Elinzanetant

LYNKUET برای درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید (VMS) ناشی از یائسگی نشان داده شده است. LYNKUET یک آنتاگونیست گیرنده نوروکینین 1 (NK1) و نوروکینین 3 (NK3) است که برای درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده 120 میلی گرم (دو کپسول 60 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز قبل از خواب با یا بدون غذا است. (2.2) کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را برش ندهید، له نکنید یا نجوید. (2.2) به اطلاعات کامل نسخه برای اصلاح دوز LYNKUET به دلیل تداخلات دارویی مراجعه کنید. (2.3)

2.1 ارزیابی و آزمایش توصیه شده قبل از شروع LYNKUET حاملگی در زنان بالقوه باروری را حذف کنید [به موارد منع مصرف (4) ]، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. قبل از شروع درمان با LYNKUET، آزمایشات آزمایشگاهی اولیه کبد را برای ارزیابی عملکرد و آسیب کبدی [شامل آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز سرم (AST)، آلکالین فسفاتاز سرم (ALP) و بیلی روبین سرم (کل و مستقیم) انجام دهید. اگر ALT یا AST ≥ 2 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا اگر بیلی روبین کل ≥ 2 برابر ULN است، LYNKUET را شروع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده LYNKUET 120 میلی گرم (دو کپسول 60 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز در زمان خواب تقریباً در همان زمان در روز است. اگر یک نوبت قبل از خواب فراموش شد، نوبت بعدی را طبق برنامه در روز بعد مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دو نوبت را در یک روز مصرف نکنید. LYNKUET را با یا بدون غذا مصرف کنید. LYNKUET را با آب مصرف کنید و کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را نبرید، له نکنید یا نجوید.

2.3 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی اصلاحات دوز برای استفاده همزمان با داروهای خاص در جدول 1 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 1: تغییرات دوز برای تداخلات دارویی داروی همزمان LYNKUET دوز مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و گریپ فروت (آبمیوه) از مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​60 میلی‌گرم (یک کپسول) خوراکی یک‌بار در روز قبل از خواب [نگاه کنید به ذخیره‌سازی و دست دادن] خودداری کنید (16). پس از قطع مصرف مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​(پس از 3 تا 5 نیمه عمر مهارکننده)، LYNKUET باید با دوز معمول 120 میلی گرم یک بار در روز استفاده شود. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 از مصرف همزمان خودداری کنید

کپسول: 60 میلی گرم، کپسول قرمز مات، مستطیلی، نرم، ژلاتینی، با چاپ سفید "EZN60". کپسول: 60 میلی گرم (3)

LYNKUET در بارداری منع مصرف دارد. قرار گرفتن در معرض LYNKUET ممکن است باعث از دست دادن بارداری یا مرده زایی در هنگام تجویز در دوران بارداری شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. بارداری (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثر مضعف CNS و اختلال در طول روز: به بیماران در مورد احتمال خواب آلودگی و سایر اثرات سیستم عصبی توصیه کنید. به بیمارانی که این اثرات را تجربه می‌کنند توصیه کنید تا زمانی که اثرات آن برطرف نشده است از رانندگی یا شرکت در مشاغل یا فعالیت‌های خطرناک خودداری کنند (5.1) افزایش ترانس آمیناز کبدی: قبل از شروع LYNKUET برای ارزیابی عملکرد و آسیب کبدی، آزمایش خون انجام دهید. اگر غلظت ترانس آمیناز سرم برابر یا بیش از دو برابر حد بالای طبیعی (ULN) باشد یا اگر بیلی روبین کل برابر یا بیش از دو برابر ULN باشد، درمان را شروع نکنید. ارزیابی های بعدی غلظت ترانس آمیناز کبدی را 3 ماه پس از شروع انجام دهید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم یا علائمی که حاکی از آسیب کبدی هستند، فوراً LYNKUET را قطع کنند. (5.2) خطر سقط جنین: در صورت تجویز در دوران بارداری ممکن است باعث از دست دادن بارداری یا مرده زایی شود. قبل از شروع LYNKUET حاملگی در زنان با پتانسیل باروری را حذف کنید. در صورت تایید بارداری قطع شود (5.3) خطر تشنج (5.4)

5.1 اثر مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) و اختلال در طول روز در سه کارآزمایی OASIS، اثرات سیستم عصبی (شامل خواب آلودگی، خستگی، سرگیجه، سرگیجه و پیش سنکوپی) در 11.9٪ از بیماران تحت درمان LYNKUET در مقایسه با 3.5٪ در دارونما رخ داد. [همچنین به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد احتمال خواب آلودگی و سایر اثرات سیستم عصبی توصیه کنید. به بیمارانی که این اثرات را تجربه می‌کنند توصیه کنید تا زمانی که عوارض برطرف نشده است از رانندگی یا شرکت در مشاغل یا فعالیت‌های خطرناک خودداری کنند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

5.2 افزایش ترانس آمینازهای کبدی افزایش غلظت ترانس آمیناز سرم (ALT و/یا AST) برابر یا بیشتر از سه برابر ULN در 0.6٪ از بیماران دریافت کننده LYNKUET و 0.4٪ از بیماران دریافت کننده دارونما تا 12 هفته در سه کارآزمایی بالینی رخ داد. قبل از شروع LYNKUET برای ارزیابی عملکرد کبد و آسیب، آزمایش خون پایه (شامل ALT، AST، آلکالین فسفاتاز، و بیلی روبین تام و مستقیم) را انجام دهید. اگر غلظت ترانس آمیناز سرم برابر یا بیش از دو برابر ULN باشد یا اگر بیلی روبین کل برابر یا بیش از دو برابر ULN باشد، درمان را شروع نکنید. ارزیابی های بعدی غلظت ترانس آمیناز کبدی را 3 ماه پس از شروع درمان انجام دهید. به بیماران توصیه کنید که فوراً LYNKUET را قطع کنند و در صورت مشاهده علائم یا علائمی که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشند (خستگی شروع جدید، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، خارش، یرقان، مدفوع کم رنگ، ادرار تیره یا درد شکم) به پزشک مراجعه کنند. اگر افزایش ترانس آمینازها از پنج برابر ULN یا اگر افزایش ترانس آمینازها از سه برابر ULN و بیلی روبین کل بیش از دو برابر ULN بیشتر شود، LYNKUET را قطع کنید. علل جایگزین افزایش تست های آزمایشگاهی کبد را حذف کنید.

5.3 خطر از دست دادن بارداری LYNKUET برای استفاده در بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. یافته های مطالعات حیوانی نشان می دهد که LYNKUET می تواند باعث از دست دادن بارداری یا مرده زایی شود. قبل از شروع LYNKUET حاملگی در زنان با پتانسیل باروری را حذف کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LYNKUET و به مدت 2 هفته پس از قطع LYNKUET از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.4 خطر تشنج تشنج در بیمارانی که LYNKUET مصرف می کردند گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید. علاوه بر این، تشنج در مطالعات انجام شده در موش های صحرایی نر و ماده مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. در مورد خطر احتمالی تشنج به بیماران توصیه کنید. در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهند، از LYNKUET با احتیاط استفاده کنید.

مهارکننده های قوی CYP3A4 و گریپ فروت (آب میوه): از مصرف همزمان با LYNKUET خودداری کنید. ( 7.1 ) مهارکننده های CYP3A4 متوسط: دوز LYNKUET را به 60 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. ( 2.3 , 7.1 )21 القاء کننده CYP3A4 قوی و متوسط: از مصرف همزمان با LYNKUET خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر LYNKUET Elinzanetant عمدتاً از طریق آنزیم CYP3A4 متابولیزه می شود. جدول 3 تداخلات دارویی را توضیح می دهد که در آن استفاده همزمان از داروی دیگری بر LYNKUET تأثیر می گذارد. جدول 3: تداخلات دارویی: مصرف همزمان سایر داروها بر استفاده از مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 LYNKUET برای نمونه‌هایی از مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 و القاءکننده‌های CYP3A4 به www.fda.gov/CYPandTransporterInteractingDrugs مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت مهارکننده های قوی CYP3A4 و گریپ فروت (آبمیوه): از مصرف همزمان خودداری کنید. مهارکننده های CYP3A4 متوسط: دوز LYNKUET را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اثرات بالینی: مهارکننده‌های CYP3A4 قوی و متوسط، قرار گرفتن در معرض الین‌زانتانت را افزایش می‌دهند، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با LYNKUET را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 پیشگیری یا مدیریت القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4: از مصرف همزمان خودداری کنید. اثرات بالینی القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 باعث کاهش مواجهه با الینزانتانت می شود که ممکن است اثربخشی LYNKUET را کاهش دهد.

7.2 اثرات LYNKUET بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A4 از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP3A4 که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، طور دیگری توصیه نشده است. برای نمونه هایی از بسترهای CYP3A4 به www.fda.gov/CYPandTransporterInteractingDrugs مراجعه کنید. Elinzanetant یک مهار کننده ضعیف CYP3A4 است. مصرف همزمان LYNKUET قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A4 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اثرات مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) و اختلال در طول روز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] افزایش ترانس آمیناز کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] خطر تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] شایع ترین موارد گزارش شده بود (≥5% سردرد، سردرد). سرگیجه و خواب آلودگی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-888-842-2937 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی LYNKUET در سه کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی (OASIS 1، OASIS 2، OASIS 3) در 1420 زن مورد ارزیابی قرار گرفت. در OASIS 1 و OASIS 2، 793 زن به مدت 12 هفته LYNKUET یا دارونما دریافت کردند. پس از 12 هفته اول، 341 زن تصادفی شده به LYNKUET به مدت 14 هفته دیگر، با کل مدت درمان تا 26 هفته، به دریافت LYNKUET ادامه دادند. در OASIS 1 و OASIS 2 روی هم، 349 زن برای 12 هفته اول دارونما دریافت کردند و 348 زن برای 14 هفته آینده به LYNKUET تغییر دادند. در OASIS 3، 627 زن LYNKUET یا دارونما را تا 52 هفته برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی رایج در OASIS 1 و 2 در 12 هفته اول، عوارض جانبی شایع گزارش شده در گروه LYNKUET (≥2٪ و بیشتر از دارونما) سردرد، خستگی، بیماری ریفلاکس معده، سرگیجه، تهوع و خواب آلودگی بود. عوارض جانبی مشابهی در OASIS 3 مشاهده شد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده را در حداقل 2 درصد از زنان نشان می دهد و در زنانی که LYNKUET مصرف می کنند بیشتر از دارونما در OASIS 3 گزارش شده است. LYNKUET N=313 n (%) دارونما N=314 n (%) سردرد 30 (9.6) 22 (7.0) خستگی شامل آستنی است. 23 (7.3) 9 (2.9) سرگیجه شامل اختلال تعادل، پیش سنکوپ، سرگیجه، سرگیجه با منشاء CNS، سرگیجه موضعی و نورونیت دهلیزی است. 19 (6.1) 6 (1.9) خواب آلودگی شامل بی حالی است. 16 (5.1) 4 (1.3) درد شکم شامل ناراحتی شکم، درد شکم پایین/بالا است. 14 (4.5) 8 (2.5) راش شامل درماتیت، کهیر است. 13 (4.2) 5 (1.6) اسهال 12 (3.8) 3 (1.0) اسپاسم عضلانی شامل سفتی عضلانی است. 10 (3.2) 2 (0.6) سایر واکنش های جانبی مهم بالینی: تشنج در یک بیمار (<0.1٪) با سابقه تشنج در کارآزمایی های بالینی LYNKUET گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع در OASIS 3، عوارض جانبی منجر به قطع درمان (≥1٪ در LYNKUET و بیشتر از دارونما) درد شکم (1.6٪)، خستگی (1.6٪)، افسردگی (1.6٪) و سردرد (1.3٪) بود. حساسیت به نور در کارآزمایی‌های OASIS، رویدادهای خفیف تا متوسط ​​حساسیت به نور در 0.5٪ از بیماران دریافت کننده LYNKUET و 0.1٪ از بیماران دریافت کننده دارونما رخ داد. شروع واکنش های حساسیت به نور از روز 1 تا روز 290 متغیر بود. در حالی که قطع در یک بیمار رخ داد، رویدادهای حساسیت به نور در سایر بیماران تحت درمان مداوم با LYNKUET برطرف شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید LYNKUET شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. موارد تشنج پس از فروش در بیماران تحت درمان با LYNKUET گزارش شده است.

هیچ پادزهر خاصی برای LYNKUET وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، فرد باید به دقت تحت نظر باشد و درمان حمایتی باید بر اساس علائم و نشانه ها در نظر گرفته شود.

خلاصه خطر LYNKUET در بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر بارداری در طول استفاده از LYNKUET رخ داد، درمان را قطع کنید. بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی، LYNKUET ممکن است باعث از دست دادن بارداری یا مرده‌زایی شود، اما باعث ناهنجاری جنینی در دوران بارداری نمی‌شود. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از LYNKUET در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌ها، افزایش در از دست دادن کل بستر یا مرده‌زایی و کاهش زنده‌مانی توله‌های نوزاد در محدوده قرار گرفتن در معرض درمانی انسان مشاهده شد، زمانی که سدها در طول بارداری و شیردهی به صورت خوراکی درمان شدند [یعنی روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی]. افزایش درصد از دست دادن جنین قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین در 16 برابر مواجهه درمانی انسان زمانی که موش صحرایی به صورت خوراکی قبل از جفت گیری و در طول دوره جنینی اولیه (یعنی 22 روز قبل از جفت گیری تا روز 6 پس از کویتوم) تحت درمان قرار گرفتند. در خرگوش‌ها، کاهش وزن بدن و کاهش مصرف غذا در سدهایی که طی روزهای 7 تا 19 بارداری به صورت خوراکی با دوزهای معادل مواجهه درمانی انسان درمان می‌شدند، مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌های ماده، دوزهای خوراکی الین‌زانتانت یک بار در روز 22 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 6 پس از کویتوم تجویز شد. افزایش درصد از دست دادن جنین قبل از لانه گزینی و پس از لانه گزینی، که منجر به کاهش اندازه بستر و وزن کمتر جنین در دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (14 برابر AUC (0-24) در دوز درمانی انسان شد) مشاهده شد. این اثرات پس از دوز mg/kg/day 25 مشاهده نشد (3 برابر AUC (0-24) در دوز درمانی انسان). در یک مطالعه رشد جنین و جنین در موش‌های باردار، دوزهای خوراکی یک بار در روز از الینزانتانت در سراسر اندام‌زایی از روز 6 تا 17 بارداری تجویز شد. هیچ شواهدی مبنی بر مرگ و میر جنین-جنین یا تراتوژنیسیته در دوزهای ≤100 mg/kg/day (23 برابر AUC (0-24) در دوز درمانی انسان) و هیچ سمیت مادری در دوزهای ≤25 mg/kg/day (7 برابر دوز AUC 24 eraptic در انسان) رخ نداد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، دو بار در روز دوز خوراکی الینزانتانت در طول اندام‌زایی از روز 7 تا 19 بارداری تجویز شد. سمیت مادر به شکل کاهش وزن مشخص و کاهش مصرف غذا که منجر به قربانی شدن زودهنگام در 4 زن از 27 زن در بالاترین دوز آزمایش شده 140 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل AUC (0-24) در دوز درمانی انسانی) مشاهده شد. هیچ شواهدی مبنی بر مرگ و میر جنین-جنین یا تراتوژنیسیته در جنین های زنده مانده در دوزهای ≤140 میلی گرم/کیلوگرم در روز (معادل AUC (0-24) در دوز درمانی انسانی) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دوزهای خوراکی یک بار در روز از الینزانتانت از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی تجویز شد. بروز بیشتر نوزادان هنوز متولد شده، افزایش از دست دادن کل بستر، کاهش زنده ماندن توله ها بین روزهای 0 تا 4 پس از تولد، و افزایش تعداد نوزادان بدون شیر در معده با دوز ≥5 mg/kg/day (معادل AUC (0-24) در دوز راپ انسان مشاهده شد.

اثربخشی و ایمنی LYNKUET در بیماران اطفال ثابت نشده است و LYNKUET در این جمعیت نشان داده نشده است.

تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از LYNKUET برای تعیین اینکه آیا زنان بالای 65 سال از نظر پاسخ به LYNKUET با زنان جوان‌تر تفاوت دارند یا خیر، وجود ندارد.

LYNKUET یک آنتاگونیست گیرنده NK1 و NK3 است. نام شیمیایی elinzanetant است 2-[3،5-بیس(تری فلورومتیل)فنیل]-N-{4-(4-فلوئورو-2-متیل فنیل)-6-[(7S,9aS)-7-(هیدروکسی متیل)هگزا هیدروپیرازینو[2,1-c][1،4]oxazin-8(1H)-3-yl]aimethyl-a-n-1-4-1-4-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-2-1-1-1-1-2-1-1-1-1-2-1-1-1-1-2-1-1-1-2-1-1. فرمول C 33 H 35 F 7 N 4 O 3 و وزن مولکولی 668.7. فرمول ساختاری elinzanetant به صورت زیر است: Elinzanetant پودری سفید متمایل به زرد است و عملاً در آب نامحلول است و در شرایط اسیدی کمی محلول است. هر کپسول LYNKUET (elinzanetant) برای مصرف خوراکی حاوی 60 میلی گرم الینزانتانت و مواد غیرفعال زیر است: all-rac-α-Tocopherol، کاپریلوکاپرویل ماکروگلیسرید، گلیسرول مونوکاپریلوکاپرات، گلیسرول مونو اولئات و پلی سوربات 80. این کپسول از جوهر خوراکی، اکسید آهن قرمز، اکسید آهن زرد، ژلاتین، سوربیتول مخصوص گلیسیرین و دی اکسید تیتانیوم تشکیل شده است. ساختار شیمیایی

LYNKUET is a neurokinin 1 (NK1) and neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist. Inhibition of Substance P and Neurokinin B through antagonism of NK1 and NK3 receptor signaling on kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neurons can modulate neuronal activity in thermoregulation associated with hot flashes. Elinzanetant has higher affinity for human NK1 receptors (pKi values of 8.7 to 10.2) and NK3 receptors (pKi values of 8.0 to 8.8) than for human NK2 receptors (pKi values of approximately 6.0).

Cardiac Electrophysiology No clinically relevant prolongation of the QTc interval was observed after single oral administration of elinzanetant at doses up to 5 times the maximum recommended dose. However, QTc prolongation effect of elinzanetant when co-administered with strong CYP3A4 inhibitors has not been sufficiently characterized.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis In a 2-year carcinogenicity study in female rats, oral doses of elinzanetant ≥60 mg/kg/day (29-fold the total AUC (0-24) at the human therapeutic dose) increased the incidence of endometrial adenocarcinoma, the combination of malignant and benign endometrial tumors and squamous cell carcinoma of the uterus, and lymphomas of the hematolymphoid system. These effects were not observed at a dose representing 7-fold the total AUC (0-24) at the human therapeutic dose. The clinical significance of these findings is unknown. In a 26-week carcinogenicity study in rasH2 transgenic mice, there was no evidence of drug-related carcinogenicity at 85 or 70 mg/kg/day in males or females, respectively. Mutagenesis Elinzanetant showed no genotoxic potential in bacterial mutation assay (Ames test), mouse lymphoma assay, and in-vivo bone marrow micronucleus test in rats. Additionally, the principal human metabolites of elinzanetant were negative for genotoxicity in vitro in the Ames and micronucleus test.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). CNS Depressant Effect and Daytime Impairment Advise patients who experience somnolence and other nervous system effects to refrain from driving or engaging in hazardous occupations or activities until the effects have resolved [see Warnings and precaution (5.1) and Clinical Studies (14.3) ]. Hepatic Transaminase Elevations Advise patients that bloodwork to evaluate for hepatic functions and injury will be obtained at baseline and three months after initiating therapy. Advise patients to discontinue LYNKUET immediately and seek medical attention including hepatic laboratory tests if they experience signs or symptoms that may suggest liver injury (new onset fatigue, decreased appetite, nausea, vomiting, pruritus, jaundice, pale feces, dark urine, or abdominal pain). [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Females of Reproductive Potential Exclude pregnancy in females of reproductive potential prior to initiating LYNKUET. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with LYNKUET and for two weeks after discontinuing treatment and to discontinue LYNKUET if pregnancy is confirmed [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ]. Risk of Seizure Advise patients about the potential risk of seizure. Advise patients to report any history of seizures or conditions that potentially lower the seizure threshold. [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Important Administration Instructions Advise patients to take LYNKUET once daily at bedtime with water and swallow capsules whole. Advise patients not to cut, crush or chew capsules [see Dosage and Administration (2.1) ]. Instruct patients requiring a dosage modification (i.e., one 60 mg capsule once daily) to partially peel back the foil covering the blister cell to expose only one of the two capsules. Instruct patients to store the remaining capsule in the original blister card in the carton until the next dose [see Storage and Handling (16.2) ]. Drug Interactions Advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Drug Interactions (7.1) ].

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F) with excursions permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. For patients requiring a dosage modification (i.e., one 60 mg capsule once daily), instruct them to partially peel back the foil covering the blister cell exposing only one of the two capsules. Store the remaining capsule in the original blister card in the carton until the next dose.