, whereas ivacaftor has the potential to inhibit CYP2C8, CYP2C9 and CYP3A. However, clinical studies showed that the combination regimen of tezacaftor/ivacaftor is not an inhibitor of CYP3A and ivacaftor is not an inhibitor of CYP2C8 or CYP2D6. Based on in vitro results, elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are not likely to induce CYP3A, CYP1A2 and CYP2B6. Based on in vitro results, elexacaftor and tezacaftor have a low potential to inhibit the transporter P-gp, while ivacaftor has the potential to inhibit P-gp. Co-administration of tezacaftor/ivacaftor with digoxin, a sensitive P-gp substrate, increased digoxin exposure by 1.3-fold in a clinical study. Based on in vitro results, elexacaftor and M23-ELX may inhibit OATP1B1 and OATP1B3 uptake. Tezacaftor has a low potential to inhibit BCRP, OCT2, OAT1, or OAT3. Ivacaftor is not an inhibitor of the transporters OCT1, OCT2, OAT1, or OAT3. The effects of elexacaftor, tezacaftor and/or ivacaftor on the exposure of co-administered drugs are shown in Table 9 [see Drug Interactions (7) ] . Table 9: Impact of Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor on Other Drugs Dose and Schedule Effect on Other Drug PK Geometric Mean Ratio (90% CI) of Other Drug No Effect=1.0 AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. AUC: area under the concentration versus time curve; CI: Confidence Interval; ELX: elexacaftor; C max : maximum observed concentration; TEZ: tezacaftor; IVA: ivacaftor; PK: Pharmacokinetics. Midazolam 2 mg single oral dose TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h ↔ Midazolam 1.12 (1.01, 1.25) 1.13 (1.01, 1.25) Digoxin 0.5 mg single dose TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h ↑ Digoxin 1.30 (1.17, 1.45) 1.32 (1.07, 1.64) Oral Contraceptive Ethinyl estradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg qd ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h ↑ Ethinyl estradiol Effect is not clinically significant [see Drug Interactions (7.3) ] . 1.33 (1.20, 1.49) 1.26 (1.14, 1.39) ↑ Levonorgestrel 1.23 (1.10, 1.37) 1.10 (0.985, 1.23) Rosiglitazone 4 mg single oral dose IVA 150 mg q12h ↔ Rosiglitazone 0.975 (0.897, 1.06) 0.928 (0.858, 1.00) Desipramine 50 mg single dose IVA 150 mg q12h ↔ Desipramine 1.04 (0.985, 1.10) 1.00 (0.939, 1.07) Potential for Other Drugs to Affect Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor In vitro studies showed that elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are all metabolized by CYP3A. Exposure to elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor may be reduced by concomitant CYP3A inducers and increased by concomitant CYP3A inhibitors. In vitro studies showed that elexacaftor and tezacaftor are substrates for the efflux transporter P-gp, but ivacaftor is not. Elexacaftor and ivacaftor are not substrates for OATP1B1 or OATP1B3; tezacaftor is a substrate for OATP1B1, but not OATP1B3. Tezacaftor is a substrate for BCRP. The effects of co-administered drugs on the exposure of elexacaftor, tezacaftor and/or ivacaftor are shown in Table 10 [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7) ] . Table 10: Impact of Other Drugs on Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor Dose and Schedule Effect on ELX, TEZ and/or IVA PK Geometric Mean Ratio (90% CI) of Elexacaftor, Tezacaftor and Ivacaftor No Effect = 1.0 AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. AUC: area under the concentration versus time curve; CI: Confidence Interval; C max : maximum observed concentration; ELX: elexacaftor; TEZ: tezacaftor; IVA: ivacaftor; PK: Pharmacokinetics. Itraconazole 200 mg q12h on Day 1, followed by 200 mg qd TEZ 25 mg qd + IVA 50 mg qd ↑ Tezacaftor 4.02 (3.71, 4.63) 2.83 (2.62, 3.07) ↑ Ivacaftor 15.6 (13.4, 18.1) 8.60 (7.41, 9.98) Itraconazole 200 mg qd ELX 20 mg + TEZ 50 mg single dose ↑ Elexacaftor 2.83 (2.59, 3.10) 1.05 (0.977, 1.13) ↑ Tezacaftor 4.51 (3.85, 5.29) 1.48 (1.33, 1.65) Ketoconazole 400 mg qd IVA 150 mg single dose ↑ Ivacaftor 8.45 (7.14, 10.0) 2.65 (2.21, 3.18) Ciprofloxacin 750 mg q12h TEZ 50 mg q12h + IVA 150 mg q12h ↔ Tezacaftor 1.08 (1.03, 1.13) 1.05 (0.99, 1.11) ↑ Ivacaftor Effect is not clinically significant [see Drug Interactions (7.3) ] . 1.17 (1.06, 1.30) 1.18 (1.06, 1.31) Rifampin 600 mg qd IVA 150 mg single dose ↓ Ivacaftor 0.114 (0.097, 0.136) 0.200 (0.168, 0.239) Fluconazole 400 mg single dose on Day 1, followed by 200 mg qd IVA 150 mg q12h ↑ Ivacaftor 2.95 (2.27, 3.82) 2.47 (1.93, 3.17)

Elexacaftor and tezacaftor bind to different sites on the CFTR protein and have an additive effect in facilitating the cellular processing and trafficking of select mutant forms of CFTR (including F508del-CFTR) to increase the amount of CFTR protein delivered to the cell surface compared to either molecule alone. Ivacaftor potentiates the channel open probability (or gating) of the CFTR protein at the cell surface. The combined effect of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor is increased quantity and function of CFTR at the cell surface, resulting in increased CFTR activity as measured both by CFTR-mediated chloride transport in vitro and by sweat chloride in patients with CF. CFTR Chloride Transport Assay in Fischer Rat Thyroid Cells Expressing Mutant CFTR Protein Effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on chloride transport for mutant CFTR proteins was determined in Ussing chamber electrophysiology studies using a panel of Fischer Rat Thyroid (FRT) cell lines stably expressing individual mutant CFTR protein. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor increased chloride transport in FRT cells expressing CFTR variants, as identified in Table 6. The threshold that the treatment-induced increase in chloride transport must exceed for the mutant CFTR protein to be considered responsive is ≥10% of normal over baseline. This threshold was used because it is expected to predict clinical benefit. For individual variants, the magnitude of the net change over baseline in CFTR-mediated chloride transport in vitro is not correlated with the magnitude of clinical response. CFTR Chloride Transport Assay in Human Bronchial Epithelial Cells Expressing Mutant CFTR Protein Homozygous and heterozygous N1303K -Human Bronchial Epithelial (HBE) cells showed greater chloride transport in the presence of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor than F508del/F508del -HBE cells treated with tezacaftor/ivacaftor (which has shown clinical benefit in people homozygous for F508del) . Patient Selection Select adult and pediatric patients 2 years of age and older for the treatment of CF with TRIKAFTA based on a clinical diagnosis of CF and the presence of at least one variant in the CFTR gene that is either responsive based on clinical and/or in vitro data or results in production of CFTR protein [see Indications and Usage (1) ] . TRIKAFTA should only be used in patients with a clinical diagnosis of CF. The presence of eligible CFTR variant(s) should not be the sole determinant for using TRIKAFTA. Table 6 lists CFTR variants responsive to TRIKAFTA based on clinical and/or in vitro data in FRT or HBE cells [see Clinical Studies (14) ] . Table 6: List of CFTR Gene Variants Responsive to TRIKAFTA The list of responsive CFTR variants is non-exhaustive. There may be protein-producing CFTR variants not listed that respond to treatment with TRIKAFTA. Variants responsive to TRIKAFTA based on clinical data Clinical data obtained from Trials 1, 2, and 5. 2789+5G→A D1152H This variant is also predicted to be responsive by FRT assay. L206W R1066H S945L 3272-26A→G F508del L997F R117C T338I 3849+10kbC→T G85E M1101K R347H V232D A455E L1077P P5L R347P Variants responsive to TRIKAFTA based on in vitro data The N1303K variant is predicted to be responsive by HBE assay. All other variants predicted to be responsive with in vitro data are supported by FRT assay. 1140-1151dup E264V H620P N396Y S1251N 1461insGAT E282D H620Q N418S S1255P 1507_1515del9 E292K H939R N900K S13F 2055del9 E384K H939R;H949L P1013H S13P 2183A→G E403D H954P P1013L S158N 2851A/G E474K I1023R P1021L S182R 293A→G E527G I1027T P1021T S18I 3007del6 E56K I105N P111L S18N 3132T→G E588V I1139V P1372T S308P 3141del9 E60K I1203V P140S S341P 3143del9 E822K I1234L P205S S364P 314del9 E92K I1234V del6aa P439S S434P 3331del6 F1016S I125T P499A S492F 3410T→C F1052V I1269N P574H S50P 3523A→G F1074L I1366N P67L S519G 3601A→C F1078S I1366T P750L S531P 3761T→G F1099L I148L P798S S549I 3791C/T F1107L I148N P988R S549N 3850G→A F191V I148T Q1012P S549R 3978G→C F200I I175V Q1209P S557F 546insCTA F311del I331N Q1291H S589I 548insTAC F311L I336K Q1291R S589N A1006E F312del I336L Q1313K S624R A1025D F433L I444S Q1352H S686Y A1067P F508C I497S Q151K S737F A1067T F508C;S1251N I502T Q179K S821G A1067V F508del;R1438W I506L Q237E S898R A107G F575Y I506V Q237H S912L A1081V F587I I506V;D1168G Q237P S912L;G1244V A1087P F587L I521S Q30P S912T A120T F693L(TTG) I530N Q359K/T360K S955P A1319E F87L I556V Q359R S977F A1374D F932S I586V Q372H S977F;R1438W A141D G1047D I601F Q493L T1036N A1466S G1047R I618N Q493R T1053I A155P G1061R I618T Q552P T1057R A234D G1069R I807M Q98P T1086A A234V G1123R I86M Q98R T1086I A238V G1173S I980K R1048G T1246I A309D G1237V K1060T R1066G T1299I A349V G1244E K162E R1070P T1299K A357T G1244R K464E R1070Q T351I A455V G1247R K464N R1070W T351S A457T G1249E K522E R1162L T351S;R851L A462P G1249R K522Q R1162Q T388M A46D G1265V K951E R117C;G576A;R668C T465I A534E G126D L1011S R117G T501A A554E G1298V L102R;F1016S R117H T582S A566D G1349D L1065R R117L T908N A62P G149R;G576A;R668C L1227S R117L;L997F T990I A872E G178E L1324P R117P V1008D c.1367_1369dupTTG G178R L1335P R1239S V1010D C225R G194R L137P R1283G V1153E C491R G194V L1388P R1283M V11I C590Y G213E L1480P R1283S V1240G C866Y G213E;R668C L159S R1438W V1293G D110E G213V L15P R170H V1293I D110H G226R L15P;L1253F R248K V1415F D110N G239R L165S R258G V201M D1152A G253R L167R R297Q V232A D1270N G27E L210P R31C V317A D1270Y G27R L293P R31L V322M D1312G G314E L320V R334L V392G D1377H G314R L327P R334Q V456A D1445N G424S L32P R347L V456F D192G G437D L333F R352Q V520I D192N G461R L333H R352W V562I D373N G461V L346P R516S V562I;A1006E D426N G463V L441P R553Q V562L D443Y G480C L453S R555G V591A D443Y;G576A;R668C G480D L467F R600S V603F D529G G480S L558F R668C V754M D565G G500D L619S R709Q V920L D567N G545R L633P R74Q V920M D579G G551A L636P R74Q;R297Q V93D D58H G551D L88S R74Q;V201M;D1270N W1098C D58V G551R L927P R74W W1282G D614G G551S L967F;L1096R R74W;D1270N W1282R D651H G576A L967S R74W;R1070W;D1270N W202C D651N G576A;R668C L973F R74W;S945L W361R D806G G576A;S1359Y M1137R R74W;V201M W496R D836Y G622D M1137V R74W;V201M;D1270N Y1014C D924N G622V M1210K R74W;V201M;L997F Y1032C D979A G628A M150K R751L Y1032N D979V G628R M150R R75L Y1073C D985H G930E M152L R75Q Y1092H D985Y G970D M152V R75Q;L1065P Y109H D993A G970S M265R R75Q;N1088D Y109N D993G G970V M348K R75Q;S549N Y122C D993Y H1054D M394L R792G Y1381H E1104K H1079P M469V R792Q Y161C E1104V H1085P M498I R810G Y161D E1126K H1085R M952I R851L Y161S E116K H1375N M952T R933G Y301C E116Q H1375P M961L S1045Y Y563N E1221V H139L N1088D S108F Y89C E1228K H139R N1195T S1118F Y913S E1409K H146R N1303I S1159F Y919C E1433K H199Q N1303K S1159P E193K H199Y N186K S1188L E217G H609L N187K S1235R

The pharmacokinetics of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are similar between healthy adult subjects and patients with CF. The pharmacokinetic parameters for elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor in patients with CF aged 12 years and older are shown in Table 7. Table 7: Pharmacokinetic Parameters of TRIKAFTA Components Elexacaftor Tezacaftor Ivacaftor AUC ss : area under the concentration versus time curve at steady state; SD: Standard Deviation; C max : maximum observed concentration; T max : time of maximum concentration; AUC: area under the concentration versus time curve. General Information AUC ss (SD), mcg∙h/mL Based on elexacaftor 200 mg and tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours at steady state in patients with CF aged 12 years and older. 162 (47.5) AUC 0-24h . 89.3 (23.2) 11.7 (4.01) AUC 0-12h . C max (SD), mcg/mL 9.2 (2.1) 7.7 (1.7) 1.2 (0.3) Time to Steady State, days Within 7 days Within 8 days Within 3-5 days Accumulation Ratio 2.2 2.07 2.4 Absorption Absolute Bioavailability 80% Not determined Not determined Median T max (range), hours 6 (4 to 12) 3 (2 to 4) 4 (3 to 6) Effect of Food AUC increases 1.9- to 2.5-fold (moderate-fat meal) No clinically significant effect Exposure increases 2.5- to 4-fold Distribution Mean (SD) Apparent Volume of Distribution, L Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor do not partition preferentially into human red blood cells. 53.7 (17.7) 82.0 (22.3) 293 (89.8) Protein Binding Elexacaftor and tezacaftor bind primarily to albumin. Ivacaftor primarily bind to albumin, alpha 1-acid glycoprotein and human gamma-globulin. >99% approximately 99% approximately 99% Elimination Mean (SD) Effective Half-Life, hours Mean (SD) terminal half-lives of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are approximately 24.7 (4.87) hours, 60.3 (15.7) hours and 13.1 (2.98) hours, respectively. 27.4 (9.31) 25.1 (4.93) 15.0 (3.92) Mean (SD) Apparent Clearance, L/hours 1.18 (0.29) 0.79 (0.10) 10.2 (3.13) Metabolism Primary Pathway CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP3A4/5 Active Metabolites M23-ELX M1-TEZ M1-IVA Metabolite Potency Relative to Parent Similar Similar approximately 1/6 th of parent Excretion Following radiolabeled doses. Primary Pathway Feces: 87.3% (primarily as metabolites) Urine: 0.23% Feces: 72% (unchanged or as M2-TEZ) Urine: 14% (0.79% unchanged) Feces: 87.8% Urine: 6.6% Specific Populations Pediatric Patients 2 to Less Than 12 Years of Age Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor exposures observed in patients aged 2 to less than 12 years as determined using population PK analysis are presented by age group and dose administered in Table 8. Elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor exposures in this patient population are within the range observed in patients aged 12 years and older. Table 8: Mean (SD) Elexacaftor, Tezacaftor and Ivacaftor Exposures Observed at Steady State by Age Group and Dose Administered Age Group Dose Elexacaftor AUC 0-24h,ss (µg∙h/mL) Tezacaftor AUC 0-24h,ss (µg∙h/mL) Ivacaftor AUC 0-12h,ss (µg∙h/mL) SD: Standard Deviation; AUC ss : area under the concentration versus time curve at steady state. Patients aged 2 to less than 6 years weighing less than 14 kg (N = 16) elexacaftor 80 mg qd/tezacaftor 40 mg qd/ivacaftor 60 mg qAM and ivacaftor 59.5 mg qPM 128 (24.8) 87.3 (17.3) 11.9 (3.86) Patients aged 2 to less than 6 years weighing 14 kg or more (N = 59) elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg q12h 138 (47.0) 90.2 (27.9) 13.0 (6.11) Patients aged 6 to less than 12 years weighing less than 30 kg (N = 36) elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg q12h 116 (39.4) 67.0 (22.3) 9.78 (4.50) Patients aged 6 to less than 12 years weighing 30 kg or more (N = 30) elexacaftor 200 mg qd/ tezacaftor 100 mg qd/ ivacaftor 150 mg q12h 195 (59.4) 103 (23.7) 17.5 (4.97) Pediatric Patients 12 to Less Than 18 Years of Age The following conclusions about exposures between adults and the pediatric population are based on population pharmacokinetic (PK) analyses. Following oral administration of TRIKAFTA to patients 12 to less than 18 years of age (elexacaftor 200 mg qd/tezacaftor 100 mg qd/ivacaftor 150 mg q12h), the mean (±SD) AUC ss was 147 (36.8) mcg∙h/mL, 88.8 (21.8) mcg∙h/mL and 10.6 (3.35) mcg∙h/mL, respectively for elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor, similar to the AUC ss in adult patients. Patients with Renal Impairment Renal excretion of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor is minimal. Elexacaftor alone or in combination with tezacaftor and ivacaftor has not been studied in subjects with severe (eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment or end-stage renal disease. Based on population PK analyses, the clearance of elexacaftor and tezacaftor was similar in subjects with mild (eGFR 60 to <90 mL/min/1.73 m 2 ) or moderate (eGFR 30 to <60 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment relative to patients with normal renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Elexacaftor alone or in combination with tezacaftor and ivacaftor has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10-15). In a clinical study, following multiple doses of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor for 10 days, subjects with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) had 25% higher AUC and 12% higher C max for elexacaftor, 73% higher AUC and 70% higher C max for M23-ELX, 36% higher AUC and 24% higher C max for combined elexacaftor and M23-ELX, 20% higher AUC but similar C max for tezacaftor and 1.5-fold higher AUC and 10% higher C max for ivacaftor compared with healthy subjects matched for demographics [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Tezacaftor and Ivacaftor Following multiple doses of tezacaftor and ivacaftor for 10 days, subjects with moderately impaired hepatic function had an approximately 36% higher AUC and a 10% higher in C max for tezacaftor and a 1.5-fold higher AUC but similar C max for ivacaftor compared with healthy subjects matched for demographics. Ivacaftor In a study with ivacaftor alone, subjects with moderately impaired hepatic function had similar ivacaftor C max , but an approximately 2.0-fold higher ivacaftor AUC 0-∞ compared with healthy subjects matched for demographics. Male and Female Patients Based on population PK analysis, the exposures of elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are similar in males and females. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with elexacaftor, tezacaftor and/or ivacaftor and other drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction studies [see Drug Interactions (7) ] . Potential for Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor to Affect Other Drugs Based on in vitro results, elexacaftor and tezacaftor have a low potential to inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4, whereas ivacaftor has the potential to inhibit CYP2C8, CYP2C9 and CYP3A. However, clinical studies showed that the combination regimen of tezacaftor/ivacaftor is not an inhibitor of CYP3A and ivacaftor is not an inhibitor of CYP2C8 or CYP2D6. Based on in vitro results, elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are not likely to induce CYP3A, CYP1A2 and CYP2B6. Based on in vitro results, elexacaftor and tezacaftor have a low potential to inhibit the transporter P-gp, while ivacaftor has the potential to inhibit P-gp. Co-administration of tezacaftor/ivacaftor with digoxin, a sensitive P-gp substrate, increased digoxin exposure by 1.3-fold in a clinical study. Based on in vitro results, elexacaftor and M23-ELX may inhibit OATP1B1 and OATP1B3 uptake. Tezacaftor has a low potential to inhibit BCRP, OCT2, OAT1, or OAT3. Ivacaftor is not an inhibitor of the transporters OCT1, OCT2, OAT1, or OAT3. The effects of elexacaftor, tezacaftor and/or ivacaftor on the exposure of co-administered drugs are shown in Table 9 [see Drug Interactions (7) ] . Table 9: Impact of Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor on Other Drugs Dose and Schedule Effect on Other Drug PK Geometric Mean Ratio (90% CI) of Other Drug No Effect=1.0 AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. AUC: area under the concentration versus time curve; CI: Confidence Interval; ELX: elexacaftor; C max : maximum observed concentration; TEZ: tezacaftor; IVA: ivacaftor; PK: Pharmacokinetics. Midazolam 2 mg single oral dose TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h ↔ Midazolam 1.12 (1.01, 1.25) 1.13 (1.01, 1.25) Digoxin 0.5 mg single dose TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h ↑ Digoxin 1.30 (1.17, 1.45) 1.32 (1.07, 1.64) Oral Contraceptive Ethinyl estradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg qd ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12h ↑ Ethinyl estradiol Effect is not clinically significant [see Drug Interactions (7.3) ] . 1.33 (1.20, 1.49) 1.26 (1.14, 1.39) ↑ Levonorgestrel 1.23 (1.10, 1.37) 1.10 (0.985, 1.23) Rosiglitazone 4 mg single oral dose IVA 150 mg q12h ↔ Rosiglitazone 0.975 (0.897, 1.06) 0.928 (0.858, 1.00) Desipramine 50 mg single dose IVA 150 mg q12h ↔ Desipramine 1.04 (0.985, 1.10) 1.00 (0.939, 1.07) Potential for Other Drugs to Affect Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor In vitro studies showed that elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor are all metabolized by CYP3A. Exposure to elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor may be reduced by concomitant CYP3A inducers and increased by concomitant CYP3A inhibitors. In vitro studies showed that elexacaftor and tezacaftor are substrates for the efflux transporter P-gp, but ivacaftor is not. Elexacaftor and ivacaftor are not substrates for OATP1B1 or OATP1B3; tezacaftor is a substrate for OATP1B1, but not OATP1B3. Tezacaftor is a substrate for BCRP. The effects of co-administered drugs on the exposure of elexacaftor, tezacaftor and/or ivacaftor are shown in Table 10 [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7) ] . Table 10: Impact of Other Drugs on Elexacaftor, Tezacaftor and/or Ivacaftor Dose and Schedule Effect on ELX, TEZ and/or IVA PK Geometric Mean Ratio (90% CI) of Elexacaftor, Tezacaftor and Ivacaftor No Effect = 1.0 AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. AUC: area under the concentration versus time curve; CI: Confidence Interval; C max : maximum observed concentration; ELX: elexacaftor; TEZ: tezacaftor; IVA: ivacaftor; PK: Pharmacokinetics. Itraconazole 200 mg q12h on Day 1, followed by 200 mg qd TEZ 25 mg qd + IVA 50 mg qd ↑ Tezacaftor 4.02 (3.71, 4.63) 2.83 (2.62, 3.07) ↑ Ivacaftor 15.6 (13.4, 18.1) 8.60 (7.41, 9.98) Itraconazole 200 mg qd ELX 20 mg + TEZ 50 mg single dose ↑ Elexacaftor 2.83 (2.59, 3.10) 1.05 (0.977, 1.13) ↑ Tezacaftor 4.51 (3.85, 5.29) 1.48 (1.33, 1.65) Ketoconazole 400 mg qd IVA 150 mg single dose ↑ Ivacaftor 8.45 (7.14, 10.0) 2.65 (2.21, 3.18) Ciprofloxacin 750 mg q12h TEZ 50 mg q12h + IVA 150 mg q12h ↔ Tezacaftor 1.08 (1.03, 1.13) 1.05 (0.99, 1.11) ↑ Ivacaftor Effect is not clinically significant [see Drug Interactions (7.3) ] . 1.17 (1.06, 1.30) 1.18 (1.06, 1.31) Rifampin 600 mg qd IVA 150 mg single dose ↓ Ivacaftor 0.114 (0.097, 0.136) 0.200 (0.168, 0.239) Fluconazole 400 mg single dose on Day 1, followed by 200 mg qd IVA 150 mg q12h ↑ Ivacaftor 2.95 (2.27, 3.82) 2.47 (1.93, 3.17)

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Drug-Induced Liver Injury and Liver Failure Inform patients that TRIKAFTA is associated with a serious risk for drug-induced liver injury and that liver injury resulting in liver failure leading to liver transplantation or death have occurred, including in patients without a history of liver disease. Advise all patients that liver function tests (ALT, AST, alkaline phosphatase, and bilirubin) should be assessed prior to initiating TRIKAFTA and then assessed every month during the first 6 months of treatment, then every 3 months for the next 12 months, then at least annually thereafter. Inform patients with a history of liver disease or liver function test elevations at baseline that more frequent monitoring may be necessary. Instruct patients to interrupt treatment with TRIKAFTA if symptoms of liver injury occur (e.g., jaundice, right upper quadrant pain, nausea, vomiting, altered mental status, ascites) and to notify their healthcare provider immediately. [see Dosage and Administration (2.1) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Drug Interactions with CYP3A Inducers and Inhibitors Ask patients to tell you all the medications they are taking including any herbal supplements or vitamins. Inform patients that concomitant use of TRIKAFTA with strong CYP3A inducers (e.g., rifampin, St. John's wort) is not recommended, as they may reduce the efficacy of TRIKAFTA. Dose reduction to two elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor tablets or one elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor oral granules packet twice a week, taken approximately 3 to 4 days apart is recommended when used concomitantly with strong CYP3A inhibitors, such as ketoconazole. Advise the patient not to take the evening dose of ivacaftor. Dose reduction to two elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor tablets or one elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor oral granules packet and one ivacaftor tablet or ivacaftor oral granules packet, taken on alternate days, is recommended when used concomitantly with moderate CYP3A inhibitors, such as fluconazole. Advise the patient not to take the evening dose of ivacaftor. Food or drink containing grapefruit should be avoided [see Dosage and Administration (2.4) , Warnings and Precautions (5.5 , 5.6 ), Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Hypersensitivity Reactions, Including Anaphylaxis Hypersensitivity reactions including angioedema and anaphylaxis are possible with use of TRIKAFTA. Inform patients of the early signs of hypersensitivity reactions including rash, hives, itching, facial swelling, tightness of the chest and wheezing. Advise patients to discontinue use of TRIKAFTA immediately and contact their physician or go to the emergency department if these symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Intracranial Hypertension Inform patients that intracranial hypertension has occurred with the use of TRIKAFTA. Instruct patients to notify their healthcare provider right away if they experience signs and symptoms of intracranial hypertension, including headache, blurred vision, diplopia, and vision loss [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Neuropsychiatric Events, Including Suicidal Thoughts and Behaviors Inform patients that neuropsychiatric symptoms, including anxiety, depression, suicidal thoughts and behaviors, and sleep disturbances (e.g., insomnia), have been reported with the use of TRIKAFTA or drugs containing the same or similar active ingredients as TRIKAFTA. The symptoms have been observed in patients with and without a history of similar symptoms and may occur within three months of TRIKAFTA initiation. Instruct patients to contact their healthcare provider immediately if changes in behavior or thinking that are not typical for the patient occur, or if the patient develops suicidal ideation or behavior [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Cataracts Inform patients that abnormality of the eye lens (cataract) has been noted in some children and adolescents receiving ivacaftor-containing regimens. Baseline and follow-up ophthalmological examinations should be performed in pediatric patients initiating treatment with TRIKAFTA [see Warnings and Precautions (5.7) and Use in Specific Populations (8.4) ] . Administration Inform patients that TRIKAFTA is best absorbed by the body when taken with food that contains fat. A typical CF diet will satisfy this requirement. Examples include eggs, butter, peanut butter, whole-milk dairy products (such as whole milk, cheese and yogurt), etc. [see Dosage and Administration (2.2) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose [see Dosage and Administration (2.5) ] of TRIKAFTA: If 6 hours or less have passed since the missed morning or evening dose is usually taken, patients should be instructed to take the prescribed dose with fat-containing food as soon as possible. If more than 6 hours have passed since: the time the morning dose is usually taken, patients should be instructed to take the morning dose as soon as possible, and not take the evening dose. Patients should take the next scheduled morning dose at the usual time. the time the evening dose is usually taken, patients should be instructed to not take the missed evening dose. Patients should take the next scheduled morning dose at the usual time. Patients should be instructed to not take the morning and evening doses at the same time. Patients should be advised to contact their health care provider if they have questions.