الیگلوستات

CERDELGA برای درمان طولانی‌مدت بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 (GD1) که متابولیزه‌کننده‌های گسترده CYP2D6 (EMs)، متابولیزه‌کننده‌های متوسط ​​(IMs)، یا متابولیزکننده‌های ضعیف (PMs) هستند، همانطور که توسط یک آزمایش پاک‌شده توسط FDA شناسایی شده است، نشان داده می‌شود. CERDELGA یک مهارکننده گلوکوزیل سرامید سنتاز است که برای درمان طولانی‌مدت بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 که متابولیزکننده‌های گسترده CYP2D6 (EMs)، متابولیزکننده‌های متوسط ​​(IMs) یا متابولایزر ضعیف (PMs) هستند، نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده : متابولیزورهای فوق سریع CYP2D6 ممکن است به غلظت کافی از CERDELGA برای دستیابی به اثر درمانی نرسند. ( 1 ) نمی توان دوز خاصی را برای متابولیسم های نامشخص CYP2D6 توصیه کرد. (1) محدودیت های استفاده: بیمارانی که متابولیسم های فوق سریع CYP2D6 (URMs) هستند ممکن است به غلظت کافی از CERDELGA برای دستیابی به یک اثر درمانی دست یابند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که ژنوتیپ CYP2D6 آنها قابل تعیین نیست (متابولیزورهای نامشخص) نمی توان دوز خاصی را توصیه کرد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

انتخاب بیمار (2.1): بیماران را با استفاده از آزمایش پاکسازی شده توسط FDA برای تعیین ژنوتیپ CYP2D6 انتخاب کنید. دوز توصیه شده بر اساس وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6 (2.2): EMs و IMs: 84 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. PMs: 84 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. برای توصیه‌های دوز در بیمارانی که مهارکننده‌های CYP2D6 و/یا CYP3A دریافت می‌کنند، یا با نارسایی کلیوی یا کبدی، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 4، 7.1، 8.6، 8.7) روش تجویز (2.4): کپسول ها را کامل ببلعید، کپسول ها را خرد نکنید، حل نکنید یا باز نکنید. (2.4) از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت خودداری کنید. (2.4)

2.1 انتخاب بیمار بیماران مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 را بر اساس وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6 انتخاب کنید. توصیه می‌شود که ژنوتیپ‌های بیمار با استفاده از یک آزمایش تایید شده توسط FDA برای تعیین ژنوتیپ CYP2D6 ایجاد شوند [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای بزرگسالان دوز توصیه شده CERDELGA در بزرگسالان بر اساس وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6 بیمار است. جدول 1: رژیم دوز توصیه شده توسط CYP2D6 وضعیت متابولایزر CYP2D6 وضعیت متابولیزور CYP2D6 CERDELGA دوز EMs 84 میلی گرم دو بار در روز IMs PMs 84 میلی گرم یک بار در روز 2.3 تنظیم دوز در EMs و IMs با یا بدون اختلال کبدی یا عدم استفاده از اختلالات کبدی 2P و CYP دفعات دوز CERDELGA 84 میلی گرم را به یک بار در روز در EM و IMs CYP2D6 با یا بدون نارسایی کبدی با مصرف CYP2D6 یا مهارکننده‌های CYP3A، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده CERDELGA 84 میلی گرم یک بار در روز بر اساس متابولیسم CYP2D6، وضعیت نارسایی کبدی، و همزمان مهارکننده های CYP وضعیت متابولیسم CYP2D6 وضعیت نارسایی کبدی وضعیت نارسایی کبدی همزمان با مهارکننده های CYP EMs بدون اختلالات کبدی در حالت 6-2 قوی CYP. مصرف یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط اختلالات کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) مصرف CYP2D6 ضعیف مهارکننده مصرف یک مهارکننده قوی، متوسط ​​یا ضعیف CYP3A IMs بدون نارسایی کبدی مصرف یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP2D6 2.4 دستورالعمل مهم مصرف کپسول ها را به طور کامل، ترجیحاً با آب قورت دهید و کپسول ها را له نکنید، حل نکنید یا باز نکنید. سردلگا را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. از مصرف گریپ فروت یا آب گریپ فروت (مهارکننده های قوی CYP3A) همراه با CERDELGA خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر یک دوز از سردلگا فراموش شد، دوز تجویز شده را در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنید. دوز بعدی را دو برابر نکنید. برای بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با ایمی گلوسیراز، ولاگلوسرازی آلفا یا تالی گلوسراز آلفا هستند، CERDELGA ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز درمان جایگزین آنزیم قبلی (ERT) تجویز شود.

کپسول ها: 84 میلی گرم الیگلوستات در یک کپسول با درپوش مات آبی-سبز مرواریدی و بدنه مات سفید مرواریدی که با "GZ02" به رنگ مشکی حک شده است. کپسول: 84 میلی گرم الیگلوستات

CERDELGA در بیماران زیر بر اساس وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6 به دلیل خطر آریتمی قلبی ناشی از طولانی شدن فواصل قلبی PR، QTc و/یا QRS منع مصرف دارد. EMs مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 قوی یا متوسط ​​با یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط. (4، 5.1، 7.1، 12.3) نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید. (4، 5.1، 8.7، 12.3) نارسایی خفیف کبدی مصرف یک مهارکننده CYP2D6 قوی یا متوسط. (4، 5.1، 8.7، 12.3) IM ها مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 قوی یا متوسط ​​با یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط. (4، 5.1، 7.1، 12.3) مصرف یک مهارکننده قوی CYP3A. (4، 5.1، 7.1، 12.3) هر درجه از نارسایی کبدی. (4، 5.1، 8.7، 12.3) PMs مصرف یک مهارکننده قوی CYP3A (4، 5.1، 7.1، 12.3) هر درجه ای از نارسایی کبدی (4، 5.1، 8.7، 12D3، CYPY، 12.3). مهارکننده همزمان با یک مهارکننده قوی یا متوسط CYP3A [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] نارسایی متوسط یا شدید کبدی [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)] نارسایی خفیف کبدی و مصرف یک مهارکننده CYP2D6 قوی یا متوسط [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] IMها مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 قوی یا متوسط با یک مهارکننده قوی یا متوسط CYP3A [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] مصرف یک داروی قوی CYP3 (7.1) ] هر درجه از نارسایی کبدی [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] PMs مصرف یک مهارکننده قوی CYP3A [به دارو مراجعه کنید تداخلات (7.1) ] هر درجه ای از نارسایی کبدی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تغییرات ECG و احتمال بروز آریتمی های قلبی: در بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود، سندرم QT طولانی و استفاده همزمان از داروهای ضد آریتمی کلاس IA و کلاس III توصیه نمی شود. (5.1)

5.1 تغییرات ECG و احتمال آریتمی قلبی CERDELGA باعث افزایش فواصل ECG (PR، QTc، و QRS) در غلظت های پلاسمایی الیگلوستات به میزان قابل توجهی می شود و ممکن است خطر آریتمی قلبی را افزایش دهد. استفاده از CERDELGA در بیمارانی که از مهارکننده‌های CYP2D6 یا CYP3A استفاده می‌کنند، منع مصرف دارد، باید از آن اجتناب شود، یا نیاز به تنظیم دوز دارد، بسته به وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6، نوع مهارکننده، یا درجه نارسایی کبدی [به دوز و تجویز (2.3)، (4) بین داروها، موارد منع مصرف، 7 مراجعه کنید. . استفاده از CERDELGA در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی از قبل موجود در طول کارآزمایی های بالینی مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف CERDELGA در بیماران مبتلا به: بیماری قلبی از قبل موجود (نارسایی احتقانی قلب، انفارکتوس حاد میوکارد اخیر، برادی کاردی، بلوک قلبی، آریتمی بطنی) سندرم QT طولانی در ترکیب با کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مانند آمیودارون، داروی ضد داروی سوتالولوژیکال) (12.2)]

برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (7.1، 7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر CERDELGA مصرف همزمان CERDELGA با: مهارکننده‌های CYP2D6 یا CYP3A ممکن است غلظت الیگلوستات را افزایش دهد که ممکن است خطر آریتمی‌های قلبی را در اثر طولانی‌شدن فاصله قلبی PR، QTc و/یا QRS افزایش دهد. (12.3) ] . القا کننده های قوی CYP3A غلظت الیگلوستات را کاهش می دهد که ممکن است اثربخشی CERDELGA را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای پیشگیری و مدیریت تداخلات با داروهای مؤثر بر CERDELGA به جدول 5 مراجعه کنید. استفاده از CERDELGA منع مصرف دارد، باید از آن اجتناب شود، یا ممکن است بسته به داروی همزمان و وضعیت متابولیزکننده CYP2D6 نیاز به تنظیم دوز داشته باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. جدول 5: راهبردهای پیشگیری و مدیریت تداخلات دارویی مؤثر بر CERDELGA بر اساس وضعیت متابولیزور CYP2D6 و دارو(های) همزمان با داروی تداخل دهنده CYP2D6 وضعیت متابولیزر EMs IMs PMs CYP2D6 مهارکننده CYP2D6 یک بار در روز کاهش می‌یابد. CERDELGA 84 میلی گرم یک بار در روز هیچ اثری از مهارکننده CYP2D6 به دلیل فعالیت کم یا بدون فعالیت CYP2D6 در PMs CYP2D6 وجود ندارد. متوسط ضعیف ادامه CERDELGA 84 میلی گرم دو بار در روز مهارکننده CYP3A قوی کاهش فرکانس CERDELGA 84 میلی گرم تا یک بار در روز منع مصرف متوسط اجتناب از مصرف همزمان ضعیف ادامه CERDELGA 84 میلی گرم دو بار در روز اجتناب از مصرف همزمان CYP2D6 با مهارکننده CYP2D6 قوی با یک ضد Strong مهارکننده CYP2D6 متوسط همزمان با یک مهارکننده CYP3A متوسط قوی موارد منع مصرف اجتناب از مصرف همزمان القاء کننده CYP3A متوسط ​​قوی اجتناب از مصرف همزمان 7.2 اثر CERDELGA بر سایر داروها برای تداخلات بالینی مرتبط که بر بسترهای P-gp یا CYP2D6 در هنگام مصرف همزمان با CERDELGA تأثیر می گذارد، به جدول 6 مراجعه کنید. جدول 6: راهبردهای پیشگیری و مدیریت تداخلات دارویی مؤثر بر بسترهای دارویی دیگر برای تأثیر بالینی P-gp یا CYP2D6 تجویز همزمان CERDELGA ممکن است غلظت داروهایی را که سوبستراهای P-gp یا CYP2D6 هستند، افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) خطر سمیت دارو را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت دیگوکسین قبل از شروع CERDELGA غلظت دیگوکسین سرم را کنترل کنید. دوز دیگوکسین را تا 30 درصد کاهش دهید و به نظارت ادامه دهید. سایر سوبستراهای P-gp یا سوبستراهای CYP2D6 غلظت داروی درمانی را، همانطور که نشان داده شده است، کنترل کنید، یا کاهش دوز داروی همزمان و تیتراسیون را تا اثر بالینی در نظر بگیرید.

شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) عبارتند از: خستگی، سردرد، حالت تهوع، اسهال، کمردرد، درد در اندام ها و درد بالای شکم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genzyme Corporation به شماره 1-800-745-4447 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی به CERDELGA (که در ≥10٪ از 126 بیمار GD1 تحت درمان با CERDELGA در کارآزمایی‌های 1 و 2 رخ داد) خستگی، سردرد، حالت تهوع، اسهال، کمر درد، درد در اندام‌ها و درد بالای شکم بود. مشخصات واکنش های جانبی CERDELGA بر اساس دو مطالعه کنترل شده، کارآزمایی های 1 و 2 است [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. جدول 3 مشخصات کارآزمایی 9 ماهه دوسوکور، تصادفی شده و کنترل شده با دارونما را از 40 بیمار ساده درمان ارائه می دهد (کارآزمایی 1). بیماران در تاریخ مصرف اولین دوز داروی مورد مطالعه بین 16 تا 63 سال سن داشتند و شامل 20 مرد و 20 زن بودند. جدول 3: عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران GD1 ساده درمان و بیشتر از دارونما رخ می دهد (کارآزمایی 1) CERDELGA (N = 20) دارونما (N = 20) بیماران با واکنش نامطلوب n (%) بیماران n (٪) آرترالژی (8) (8) Hedache (4) (30) میگرن 2 (10) 0 (0) نفخ 2 (10) 1 (5) تهوع 2 (10) 1 (5) درد اوروفارنکس 2 (10) 1 (5) جدول 4 مشخصاتی را از برچسب باز 12 ماهه نشان می دهد، کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با ایمی گلوسیراز روی 159 بیمار تحت درمان که از درمان جایگزینی آنزیمی (ERT) تغییر می‌کنند (کارآزمایی 2). بیماران در تاریخ مصرف اولین دوز سردلگا بین 18 تا 69 سال سن داشتند و شامل 87 زن و 72 مرد بودند. جدول 4: عوارض جانبی رخ داده در ≥5٪ از بیماران GD1 که از درمان جایگزین آنزیمی به CERDELGA و بیشتر از Imiglucerase تغییر می‌کنند (کارآزمایی 2) کارآزمایی 2 برای حمایت از ادعاهای مقایسه‌ای برای CERDELGA برای واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در این جدول طراحی نشده است. CERDELGA (N = 106) Imiglucerase (N = 53) عوارض جانبی بیماران n (%) بیماران n (%) خستگی 15 (14) 1 (2) سردرد 14 (13) 1 (2) تهوع 13 (12) 0 (0) اسهال 12 (13) (13) (13) (13) کمردرد (6) درد در اندام 12 (11) 1 (2) درد بالای شکم 11 (10) 0 (0) سرگیجه 9 (8) 0 (0) آستنی 9 (8) 0 (0) سرفه 7 (7) 2 (4) سوء هاضمه 7 (7) 1 (2) (7) بیماری معده مجدد (7) یبوست 5 (5) 0 (0) تپش 5 (5) 0 (0) راش 5 (5) 0 (0) در یک مطالعه کنترل نشده جداگانه، با حداکثر 4 سال درمان در 26 بیمار ساده GD1، انواع و بروز عوارض جانبی مشابه کارآزمایی های 1 و 2 بود.

بالاترین غلظت پلاسمایی الیگلوستات تجربه شده تا به امروز در یک مطالعه افزایش دوز تک دوز در افراد سالم، در موردی که دوز معادل تقریباً 21 برابر دوز توصیه شده برای بیماران GD1 مصرف می کرد، رخ داد. در زمان بالاترین غلظت پلاسما (59 برابر بیشتر از شرایط درمانی طبیعی)، آزمودنی دچار سرگیجه شد که با عدم تعادل، افت فشار خون، برادی کاردی، تهوع و استفراغ مشخص شد. در صورت مصرف بیش از حد حاد، بیمار باید به دقت تحت نظر گرفته شود و تحت درمان علامتی و حمایتی قرار گیرد. با توجه به اینکه الیگلوستات حجم زیادی از توزیع دارد، بعید است که همودیالیز مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده های موجود در مورد استفاده از CERDELGA در زنان باردار شامل 20 بارداری است که در طول برنامه توسعه بالینی و تعداد کمی از گزارش های موردی پس از بازاریابی رخ داده است. این داده ها برای ارزیابی خطرات مرتبط با مواد مخدر، نقص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیستند. در مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌های باردار که الیگلوستات خوراکی در طول اندام‌زایی تجویز کردند، طیفی از ناهنجاری‌های رشدی مختلف در دوزهای 6 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان مشاهده شد. هیچ پیامد رشدی نامطلوبی با تجویز خوراکی الیگلوستات به خرگوش های باردار با دوز 10 برابر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان مبتلا به بیماری گوچر نوع 1 خطر سقط خود به خودی را افزایش می دهند، به خصوص اگر علائم بیماری قبل از بارداری و در طول بارداری درمان و کنترل نشود. بارداری ممکن است علائم موجود بیماری گوچر نوع 1 را تشدید کند یا منجر به تظاهرات بیماری جدید شود. تظاهرات بیماری گوچر نوع 1 ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله هپاتواسپلنومگالی شود که می تواند با رشد طبیعی بارداری تداخل کند و ترومبوسیتوپنی که می تواند منجر به افزایش خونریزی و خونریزی احتمالی شود. داده‌ها داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثل در موش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 6 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 10 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح سطح بدن) در طول دوره مصرف 6 روز از سطح بدن گلووژن انجام شده است. تا 17 در موش و 6 تا 18 در خرگوش). در موش‌ها، با دوز 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 6 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن)، الی‌گلوستات تعداد تحلیل‌های دیررس، جنین‌های مرده و از دست دادن پس از لانه‌گزینی را افزایش داد، وزن بدن جنین را کاهش داد، و باعث تغییرات مغزی جنین (بطن‌های مغزی گشاد شده)، واریاسیون‌های استخوانی استخوانی جنین و تغییرات استخوانی جنینی شد. (تعداد غیر طبیعی دنده یا مهره کمری). اثرات مرتبط با الیگلوستات بر روی موش های جنینی در ارتباط با علائم سمیت مادری مشاهده شد. الیگلوستات در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 10 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) در خرگوش ها آسیبی به جنین وارد نکرد. سمیت خفیف مادری در دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (از روز 6 بارداری تا روز 21 پس از زایمان، روزانه دوز مصرف می‌شود)، الیگلوستات هیچ اثر نامطلوب قابل توجهی بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 5 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) نشان نداد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی CERDELGA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. تجربه بالینی تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر مشخص نکرده است.

کپسول CERDELGA (الیگلوستات) حاوی الیگلوستات تارتارات است که یک مهارکننده مولکولی کوچک گلوکوزیل سرامید سنتاز است که شبیه به بستر سرامید آنزیم است، با نام شیمیایی N-((1 R,2 R) )-1-(2،3-دی هیدروبنزو[b][1،4]دیوکسین-6-ایل)-1-هیدروکسی-3-(پیرولیدین-1-ایل)پروپان-2-ایل)اکتانامید (2R,3R)-2،3-دی هیدروکسی سوکسینات. وزن مولکولی آن 479.59 است و فرمول تجربی C 23 H 36 N 2 O 4 + ½ (C 4 H 6 O 6 ) با ساختار شیمیایی زیر است: هر کپسول CERDELGA برای مصرف خوراکی حاوی 84 میلی گرم الیگلوستات (معادل 100 میلی گرم گلوتارتراتل) است. مواد غیر فعال عبارتند از کاندورین سیلور ریز، FD&C blue 2، ژلاتین، گلیسریل بهنات، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، سلولز میکروکریستالی و اکسید آهن زرد. ساختار شیمیایی

بیماری گوچر ناشی از کمبود آنزیم لیزوزومی اسید بتا گلوکوزیداز است. اسید بتا گلوکوزیداز تبدیل گلوکوسربروزید اسفنگولیپید به گلوکز و سرامید را کاتالیز می کند. کمبود آنزیمی باعث تجمع گلوکوزیل سرامید (GL-1) عمدتاً در بخش لیزوزومی ماکروفاژها می‌شود که باعث ایجاد سلول‌های فوم یا «سلول‌های گوچر» می‌شود. ویژگی های بالینی این اختلال ذخیره لیزوزومی (LSD) منعکس کننده تجمع سلول های گوچر در سیستم رتیکولواندوتلیال (کبد، طحال، مغز استخوان و سایر اندام ها) است. تجمع سلول های گوچر در کبد، طحال و مغز استخوان منجر به ارگانومگالی و بیماری های اسکلتی می شود. وجود سلول های گوچر در مغز استخوان و طحال منجر به کم خونی و ترومبوسیتوپنی قابل توجه بالینی می شود. CERDELGA یک مهارکننده خاص گلوکوزیل سرامید سنتاز (IC 50 = 10 نانوگرم در میلی لیتر) است و به عنوان یک درمان کاهش سوبسترا برای GD1 با کاهش تولید GL-1 عمل می کند. با کاهش تولید GL-1، CERDELGA تجمع GL-1 را در اندام های هدف کاهش می دهد.

اثرات روی حجم طحال و کبد، هموگلوبین و پلاکت ها با افزایش میانگین در حالت پایدار غلظت های پایین الیگلوستات تا 14 نانوگرم در میلی لیتر در بیماران ساده درمان در کارآزمایی 1 افزایش یافت. مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب افزایش های مربوط به غلظت برای تغییر اصلاح شده با دارونما از پایه در فواصل PR، QRS و QTc مشاهده شد. در حداکثر غلظت 237 نانوگرم در میلی لیتر در دوز 800 میلی گرم الیگلوستات تارتارات (8 برابر دوز توصیه شده)، CERDELGA فاصله QT/QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد. با این حال، مدل‌سازی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک میانگین (کران بالای 95% فاصله اطمینان یک‌طرفه) را در فواصل PR، QRS و QTcF به ترتیب 22 (26)، 7 (10) و 13 (19) میلی‌ثانیه در زمان eliglustat (غلظت قبل از 50L0) و افزایش وارگی پلاسما در فواصل زمانی پیش‌بینی می‌کند. (5.1) ] .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenic potential of CERDELGA was assessed in 2-year carcinogenicity studies in rats and mice. In Sprague-Dawley rats, eliglustat was administered by oral gavage at doses up to 75 mg/kg/day in males (about 3.6 times the recommended human daily dose of 84 mg twice daily, based on body surface area) and 50 mg/kg/day in females (about 2.4 times the recommended human daily dose based on body surface area). In CD-1 mice, eliglustat was administered to males and females at up to 75 mg/kg/day (about 1.8 times the recommended human daily dose based on body surface area) via dietary admixture. Eliglustat did not produce any treatment-related neoplasms in rats or mice. Mutagenesis Eliglustat was negative in the Ames test, chromosome aberration test in human peripheral blood lymphocytes, mouse lymphoma gene mutation assay and in vivo oral mouse micronucleus test. Impairment of Fertility In a fertility and early embryonic development study in rats, eliglustat increased pre-implantation loss at 30 (about 1.5 times the recommended human oral dose based on body surface area) and 100 mg/kg/day (about 5 times the recommended human oral dose based on body surface area). In mature male rats, eliglustat showed reversible adverse effects on sperm morphology, testes (germ cell necrosis), and sloughed cells in the epididymis at 200 mg/kg/day (about 10 times the recommended human oral dose based on body surface area). Similar effects on sperm were not seen in mature cynomolgus monkeys at 72 mg/kg/day (about 7 times the recommended human oral dose based on body surface area).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Drug Interactions Advise patients to discuss all the medications they are taking, including any herbal supplements or vitamins with their healthcare provider [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5) , Drug Interactions (7) ] . ECG Changes and Potential for Cardiac Arrhythmias Advise patients to inform their healthcare provider of the following: history of congestive heart failure; recent acute myocardial infarction; bradycardia; heart block; ventricular arrhythmia; and long QT syndrome [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Advise patients to inform their healthcare provider if they develop new symptoms such as palpitations, fainting, and dizziness. Administration Instructions [See Dosage and Administration (2.4) .] Advise patients: Swallow capsules whole, preferably with water, and do not crush, dissolve, or open the capsules. CERDELGA can be taken with or without food. If a dose of CERDELGA is missed, take the prescribed dose at the next scheduled time; do not double the next dose. Avoid consumption of grapefruit or its juice. For patients currently treated with imiglucerase, velaglucerase alfa, or taliglucerase alfa, CERDELGA may be administered 24 hours after the last dose of the previous enzyme replacement therapy (ERT).

Store at 68°F–77°F (20°C–25°C) with excursions permitted between 59°F and 86°F (15°C to 30°C) [see USP Controlled Room Temperature].