الوسولفاز آلفا

VIMIZIM (الوسولفاز آلفا) برای بیماران مبتلا به موکوپلی ساکاریدوز نوع IVA (MPS IVA؛ سندرم Morquio A) اندیکاسیون دارد. VIMIZIM یک آنزیم هیدرولیتیک لیزوزومی گلیکوزامینوگلیکان (GAG) است که برای بیماران مبتلا به موکوپلی ساکاریدوز نوع IVA (MPS IVA؛ سندرم Morquio A) نشان داده شده است. (1)

تجویز VIMIZIM باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. (2.1) 2 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت حداقل 3.5 تا 4.5 ساعت بر اساس حجم انفوزیون تجویز می شود. (2.2، 2.4) اطلاعات کامل نسخه را برای تغییرات تجویز به دلیل واکنش های حساسیت مفرط مشاهده کنید. (2.3)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم تجویز VIMIZIM باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. VIMIZIM را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت پزشکی و اقدامات حمایتی مناسب، از جمله دسترسی به احیای قلبی ریوی، شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. این فرآورده باید قبل از تجویز رقیق شود و با استفاده از یک مجموعه تزریقی با اتصال کم پروتئین مجهز به فیلتر درون خطی 0.2 میکرومتر (μm) با اتصال پروتئین کم تجویز شود. 30 تا 60 دقیقه قبل از شروع انفوزیون، پیش دارو با آنتی هیستامین ها، با یا بدون ضد تب، را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده VIMIZIM 2 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت داخل وریدی در محدوده حداقل 3.5 تا 4.5 ساعت (بر اساس حجم انفوزیون) یک بار در هفته تجویز می شود.

2.3 تغییرات تجویز به دلیل واکنش حساسیت مفرط در صورت بروز واکنش شدید حساسیت (مانند آنافیلاکسی)، انفوزیون VIMIZIM را قطع کرده و بلافاصله درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را شروع کنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط خفیف تا متوسط، کاهش یا قطع موقت انفوزیون، یا تجویز آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدهای اضافی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل های آماده سازی از روش آسپتیک در طول آماده سازی استفاده کنید. تعداد ویال های VIMIZIM را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار بر حسب کیلوگرم و دوز توصیه شده تعیین کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ویال ها را از یخچال خارج کنید. اندازه مناسب تزریق کلرید سدیم 0.9٪، کیسه تزریق USP را انتخاب کنید و حجم انفوزیون را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار محاسبه کنید: برای بیمارانی که وزن آنها کمتر از 25 کیلوگرم است، حجم تزریق نهایی باید 100 میلی لیتر باشد برای بیمارانی که وزن آنها 25 کیلوگرم یا بیشتر است، حجم تزریق نهایی باید 250 میلی لیتر باشد. حجم 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP را از کیسه انفوزیون 100 یا 250 میلی لیتری معادل حجم VIMIZIM که باید اضافه شود، خارج کرده و دور بریزید. حجم مورد نیاز VIMIZIM را از ویال (ها) خارج کرده و به کیسه تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP اضافه کنید. کیسه تزریق را به آرامی بچرخانید تا محلول رقیق شده مخلوط شود. از تکان دادن یا تحریک شدید خودداری کنید. قسمت استفاده نشده باقیمانده در ویال(های) را دور بریزید. محلول را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. محلول باید شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. محلول رقیق شده VIMIZIM ممکن است حاوی ذرات پروتئینی به شکل الیاف نیمه شفاف باشد که در طی انفوزیون توسط فیلتر درون خطی حذف می شود. در صورت وجود ذرات مات یا تغییر رنگ محلول، آن را دور بریزید.

2.5 دستورالعمل های تجویز برای تجویز VIMIZIM از یک مجموعه انفوزیون مجهز به فیلتر داخلی 0.2 میکرومتری (μm) با اتصال پروتئین کم استفاده کنید. از تزریق با سایر محصولات در لوله تزریق خودداری کنید. سازگاری با سایر محصولات ارزیابی نشده است. جدول 1. نرخ انفوزیون داخل وریدی برای VIMIZIM بر اساس وزن بیمار وزن بیمار (کیلوگرم) سرعت انفوزیون (میلی لیتر در ساعت) سرعت اولیه (15 دقیقه اول) سرعت بعدی (15 دقیقه آینده) افزایش سرعت بعدی در صورت تحمل، سرعت انفوزیون را می توان به صورت تدریجی تا حداکثر افزایش داد. حداکثر سرعت انفوزیون کمتر از 25 کیلوگرم 3 میلی لیتر در ساعت 6 میلی لیتر در ساعت 6 میلی لیتر در ساعت هر 15 دقیقه 36 میلی لیتر در ساعت 25 کیلوگرم یا بیشتر 6 میلی لیتر در ساعت 12 میلی لیتر در ساعت 12 میلی لیتر در ساعت هر 15 دقیقه 72 میلی لیتر در ساعت جدول 2. حداقل زمان انفوزیون VIMIZIM بر اساس وزن بیمار وزن بیمار (کیلوگرم) حداقل زمان تزریق (ساعت) کمتر از 25 کیلوگرم 3.5 ساعت 25 کیلوگرم یا بیشتر 4.5 ساعت 2.6 نگهداری محلول رقیق شده اگر محلول VIMIZIM رقیق شده بلافاصله استفاده نشود: محلول رقیق شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت یا در دمای اتاق بین 23 تا 27 درجه سانتیگراد (73 تا 81 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت در یخچال نگهداری کنید. محلول VIMIZIM رقیق شده باید طی 48 ساعت با احتساب زمان انفوزیون کل استفاده شود. اگر ظرف 48 ساعت استفاده نشود دور بیندازید. از یخ زدن و تکان دادن خودداری کنید.

تزریق: 5 میلی گرم در 5 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) به صورت محلول شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ در ویال تک دوز. تزریق: 5 میلی گرم در 5 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال های تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر عوارض حاد تنفسی: بیماران مبتلا به تب حاد یا بیماری تنفسی ممکن است در معرض خطر بالاتری از عوارض تهدید کننده زندگی ناشی از واکنش های حساسیت مفرط باشند. قبل از تجویز VIMIZIM باید وضعیت بالینی بیمار را به دقت بررسی کرد و به تأخیر انداختن انفوزیون VIMIZIM فکر کرد. (5.2)

5.1 واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با درمان‌های جایگزین آنزیمی، از جمله VIMIZIM گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی، 18 نفر از 235 (7.7%) بیمار تحت درمان با VIMIZIM علائم و نشانه‌هایی مطابق با آنافیلاکسی را تجربه کردند. این 18 بیمار 26 واکنش آنافیلاکتیک را در حین انفوزیون با علائم و نشانه‌هایی از جمله سرفه، اریتم، گرفتگی گلو، کهیر، برافروختگی، سیانوز، افت فشار خون، بثورات پوستی، تنگی نفس، ناراحتی قفسه سینه و علائم گوارشی (مانند تهوع، استفراغ، استفراغ، سوزش مجدد شکم) تجربه کردند. کهیر این موارد آنافیلاکسی در اوایل 30 دقیقه از شروع انفوزیون و تا سه ساعت پس از انفوزیون رخ می دهد. آنافیلاکسی در اواخر درمان مانند انفوزیون 47 رخ داد. در کارآزمایی‌های بالینی با VIMIZIM، 44 نفر از 235 بیمار (18.7%) واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی را تجربه کردند. واکنش های حساسیت بیش از حد 30 دقیقه پس از شروع انفوزیون، اما در اواخر 6 روز پس از انفوزیون رخ داده است. علائم مکرر واکنش های حساسیت (در بیش از 2 بیمار رخ می دهد) شامل واکنش های آنافیلاکتیک، کهیر، ادم محیطی، سرفه، تنگی نفس و برافروختگی بود. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. تجویز VIMIZIM باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. VIMIZIM را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی، آغاز کنید. با در نظر گرفتن زمان شروع آنافیلاکسی که در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی مشاهده می‌شود، بیماران را برای یک دوره زمانی مناسب پس از تجویز VIMIZIM از نزدیک مشاهده کنید. به دلیل احتمال بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، قبل از انفوزیون، آنتی هیستامین‌ها را با یا بدون داروهای تب بر تجویز کنید. مدیریت واکنش‌های حساسیت مفرط باید بر اساس شدت واکنش باشد و شامل کند کردن یا قطع موقت انفوزیون و/یا تجویز آنتی‌هیستامین‌ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدهای اضافی برای واکنش‌های خفیف تا متوسط ​​باشد. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی)، VIMIZIM را قطع کرده و فوراً درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را آغاز کنید. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشید. خطرات و مزایای مصرف مجدد VIMIZIM را پس از یک واکنش شدید در نظر بگیرید.

5.2 خطر عوارض حاد تنفسی بیماران مبتلا به تب یا بیماری تنفسی حاد در زمان انفوزیون VIMIZIM ممکن است در معرض خطر بالاتری از عوارض تهدید کننده حیات ناشی از واکنش های حساسیت مفرط باشند. قبل از تجویز VIMIZIM باید وضعیت بالینی بیمار را به دقت بررسی کرد و به تأخیر انداختن انفوزیون VIMIZIM فکر کرد. آپنه خواب در بیماران MPS IVA شایع است. ارزیابی باز بودن راه هوایی باید قبل از شروع درمان با VIMIZIM در نظر گرفته شود. بیمارانی که از اکسیژن مکمل یا فشار مثبت مداوم راه هوایی (CPAP) در طول خواب استفاده می‌کنند، در صورت بروز واکنش حاد، یا خواب‌آلودگی/خواب شدید ناشی از مصرف آنتی‌هیستامین، باید این درمان‌ها را به راحتی در طول انفوزیون در دسترس داشته باشند.

5.3 فشرده سازی نخاع یا طناب گردنی فشرده سازی نخاع یا طناب گردنی (SCC) یک عارضه شناخته شده و جدی MPS IVA است و ممکن است به عنوان بخشی از تاریخچه طبیعی این بیماری رخ دهد. در آزمایشات بالینی، SCC هم در بیماران دریافت کننده VIMIZIM و هم در بیماران دریافت کننده دارونما مشاهده شد. بیماران مبتلا به MPS IVA باید از نظر علائم و نشانه های SCC (از جمله کمردرد، فلج اندام های زیر سطح فشرده سازی، بی اختیاری ادرار و مدفوع) تحت نظر باشند و مراقبت های بالینی مناسب انجام شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خطر عوارض حاد تنفسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فشرده سازی نخاع یا طناب گردنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) عبارتند از: تب، استفراغ، سردرد، حالت تهوع، درد شکم، لرز و خستگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BioMarin به شماره 1-866-906-6100 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما 24 هفته ای VIMIZIM بر روی 176 بیمار مبتلا به MPS IVA در سنین 5 تا 57 سال انجام شد. تقریباً نیمی از بیماران (49%) مرد بودند. از 176 بیمار، 65٪ سفیدپوست، 23٪ آسیایی، 3٪ سیاه پوست و 10٪ نژاد دیگر بودند. اکثر بیماران (78٪) غیر اسپانیایی بودند. بیماران به طور تصادفی به سه گروه درمانی تقسیم شدند: VIMIZIM 2 mg/kg یک بار در هفته (n=58)، VIMIZIM 2 mg/kg یک بار در هفته (n=59) یا دارونما (n=59). همه بیماران قبل از هر انفوزیون تحت درمان با آنتی هیستامین قرار گرفتند. جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی را که در کارآزمایی کنترل شده با دارونما با بروز ≥ 10% در بیماران تحت درمان با VIMIZIM mg/kg 2 یک بار در هفته و با بروز بالاتر نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما خلاصه می شود. جدول 3: عوارض جانبی که در کارآزمایی کنترل شده با دارونما در حداقل 10٪ از بیماران در گروه VIMIZIM 2 mg/kg یک بار در هفته و با بروز بیشتر از گروه دارونما واکنش نامطلوب VIMIZIM 2 mg/kg یک بار در هفته، دارونما N= 1939% (N= 1939%) 8 (14%) استفراغ 18 (31%) 4 (7%) سردرد 15 (26%) 9 (15%) تهوع 14 (24%) 4 (7%) درد شکم 12 (21%) 1 (2%) لرز 6 (10%) 1 (2%) خستگی 6 (10%) 2 (3%) کارآزمایی تمدید یک کارآزمایی با برچسب باز بر روی 173 بیمار انجام شد که کارآزمایی کنترل شده با دارونما را تکمیل کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی گزارش نشده است.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، از جمله VIMIZIM، امکان ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات الوسولفاز آلفا ممکن است گمراه کننده باشد. همه بیماران تحت درمان با VIMIZIM 2 mg/kg یک بار در هفته در کارآزمایی کنترل شده با دارونما، آنتی بادی های ضد دارو را تا هفته 4 تولید کردند. تیتر آنتی بادی ضد دارو در طول مدت درمان با VIMIZIM حفظ یا افزایش یافت. از آنجایی که همه بیماران آنتی‌بادی‌های ضد دارو تولید کردند، ارتباط بین تیتر آنتی‌بادی و کاهش اثر درمان یا بروز آنافیلاکسی یا سایر واکنش‌های حساسیتی را نمی‌توان تعیین کرد. همه بیماران تحت درمان با VIMIZIM 2 mg/kg یک بار در هفته، از نظر آنتی بادی های خنثی کننده ای که قادر به مهار اتصال دارو به گیرنده مانوز-6-فسفات حداقل یک بار در طول کارآزمایی هستند، مثبت شدند. اتصال به این گیرنده برای انتقال VIMIZIM به سلول هایی که فعال است لازم است. تیتر آنتی بادی خنثی کننده در بیماران مشخص نشد. بنابراین، امکان ارتباط بین تیتر آنتی بادی خنثی کننده و اثر درمان قابل ارزیابی نیست.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های مورد منتشر شده، یک دفتر ثبت با مطالعه فرعی بارداری و گزارش‌های فارمکووگیلانس با استفاده از VIMIZIM در دوران بارداری، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. محدودیت‌های داده‌های موجود شامل تعداد کمی موارد افشا شده و داده‌های از دست رفته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین در موش‌ها مشاهده نشد که روزانه الوسولفاز آلفا تا 33 برابر AUC حالت پایدار انسان (ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان) در دوز هفتگی توصیه‌شده قبل از جفت‌گیری و در طول دوره اندام‌زایی مصرف می‌شد. هیچ اثری بر رشد جنین و جنین در خرگوش‌هایی مشاهده نشد که روزانه الوسولفاز آلفا با دوزهایی تا 8 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز هفتگی توصیه شده در طول اندام‌زایی تجویز می‌شد که باعث ایجاد سمیت مادری شد. هنگامی که الوسولفاز آلفا روزانه در موش ها در طول اندام زایی از طریق شیردهی در دوزهای 5 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز هفتگی توصیه شده برای انسان تجویز شد، افزایش وابسته به دوز در مرده زایی مشاهده شد. افزایش در مرگ و میر توله سگ در دوزهای تولید سمیت مادر مشاهده شد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری حاملگی می تواند تظاهرات بالینی قبلی MPS را تشدید کند و منجر به پیامدهای نامطلوب برای مادر و جنین شود. داده های حیوانی همه مطالعات تولید مثلی روی موش ها شامل پیش درمانی با دیفن هیدرامین برای جلوگیری یا به حداقل رساندن واکنش های حساسیت مفرط بود. اثرات الوسولفاز آلفا بر اساس مقایسه با گروه کنترل تحت درمان با دیفن هیدرامین به تنهایی ارزیابی شد. تجویز روزانه 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم الوسولفاز آلفا در موش‌های صحرایی (33 برابر AUC حالت پایدار انسان با دوز توصیه‌شده هفتگی 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول یک دوره 15 روزه قبل از جفت‌گیری، جفت‌گیری و دوره ارگانوژنز، هیچ سمیت مادری یا تأثیری بر رشد جنین نداشت. تجویز روزانه وریدی تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش (8 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه شده هفتگی) در طول دوره اندام زایی تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. با این حال، سمیت مادری (تغییرات شدید در کبد) در خرگوش‌هایی مشاهده شد که دوزهای mg/kg/day 1 و بالاتر (0.1 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه‌شده هفتگی) داده شد. الوسولفاز آلفا باعث افزایش درصد مرده زایی در طول دوره ارگانوژنز تا شیردهی می شود که روزانه در دوزهای 6 میلی گرم بر کیلوگرم و بالاتر (5 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه شده هفتگی) به موش ها تزریق شود. تجویز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم (33 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه شده هفتگی) باعث ایجاد سمیت مادر و افزایش مرگ و میر فرزندان در طول دوره شیردهی می شود. این مطالعه فاقد ارزیابی کامل نقاط عطف رشد عصبی بود. با این حال، هیچ اثر الوسولفاز آلفا در آزمون های یادگیری و حافظه مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی VIMIZIM در کودکان 5 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از VIMIZIM در بیماران 5 ساله و بالاتر توسط یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران اطفال و بزرگسالان پشتیبانی می شود. کارآزمایی‌های بالینی با VIMIZIM بر روی 176 بیمار (سن متوسط ​​12 سال، دامنه 5 تا 57 سال) با اکثریت بیماران در گروه سنی کودکان (53٪ در سنین 5 تا 11 سال، 27٪ در سنین 12 تا 17 سال) انجام شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی VIMIZIM شامل هیچ بیمار 65 سال و بالاتر نبود. مشخص نیست که آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

الوسولفاز آلفا یک آنزیم خالص انسانی است که با فناوری DNA نوترکیب در رده سلولی تخمدان همستر چینی تولید می‌شود. N-استیل گالاکتوزامین-6-سولفاتاز انسانی (EC 3.1.6.4) یک آنزیم هیدرولیتیک لیزوزومی گلیکوزآمینوگلیکان خاص است که سولفات را از گالاکتوز-6-سولفات یا N-استیل-گالاکتوزامین-6-سولفات بر روی گلیکوزهای گلیکوزآمینوگلیکوزهای غیر احیاء کننده هیدرولیز می کند. و کندرویتین-6-سولفات (C6S). الوسولفاز آلفا یک پروتئین دیمری گلیکوزیله محلول با دو زنجیره الیگوساکارید در هر مونومر است. هر زنجیره پپتیدی مونومر شامل 496 اسید آمینه و دارای جرم مولکولی تقریبی 55 کیلو دالتون (59 کیلو دالتون با احتساب الیگوساکاریدها) است. یکی از زنجیره های الیگوساکاریدی حاوی بیس-مانوز-6-فسفات (bisM6P) است. bisM6P به یک گیرنده در سطح سلول متصل می شود و اتصال باعث جذب سلولی پروتئین به لیزوزوم می شود. الوسولفاز آلفا دارای فعالیت ویژه 2.6 تا 6.0 واحد در میلی گرم است. یک واحد فعالیت به عنوان مقدار آنزیم مورد نیاز برای تبدیل 1 میکرومول سولفاته مونوساکارید D-galactopyranoside-6-sulfate (Gal-6S) به سولفاته-گالاکتوز (Gal) و سولفات آزاد در دقیقه در دمای 37 درجه سانتی گراد تعریف می شود. تزریق VIMIZIM (الوسولفاز آلفا) یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، غیر تب زا، شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ برای انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی است. هر ویال تک دوز حاوی 5 میلی‌لیتر محلول 5 میلی‌گرم الوسولفاز آلفا، 6/31 میلی‌گرم آرژنین هیدروکلراید، 5/34 میلی‌گرم مونوبازیک فسفات سدیم، 5/0 میلی‌گرم پلی‌سوربات 20، 2/8 میلی‌گرم استات سدیم، و 100 میلی‌گرم سوربیتول در آب تزریقی 5.

12.1 مکانیسم عمل موکوپلی ساکاریدوزها شامل گروهی از اختلالات ذخیره سازی لیزوزومی هستند که به دلیل کمبود آنزیم های لیزوزومی خاص مورد نیاز برای کاتابولیسم گلیکوزامینوگلیکان ها (GAG) ایجاد می شوند. موکوپلی ساکاریدوز IVA (MPS IVA، سندرم مورکیو A) با فقدان یا کاهش قابل توجه فعالیت N-acetylgalactosamine-6-sulfatase مشخص می شود. کمبود فعالیت سولفاتاز منجر به تجمع سوبستراهای GAG، KS و C6S، در بخش لیزوزومی سلول‌ها در سراسر بدن می‌شود. تجمع منجر به اختلال عملکرد گسترده سلولی، بافتی و اندام می شود. VIMIZIM در نظر گرفته شده است تا آنزیم اگزوژن N-acetylgalactosamine-6-sulfatase را فراهم کند که به داخل لیزوزوم ها جذب می شود و کاتابولیسم GAGs KS و C6S را افزایش می دهد. جذب الوسولفاز آلفا توسط سلول ها به لیزوزوم ها با اتصال زنجیره های اولیگوساکارید مانوز-6-فسفات خاتمه یافته از الوسولفاز آلفا به گیرنده های مانوز-6-فسفات انجام می شود. در غیاب یک مدل بیماری حیوانی که فنوتیپ بیماری انسانی را خلاصه می‌کند، فعالیت دارویی الوسولفاز آلفا با استفاده از سلول‌های غضروفی اولیه انسان از دو بیمار MPS IVA مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان کندروسیت‌های MPS IVA با الوسولفاز آلفا باعث پاکسازی ذخیره‌سازی لیزوزومی KS از کندروسیت‌ها شد.

12.2 فارماکودینامیک اثر فارماکودینامیک VIMIZIM با کاهش سطح KS ادراری ارزیابی شد. ارتباط KS ادراری با سایر معیارهای پاسخ بالینی ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ ارتباطی بین توسعه آنتی بادی و سطح KS ادرار مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک الوسولفاز آلفا در 23 بیمار مبتلا به MPS IVA که انفوزیون داخل وریدی VIMIZIM mg/kg 2 یک بار در هفته، تقریباً 4 ساعت، به مدت 22 هفته دریافت کردند، بررسی شد. 11 بیمار 5 تا 11 ساله، 6 بیمار 12 تا 17 ساله و 6 بیمار 18 تا 41 ساله بودند. جدول 4 پارامترهای فارماکوکینتیک را در هفته 0 و هفته 22 خلاصه می کند. میانگین AUC 0-t و C max به ترتیب به 2.8 و 2.9 برابر در هفته 22 نسبت به هفته 0 افزایش یافت. میانگین t 1/2 از 7.5 دقیقه در هفته 0 به 35.9 دقیقه در هفته 22 افزایش یافت. این تغییرات احتمالاً مربوط به ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده در همه بیماران است. جدول 4: پارامترهای فارماکوکینتیک پارامتر فارماکوکینتیک هفته 0 (N = 22) فارماکوکینتیک الوسولفاز آلفا در 23 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. با این حال، 1 بیمار در هفته 0 آزمایش نشد و بیمار دیگر در هفته 22 آزمایش نشد. میانگین (SD) هفته 22 (N = 22) میانگین (SD) AUC 0-t، حداقل × mcg/mL AUC 0-t، سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا زمان آخرین غلظت قابل اندازه‌گیری. 238 (100) 577 (416) C max، mcg/mL Cmax، حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده. 1.49 (0.534) 4.04 (3.24) T max، min T max، زمان از صفر تا حداکثر غلظت پلاسما. 172 (75.3) 202 (90.8) CL، ml/min/kg CL، کلیرانس کل دارو پس از تجویز داخل وریدی. 10.0 (3.73) N = 15; 7.08 (13.0) N = 20; V dss، mL/kg V dss، حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار. 396 (316) N = 14; 650 (1842) t 1/2، min t 1/2، نیمه عمر حذف 7.52 (5.48) 35.9 (21.5)

موکوپلی ساکاریدوزها شامل گروهی از اختلالات ذخیره سازی لیزوزومی هستند که به دلیل کمبود آنزیم های لیزوزومی خاص مورد نیاز برای کاتابولیسم گلیکوزامینوگلیکان ها (GAG) ایجاد می شوند. موکوپلی ساکاریدوز IVA (MPS IVA، سندرم مورکیو A) با فقدان یا کاهش قابل توجه فعالیت N-acetylgalactosamine-6-sulfatase مشخص می شود. کمبود فعالیت سولفاتاز منجر به تجمع سوبستراهای GAG، KS و C6S، در بخش لیزوزومی سلول‌ها در سراسر بدن می‌شود. تجمع منجر به اختلال عملکرد گسترده سلولی، بافتی و اندام می شود. VIMIZIM در نظر گرفته شده است تا آنزیم اگزوژن N-acetylgalactosamine-6-sulfatase را فراهم کند که به داخل لیزوزوم ها جذب می شود و کاتابولیسم GAGs KS و C6S را افزایش می دهد. جذب الوسولفاز آلفا توسط سلول ها به لیزوزوم ها با اتصال زنجیره های اولیگوساکارید مانوز-6-فسفات خاتمه یافته از الوسولفاز آلفا به گیرنده های مانوز-6-فسفات انجام می شود. در غیاب یک مدل بیماری حیوانی که فنوتیپ بیماری انسانی را خلاصه می‌کند، فعالیت دارویی الوسولفاز آلفا با استفاده از سلول‌های غضروفی اولیه انسان از دو بیمار MPS IVA مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان کندروسیت‌های MPS IVA با الوسولفاز آلفا باعث پاکسازی ذخیره‌سازی لیزوزومی KS از کندروسیت‌ها شد.

اثر فارماکودینامیک VIMIZIM با کاهش سطح KS ادراری ارزیابی شد. ارتباط KS ادراری با سایر معیارهای پاسخ بالینی ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ ارتباطی بین توسعه آنتی بادی و سطح KS ادرار مشاهده نشد.

فارماکوکینتیک الوسولفاز آلفا در 23 بیمار مبتلا به MPS IVA که انفوزیون داخل وریدی VIMIZIM mg/kg 2 یک بار در هفته، تقریباً 4 ساعت، به مدت 22 هفته دریافت کردند، مورد بررسی قرار گرفت. 11 بیمار 5 تا 11 ساله، 6 بیمار 12 تا 17 ساله و 6 بیمار 18 تا 41 ساله بودند. جدول 4 پارامترهای فارماکوکینتیک را در هفته 0 و هفته 22 خلاصه می کند. میانگین AUC 0-t و C max به ترتیب به 2.8 و 2.9 برابر در هفته 22 نسبت به هفته 0 افزایش یافت. میانگین t 1/2 از 7.5 دقیقه در هفته 0 به 35.9 دقیقه در هفته 22 افزایش یافت. این تغییرات احتمالاً مربوط به ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده در همه بیماران است. جدول 4: پارامترهای فارماکوکینتیک پارامتر فارماکوکینتیک هفته 0 (N = 22) فارماکوکینتیک الوسولفاز آلفا در 23 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. با این حال، 1 بیمار در هفته 0 آزمایش نشد و بیمار دیگر در هفته 22 آزمایش نشد. میانگین (SD) هفته 22 (N = 22) میانگین (SD) AUC 0-t، حداقل × mcg/mL AUC 0-t، سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا زمان آخرین غلظت قابل اندازه‌گیری. 238 (100) 577 (416) C max، mcg/mL Cmax، حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده. 1.49 (0.534) 4.04 (3.24) T max، min T max، زمان از صفر تا حداکثر غلظت پلاسما. 172 (75.3) 202 (90.8) CL، ml/min/kg CL، کلیرانس کل دارو پس از تجویز داخل وریدی. 10.0 (3.73) N = 15; 7.08 (13.0) N = 20; V dss، mL/kg V dss، حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار. 396 (316) N = 14; 650 (1842) t 1/2، min t 1/2، نیمه عمر حذف 7.52 (5.48) 35.9 (21.5)

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا مطالعاتی برای ارزیابی پتانسیل جهش زایی با الوسولفاز آلفا انجام نشده است. بر اساس مکانیسم اثر، انتظار نمی رود الوسولفاز آلفا تومورزا باشد. تجویز روزانه داخل وریدی الوسولفاز آلفا در موش‌ها با دوزهای تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (55 برابر AUC حالت پایدار انسان در موش‌های صحرایی نر و 33 برابر AUC حالت پایدار انسان در موش‌های ماده در دوز توصیه‌شده هفتگی انسان) هیچ تأثیری بر باروری یا عملکرد باروری نداشت.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی به بیمار یا مراقب خود توصیه کنید که واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی ممکن است با درمان VIMIZIM رخ دهد. به بیمار یا مراقب خود بگویید که آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از 1 مدت طولانی درمان رخ داده است. بیمار یا مراقب را از علائم واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی مطلع کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت‌های پزشکی فوری باشید. خطرات و مزایای تجویز مجدد VIMIZIM به دنبال یک واکنش شدید باید در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود. از یخ زدن و تکان دادن خودداری کنید.