الترومبوپاگ اولامین

قرص الترومبوپاگ را بدون غذا یا همراه با غذای کم کلسیم (50 میلی گرم ≤) مصرف کنید. قرص های الترومبوپاگ را حداقل 2 ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از هر دارو یا محصولات حاوی کاتیون های چند ظرفیتی مانند آنتی اسیدها، غذاهای غنی از کلسیم و مکمل های معدنی مصرف کنید. (2.4، 7.1، 12.3) ITP پایدار یا مزمن: قرص eltrombopag را با 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای اکثر بیماران بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر و با 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای کودکان 1 تا 5 ساله شروع کنید. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و برخی از بیماران با اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی مورد نیاز است. تنظیم کنید تا تعداد پلاکت ها بیشتر یا مساوی 50 x 10 9/L باشد. از 75 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. (2.1، 8.6، 8.7) ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C: قرص eltrombopag را با 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای همه بیماران شروع کنید. برای دستیابی به تعداد پلاکت هدف مورد نیاز برای شروع درمان ضد ویروسی تنظیم کنید. از دوز روزانه 100 میلی گرم تجاوز نکنید. (2.2) کم خونی آپلاستیک شدید خط اول: قرص eltrombopag را به صورت خوراکی یک بار در روز با دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم (در کودکان 2 تا 5 ساله)، 75 میلی گرم (بیماران کودکان 6 تا 11 ساله)، یا 150 میلی گرم برای بیماران 12 ساله و بالاتر با درمان استاندارد ایمنی همزمان شروع کنید. دوز اولیه را در بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی کاهش دهید. دوز را برای سمیت یا افزایش تعداد پلاکت ها تغییر دهید. (2.3، 8.7) کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان: قرص eltrombopag را به صورت خوراکی با 50 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. دوز اولیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا بیمارانی که اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی دارند کاهش دهید. تنظیم کنید تا تعداد پلاکت ها بیشتر از 50 x 10 9/L باشد. از 150 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. (2.3، 8.6، 8.7)

2.1 ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن از کمترین دوز قرص الترومبوپاگ برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 50×109/L در صورت لزوم برای کاهش خطر خونریزی استفاده کنید. تنظیم دوز بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از قرص های eltrombopag برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد پلاکت‌ها به طور کلی در عرض 1 تا 2 هفته پس از شروع قرص الترومبوپاگ افزایش یافت و در عرض 1 تا 2 هفته پس از قطع قرص الترومبوپاگ کاهش یافت [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. رژیم دوز اولیه: بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر با ITP: قرص های eltrombopag را با دوز 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید، به جز در بیمارانی که اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی هستند یا نارسایی کبدی خفیف تا شدید دارند (کلاس Child-Pugh A, B, C). برای بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی با ITP، قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به ITP و نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh A, B, C)، قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیماران اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی با ITP و نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A, B, C)، شروع قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 12.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کودکان مبتلا به ITP در سنین 1 تا 5 سال: قرص های eltrombopag را با دوز 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نظارت و تنظیم دوز: پس از شروع قرص الترومبوپاگ، دوز را برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 50 x 109 /L در صورت لزوم تنظیم کنید تا خطر خونریزی کاهش یابد. از دوز 75 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. آزمایشات خونی و کبدی بالینی را در طول درمان با قرص های الترومبوپاگ به طور منظم بررسی کنید و رژیم دوز قرص های الترومبوپاگ را بر اساس تعداد پلاکت ها مطابق جدول 1 تغییر دهید. در طول درمان با قرص های الترومبوپاگ، شمارش کامل خون (CBC) را با تفاوت ها، از جمله تعداد پلاکت ها، ارزیابی کنید. CBC را با تفاوت، از جمله تعداد پلاکت ها، ماهانه پس از آن دریافت کنید. هنگام جابجایی بین سوسپانسیون خوراکی و قرص، تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی به مدت 2 هفته ارزیابی کنید و سپس نظارت ماهانه استاندارد را دنبال کنید. جدول 1. تنظیم دوز قرص الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مزمن یا مزمن، تعداد پلاکت ها تنظیم دوز یا پاسخ کمتر از 10 × 50 در لیتر به دنبال حداقل 2 هفته مصرف قرص الترومبوپاگ، دوز روزانه را 25 میلی گرم تا حداکثر 75 میلی گرم در روز افزایش دهید. برای بیمارانی که 12.5 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، قبل از افزایش مقدار دوز به میزان 25 میلی گرم، دوز را به 25 میلی گرم در روز افزایش دهید. ≥ 200 x 10 9 / L تا ≤ 400 x 10 9 / L در هر زمان، دوز روزانه را 25 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، دوز را به 12.5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. > قرص الترومبوپاگ 400 x 10 9 / L Stop; دفعات نظارت بر پلاکت را به دو بار در هفته افزایش دهید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 150 x 109 / L شد، درمان را با دوز روزانه 25 میلی گرم کاهش دهید، مجدداً شروع کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، درمان را با دوز روزانه 12.5 میلی گرم > 400 x 10 9 / L پس از 2 هفته درمان با کمترین دوز قرص الترومبوپاگ، مجدداً شروع کنید. قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. در بیماران مبتلا به ITP و نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A, B, C)، پس از شروع قرص eltrombopag یا پس از افزایش دوز بعدی، 3 هفته قبل از افزایش دوز صبر کنید. برای جلوگیری از افزایش بیش از حد تعداد پلاکت‌ها در طول درمان با قرص‌های الترومبوپاگ، رژیم دوز داروهای همزمان ITP را مطابق با شرایط پزشکی اصلاح کنید. بیش از یک دوز از قرص eltrombopag را در هر دوره 24 ساعته تجویز نکنید. قطع مصرف: اگر تعداد پلاکت ها به حدی افزایش نیابد که پس از 4 هفته درمان با قرص الترومبوپاگ با حداکثر دوز روزانه 75 میلی گرم، از خونریزی مهم بالینی جلوگیری کند، مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. پاسخ های تعداد بیش از حد پلاکت ها، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، یا ناهنجاری های مهم تست کبدی (مانند ترانس آمینازها و/یا بیلی روبین) همچنین قطع قرص الترومبوپاگ را ضروری می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6) و تداخلات دارویی مراجعه کنید]. حداقل 4 هفته پس از قطع قرص الترومبوپاگ، CBC را با تفاوت، از جمله تعداد پلاکت ها، به صورت هفتگی دریافت کنید. دوز روزانه را 25 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، دوز را به 12.5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید.

2.2 ترومبوسیتوپنی مرتبط با هپاتیت C مزمن از کمترین دوز قرص الترومبوپاگ برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت لازم برای شروع و حفظ درمان ضد ویروسی با اینترفرون پگیله و ریباویرین استفاده کنید. تنظیم دوز بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از قرص های eltrombopag برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد پلاکت‌ها معمولاً در هفته اول درمان با قرص‌های الترومبوپاگ شروع به افزایش کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. رژیم دوز اولیه: قرص eltrombopag را با دوز 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. نظارت و تنظیم دوز: دوز قرص eltrombopag را با افزایش 25 میلی گرمی هر 2 هفته یک بار در صورت لزوم تنظیم کنید تا به تعداد پلاکت هدف مورد نیاز برای شروع درمان ضد ویروسی دست یابید. هر هفته قبل از شروع درمان ضد ویروسی، شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. در طول درمان ضد ویروسی، دوز قرص الترومبوپاگ را تنظیم کنید تا از کاهش دوز پگینترفرون جلوگیری کنید. در طول درمان ضد ویروسی، CBC را با تفاوت، از جمله تعداد پلاکت‌ها، تا زمانی که تعداد پلاکت‌های پایدار به دست آید، هر هفته کنترل کنید. پس از آن هر ماه شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. از دوز 100 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. در طول درمان با قرص‌های الترومبوپاگ، آزمایش‌های هماتولوژی بالینی و کبد (مانند ترانس آمینازها و بیلی‌روبین) را به طور منظم تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های دوز خاص برای پگینترفرون یا ریباویرین، به اطلاعات مربوط به تجویز آنها مراجعه کنید. جدول 2. تنظیم دوز قرص الترومبوپاگ در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپاتیت C مزمن نتیجه تعداد پلاکت ها تنظیم دوز یا پاسخ < 50 x 10 9 / L پس از حداقل 2 هفته مصرف قرص eltrombopag دوز روزانه را 25 میلی گرم در روز به حداکثر 1 افزایش دهید. ≥ 200 x 10 9 / L تا ≤ 400 x 10 9 / L در هر زمان، دوز روزانه را 25 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. > قرص الترومبوپاگ 400 x 10 9 / L Stop; دفعات نظارت بر پلاکت را به دو بار در هفته افزایش دهید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 150 x 109 / L شد، درمان را با دوز روزانه 25 میلی گرم کاهش دهید، مجدداً شروع کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، درمان را با دوز روزانه 12.5 میلی گرم دوباره شروع کنید. > 400 x 109 / L بعد از 2 هفته درمان در کمترین دوز قرص الترومبوپاگ مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. قطع: اطلاعات تجویز اینترفرون پگیله و ریباویرین شامل توصیه هایی برای قطع درمان ضد ویروسی برای بیهودگی درمان است. برای توصیه های قطع برای بیهودگی درمان ضد ویروسی به اطلاعات تجویز اینترفرون پگیله و ریباویرین مراجعه کنید. در صورت قطع درمان ضد ویروسی، مصرف قرص الترومبوپاگ باید قطع شود. پاسخ های شمارش بیش از حد پلاکت ها، همانطور که در جدول 2 ذکر شده است، یا ناهنجاری های مهم تست کبدی نیز نیاز به قطع قرص الترومبوپاگ دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 کم خونی آپلاستیک شدید خط اول کم خونی شدید آپلاستیک قرص های eltrombopag را همزمان با درمان سرکوب کننده ایمنی استاندارد شروع کنید [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز اولیه رژیم دوز اولیه توصیه شده در جدول 3 ذکر شده است. از دوز اولیه قرص الترومبوپاگ تجاوز نکنید. جدول 3. رژیم دوز اولیه توصیه شده قرص الترومبوپاگ در خط اول درمان کم خونی آپلاستیک شدید رژیم دوز سن بیماران 12 سال و بالاتر 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 6 ماه. بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید آسیای شرقی/جنوب شرقی اجداد یا کسانی که نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید دارند (کلاس Child-Pugh A, B, C)، دوز اولیه قرص eltrombopag را تا 50٪ همانطور که در جدول 4 ذکر شده است کاهش می دهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6، 8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اگر سطح پایه آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیش از 6 برابر حد بالای طبیعی (ULN) باشد، تا زمانی که سطح ترانس آمیناز کمتر از 5 x ULN نباشد، قرص الترومبوپاگ را شروع نکنید. دوز اولیه را برای این بیماران بر اساس جدول 3 یا جدول 4 تعیین کنید. جدول 4. رژیم دوز اولیه قرص الترومبوپاگ توصیه شده برای بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی یا مبتلایان به نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید (کلاس A, B, C Child-Pugh) در رژیم خط اول درمان کم خونی آپلاستیک شدید mg2 یا بیماران بالای 5 سال در روز. برای 6 ماه کودکان 6 تا 11 سال 37.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 6 ماه بیماران اطفال 2 تا 5 ساله 1.25 میلی گرم/کیلوگرم خوراکی یک بار در روز به مدت 6 ماه نظارت و تنظیم دوز قرص E ltrombopag: آزمایشات خون شناسی بالینی و کبد را به طور منظم در طول درمان با قرص eltrombopag انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. رژیم دوز قرص های eltrombopag را بر اساس تعداد پلاکت ها همانطور که در جدول 5 ذکر شده است، اصلاح کنید. جدول 5. تنظیم دوز قرص E ltrombopag برای افزایش تعداد پلاکت در درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید نتیجه تعداد پلاکت تنظیم دوز یا پاسخ > 200 × 10 9 / L تا ≤ 400 × 10 9 / L . ≥ 50 x 10 9 / L. در کودکان زیر 12 سال، دوز را 12.5 میلی گرم کاهش دهید. > 400 x 10 9 / L مصرف قرص eltrombopag را به مدت یک هفته قطع کنید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 200 x 109 / L است، قرص های eltrombopag را با دوز روزانه 25 میلی گرم (یا 12.5 میلی گرم در بیماران کودکان زیر 12 سال) کاهش دهید. جدول 6 توصیه هایی را برای قطع، کاهش یا قطع دوز قرص الترومبوپاگ در مدیریت افزایش سطح ترانس آمینازهای کبدی و حوادث ترومبوآمبولیک خلاصه می کند. جدول 6. تغییرات دوز توصیه شده برای قرص های الترومبوپاگ برای افزایش ALT یا AST و رویدادهای ترومبوآمبولیک توصیه رویداد افزایش ALT یا AST افزایش در ALT یا AST > 6 x ULN قرص های eltrombopag را قطع کنید. هنگامی که ALT یا AST کمتر از 5 x ULN است، قرص های eltrombopag را با همان دوز مجدداً شروع کنید. افزایش ALT یا AST > 6 x ULN پس از شروع مجدد قرص e ltrombopag مصرف قرص eltrombopag را قطع کنید و ALT یا AST را حداقل هر 3 تا 4 روز یکبار کنترل کنید. هنگامی که ALT یا AST کمتر از 5 x ULN است، قرص های eltrombopag را با دوز روزانه 25 میلی گرم در مقایسه با دوز قبلی کاهش دهید. اگر ALT یا AST با دوز کاهش یافته به ULN > 6 برگردد، دوز روزانه قرص های eltrombopag را 25 میلی گرم کاهش دهید تا زمانی که ALT یا AST کمتر از 5 x ULN شود. در بیماران اطفال زیر 12 سال، دوز روزانه را حداقل 15 درصد به نزدیکترین دوز قابل تجویز کاهش دهید. رویدادهای ترومبوآمبولیک (مانند ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد) مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید اما روی گلوبولین آنتی تیموسیت اسب (h-ATG) و سیکلوسپورین باقی بماند. اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ ULN، حد بالای نرمال. کل مدت درمان با قرص الترومبوپاگ 6 ماه است. کم خونی آپلاستیک مقاوم مقاوم به درمان از کمترین دوز قرص الترومبوپاگ برای دستیابی و حفظ پاسخ خونی استفاده کنید. تنظیم دوز بر اساس شمارش پلاکت است. پاسخ هماتولوژیک نیاز به تیتراژ دوز دارد، معمولاً تا 150 میلی گرم، و ممکن است تا 16 هفته پس از شروع قرص الترومبوپاگ طول بکشد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز اولیه: قرص eltrombopag را با دوز 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. برای بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی یا کسانی که نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید دارند (کلاس Child-Pugh A, B, C)، قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (18.76). . نظارت و تنظیم دوز: دوز قرص‌های eltrombopag را هر 2 هفته یکبار با افزایش 50 میلی‌گرم تنظیم کنید تا تعداد پلاکت‌های هدف بیشتر یا مساوی 50 x 109/L در صورت لزوم به دست آید. از دوز 150 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. آزمایشات هماتولوژی بالینی و کبد را به طور منظم در طول درمان با قرص های الترومبوپاگ بررسی کنید و رژیم دوز قرص های الترومبوپاگ را بر اساس تعداد پلاکت ها مطابق جدول 7 تغییر دهید. جدول 7. تنظیم دوز قرص الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، نتیجه شمارش پلاکت تنظیم دوز یا پاسخ کمتر از 10 × 50 در لیتر به دنبال حداقل 2 هفته مصرف قرص الترومبوپاگ، دوز روزانه را 50 میلی گرم تا حداکثر 150 میلی گرم در روز افزایش دهید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، قبل از افزایش مقدار دوز به میزان 50 میلی گرم، دوز را به 50 میلی گرم در روز افزایش دهید. ≥ 200 x 10 9 / L تا ≤ 400 x 10 9 / L در هر زمان، دوز روزانه را 50 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. > 400 x 10 9 / L قرص eltrombopag را به مدت 1 هفته متوقف کنید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 150 x 109 / L شد، درمان را با دوز کاهش یافته 50 میلی گرم دوباره شروع کنید. > 400 x 109 / L بعد از 2 هفته درمان در کمترین دوز قرص الترومبوپاگ مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. برای بیمارانی که به پاسخ سه‌گانه، از جمله استقلال انتقال خون، دست‌کم 8 هفته طول می‌کشد: دوز قرص‌های الترومبوپاگ ممکن است تا 50 درصد کاهش یابد [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. اگر شمارش پس از 8 هفته در دوز کاهش یافته ثابت ماند، قرص الترومبوپاگ را قطع کرده و شمارش خون را کنترل کنید. اگر تعداد پلاکت ها به کمتر از 30×109/L، هموگلوبین به کمتر از 9 گرم در دسی لیتر، یا تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) به کمتر از 0.5×109/L کاهش یابد، ممکن است قرص الترومبوپاگ با دوز مؤثر قبلی دوباره شروع شود. توقف: اگر پس از 16 هفته درمان با قرص الترومبوپاگ، هیچ پاسخ خونی رخ نداد، درمان را قطع کنید. اگر ناهنجاری های سیتوژنتیک جدیدی مشاهده شد، قطع قرص الترومبوپاگ را در نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پاسخ‌های تعداد بیش از حد پلاکت‌ها (همانطور که در جدول 7 ذکر شده است) یا ناهنجاری‌های مهم تست کبدی نیز نیاز به قطع قرص‌های الترومبوپاگ دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.4 تجویز تجویز قرص: قرص های eltrombopag را بدون غذا یا همراه با غذای کم کلسیم (≤ 50 میلی گرم) مصرف کنید. قرص eltrombopag را حداقل 2 ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از سایر داروها (مانند آنتی اسیدها)، غذاهای غنی از کلسیم (حاوی بیش از 50 میلی گرم کلسیم به عنوان مثال، لبنیات، آبمیوه های غنی شده با کلسیم و برخی از میوه ها و سبزیجات) یا مکمل های حاوی ایمن، آلومینیم، کاتیون های چند ظرفیتی، کلسیم، و کاتیون های کلسیم مصرف کنید. سلنیوم و روی [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. قرص ها را شکافته، نجوید یا خرد نکنید و با غذا یا مایعات مخلوط نکنید.

2.1 ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن از کمترین دوز قرص الترومبوپاگ برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 50×109/L در صورت لزوم برای کاهش خطر خونریزی استفاده کنید. تنظیم دوز بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از قرص های eltrombopag برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد پلاکت‌ها به طور کلی در عرض 1 تا 2 هفته پس از شروع قرص الترومبوپاگ افزایش یافت و در عرض 1 تا 2 هفته پس از قطع قرص الترومبوپاگ کاهش یافت [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. رژیم دوز اولیه: بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر با ITP: قرص های eltrombopag را با دوز 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید، به جز در بیمارانی که اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی هستند یا نارسایی کبدی خفیف تا شدید دارند (کلاس Child-Pugh A, B, C). برای بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی با ITP، قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به ITP و نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh A, B, C)، قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیماران اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی با ITP و نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A, B, C)، شروع قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 12.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کودکان مبتلا به ITP در سنین 1 تا 5 سال: قرص های eltrombopag را با دوز 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نظارت و تنظیم دوز: پس از شروع قرص الترومبوپاگ، دوز را برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 50 x 109 /L در صورت لزوم تنظیم کنید تا خطر خونریزی کاهش یابد. از دوز 75 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. آزمایشات خونی و کبدی بالینی را در طول درمان با قرص های الترومبوپاگ به طور منظم بررسی کنید و رژیم دوز قرص های الترومبوپاگ را بر اساس تعداد پلاکت ها مطابق جدول 1 تغییر دهید. در طول درمان با قرص های الترومبوپاگ، شمارش کامل خون (CBC) را با تفاوت ها، از جمله تعداد پلاکت ها، ارزیابی کنید. CBC را با تفاوت، از جمله تعداد پلاکت ها، ماهانه پس از آن دریافت کنید. هنگام جابجایی بین سوسپانسیون خوراکی و قرص، تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی به مدت 2 هفته ارزیابی کنید و سپس نظارت ماهانه استاندارد را دنبال کنید. جدول 1. تنظیم دوز قرص الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مزمن یا مزمن، تعداد پلاکت ها تنظیم دوز یا پاسخ کمتر از 10 × 50 در لیتر به دنبال حداقل 2 هفته مصرف قرص الترومبوپاگ، دوز روزانه را 25 میلی گرم تا حداکثر 75 میلی گرم در روز افزایش دهید. برای بیمارانی که 12.5 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، قبل از افزایش مقدار دوز به میزان 25 میلی گرم، دوز را به 25 میلی گرم در روز افزایش دهید. ≥ 200 x 10 9 / L تا ≤ 400 x 10 9 / L در هر زمان، دوز روزانه را 25 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، دوز را به 12.5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. > قرص الترومبوپاگ 400 x 10 9 / L Stop; دفعات نظارت بر پلاکت را به دو بار در هفته افزایش دهید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 150 x 109 / L شد، درمان را با دوز روزانه 25 میلی گرم کاهش دهید، مجدداً شروع کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، درمان را با دوز روزانه 12.5 میلی گرم > 400 x 10 9 / L پس از 2 هفته درمان با کمترین دوز قرص الترومبوپاگ، مجدداً شروع کنید. قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. در بیماران مبتلا به ITP و نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A, B, C)، پس از شروع قرص eltrombopag یا پس از افزایش دوز بعدی، 3 هفته قبل از افزایش دوز صبر کنید. برای جلوگیری از افزایش بیش از حد تعداد پلاکت‌ها در طول درمان با قرص‌های الترومبوپاگ، رژیم دوز داروهای همزمان ITP را مطابق با شرایط پزشکی اصلاح کنید. بیش از یک دوز از قرص eltrombopag را در هر دوره 24 ساعته تجویز نکنید. قطع مصرف: اگر تعداد پلاکت ها به حدی افزایش نیابد که پس از 4 هفته درمان با قرص الترومبوپاگ با حداکثر دوز روزانه 75 میلی گرم، از خونریزی مهم بالینی جلوگیری کند، مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. پاسخ های تعداد بیش از حد پلاکت ها، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، یا ناهنجاری های مهم تست کبدی (مانند ترانس آمینازها و/یا بیلی روبین) همچنین قطع قرص الترومبوپاگ را ضروری می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6) و تداخلات دارویی مراجعه کنید]. حداقل 4 هفته پس از قطع قرص الترومبوپاگ، CBC را با تفاوت، از جمله تعداد پلاکت ها، به صورت هفتگی دریافت کنید. دوز روزانه را 25 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، دوز را به 12.5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید.

2.2 ترومبوسیتوپنی مرتبط با هپاتیت C مزمن از کمترین دوز قرص الترومبوپاگ برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت لازم برای شروع و حفظ درمان ضد ویروسی با اینترفرون پگیله و ریباویرین استفاده کنید. تنظیم دوز بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از قرص های eltrombopag برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد پلاکت‌ها معمولاً در هفته اول درمان با قرص‌های الترومبوپاگ شروع به افزایش کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. رژیم دوز اولیه: قرص eltrombopag را با دوز 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. نظارت و تنظیم دوز: دوز قرص eltrombopag را با افزایش 25 میلی گرمی هر 2 هفته یک بار در صورت لزوم تنظیم کنید تا به تعداد پلاکت هدف مورد نیاز برای شروع درمان ضد ویروسی دست یابید. هر هفته قبل از شروع درمان ضد ویروسی، شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. در طول درمان ضد ویروسی، دوز قرص الترومبوپاگ را تنظیم کنید تا از کاهش دوز پگینترفرون جلوگیری کنید. در طول درمان ضد ویروسی، CBC را با تفاوت، از جمله تعداد پلاکت‌ها، تا زمانی که تعداد پلاکت‌های پایدار به دست آید، هر هفته کنترل کنید. پس از آن هر ماه شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. از دوز 100 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. در طول درمان با قرص‌های الترومبوپاگ، آزمایش‌های هماتولوژی بالینی و کبد (مانند ترانس آمینازها و بیلی‌روبین) را به طور منظم تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های دوز خاص برای پگینترفرون یا ریباویرین، به اطلاعات مربوط به تجویز آنها مراجعه کنید. جدول 2. تنظیم دوز قرص الترومبوپاگ در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپاتیت C مزمن نتیجه تعداد پلاکت ها تنظیم دوز یا پاسخ < 50 x 10 9 / L پس از حداقل 2 هفته مصرف قرص eltrombopag دوز روزانه را 25 میلی گرم در روز به حداکثر 1 افزایش دهید. ≥ 200 x 10 9 / L تا ≤ 400 x 10 9 / L در هر زمان، دوز روزانه را 25 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. > قرص الترومبوپاگ 400 x 10 9 / L Stop; دفعات نظارت بر پلاکت را به دو بار در هفته افزایش دهید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 150 x 109 / L شد، درمان را با دوز روزانه 25 میلی گرم کاهش دهید، مجدداً شروع کنید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، درمان را با دوز روزانه 12.5 میلی گرم دوباره شروع کنید. > 400 x 109 / L بعد از 2 هفته درمان در کمترین دوز قرص الترومبوپاگ مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. قطع: اطلاعات تجویز اینترفرون پگیله و ریباویرین شامل توصیه هایی برای قطع درمان ضد ویروسی برای بیهودگی درمان است. برای توصیه های قطع برای بیهودگی درمان ضد ویروسی به اطلاعات تجویز اینترفرون پگیله و ریباویرین مراجعه کنید. در صورت قطع درمان ضد ویروسی، مصرف قرص الترومبوپاگ باید قطع شود. پاسخ های شمارش بیش از حد پلاکت ها، همانطور که در جدول 2 ذکر شده است، یا ناهنجاری های مهم تست کبدی نیز نیاز به قطع قرص الترومبوپاگ دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 کم خونی آپلاستیک شدید خط اول کم خونی شدید آپلاستیک قرص های eltrombopag را همزمان با درمان سرکوب کننده ایمنی استاندارد شروع کنید [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز اولیه رژیم دوز اولیه توصیه شده در جدول 3 ذکر شده است. از دوز اولیه قرص الترومبوپاگ تجاوز نکنید. جدول 3. رژیم دوز اولیه توصیه شده قرص الترومبوپاگ در خط اول درمان کم خونی آپلاستیک شدید رژیم دوز سن بیماران 12 سال و بالاتر 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 6 ماه. بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید آسیای شرقی/جنوب شرقی اجداد یا کسانی که نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید دارند (کلاس Child-Pugh A, B, C)، دوز اولیه قرص eltrombopag را تا 50٪ همانطور که در جدول 4 ذکر شده است کاهش می دهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6، 8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اگر سطح پایه آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیش از 6 برابر حد بالای طبیعی (ULN) باشد، تا زمانی که سطح ترانس آمیناز کمتر از 5 x ULN نباشد، قرص الترومبوپاگ را شروع نکنید. دوز اولیه را برای این بیماران بر اساس جدول 3 یا جدول 4 تعیین کنید. جدول 4. رژیم دوز اولیه قرص الترومبوپاگ توصیه شده برای بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی یا مبتلایان به نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید (کلاس A, B, C Child-Pugh) در رژیم خط اول درمان کم خونی آپلاستیک شدید mg2 یا بیماران بالای 5 سال در روز. برای 6 ماه کودکان 6 تا 11 سال 37.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 6 ماه بیماران اطفال 2 تا 5 ساله 1.25 میلی گرم/کیلوگرم خوراکی یک بار در روز به مدت 6 ماه نظارت و تنظیم دوز قرص E ltrombopag: آزمایشات خون شناسی بالینی و کبد را به طور منظم در طول درمان با قرص eltrombopag انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. رژیم دوز قرص های eltrombopag را بر اساس تعداد پلاکت ها همانطور که در جدول 5 ذکر شده است، اصلاح کنید. جدول 5. تنظیم دوز قرص E ltrombopag برای افزایش تعداد پلاکت در درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید نتیجه تعداد پلاکت تنظیم دوز یا پاسخ > 200 × 10 9 / L تا ≤ 400 × 10 9 / L . ≥ 50 x 10 9 / L. در کودکان زیر 12 سال، دوز را 12.5 میلی گرم کاهش دهید. > 400 x 10 9 / L مصرف قرص eltrombopag را به مدت یک هفته قطع کنید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 200 x 109 / L است، قرص های eltrombopag را با دوز روزانه 25 میلی گرم (یا 12.5 میلی گرم در بیماران کودکان زیر 12 سال) کاهش دهید. جدول 6 توصیه هایی را برای قطع، کاهش یا قطع دوز قرص الترومبوپاگ در مدیریت افزایش سطح ترانس آمینازهای کبدی و حوادث ترومبوآمبولیک خلاصه می کند. جدول 6. تغییرات دوز توصیه شده برای قرص های الترومبوپاگ برای افزایش ALT یا AST و رویدادهای ترومبوآمبولیک توصیه رویداد افزایش ALT یا AST افزایش در ALT یا AST > 6 x ULN قرص های eltrombopag را قطع کنید. هنگامی که ALT یا AST کمتر از 5 x ULN است، قرص های eltrombopag را با همان دوز مجدداً شروع کنید. افزایش ALT یا AST > 6 x ULN پس از شروع مجدد قرص e ltrombopag مصرف قرص eltrombopag را قطع کنید و ALT یا AST را حداقل هر 3 تا 4 روز یکبار کنترل کنید. هنگامی که ALT یا AST کمتر از 5 x ULN است، قرص های eltrombopag را با دوز روزانه 25 میلی گرم در مقایسه با دوز قبلی کاهش دهید. اگر ALT یا AST با دوز کاهش یافته به ULN > 6 برگردد، دوز روزانه قرص های eltrombopag را 25 میلی گرم کاهش دهید تا زمانی که ALT یا AST کمتر از 5 x ULN شود. در بیماران اطفال زیر 12 سال، دوز روزانه را حداقل 15 درصد به نزدیکترین دوز قابل تجویز کاهش دهید. رویدادهای ترومبوآمبولیک (مانند ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد) مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید اما روی گلوبولین آنتی تیموسیت اسب (h-ATG) و سیکلوسپورین باقی بماند. اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ ULN، حد بالای نرمال. کل مدت درمان با قرص الترومبوپاگ 6 ماه است. کم خونی آپلاستیک مقاوم مقاوم به درمان از کمترین دوز قرص الترومبوپاگ برای دستیابی و حفظ پاسخ خونی استفاده کنید. تنظیم دوز بر اساس شمارش پلاکت است. پاسخ هماتولوژیک نیاز به تیتراژ دوز دارد، معمولاً تا 150 میلی گرم، و ممکن است تا 16 هفته پس از شروع قرص الترومبوپاگ طول بکشد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز اولیه: قرص eltrombopag را با دوز 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. برای بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی یا کسانی که نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید دارند (کلاس Child-Pugh A, B, C)، قرص eltrombopag را با دوز کاهش یافته 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (18.76). . نظارت و تنظیم دوز: دوز قرص‌های eltrombopag را هر 2 هفته یکبار با افزایش 50 میلی‌گرم تنظیم کنید تا تعداد پلاکت‌های هدف بیشتر یا مساوی 50 x 109/L در صورت لزوم به دست آید. از دوز 150 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. آزمایشات هماتولوژی بالینی و کبد را به طور منظم در طول درمان با قرص های الترومبوپاگ بررسی کنید و رژیم دوز قرص های الترومبوپاگ را بر اساس تعداد پلاکت ها مطابق جدول 7 تغییر دهید. جدول 7. تنظیم دوز قرص الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، نتیجه شمارش پلاکت تنظیم دوز یا پاسخ کمتر از 10 × 50 در لیتر به دنبال حداقل 2 هفته مصرف قرص الترومبوپاگ، دوز روزانه را 50 میلی گرم تا حداکثر 150 میلی گرم در روز افزایش دهید. برای بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، قبل از افزایش مقدار دوز به میزان 50 میلی گرم، دوز را به 50 میلی گرم در روز افزایش دهید. ≥ 200 x 10 9 / L تا ≤ 400 x 10 9 / L در هر زمان، دوز روزانه را 50 میلی گرم کاهش دهید. 2 هفته صبر کنید تا اثرات این و هر گونه تنظیم دوز بعدی را ارزیابی کنید. > 400 x 10 9 / L قرص eltrombopag را به مدت 1 هفته متوقف کنید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 150 x 109 / L شد، درمان را با دوز کاهش یافته 50 میلی گرم دوباره شروع کنید. > 400 x 109 / L بعد از 2 هفته درمان در کمترین دوز قرص الترومبوپاگ مصرف قرص الترومبوپاگ را قطع کنید. برای بیمارانی که به پاسخ سه‌گانه، از جمله استقلال انتقال خون، دست‌کم 8 هفته طول می‌کشد: دوز قرص‌های الترومبوپاگ ممکن است تا 50 درصد کاهش یابد [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. اگر شمارش پس از 8 هفته در دوز کاهش یافته ثابت ماند، قرص الترومبوپاگ را قطع کرده و شمارش خون را کنترل کنید. اگر تعداد پلاکت ها به کمتر از 30×109/L، هموگلوبین به کمتر از 9 گرم در دسی لیتر، یا تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) به کمتر از 0.5×109/L کاهش یابد، ممکن است قرص الترومبوپاگ با دوز مؤثر قبلی دوباره شروع شود. توقف: اگر پس از 16 هفته درمان با قرص الترومبوپاگ، هیچ پاسخ خونی رخ نداد، درمان را قطع کنید. اگر ناهنجاری های سیتوژنتیک جدیدی مشاهده شد، قطع قرص الترومبوپاگ را در نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پاسخ‌های تعداد بیش از حد پلاکت‌ها (همانطور که در جدول 7 ذکر شده است) یا ناهنجاری‌های مهم تست کبدی نیز نیاز به قطع قرص‌های الترومبوپاگ دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.4 تجویز تجویز قرص: قرص های eltrombopag را بدون غذا یا همراه با غذای کم کلسیم (≤ 50 میلی گرم) مصرف کنید. قرص eltrombopag را حداقل 2 ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از سایر داروها (مانند آنتی اسیدها)، غذاهای غنی از کلسیم (حاوی بیش از 50 میلی گرم کلسیم به عنوان مثال، لبنیات، آبمیوه های غنی شده با کلسیم و برخی از میوه ها و سبزیجات) یا مکمل های حاوی ایمن، آلومینیم، کاتیون های چند ظرفیتی، کلسیم، و کاتیون های کلسیم مصرف کنید. سلنیوم و روی [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. قرص ها را شکافته، نجوید یا خرد نکنید و با غذا یا مایعات مخلوط نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: عملکرد کبد را قبل و در طول درمان کنترل کنید. (5.2) افزایش خطر مرگ و پیشرفت سندرم های میلودیسپلاستیک به لوسمی حاد میلوئیدی. (5.3) عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک: ترومبوز ورید پورتال در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی که قرص الترومبوپاگ دریافت می کنند گزارش شده است. به طور منظم شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. (5.4)

5.1 جبران خسارت کبدی در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، قرص الترومبوپاگ همراه با اینترفرون و ریباویرین ممکن است خطر جبران خسارت کبدی را افزایش دهد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، آسیت و انسفالوپاتی در بازویی که تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ به‌علاوه داروهای ضد ویروسی (7٪) بیشتر از گروه دارونما به همراه داروهای ضد ویروسی (4٪) قرار داشتند، بیشتر رخ داد. بیماران با سطوح آلبومین پایین (کمتر از 3.5 گرم در دسی لیتر) یا مدل برای بیماری کبدی در مرحله پایانی (MELD) نمره بالاتر یا مساوی 10 در شروع مطالعه داشتند، خطر بیشتری برای جبران خسارت کبدی در بازوی دریافت کننده درمان با قرص های الترومبوپاگ به همراه داروهای ضد ویروسی داشتند. در صورت قطع درمان ضد ویروسی، قرص الترومبوپاگ را قطع کنید.

5.2 سمیت کبدی قرص های الترومبوپاگ ممکن است خطر سمیت کبدی شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی را افزایش دهند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یک بیمار (کمتر از 1٪) با ITP تحت درمان با قرص eltrombopag در کارآزمایی‌های بالینی آسیب کبدی ناشی از دارو را تجربه کرد. یازده بیمار (1٪) مبتلا به هپاتیت C مزمن تحت درمان با قرص های الترومبوپاگ در کارآزمایی های بالینی آسیب کبدی ناشی از دارو را تجربه کردند. درمان ITP، ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C، و کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، ALT، AST و بیلی روبین سرم را قبل از شروع مصرف قرص الترومبوپاگ، هر 2 هفته در مرحله تنظیم دوز، و ماهانه پس از ایجاد دوز پایدار اندازه گیری کنید (D.5). قرص الترومبوپاگ UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 را مهار می کند که ممکن است منجر به هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم شود. اگر بیلی روبین بالاست، تقسیم بندی انجام دهید. آزمایش‌های غیرطبیعی کبدی سرم را با تکرار آزمایش ظرف 3 تا 5 روز ارزیابی کنید. اگر ناهنجاری ها تأیید شد، آزمایشات کبدی سرم را هر هفته تا رفع یا تثبیت کنترل کنید. اگر سطح ALT در بیماران با عملکرد طبیعی کبد به بیشتر یا مساوی 3 x ULN یا بیشتر یا مساوی 3 x پایه (یا بیشتر از 5 x ULN، هر کدام کمتر باشد) در بیماران با افزایش ترانس آمینازها قبل از درمان، مصرف قرص eltrombopag را قطع کنید و عبارتند از: به طور پیشرونده افزایش می یابد، یا برای بیش از یا مساوی 4 هفته ادامه می یابد، یا همراه با افزایش بیلی روبین مستقیم، یا همراه با علائم بالینی آسیب کبدی یا شواهدی برای جبران خسارت کبدی است. اگر مزیت بالقوه شروع مجدد درمان با قرص های الترومبوپاگ بیشتر از خطر سمیت کبدی در نظر گرفته شود، با احتیاط مجدداً قرص های الترومبوپاگ را معرفی کنید و تست های کبدی سرم را هر هفته در مرحله تنظیم دوز اندازه گیری کنید. در صورت شروع مجدد قرص الترومبوپاگ، سمیت کبدی ممکن است دوباره رخ دهد. اگر ناهنجاری های آزمایش کبد ادامه یافت، بدتر شد یا دوباره عود کرد، قرص الترومبوپاگ را برای همیشه قطع کنید. درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید، قبل از شروع قرص الترومبوپاگ، ALT، AST و بیلی روبین را اندازه گیری کنید، یک روز در میان زمانی که برای درمان h-ATG در بیمارستان بستری هستید، و سپس هر 2 هفته در طول درمان. در طول درمان، افزایش سطوح ALT یا AST را همانطور که در جدول 6 توصیه می شود، مدیریت کنید.

5.3 افزایش خطر مرگ و پیشرفت سندرم های میلودیسپلاستیک به لوسمی حاد میلوئیدی یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، چند مرکزی در بیماران با سیستم امتیازدهی بین المللی پیش آگهی (IPSS) متوسط-1، متوسط-2 یا MDS با خطر بالا، همراه با قرص های ترومبوسیتوپاسیتینیین دریافت می کنند. (n = 179) یا دارونما (n = 177) به دلیل عدم کارایی و دلایل ایمنی، از جمله افزایش پیشرفت به لوسمی میلوئید حاد (AML) خاتمه یافت. بیماران قرص eltrombopag یا دارونما را با دوز شروع 200 میلی گرم یک بار در روز، تا حداکثر 300 میلی گرم یک بار در روز، همراه با آزاسیتیدین برای حداقل شش دوره دریافت کردند. بروز مرگ (بقای کلی) 32% (57/179) در بازوی قرص های eltrombopag در مقابل 29% (51/177) در گروه دارونما بود (HR [95% CI] = 1.42 [0.97، 2.08]، که نشان دهنده افزایش خطر نسبی مرگ در بازوی eltrombopag در این کارآزمایی در قرص4% 29) بود. بروز پیشرفت به AML 12٪ (21/179) در بازوی قرص eltrombopag در مقابل 6٪ (10/177) در گروه دارونما بود (HR [95% CI] = 2.66 [1.31، 5.41]، که نشان دهنده افزایش خطر نسبی پیشرفت به AML در این کارآزمایی eltrombo6% در بازوی eltrombo6 به AML بود).

5.4 عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک ممکن است از افزایش تعداد پلاکت ها با قرص الترومبوپاگ ایجاد شود. عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک گزارش شده شامل حوادث وریدی و شریانی بود و در تعداد کم و در تعداد پلاکت طبیعی مشاهده شد. احتمال افزایش خطر ترومبوآمبولی را هنگام تجویز قرص الترومبوپاگ به بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ترومبوآمبولی دارند (مانند فاکتور V لیدن، کمبود ATIII، سندرم آنتی فسفولیپید، بیماری مزمن کبدی) در نظر بگیرید. برای به حداقل رساندن خطر عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک، از قرص های الترومبوپاگ برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید. دستورالعمل های تنظیم دوز را برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت های هدف دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.3) مراجعه کنید]. در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، 3 درصد (955/31) تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ در مقایسه با 1 درصد (484/5) در دارونما، یک رویداد ترومبوتیک را تجربه کردند. اکثر حوادث مربوط به سیستم ورید پورتال بود (1٪ در بیماران تحت درمان با قرص eltrombopag در مقابل کمتر از 1٪ برای دارونما). در یک کارآزمایی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ترومبوسیتوپنی غیر مرتبط با ITP که تحت روش‌های تهاجمی انتخابی قرار می‌گیرند (N = 292)، خطر رویدادهای ترومبوتیک در بیمارانی که با 75 میلی‌گرم قرص eltrombopag یک بار در روز درمان می‌شدند افزایش یافت. هفت عارضه ترومبوتیک (شش بیمار) در گروه دریافت کننده قرص الترومبوپاگ و سه عارضه ترومبوتیک در گروه دارونما (دو بیمار) گزارش شد. تمام عوارض ترومبوتیک گزارش شده در گروهی که قرص الترومبوپاگ دریافت کردند، ترومبوز ورید پورتال (PVT) بود. علائم PVT شامل درد شکمی، تهوع، استفراغ و اسهال بود. پنج بیمار از شش بیمار گروهی که قرص الترومبوپاگ دریافت کردند، در عرض 30 روز پس از تکمیل درمان با قرص الترومبوپاگ و در تعداد پلاکت بالای 200×109 در لیتر، دچار عارضه ترومبوتیک شدند. خطر ترومبوز ورید پورتال در بیماران ترومبوسیتوپنی مبتلا به بیماری مزمن کبدی که با 75 میلی گرم قرص الترومبوپاگ یک بار در روز به مدت 2 هفته برای آماده سازی برای روش های تهاجمی درمان شده بودند، افزایش یافت.

5.5 آب مروارید در سه کارآزمایی بالینی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به ITP مداوم یا مزمن، آب مروارید در 15 (7%) بیمار که روزانه 50 میلی گرم قرص eltrombopag و 8 (7%) از بیماران گروه دارونما دریافت می کردند، ایجاد یا بدتر شد. در کارآزمایی اکستنشن، آب مروارید در 11 درصد از بیمارانی که قبل از درمان با قرص الترومبوپاگ تحت معاینه چشمی قرار گرفتند، ایجاد شد یا بدتر شد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، آب مروارید در 8٪ بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ایجاد یا بدتر شد. آب مروارید در مطالعات سم شناسی الترومبوپاگ در جوندگان مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز قرص الترومبوپاگ، یک معاینه چشمی پایه انجام دهید و در طول درمان با قرص الترومبوپاگ، به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های آب مروارید تحت نظر بگیرید.

5.6 تداخل تست آزمایشگاهی Eltrombopag بسیار رنگی است و می تواند باعث تغییر رنگ نمونه بیمار شود که می تواند در برخی از آزمایشات آزمایشگاهی بالینی اختلال ایجاد کند. نتایج آزمایش نادرست که با مشاهدات بالینی ناسازگار است ممکن است برای چندین آزمایش شیمی بالینی از جمله بیلی روبین و کراتینین رخ دهد. علاوه بر این، سایر آزمایشات آزمایشگاهی ممکن است تحت تأثیر قرار گیرند، از جمله پروتئین کل و آلبومین، اما نه محدود به آن، و در صورت وجود eltrombopag در نمونه بیمار، نتایج آزمایش نادرستی ممکن است ایجاد شود. اگر بیمارتان قرص الترومبوپاگ مصرف می کند، با آزمایشگاهی که آزمایش را انجام می دهد، تماس بگیرید. آزمایش مجدد با استفاده از روش‌های دیگر نیز ممکن است به تعیین اعتبار نتایج آزمایش کمک کند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

5.1 جبران خسارت کبدی در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، قرص الترومبوپاگ همراه با اینترفرون و ریباویرین ممکن است خطر جبران خسارت کبدی را افزایش دهد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، آسیت و انسفالوپاتی در بازویی که تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ به‌علاوه داروهای ضد ویروسی (7٪) بیشتر از گروه دارونما به همراه داروهای ضد ویروسی (4٪) قرار داشتند، بیشتر رخ داد. بیماران با سطوح آلبومین پایین (کمتر از 3.5 گرم در دسی لیتر) یا مدل برای بیماری کبدی در مرحله پایانی (MELD) نمره بالاتر یا مساوی 10 در شروع مطالعه داشتند، خطر بیشتری برای جبران خسارت کبدی در بازوی دریافت کننده درمان با قرص های الترومبوپاگ به همراه داروهای ضد ویروسی داشتند. در صورت قطع درمان ضد ویروسی، قرص الترومبوپاگ را قطع کنید.

5.2 سمیت کبدی قرص های الترومبوپاگ ممکن است خطر سمیت کبدی شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی را افزایش دهند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یک بیمار (کمتر از 1٪) با ITP تحت درمان با قرص eltrombopag در کارآزمایی‌های بالینی آسیب کبدی ناشی از دارو را تجربه کرد. یازده بیمار (1%) مبتلا به هپاتیت C مزمن تحت درمان با قرص الترومبوپاگ در آزمایشات بالینی آسیب کبدی ناشی از دارو را تجربه کردند. درمان ITP، ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C، و کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، ALT، AST و بیلی روبین سرم را قبل از شروع مصرف قرص الترومبوپاگ، هر 2 هفته در مرحله تنظیم دوز، و ماهانه پس از ایجاد دوز پایدار اندازه گیری کنید (D.5). قرص الترومبوپاگ UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 را مهار می کند که ممکن است منجر به هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم شود. اگر بیلی روبین بالاست، تقسیم بندی انجام دهید. آزمایش‌های غیرطبیعی کبدی سرم را با تکرار آزمایش ظرف 3 تا 5 روز ارزیابی کنید. اگر ناهنجاری ها تأیید شد، آزمایشات کبدی سرم را هر هفته تا رفع یا تثبیت کنترل کنید. اگر سطح ALT در بیماران با عملکرد طبیعی کبد به بیشتر یا مساوی 3 x ULN یا بیشتر یا مساوی 3 x پایه (یا بیشتر از 5 x ULN، هر کدام کمتر باشد) در بیماران با افزایش ترانس آمینازها قبل از درمان، مصرف قرص eltrombopag را قطع کنید و عبارتند از: به طور پیشرونده افزایش می یابد، یا برای بیش از یا مساوی 4 هفته ادامه می یابد، یا همراه با افزایش بیلی روبین مستقیم، یا همراه با علائم بالینی آسیب کبدی یا شواهدی برای جبران خسارت کبدی است. اگر مزیت بالقوه شروع مجدد درمان با قرص های الترومبوپاگ بیشتر از خطر سمیت کبدی در نظر گرفته شود، با احتیاط مجدداً قرص های الترومبوپاگ را معرفی کنید و تست های کبدی سرم را هر هفته در مرحله تنظیم دوز اندازه گیری کنید. در صورت شروع مجدد قرص الترومبوپاگ، سمیت کبدی ممکن است دوباره رخ دهد. اگر ناهنجاری های تست کبد ادامه یافت، بدتر شد یا دوباره عود کرد، قرص الترومبوپاگ را برای همیشه قطع کنید. درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید، قبل از شروع قرص الترومبوپاگ، ALT، AST و بیلی روبین را اندازه گیری کنید، یک روز در میان زمانی که برای درمان h-ATG در بیمارستان بستری هستید، و سپس هر 2 هفته در طول درمان. در طول درمان، افزایش سطوح ALT یا AST را همانطور که در جدول 6 توصیه می شود، مدیریت کنید.

5.3 افزایش خطر مرگ و پیشرفت سندرم های میلودیسپلاستیک به لوسمی حاد میلوئیدی یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، چند مرکزی در بیماران با سیستم امتیازدهی بین المللی پیش آگهی (IPSS) متوسط-1، متوسط-2 یا MDS با خطر بالا، همراه با قرص های ترومبوسیتوپاسیتینیین دریافت می کنند. (n = 179) یا دارونما (n = 177) به دلیل عدم کارایی و دلایل ایمنی، از جمله افزایش پیشرفت به لوسمی میلوئید حاد (AML) خاتمه یافت. بیماران قرص eltrombopag یا دارونما را با دوز شروع 200 میلی گرم یک بار در روز، تا حداکثر 300 میلی گرم یک بار در روز، همراه با آزاسیتیدین برای حداقل شش دوره دریافت کردند. بروز مرگ (بقای کلی) 32% (57/179) در بازوی قرص های eltrombopag در مقابل 29% (51/177) در گروه دارونما بود (HR [95% CI] = 1.42 [0.97، 2.08]، که نشان دهنده افزایش خطر نسبی مرگ در بازوی eltrombopag در این کارآزمایی در قرص4% 29) بود. بروز پیشرفت به AML 12٪ (21/179) در بازوی قرص eltrombopag در مقابل 6٪ (10/177) در گروه دارونما بود (HR [95% CI] = 2.66 [1.31، 5.41]، که نشان دهنده افزایش خطر نسبی پیشرفت به AML در این کارآزمایی eltrombo6% در بازوی eltrombo6 به AML بود).

5.4 عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک ممکن است از افزایش تعداد پلاکت ها با قرص الترومبوپاگ ایجاد شود. عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک گزارش شده شامل حوادث وریدی و شریانی بود و در تعداد کم و در تعداد پلاکت طبیعی مشاهده شد. احتمال افزایش خطر ترومبوآمبولی را هنگام تجویز قرص الترومبوپاگ به بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ترومبوآمبولی دارند (مانند فاکتور V لیدن، کمبود ATIII، سندرم آنتی فسفولیپید، بیماری مزمن کبدی) در نظر بگیرید. برای به حداقل رساندن خطر عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک، از قرص های الترومبوپاگ برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید. دستورالعمل های تنظیم دوز را برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت های هدف دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2، 2.3) مراجعه کنید]. در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، 3 درصد (955/31) تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ در مقایسه با 1 درصد (484/5) در دارونما، یک رویداد ترومبوتیک را تجربه کردند. اکثر حوادث مربوط به سیستم ورید پورتال بود (1٪ در بیماران تحت درمان با قرص eltrombopag در مقابل کمتر از 1٪ برای دارونما). در یک کارآزمایی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ترومبوسیتوپنی غیر مرتبط با ITP که تحت روش‌های تهاجمی انتخابی قرار می‌گیرند (N = 292)، خطر رویدادهای ترومبوتیک در بیمارانی که با 75 میلی‌گرم قرص eltrombopag یک بار در روز درمان می‌شدند افزایش یافت. هفت عارضه ترومبوتیک (شش بیمار) در گروه دریافت کننده قرص الترومبوپاگ و سه عارضه ترومبوتیک در گروه دارونما (دو بیمار) گزارش شد. تمام عوارض ترومبوتیک گزارش شده در گروهی که قرص الترومبوپاگ دریافت کردند، ترومبوز ورید پورتال (PVT) بود. علائم PVT شامل درد شکمی، تهوع، استفراغ و اسهال بود. پنج بیمار از شش بیمار گروهی که قرص الترومبوپاگ دریافت کردند، در عرض 30 روز پس از تکمیل درمان با قرص الترومبوپاگ و در تعداد پلاکت بالای 200×109 در لیتر، دچار عارضه ترومبوتیک شدند. خطر ترومبوز ورید پورتال در بیماران ترومبوسیتوپنی مبتلا به بیماری مزمن کبدی که با 75 میلی گرم قرص الترومبوپاگ یک بار در روز به مدت 2 هفته برای آماده سازی برای روش های تهاجمی درمان شده بودند، افزایش یافت.

5.5 آب مروارید در سه کارآزمایی بالینی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به ITP مداوم یا مزمن، آب مروارید در 15 (7%) بیمار که روزانه 50 میلی گرم قرص eltrombopag و 8 (7%) از بیماران گروه دارونما دریافت می کردند، ایجاد یا بدتر شد. در کارآزمایی اکستنشن، آب مروارید در 11 درصد از بیمارانی که قبل از درمان با قرص الترومبوپاگ تحت معاینه چشمی قرار گرفتند، ایجاد شد یا بدتر شد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، آب مروارید در 8٪ بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ایجاد یا بدتر شد. آب مروارید در مطالعات سم شناسی الترومبوپاگ در جوندگان مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز قرص الترومبوپاگ، یک معاینه چشمی پایه انجام دهید و در طول درمان با قرص الترومبوپاگ، به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه های آب مروارید تحت نظر بگیرید.

5.6 تداخل تست آزمایشگاهی Eltrombopag بسیار رنگی است و می تواند باعث تغییر رنگ نمونه بیمار شود که می تواند در برخی از آزمایشات آزمایشگاهی بالینی اختلال ایجاد کند. نتایج آزمایش نادرست که با مشاهدات بالینی ناسازگار است ممکن است برای چندین آزمایش شیمی بالینی از جمله بیلی روبین و کراتینین رخ دهد. علاوه بر این، سایر آزمایشات آزمایشگاهی ممکن است تحت تأثیر قرار گیرند، از جمله پروتئین کل و آلبومین، اما نه محدود به آن، و در صورت وجود eltrombopag در نمونه بیمار، نتایج آزمایش نادرستی ممکن است ایجاد شود. اگر بیمارتان قرص الترومبوپاگ مصرف می کند، با آزمایشگاهی که آزمایش را انجام می دهد، تماس بگیرید. آزمایش مجدد با استفاده از روش‌های دیگر نیز ممکن است به تعیین اعتبار نتایج آزمایش کمک کند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

7.1 کاتیون های چند ظرفیتی (کلاتاسیون) الترومبوپاگ کاتیون های چند ظرفیتی (مانند آهن، کلسیم، آلومینیوم، منیزیم، سلنیوم و روی) در غذاها، مکمل های معدنی و آنتی اسیدها را کلات می کند. قرص های الترومبوپاگ را حداقل 2 ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از هر دارو یا فرآورده های حاوی کاتیون های چند ظرفیتی مانند آنتی اسیدها، محصولات لبنی و مکمل های معدنی مصرف کنید تا از کاهش قابل توجهی در جذب قرص های الترومبوپاگ به دلیل کیلاسیون جلوگیری کنید.

7.2 انتقال دهنده ها هنگام تجویز همزمان قرص های الترومبوپاگ و داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 هستند (مانند آتورواستاتین، بوسنتان، ازتیمیب، فلوواستاتین، گلیبورید، اولمزارتان، پیتاواستاتین، پراواستاتین، رزوواستاتین، رزوواستاتین، رزوواستاتین، رزوواستاتین، احتیاط کنید. SN-38 [متابولیت فعال ایرینوتکان]، والزارتان) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) (مانند ایماتینیب، ایرینوتکان، لاپاتینیب، متوترکسات، میتوکسانترون، روزوواستاتین، سولفاسالازین، توپوتکان). بیماران را از نظر علائم و نشانه های مواجهه بیش از حد با داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 یا BCRP هستند از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم، دوز این داروها را کاهش دهید. در کارآزمایی‌های بالینی با قرص‌های الترومبوپاگ، کاهش دوز روزوواستاتین تا 50 درصد توصیه شد.

7.3 مهارکننده های پروتئاز مهارکننده های پروتئاز HIV: هنگامی که قرص های الترومبوپاگ با لوپیناویر/ریتوناویر (LPV/RTV) تجویز می شوند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. تداخلات دارویی با سایر مهارکننده های پروتئاز HIV ارزیابی نشده است. مهارکننده های پروتئاز ویروس هپاتیت C: هنگامی که قرص های الترومبوپاگ با بوسپرویر یا تلاپرویر تجویز می شوند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. تداخلات دارویی با سایر مهارکننده های پروتئاز ویروس هپاتیت C (HCV) ارزیابی نشده است.

7.4 درمان با Peginterferon Alfa-2a/b هنگامی که قرص های eltrombopag با پگینترفرون آلفا-2a (PEGASYS®) یا -2b (PEGINTRON®) تجویز می شوند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

7.5 تداخل با تست های آزمایشگاهی بالینی Eltrombopag بسیار رنگی است و می تواند باعث تغییر رنگ نمونه بیمار شود، که گزارش شده است که با برخی از تست های آزمایشگاهی بالینی، از جمله، اما نه محدود به بیلی روبین و کراتینین، تداخل دارد. آزمایش بیلی روبین: الترومبوپاگ می تواند هم تداخل مثبت و هم منفی با سنجش بیلی روبین ایجاد کند. اگر نتایج آزمایشگاهی برای بیلی روبین با مشاهدات بالینی مغایرت داشته باشد، ارزیابی بیشتر عملکرد کبد باید برای روشن شدن وضعیت بالینی بیمار انجام شود. ارزیابی مقادیر همزمان آمینوترانسفراز (AST، ALT) ممکن است به تعیین اعتبار سطوح طبیعی بیلی روبین تام در حضور زردی بالینی کمک کند. آزمایش کراتینین: Eltrombopag می تواند باعث تداخل مثبت با اندازه گیری کراتینین شود که منجر به افزایش کاذب سطح کراتینین شود. در صورت نتیجه غیر منتظره آزمایش کراتینین سرم، ارزیابی بیشتر عملکرد کلیه باید انجام شود. اگر کراتینین سرم به طور غیرمنتظره ای بالا باشد، اوره خون باید ارزیابی شود. اگر بیمار قرص الترومبوپاگ مصرف می کند، با آزمایشگاه در حال انجام آزمایش تماس بگیرید. آزمایش مجدد با استفاده از روش های دیگر نیز ممکن است به تعیین اعتبار نتایج آزمون کمک کند.

7.1 کاتیون های چند ظرفیتی (کلاتاسیون) الترومبوپاگ کاتیون های چند ظرفیتی (مانند آهن، کلسیم، آلومینیوم، منیزیم، سلنیوم و روی) در غذاها، مکمل های معدنی و آنتی اسیدها را کلات می کند. قرص های الترومبوپاگ را حداقل 2 ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از هر دارو یا فرآورده های حاوی کاتیون های چند ظرفیتی مانند آنتی اسیدها، محصولات لبنی و مکمل های معدنی مصرف کنید تا از کاهش قابل توجهی در جذب قرص های الترومبوپاگ به دلیل کیلاسیون جلوگیری کنید.

7.2 انتقال دهنده ها هنگام تجویز همزمان قرص های الترومبوپاگ و داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 هستند (مانند آتورواستاتین، بوسنتان، ازتیمیب، فلوواستاتین، گلیبورید، اولمزارتان، پیتاواستاتین، پراواستاتین، رزوواستاتین، رزوواستاتین، رزوواستاتین، رزوواستاتین، احتیاط کنید. SN-38 [متابولیت فعال ایرینوتکان]، والزارتان) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) (مانند ایماتینیب، ایرینوتکان، لاپاتینیب، متوترکسات، میتوکسانترون، روزوواستاتین، سولفاسالازین، توپوتکان). بیماران را از نظر علائم و نشانه های مواجهه بیش از حد با داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 یا BCRP هستند از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم، دوز این داروها را کاهش دهید. در کارآزمایی‌های بالینی با قرص‌های الترومبوپاگ، کاهش دوز روزوواستاتین تا 50 درصد توصیه شد.

7.3 مهارکننده های پروتئاز مهارکننده های پروتئاز HIV: هنگامی که قرص های الترومبوپاگ با لوپیناویر/ریتوناویر (LPV/RTV) تجویز می شوند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. تداخلات دارویی با سایر مهارکننده های پروتئاز HIV ارزیابی نشده است. مهارکننده های پروتئاز ویروس هپاتیت C: هنگامی که قرص های الترومبوپاگ با بوسپرویر یا تلاپرویر تجویز می شوند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. تداخلات دارویی با سایر مهارکننده های پروتئاز ویروس هپاتیت C (HCV) ارزیابی نشده است.

7.4 درمان با Peginterferon Alfa-2a/b هنگامی که قرص های eltrombopag با پگینترفرون آلفا-2a (PEGASYS®) یا -2b (PEGINTRON®) تجویز می شوند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

7.5 تداخل با تست های آزمایشگاهی بالینی Eltrombopag بسیار رنگی است و می تواند باعث تغییر رنگ نمونه بیمار شود، که گزارش شده است که با برخی از تست های آزمایشگاهی بالینی، از جمله، اما نه محدود به بیلی روبین و کراتینین، تداخل دارد. آزمایش بیلی روبین: الترومبوپاگ می تواند هم تداخل مثبت و هم منفی با سنجش بیلی روبین ایجاد کند. اگر نتایج آزمایشگاهی برای بیلی روبین با مشاهدات بالینی مغایرت داشته باشد، ارزیابی بیشتر عملکرد کبد باید برای روشن شدن وضعیت بالینی بیمار انجام شود. ارزیابی مقادیر همزمان آمینوترانسفراز (AST، ALT) ممکن است به تعیین اعتبار سطوح طبیعی بیلی روبین تام در حضور زردی بالینی کمک کند. آزمایش کراتینین: Eltrombopag می تواند باعث تداخل مثبت با اندازه گیری کراتینین شود که منجر به افزایش کاذب سطح کراتینین شود. در صورت نتیجه غیر منتظره آزمایش کراتینین سرم، ارزیابی بیشتر عملکرد کلیه باید انجام شود. اگر کراتینین سرم به طور غیرمنتظره ای بالا باشد، اوره خون باید ارزیابی شود. اگر بیمار قرص الترومبوپاگ مصرف می کند، با آزمایشگاه در حال انجام آزمایش تماس بگیرید. آزمایش مجدد با استفاده از روش های دیگر نیز ممکن است به تعیین اعتبار نتایج آزمون کمک کند.

در تمام نشانه‌ها، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 20٪ در هر نشانه) عبارت بودند از: کم خونی، تهوع، تب، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، سرفه، خستگی، سردرد و اسهال. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Somerset Therapeutics LLC به شماره 1-800-417-9175 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. عوارض جانبی قابل توجه بالینی مرتبط با قرص های الترومبوپاگ در بخش های دیگر شرح داده شده است. جبران خسارت کبدی در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افزایش خطر مرگ و پیشرفت سندرم های میلودیسپلاستیک به لوسمی حاد میلوئیدی و هشدارها را ببینید. عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.5)] 6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن بزرگسالان: در کارآزمایی‌های بالینی، خونریزی شایع‌ترین واکنش جانبی جدی بود و بیشتر واکنش‌های هموراژیک به دنبال قطع مصرف قرص الترومبوپاگ بود. سایر عوارض جانبی جدی شامل عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده هایی که در زیر توضیح داده شده نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قرص eltrombopag در بیماران مبتلا به ITP مداوم یا مزمن در رده سنی 18 تا 85 سال است که 66٪ از آنها زن بودند، در سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما و یک کارآزمایی با برچسب باز افزودنی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. قرص الترومبوپاگ به 330 بیمار برای حداقل 6 ماه و 218 بیمار برای حداقل 1 سال تجویز شد. جدول 8 شایع ترین واکنش های جانبی دارویی (تجربه شده توسط بیش از یا مساوی 3 درصد از بیماران دریافت کننده قرص الترومبوپاگ) از سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما را نشان می دهد، با بروز بالاتر در قرص های الترومبوپاگ در مقایسه با دارونما. جدول 8. عوارض جانبی (≥ 3%) از سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی سیستم ایمنی مداوم یا مزمن واکنش نامطلوب قرص الترومبوپاگ 50 میلی گرم n = 241 (%) دارونما n = 128 (%) تهوع 9 3 اسهال عفونت های عود کننده دستگاه تنفسی 7 9 1 عفونت دستگاه ادراری 5 4 افزایش ALT 5 3 میالژی 5 2 درد اوروفارنکس 4 3 افزایش AST 4 2 فارنژیت 4 2 برگشت درد 3 2 آنفولانزا 3 2 پارستزی 3 2 راش 3 2 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a شامل PT های عفونت دستگاه ادراری، سیستیت، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری و باکتریوری است. در سه کارآزمایی بالینی کنترل شده پایدار یا مزمن ITP، آلوپسی، درد اسکلتی- عضلانی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون و خشکی دهان، عوارض جانبی گزارش شده در 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و در هیچ بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، بودند. در میان 302 بیمار مبتلا به ITP مداوم یا مزمن که قرص های الترومبوپاگ را در کارآزمایی اکستنشن تک بازو دریافت کردند، واکنش های نامطلوب در الگوی مشابه با آنچه در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما مشاهده شد، رخ داد. جدول 9 شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با درمان (که بیش از 3 درصد از بیماران دریافت کننده قرص الترومبوپاگ تجربه کرده اند) را از کارآزمایی گسترش نشان می دهد. جدول 9. عوارض جانبی مرتبط با درمان (≥ 3%) از کارآزمایی اکستنشن در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن واکنش نامطلوب قرص الترومبوپاگ 50 میلی گرم در نفر = 302 (%) سردرد 10 ALT افزایش 5 AST5 افزایش یافته 5 AST5 بی مصرف 5 آب مروارید چربی 4 هیپربیلی روبینمی 3 اسهال 3 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. در سه کارآزمایی ITP مداوم یا مزمن کنترل‌شده، اختلالات تست کبدی سرم (عمدتاً با شدت درجه 2 یا کمتر) به ترتیب در 11% و 7% بیماران برای قرص eltrombopag و دارونما گزارش شد. چهار بیمار (1%) تحت درمان با قرص eltrombopag و سه بیمار در گروه دارونما (2%) درمان را به دلیل ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد صفراوی قطع کردند. هفده نفر از بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی کبد صفراوی تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ قرار گرفتند، در کارآزمایی توسعه‌ای مجدداً در معرض قرص‌های الترومبوپاگ قرار گرفتند. هشت نفر از این بیماران دوباره ناهنجاری های تست کبدی (کمتر یا مساوی درجه 3) را تجربه کردند که منجر به قطع مصرف قرص الترومبوپاگ در یک بیمار شد. در کارآزمایی ITP مداوم یا مزمن، شش بیمار دیگر به دلیل اختلالات تست کبدی (کمتر یا مساوی درجه 3) مصرف قرص eltrombopag را قطع کردند. در سه کارآزمایی مداوم یا مزمن ITP کنترل شده، آب مروارید در 7 درصد بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 7 درصد از بیماران گروه دارونما ایجاد یا بدتر شد. همه بیماران دارای فاکتورهای خطر از پیش موجود برای آب مروارید، از جمله مصرف کورتیکواستروئیدها بودند. در کارآزمایی اکستنشن، آب مروارید در 11 درصد از بیمارانی که قبل از درمان با قرص الترومبوپاگ تحت معاینه چشمی قرار گرفتند، ایجاد شد یا بدتر شد. هفتاد و دو درصد از بیماران دارای عوامل خطر قبلی از جمله مصرف کورتیکواستروئید بودند. ایمنی قرص الترومبوپاگ نیز در تمام بیماران تحت درمان در 7 کارآزمایی بالینی ITP مداوم یا مزمن بزرگسالان مورد ارزیابی قرار گرفت (N = 763 بیمار تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 179 بیمار تحت درمان با دارونما). حوادث ترومبوآمبولی در 6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ در مقابل 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک با نارسایی حاد کلیوی در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ در مقابل 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما از قرص‌های eltrombopag در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ترومبوسیتوپنی غیر مرتبط با ITP، شش بیمار تحت درمان با قرص eltrombopag و یک بیمار در گروه دارونما دچار ترومبوز ورید پورتال شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده میانگین قرار گرفتن در معرض قرص های الترومبوپاگ 91 روزه برای 107 بیمار کودک (1 تا 17 سال) با ITP مداوم یا مزمن، که 53 درصد آنها زن بودند، در مرحله تصادفی دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما. جدول 10 شایع ترین واکنش های جانبی دارویی را نشان می دهد (تجربه شده توسط بیش از یا مساوی 3٪ از بیماران اطفال 1 سال و بالاتر که قرص های الترومبوپاگ دریافت می کنند) در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما، با بروز بالاتر برای قرص های الترومبوپاگ در مقابل دارونما. جدول 10. عوارض جانبی (≥ 3%) با بروز بالاتر برای قرص های الترومبوپاگ در مقابل دارونما از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان 1 سال و بالاتر با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن واکنش نامطلوب الترومبوپاگ n = 107 قرص عفونت مجدد پلاسبو (%5) 17 6 نازوفارنژیت 12 4 سرفه 9 0 اسهال 9 2 پیرکسی 9 8 درد شکم 8 4 درد اوروفارنکس 8 2 دندان درد 6 0 ALT افزایش 6 0 راش 5 2 AST افزایش 4 0 رینوره 4 0 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a شامل واکنش های جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی > 3 x ULN است. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده پایدار یا مزمن ITP، آب مروارید در 2 (1%) بیمار تحت درمان با قرص الترومبوپاگ ایجاد یا بدتر شد. هر دو بیمار کورتیکواستروئیدهای خوراکی مزمن دریافت کرده بودند که یک عامل خطر برای آب مروارید است. ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C: در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما، 955 بیمار مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C قرص الترومبوپاگ دریافت کردند. جدول 11 شایع ترین واکنش های جانبی دارویی را نشان می دهد (بیش از یا برابر با 10٪ از بیمارانی که قرص های الترومبوپاگ را در مقایسه با دارونما تجربه کرده اند). جدول 11. عوارض جانبی (≥ 10٪ و بیشتر از دارونما) از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به هپاتیت C مزمن واکنش نامطلوب قرص های الترومبوپاگ + پگین ترفرون/ریباویرین n = 955 (٪) دارونما + پگین ترفرون/ریباویرین n٪ (304 آنمی 4=304) 24 خستگی 28 23 سردرد 21 20 تهوع 19 14 اسهال 19 11 کاهش اشتها 18 14 بیماری شبه آنفولانزا 18 16 بی خوابی a 16 15 آستنی 16 13 سرفه 15 12 خارش 15 13 لرز 14 9 میالژی 12 10 آلوپسی 10 6 ادم محیطی 10 5 a شامل PT های بی خوابی، بی خوابی اولیه و خواب با کیفیت پایین است. راش به ترتیب در 9% و 7% بیماران دریافت کننده قرص eltrombopag و دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، هیپربیلی روبینمی در 8 درصد از بیماران دریافت کننده قرص الترومبوپاگ در مقایسه با 3 درصد برای دارونما گزارش شد. بیلی روبین تام بیشتر یا مساوی 1.5 x ULN به ترتیب در 76% و 50% بیمارانی که قرص eltrombopag و دارونما دریافت می کردند گزارش شد. ALT یا AST بیشتر یا مساوی 3 x ULN به ترتیب در 34% و 38% بیماران برای قرص eltrombopag و دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده بر روی بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، آب مروارید در 8٪ از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ایجاد یا بدتر شد. ایمنی قرص‌های الترومبوپاگ نیز در همه بیماران تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ در دو کارآزمایی کنترل‌شده، از جمله بیمارانی که ابتدا قرص‌های الترومبوپاگ را در مرحله قبل از درمان ضد ویروسی کارآزمایی دریافت کردند و بعداً به‌صورت تصادفی در بازوی دارونما قرار گرفتند (N = 1520 بیمار تحت درمان با قرص الترومبوپاگ) ارزیابی شد. نارسایی کبدی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با قرص eltrombopag و 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. کم خونی آپلاستیک شدید خط اول درمان کم خونی آپلاستیک شدید ایمنی قرص های الترومبوپاگ بر اساس یک کارآزمایی تک دستی بر روی 153 بیمار مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید که قبلاً درمان سرکوب کننده ایمنی قطعی دریافت نکرده بودند، ایجاد شد. در این کارآزمایی، قرص الترومبوپاگ همراه با گلوبولین آنتی تیموسیت اسب (h-ATG) و سیکلوسپورین تجویز شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. از بین 153 بیمار که در این کارآزمایی دوز دریافت کردند، 92 بیمار از نظر ایمنی استفاده همزمان از قرص های الترومبوپاگ، h-ATG و سیکلوسپورین در دوز و برنامه توصیه شده قابل ارزیابی بودند. در این گروه، قرص های eltrombopag تا 150 میلی گرم یک بار در روز در روز 1 تا ماه 6 (D1-M6) در ترکیب با h-ATG در روزهای 1 تا 4 و سیکلوسپورین به مدت 6 ماه تجویز شد، و به دنبال آن دوز پایین سیکلوسپورین (دوز نگهدارنده) برای بیمارانی که در 18 ماه پاسخ خونی بیشتری داشتند، تجویز شد. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض قرص های الترومبوپاگ در این گروه 183 روز بود که 70 درصد از بیماران بیش از 24 هفته در معرض قرار گرفتند. جدول 12 شایع ترین واکنش های نامطلوب (تجربه شده توسط بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران) مرتبط با قرص های الترومبوپاگ در گروه D1-M6 را نشان می دهد. جدول 12. عوارض جانبی (≥ 5%) از یک کارآزمایی با برچسب باز در درمان خط اول بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید واکنش جانبی قرص Eltrombopag n = 92 (%) ALT افزایش 29 AST افزایش 17 بیلی روبین خون افزایش 17 بثورات 8 تغییر رنگ پوست، از جمله ALT آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. در گروه الترومبوپاگ D1-M6، ALT افزایش یافت (29%)، AST افزایش (17%)، و افزایش بیلی روبین خون (17%) بیشتر از بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان گزارش شد (جدول 13 را ببینید). ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر شدن عملکرد کبد (CTCAE درجه 3 و درجه 4) در گروه D1-M6 قرص های eltrombopag به ترتیب 15% و 2% برای AST، 26% و 4% برای ALT و 12% و 1% برای بیلی روبین بود. در این کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی، ALT یا AST > 3 x ULN با بیلی روبین تام > 1.5 x ULN و ALT یا AST > 3 x ULN با بیلی روبین تام > 2 x ULN به ترتیب در 44% و 32% بیماران در قرص الترومبوپاگ 6 الترومبوپاگ گزارش شد. بیماران اطفال در مجموع 34 بیمار اطفال (2 بیمار 2 تا 5 ساله، 12 بیمار 6 تا 11 ساله و 20 بیمار 12 تا 16 ساله) در این کارآزمایی تک دستی وارد شدند که از این تعداد 26 بیمار کودک در قرص eltrombopag cothorthort D1-M ثبت نام کردند. در این گروه، شایع‌ترین عوارض جانبی جدی (تجربه شده توسط ≥ 10٪ از بیماران) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (12٪ در بیماران 2 تا 16 سال در مقایسه با 5٪ در بیماران 17 سال و بالاتر) و راش (12٪ در مقایسه با 2٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (تجربه شده توسط ≥ 10٪ از بیماران) مرتبط با قرص eltrombopag افزایش ALT (23٪ در بیماران 2 تا 16 ساله در مقایسه با 32٪ در بیماران 17 سال و بالاتر)، افزایش بیلی روبین خون (12٪ نسبت به 20٪)، AST در مقایسه با 20٪ (12٪) و افزایش AST (12٪ نسبت به 21٪). 6 درصد. ناهنجاری های سیتوژنتیک در این کارآزمایی، بیماران آسپیراسیون مغز استخوان را از نظر ناهنجاری های سیتوژنتیک ارزیابی کردند. هفت بیمار در گروه D1-M6 قرص eltrombopag یک ناهنجاری سیتوژنتیک جدید گزارش شده بودند که از بین آنها 4 نفر کروموزوم 7 را از دست دادند. این 4 مورد در 6.1 ماه رخ داده است. در تمام گروه‌ها، تکامل سیتوژنتیک کلونال در 15 نفر از 153 بیمار (10%) رخ داد. از 15 بیمار که یک ناهنجاری سیتوژنتیک را تجربه کردند: 7 بیمار کروموزوم 7 را از دست دادند که 6 مورد آن در 6.1 ماه اتفاق افتاد. 4 بیمار انحرافات کروموزومی داشتند که اهمیت نامشخصی داشتند. 3 بیمار حذف کروموزوم 13 داشتند. و 1 بیمار در 5 سالگی ارزیابی مغز استخوان را با ویژگی‌های دیسپلازی همراه با هیپرسلولیتی در ارتباط با ایجاد بالقوه MDS انجام داد. مشخص نیست که آیا این یافته ها به دلیل بیماری زمینه ای، درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی و/یا درمان با قرص الترومبوپاگ رخ داده است یا خیر. کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان در کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی، 43 بیمار مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، قرص الترومبوپاگ دریافت کردند. یازده بیمار (26%) بیش از 6 ماه و 7 بیمار (16%) بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 20%) تهوع، خستگی، سرفه، اسهال و سردرد بود. جدول 13. عوارض جانبی (≥ 10%) از یک کارآزمایی با برچسب باز در بزرگسالان مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، واکنش نامطلوب قرص الترومبوپاگ n = 43 (%) تهوع 33 خستگی 28 سرفه 23 اسهال 21 سردرد 21 درد در اندام های انتهایی 114 . درد اوروفارنکس 14 درد شکم 12 اسپاسم عضلانی 12 ترانس آمینازها افزایش یافته 12 آرترالژی 12 رینوره 12 راش و هیپربیلی روبینمی در 7 درصد بیماران گزارش شده است. آب مروارید در 2 درصد بیماران گزارش شده است. در این کارآزمایی، همزمان ALT یا AST بیشتر از 3×ULN با بیلی روبین کل بیشتر از 1.5×ULN در 5 درصد بیماران گزارش شد. بیلی روبین کل بیش از 1.5 x ULN در 14 درصد بیماران رخ داد. در این کارآزمایی، بیماران آسپیراسیون مغز استخوان را از نظر ناهنجاری های سیتوژنتیک ارزیابی کردند. هشت بیمار یک ناهنجاری سیتوژنتیک جدید در درمان گزارش شده بودند، از جمله 5 بیمار که تغییرات پیچیده در کروموزوم 7 داشتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از قرص های الترومبوپاگ پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: تغییر رنگ پوست، از جمله هایپرپیگمانتاسیون و زردی پوست.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن بزرگسالان: در کارآزمایی‌های بالینی، خونریزی شایع‌ترین واکنش جانبی جدی بود و بیشتر واکنش‌های هموراژیک به دنبال قطع مصرف قرص الترومبوپاگ بود. سایر عوارض جانبی جدی شامل عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده هایی که در زیر توضیح داده شده نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قرص eltrombopag در بیماران مبتلا به ITP مداوم یا مزمن در رده سنی 18 تا 85 سال است که 66٪ از آنها زن بودند، در سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما و یک کارآزمایی با برچسب باز افزودنی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. قرص الترومبوپاگ به 330 بیمار برای حداقل 6 ماه و 218 بیمار برای حداقل 1 سال تجویز شد. جدول 8 شایع ترین واکنش های جانبی دارویی (تجربه شده توسط بیش از یا مساوی 3 درصد از بیماران دریافت کننده قرص الترومبوپاگ) از سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما را نشان می دهد، با بروز بالاتر در قرص های الترومبوپاگ در مقایسه با دارونما. جدول 8. عوارض جانبی (≥ 3%) از سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی سیستم ایمنی مداوم یا مزمن واکنش نامطلوب قرص الترومبوپاگ 50 میلی گرم n = 241 (%) دارونما n = 128 (%) تهوع 9 3 اسهال عفونت های عود کننده دستگاه تنفسی 7 9 1 عفونت دستگاه ادراری 5 4 افزایش ALT 5 3 میالژی 5 2 درد اوروفارنکس 4 3 افزایش AST 4 2 فارنژیت 4 2 برگشت درد 3 2 آنفولانزا 3 2 پارستزی 3 2 راش 3 2 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a شامل PT های عفونت دستگاه ادراری، سیستیت، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری و باکتریوری است. در سه کارآزمایی بالینی کنترل شده پایدار یا مزمن ITP، آلوپسی، درد اسکلتی- عضلانی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون و خشکی دهان، عوارض جانبی گزارش شده در 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و در هیچ بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، بودند. در میان 302 بیمار مبتلا به ITP مداوم یا مزمن که قرص های الترومبوپاگ را در کارآزمایی اکستنشن تک بازو دریافت کردند، واکنش های نامطلوب در الگوی مشابه با آنچه در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما مشاهده شد، رخ داد. جدول 9 شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با درمان (که بیش از 3 درصد از بیماران دریافت کننده قرص الترومبوپاگ تجربه کرده اند) را از کارآزمایی گسترش نشان می دهد. جدول 9. عوارض جانبی مرتبط با درمان (≥ 3%) از کارآزمایی اکستنشن در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن واکنش نامطلوب قرص الترومبوپاگ 50 میلی گرم در نفر = 302 (%) سردرد 10 ALT افزایش 5 AST5 افزایش یافته 5 AST5 بی مصرف 5 آب مروارید چربی 4 هیپربیلی روبینمی 3 اسهال 3 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. در سه کارآزمایی ITP مداوم یا مزمن کنترل‌شده، اختلالات تست کبدی سرم (عمدتاً با شدت درجه 2 یا کمتر) به ترتیب در 11% و 7% بیماران برای قرص eltrombopag و دارونما گزارش شد. چهار بیمار (1%) تحت درمان با قرص eltrombopag و سه بیمار در گروه دارونما (2%) درمان را به دلیل ناهنجاری های آزمایشگاهی کبد صفراوی قطع کردند. هفده نفر از بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی کبد صفراوی تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ قرار گرفتند، در کارآزمایی توسعه‌ای مجدداً در معرض قرص‌های الترومبوپاگ قرار گرفتند. هشت نفر از این بیماران دوباره ناهنجاری های تست کبدی (کمتر یا مساوی درجه 3) را تجربه کردند که منجر به قطع مصرف قرص الترومبوپاگ در یک بیمار شد. در کارآزمایی ITP مداوم یا مزمن، شش بیمار دیگر به دلیل اختلالات تست کبدی (کمتر یا مساوی درجه 3) مصرف قرص eltrombopag را قطع کردند. در سه کارآزمایی مداوم یا مزمن ITP کنترل شده، آب مروارید در 7 درصد بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 7 درصد از بیماران گروه دارونما ایجاد یا بدتر شد. همه بیماران دارای فاکتورهای خطر از پیش موجود برای آب مروارید، از جمله مصرف کورتیکواستروئیدها بودند. در کارآزمایی اکستنشن، آب مروارید در 11 درصد از بیمارانی که قبل از درمان با قرص الترومبوپاگ تحت معاینه چشمی قرار گرفتند، ایجاد شد یا بدتر شد. هفتاد و دو درصد از بیماران دارای عوامل خطر قبلی از جمله مصرف کورتیکواستروئید بودند. ایمنی قرص الترومبوپاگ نیز در تمام بیماران تحت درمان در 7 کارآزمایی بالینی ITP مداوم یا مزمن بزرگسالان مورد ارزیابی قرار گرفت (N = 763 بیمار تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 179 بیمار تحت درمان با دارونما). حوادث ترومبوآمبولی در 6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ در مقابل 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک با نارسایی حاد کلیوی در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ در مقابل 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما از قرص‌های eltrombopag در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ترومبوسیتوپنی غیر مرتبط با ITP، شش بیمار تحت درمان با قرص eltrombopag و یک بیمار در گروه دارونما دچار ترومبوز ورید پورتال شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده میانگین قرار گرفتن در معرض قرص های الترومبوپاگ 91 روزه برای 107 بیمار کودک (1 تا 17 سال) با ITP مداوم یا مزمن، که 53 درصد آنها زن بودند، در مرحله تصادفی دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما. جدول 10 شایع ترین واکنش های جانبی دارویی را نشان می دهد (تجربه شده توسط بیش از یا مساوی 3٪ از بیماران اطفال 1 سال و بالاتر که قرص های الترومبوپاگ دریافت می کنند) در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما، با بروز بالاتر برای قرص های الترومبوپاگ در مقابل دارونما. جدول 10. عوارض جانبی (≥ 3%) با بروز بالاتر برای قرص های الترومبوپاگ در مقابل دارونما از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان 1 سال و بالاتر با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن واکنش نامطلوب الترومبوپاگ n = 107 قرص عفونت مجدد پلاسبو (%5) 17 6 نازوفارنژیت 12 4 سرفه 9 0 اسهال 9 2 پیرکسی 9 8 درد شکم 8 4 درد اوروفارنکس 8 2 دندان درد 6 0 ALT افزایش 6 0 راش 5 2 AST افزایش 4 0 رینوره 4 0 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a شامل واکنش های جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی > 3 x ULN است. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده پایدار یا مزمن ITP، آب مروارید در 2 (1%) بیمار تحت درمان با قرص الترومبوپاگ ایجاد یا بدتر شد. هر دو بیمار کورتیکواستروئیدهای خوراکی مزمن دریافت کرده بودند که یک عامل خطر برای آب مروارید است. ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C: در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما، 955 بیمار مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن مرتبط با هپاتیت C قرص الترومبوپاگ دریافت کردند. جدول 11 شایع ترین واکنش های جانبی دارویی را نشان می دهد (بیش از یا برابر با 10٪ از بیمارانی که قرص های الترومبوپاگ را در مقایسه با دارونما تجربه کرده اند). جدول 11. عوارض جانبی (≥ 10٪ و بیشتر از دارونما) از دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به هپاتیت C مزمن واکنش نامطلوب قرص های الترومبوپاگ + پگین ترفرون/ریباویرین n = 955 (٪) دارونما + پگین ترفرون/ریباویرین n٪ (304 آنمی 4=304) 24 خستگی 28 23 سردرد 21 20 تهوع 19 14 اسهال 19 11 کاهش اشتها 18 14 بیماری شبه آنفولانزا 18 16 بی خوابی a 16 15 آستنی 16 13 سرفه 15 12 خارش 15 13 لرز 14 9 میالژی 12 10 آلوپسی 10 6 ادم محیطی 10 5 a شامل PT های بی خوابی، بی خوابی اولیه و خواب با کیفیت پایین است. راش به ترتیب در 9% و 7% بیماران دریافت کننده قرص eltrombopag و دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، هیپربیلی روبینمی در 8 درصد از بیماران دریافت کننده قرص الترومبوپاگ در مقایسه با 3 درصد برای دارونما گزارش شد. بیلی روبین تام بیشتر یا مساوی 1.5 x ULN به ترتیب در 76% و 50% بیمارانی که قرص eltrombopag و دارونما دریافت می کردند گزارش شد. ALT یا AST بیشتر یا مساوی 3 x ULN به ترتیب در 34% و 38% بیماران برای قرص eltrombopag و دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده بر روی بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، آب مروارید در 8٪ از بیماران تحت درمان با قرص الترومبوپاگ و 5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ایجاد یا بدتر شد. ایمنی قرص‌های الترومبوپاگ نیز در همه بیماران تحت درمان با قرص‌های الترومبوپاگ در دو کارآزمایی کنترل‌شده، از جمله بیمارانی که ابتدا قرص‌های الترومبوپاگ را در مرحله قبل از درمان ضد ویروسی کارآزمایی دریافت کردند و بعداً به‌صورت تصادفی در بازوی دارونما قرار گرفتند (N = 1520 بیمار تحت درمان با قرص الترومبوپاگ) ارزیابی شد. نارسایی کبدی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با قرص eltrombopag و 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. کم خونی آپلاستیک شدید خط اول درمان کم خونی آپلاستیک شدید ایمنی قرص های الترومبوپاگ بر اساس یک کارآزمایی تک دستی بر روی 153 بیمار مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید که قبلاً درمان سرکوب کننده ایمنی قطعی دریافت نکرده بودند، ایجاد شد. در این کارآزمایی، قرص الترومبوپاگ همراه با گلوبولین آنتی تیموسیت اسب (h-ATG) و سیکلوسپورین تجویز شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. از بین 153 بیمار که در این کارآزمایی دوز دریافت کردند، 92 بیمار از نظر ایمنی استفاده همزمان از قرص های الترومبوپاگ، h-ATG و سیکلوسپورین در دوز و برنامه توصیه شده قابل ارزیابی بودند. در این گروه، قرص های eltrombopag تا 150 میلی گرم یک بار در روز در روز 1 تا ماه 6 (D1-M6) در ترکیب با h-ATG در روزهای 1 تا 4 و سیکلوسپورین به مدت 6 ماه تجویز شد، و به دنبال آن دوز پایین سیکلوسپورین (دوز نگهدارنده) برای بیمارانی که در 18 ماه پاسخ خونی بیشتری داشتند، تجویز شد. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض قرص های الترومبوپاگ در این گروه 183 روز بود که 70 درصد از بیماران بیش از 24 هفته در معرض قرار گرفتند. جدول 12 شایع ترین واکنش های نامطلوب (تجربه شده توسط بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران) مرتبط با قرص های الترومبوپاگ در گروه D1-M6 را نشان می دهد. جدول 12. عوارض جانبی (≥ 5%) از یک کارآزمایی با برچسب باز در درمان خط اول بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید واکنش جانبی قرص Eltrombopag n = 92 (%) ALT افزایش 29 AST افزایش 17 بیلی روبین خون افزایش 17 بثورات 8 تغییر رنگ پوست، از جمله ALT آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. در گروه الترومبوپاگ D1-M6، ALT افزایش یافت (29%)، AST افزایش (17%)، و افزایش بیلی روبین خون (17%) بیشتر از بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان گزارش شد (جدول 13 را ببینید). ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر شدن عملکرد کبد (CTCAE درجه 3 و درجه 4) در گروه D1-M6 قرص های eltrombopag به ترتیب 15% و 2% برای AST، 26% و 4% برای ALT و 12% و 1% برای بیلی روبین بود. در این کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی، ALT یا AST > 3 x ULN با بیلی روبین تام > 1.5 x ULN و ALT یا AST > 3 x ULN با بیلی روبین تام > 2 x ULN به ترتیب در 44% و 32% بیماران در قرص الترومبوپاگ 6 الترومبوپاگ گزارش شد. بیماران اطفال در مجموع 34 بیمار اطفال (2 بیمار 2 تا 5 ساله، 12 بیمار 6 تا 11 ساله و 20 بیمار 12 تا 16 ساله) در این کارآزمایی تک دستی وارد شدند که از این تعداد 26 بیمار کودک در قرص eltrombopag cothorthort D1-M ثبت نام کردند. در این گروه، شایع‌ترین عوارض جانبی جدی (تجربه شده توسط ≥ 10٪ از بیماران) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (12٪ در بیماران 2 تا 16 سال در مقایسه با 5٪ در بیماران 17 سال و بالاتر) و راش (12٪ در مقایسه با 2٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (تجربه شده توسط ≥ 10٪ از بیماران) مرتبط با قرص eltrombopag افزایش ALT (23٪ در بیماران 2 تا 16 ساله در مقایسه با 32٪ در بیماران 17 سال و بالاتر)، افزایش بیلی روبین خون (12٪ نسبت به 20٪)، AST در مقایسه با 20٪ (12٪) و افزایش AST (12٪ نسبت به 21٪). 6 درصد. ناهنجاری های سیتوژنتیک در این کارآزمایی، بیماران آسپیراسیون مغز استخوان را از نظر ناهنجاری های سیتوژنتیک ارزیابی کردند. هفت بیمار در گروه D1-M6 قرص eltrombopag یک ناهنجاری سیتوژنتیک جدید گزارش شده بودند که از بین آنها 4 نفر کروموزوم 7 را از دست دادند. این 4 مورد در 6.1 ماه رخ داده است. در تمام گروه‌ها، تکامل سیتوژنتیک کلونال در 15 نفر از 153 بیمار (10%) رخ داد. از 15 بیمار که یک ناهنجاری سیتوژنتیک را تجربه کردند: 7 بیمار کروموزوم 7 را از دست دادند که 6 مورد آن در 6.1 ماه اتفاق افتاد. 4 بیمار انحرافات کروموزومی داشتند که اهمیت نامشخصی داشتند. 3 بیمار حذف کروموزوم 13 داشتند. و 1 بیمار در 5 سالگی ارزیابی مغز استخوان را با ویژگی‌های دیسپلازی همراه با هیپرسلولیتی در ارتباط با ایجاد بالقوه MDS انجام داد. مشخص نیست که آیا این یافته ها به دلیل بیماری زمینه ای، درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی و/یا درمان با قرص الترومبوپاگ رخ داده است یا خیر. کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان در کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی، 43 بیمار مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، قرص الترومبوپاگ دریافت کردند. یازده بیمار (26%) بیش از 6 ماه و 7 بیمار (16%) بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 20%) تهوع، خستگی، سرفه، اسهال و سردرد بود. جدول 13. عوارض جانبی (≥ 10%) از یک کارآزمایی با برچسب باز در بزرگسالان مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان، واکنش نامطلوب قرص الترومبوپاگ n = 43 (%) تهوع 33 خستگی 28 سرفه 23 اسهال 21 سردرد 21 درد در اندام های انتهایی 114 . درد اوروفارنکس 14 درد شکم 12 اسپاسم عضلانی 12 ترانس آمینازها افزایش یافته 12 آرترالژی 12 رینوره 12 راش و هیپربیلی روبینمی در 7 درصد بیماران گزارش شده است. آب مروارید در 2 درصد بیماران گزارش شده است. در این کارآزمایی، همزمان ALT یا AST بیشتر از 3×ULN با بیلی روبین کل بیشتر از 1.5×ULN در 5 درصد بیماران گزارش شد. بیلی روبین کل بیش از 1.5 x ULN در 14 درصد بیماران رخ داد. در این کارآزمایی، بیماران آسپیراسیون مغز استخوان را از نظر ناهنجاری های سیتوژنتیک ارزیابی کردند. هشت بیمار یک ناهنجاری سیتوژنتیک جدید در درمان گزارش شده بودند، از جمله 5 بیمار که تغییرات پیچیده در کروموزوم 7 داشتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از قرص های الترومبوپاگ پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: تغییر رنگ پوست، از جمله هایپرپیگمانتاسیون و زردی پوست.

شیردهی: به خانم ها توصیه کنید در طول درمان از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از تعداد کمی از گزارش‌های مورد منتشر شده و تجربه پس از بازاریابی مصرف قرص الترومبوپاگ در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی و سمیت رشدی، تجویز خوراکی eltrombopag به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به مرگ جنینی و کاهش وزن جنین در دوزهای سمی برای مادر شد. این اثرات در دوزهایی مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض شش برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در بیماران مبتلا به ITP مداوم یا مزمن در 75 میلی گرم در روز و سه برابر AUC در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن در 100 میلی گرم در روز بود (داده ها را ببینید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه اولیه رشد جنینی، موش‌های ماده الترومبوپاگ خوراکی را در دوزهای 10، 20، یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.8، 2 و 6 برابر، قرار گرفتن در معرض بالینی انسان بر اساس AUC در بیماران مبتلا به ITP به ترتیب 75 میلی‌گرم در روز و 0.3 بار بر اساس بالینی انسان دریافت کردند. AUC در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن 100 میلی گرم در روز). افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در بالاترین دوز مشاهده شد که همچنین باعث مسمومیت مادر شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، eltrombopag به صورت خوراکی به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای 10، 20 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.8، 2 و 6 برابر، قرار گرفتن در معرض بالینی انسان بر اساس AUC در بیماران مبتلا به ITP به ترتیب 70، 3، 3، 70 و 1، 3، 70 میلی‌گرم در روز و به ترتیب 70، 3، 3، 70 میلی‌گرم در روز) به موش‌های باردار داده شد. مواجهه بالینی بر اساس AUC در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن در 100 میلی گرم در روز). کاهش وزن جنین (6٪ تا 7٪) و افزایش جزئی در حضور دنده های گردنی در بالاترین دوز مشاهده شد که همچنین باعث مسمومیت مادر شد. با این حال، هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری عمده مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، الترومبوپاگ به صورت خوراکی در خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای 30، 80 یا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.04، 0.3 و 0.5 برابر، قرار گرفتن در معرض بالینی انسان بر اساس AUC، 70 میلی‌گرم و 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در بیماران مبتلا به ITP در 0، 20، 0، 0 و 7 میلی‌گرم در روز) تجویز شد. به ترتیب 0.3 برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC در بیماران مزمن هپاتیت C 100 میلی گرم در روز). هیچ شواهدی از سمیت جنینی، کشندگی جنینی، یا تراتوژنیسیته مشاهده نشد. در یک مطالعه سمیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار (F0)، الترومبوپاگ خوراکی از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. در دوزهای تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC در بیماران مبتلا به ITP در 75 میلی گرم در روز و مشابه با مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن در 100 میلی گرم در روز) هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد تولید مثل مادر یا رشد فرزندان (F1) مشاهده نشد. الترومبوپاگ در پلاسمای فرزندان (F1) شناسایی شد. غلظت پلاسما در نوزادان با دوز پس از تجویز دارو به سدهای F0 افزایش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود الترومبوپاگ یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، eltrombopag در نوزادان موش های شیرده 10 روز پس از زایمان تشخیص داده شد که پتانسیل انتقال را در دوران شیردهی نشان می دهد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از قرص الترومبوپاگ، شیردهی در طول درمان توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرص های الترومبوپاگ هنگام تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. زنان فعال جنسی با پتانسیل باروری باید هنگام استفاده از قرص های الترومبوپاگ در طول درمان و حداقل تا 7 روز پس از قطع درمان با قرص های الترومبوپاگ از پیشگیری موثر (روش هایی که منجر به نرخ حاملگی کمتر از 1 درصد می شود) استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی قرص های الترومبوپاگ در کودکان 1 سال و بالاتر با ITP پایدار یا مزمن و در کودکان 2 سال و بالاتر با کم خونی آپلاستیک شدید (در ترکیب با h-ATG و سیکلوسپورین) ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 1 سال با ITP ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان مبتلا به ترومبوسیتوپنی همراه با هپاتیت C مزمن و کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص‌های الترومبوپاگ در کودکان 1 سال و بالاتر با ITP پایدار یا مزمن در دو کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت [به واکنش‌های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک الترومبوپاگ در 168 بیمار کودک 1 ساله و بالاتر با دوز ITP یک بار در روز ارزیابی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز و نحوه تجویز (2.1) را برای توصیه های دوز برای بیماران کودکان 1 سال و بالاتر ببینید. ایمنی و اثربخشی قرص های الترومبوپاگ در ترکیب با h-ATG و سیکلوسپورین برای درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید در کودکان 2 سال و بالاتر در یک کارآزمایی با برچسب باز تک دستی مورد ارزیابی قرار گرفت [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. در مجموع 26 بیمار کودک (سنین 2 تا <17 سال) مورد بررسی قرار گرفتند. 12 کودک (2 تا کمتر از 12 سال) و 14 نوجوان (سن 12 تا 17 سال). دوز و نحوه تجویز (2.3) را برای توصیه های دوز برای بیماران کودکان 2 سال و بالاتر ببینید. ایمنی و اثربخشی قرص های الترومبوپاگ همراه با h-ATG و سیکلوسپورین در کودکان زیر 2 سال برای درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید هنوز ثابت نشده است. در بیماران 2 تا 16 ساله، 69٪ از بیماران عوارض جانبی جدی را در مقایسه با 42٪ در بیماران 17 سال و بالاتر تجربه کردند. در میان 12 بیمار که 2 تا 11 سال در گروه قرص eltrombopag D1-M6 بودند و به ارزیابی 6 ماهه رسیدند یا زودتر کنار رفتند، میزان پاسخ کامل در ماه 6 8٪ در مقابل 46٪ در بیماران 12 تا 16 سال و 50٪ در بیماران 17 سال و بالاتر بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 106 بیمار در دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده از قرص های eltrombopag، 50 میلی گرم در ITP پایدار یا مزمن، 22٪ سن 65 سال و بالاتر داشتند، در حالی که 9٪ 75 سال و بالاتر بودند. از 1439 بیمار در دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده با قرص‌های الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و ترومبوسیتوپنی، 7 درصد آنها 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که کمتر از 1 درصد سن 75 سال و بالاتر داشتند. از 196 بیمار که قرص الترومبوپاگ را برای درمان کم خونی آپلاستیک شدید دریافت کردند، 18 درصد 65 سال و بالاتر و 3 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 بیماران نارسایی کبدی مبتلا به ITP مداوم یا مزمن و کم خونی آپلاستیک شدید دوز اولیه قرص الترومبوپاگ را در بیماران مبتلا به ITP پایدار یا مزمن (فقط بیماران بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر) یا کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان که همچنین دارای اختلالات کلاسیک، اختلالات کبدی هستند، کاهش دهید. و مدیریت (2.1، 2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. در یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید که قبلاً درمان قطعی سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت نکرده بودند، بیمارانی که ALT یا AST پایه > 5 x ULN داشتند، واجد شرایط شرکت نبودند. اگر بیمار مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A, B, C) درمان با قرص های eltrombopag را برای درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید آغاز کرد، دوز اولیه را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن هیچ تنظیم دوز در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 قومیت دوز اولیه قرص الترومبوپاگ را برای بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی با ITP (بیماران بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر) یا کم خونی آپلاستیک شدید کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3)، فارماکولوژی بالینی را ببینید] (12. هیچ کاهشی در دوز اولیه قرص الترومبوپاگ در بیماران اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی مبتلا به هپاتیت C مزمن توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود الترومبوپاگ یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، eltrombopag در نوزادان موش های شیرده 10 روز پس از زایمان تشخیص داده شد که پتانسیل انتقال را در دوران شیردهی نشان می دهد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از قرص الترومبوپاگ، شیردهی در طول درمان توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرص های الترومبوپاگ هنگام تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. زنان فعال جنسی با پتانسیل باروری باید هنگام استفاده از قرص های الترومبوپاگ در طول درمان و حداقل تا 7 روز پس از قطع درمان با قرص های الترومبوپاگ از پیشگیری موثر (روش هایی که منجر به نرخ حاملگی کمتر از 1 درصد می شود) استفاده کنند.

8.6 بیماران نارسایی کبدی مبتلا به ITP مداوم یا مزمن و کم خونی آپلاستیک شدید دوز اولیه قرص الترومبوپاگ را در بیماران مبتلا به ITP پایدار یا مزمن (فقط بیماران بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر) یا کم خونی آپلاستیک شدید مقاوم به درمان که همچنین دارای اختلالات کلاسیک، اختلالات کبدی هستند، کاهش دهید. و مدیریت (2.1، 2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]. در یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید که قبلاً درمان قطعی سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت نکرده بودند، بیمارانی که ALT یا AST پایه > 5 x ULN داشتند، واجد شرایط شرکت نبودند. اگر بیمار مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A, B, C) درمان با قرص های eltrombopag را برای درمان خط اول کم خونی آپلاستیک شدید آغاز کرد، دوز اولیه را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن هیچ تنظیم دوز در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 قومیت دوز اولیه قرص الترومبوپاگ را برای بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی با ITP (بیماران بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر) یا کم خونی آپلاستیک شدید کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3)، فارماکولوژی بالینی را ببینید] (12. هیچ کاهشی در دوز اولیه قرص الترومبوپاگ در بیماران اجداد آسیای شرقی/جنوب شرقی مبتلا به هپاتیت C مزمن توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Eltrombopag یک آگونیست گیرنده TPO است که با دامنه گذرنده گیرنده TPO انسانی (همچنین به عنوان cMpl شناخته می شود) برهمکنش می کند و آبشارهای سیگنال دهی را آغاز می کند که باعث تکثیر و تمایز مگاکاریوسیت ها می شود که منجر به افزایش تولید پلاکت می شود.

12.2 فارماکودینامیک در کارآزمایی‌های بالینی، درمان با قرص‌های eltrombopag منجر به افزایش وابسته به دوز در تعداد پلاکت‌ها به دنبال دوز مکرر (روزانه) شد. افزایش تعداد پلاکت ها تقریباً دو هفته پس از شروع دوز به حداکثر رسید و در عرض تقریباً دو هفته پس از آخرین دوز قرص الترومبوپاگ به حالت اولیه بازگشت. الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای تا 150 میلی گرم (حداکثر دوز توصیه شده) روزانه به مدت 5 روز، قرص های الترومبوپاگ فاصله QT/QTc را به هیچ میزان مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک الترومبوپاگ افزایش متناسب با دوز در مواجهه بین دوزهای 50 تا 150 میلی گرم در روز را در افراد بالغ سالم نشان داد. AUC Eltrombopag در بیماران مبتلا به ITP مداوم یا مزمن تقریباً 1.7 برابر و در بیماران مبتلا به HCV در مقایسه با افراد سالم تقریباً 2.8 برابر بیشتر بود. حالت پایدار پس از تقریباً 1 هفته درمان یک بار در روز، با میانگین هندسی نسبت تجمع 1.56 (90% فاصله اطمینان 1.20، 1.63) در 75 میلی گرم در روز به دست آمد. AUC Eltrombopag در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید بدون درمان سرکوب کننده ایمنی قطعی در مقایسه با افراد سالم که نشان دهنده مواجهه نسبی بالاتر در مقایسه با افراد سالم یا بیماران مبتلا به ITP و مواجهه مشابه با بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن است، تقریباً 3.2 برابر بیشتر بود. الترومبوپاگ برای سوسپانسیون خوراکی 22 درصد AUC 0-INF پلاسما بالاتر از فرمول قرص تحویل داد. جذب الترومبوپاگ با حداکثر غلظت 2 تا 6 ساعت پس از مصرف خوراکی جذب می شود. جذب خوراکی مواد مرتبط با دارو پس از تجویز یک دوز محلول 75 میلی گرمی حداقل 52 درصد برآورد شد. تأثیر غذا یک صبحانه استاندارد پرچرب (876 کالری، 52 گرم چربی، 71 گرم کربوهیدرات، 34 گرم پروتئین و 427 میلی گرم کلسیم) به طور قابل توجهی AUC 0-INF eltrombopag پلاسما را تقریباً 59٪ و C max را 65٪ و T max را 1 ساعت به تاخیر انداخت. کاهش قرار گرفتن در معرض در درجه اول به دلیل محتوای بالای کلسیم است. یک وعده غذایی کم کلسیم (≤ 50 میلی گرم کلسیم) بدون در نظر گرفتن کالری و محتوای چربی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض الترومبوپاگ پلاسما ندارد. اثر تجویز تک دوز 25 میلی گرمی الترومبوپاگ برای سوسپانسیون خوراکی با یک وعده غذایی پر کلسیم، با چربی متوسط ​​و کالری متوسط ​​بر AUC 0-INF و C max در افراد بالغ سالم در جدول 14 ارائه شده است. جدول 14. اثر بر پارامترهای فارماکوکینتیک الترومبوپاگ پلاسما پس از تجویز یک دوز 25 میلی گرمی الترومبوپاگ برای سوسپانسیون خوراکی با کلسیم بالا در افراد بالغ سالم زمانبندی الترومبوپاگ برای دوز سوسپانسیون خوراکی میانگین (90% CI) کاهش پلاسما (90% CI) کاهش الترومبوپاگ 90% AUC-INF0 پلاسما در پلاسما eltrombopag C max با یک وعده غذایی پر کلسیم، با چربی متوسط و کالری متوسط 75% (71%, 88%) 79% (76% 82%) 2 ساعت بعد از غذای پر کلسیم، با چربی متوسط و با کالری متوسط 47% (40% 53%) 48% (40% 54%) 2 ساعت قبل از کلسیم بالا، 2 ساعت قبل از غذای پر کلسیم، با چربی متوسط، 2% 0%، 9% و متوسط (2٪، 25٪) 372 کالری، 9 گرم چربی و 448 میلی گرم کلسیم. توزیع غلظت الترومبوپاگ در سلول های خونی تقریباً 50 تا 79 درصد غلظت های پلاسما بر اساس یک مطالعه برچسب رادیویی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که eltrombopag به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است (بیش از 99٪). الترومبوپاگ سوبسترای BCRP است، اما سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا OATP1B1 نیست. دفع نیمه عمر حذف پلاسما الترومبوپاگ در افراد سالم تقریباً 21 تا 32 ساعت و در بیماران مبتلا به ITP 26 تا 35 ساعت است. متابولیسم: الترومبوپاگ جذب شده عمدتاً از طریق مسیرهایی از جمله برش، اکسیداسیون و کونژوگاسیون با اسید گلوکورونیک، گلوتاتیون یا سیستئین متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP1A2 و CYP2C8 مسئول متابولیسم اکسیداتیو eltrombopag هستند. UGT1A1 و UGT1A3 مسئول گلوکورونیداسیون الترومبوپاگ هستند. دفع: راه غالب دفع الترومبوپاگ از طریق مدفوع (59٪) است و 31٪ از دوز در ادرار یافت می شود. الترومبوپاگ بدون تغییر در مدفوع تقریباً 20٪ از دوز را تشکیل می دهد. الترومبوپاگ بدون تغییر در ادرار قابل تشخیص نیست. جمعیت های خاص غلظت Eltrombopag قومیتی در بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی مبتلا به ITP یا هپاتیت C مزمن 50 تا 55 درصد در مقایسه با افراد غیر آسیایی بیشتر بود [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. مواجهه با الترومبوپاگ در افراد سالم آفریقایی-آمریکایی تقریباً 40 درصد بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد قفقازی در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی و مشابه آن در سه کارآزمایی بالینی فارماکولوژیکی دیگر بود. تأثیر قومیت آفریقایی-آمریکایی بر قرار گرفتن در معرض و ایمنی و اثربخشی مرتبط با eltrombopag ثابت نشده است. نارسایی کبدی به دنبال یک دوز قرص eltrombopag (50 میلی گرم)، پلاسما eltrombopag AUC 0-INF در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، 41 درصد بیشتر بود. پلاسما eltrombopag AUC 0-INF در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) و شدید (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد تقریباً 2 برابر بیشتر بود. نیمه عمر الترومبوپاگ در این بیماران 2 برابر طولانی شد. این کارآزمایی بالینی اثرات اتصال به پروتئین را ارزیابی نکرد. بیماری مزمن کبدی به دنبال دوزهای مکرر الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی و بیماری مزمن کبدی، نارسایی خفیف کبدی منجر به 87 تا 110 درصد افزایش AUC پلاسما الترومبوپاگ (0-τ) و نارسایی متوسط کبدی تقریباً 240 درصد AUC تا 140 درصد افزایش یافت. مقادیر (0-τ) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد. نیمه عمر eltrombopag در بیماران با نارسایی خفیف کبدی 3 برابر و در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی 4 برابر طولانی شد. این کارآزمایی بالینی اثرات اتصال به پروتئین را ارزیابی نکرد. هپاتیت C مزمن بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن تحت درمان با قرص eltrombopag مقادیر AUC پلاسما (0-τ) بالاتری نسبت به افراد سالم داشتند و AUC (0-τ) با افزایش نمره Child-Pugh افزایش یافت. بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و نارسایی خفیف کبدی تقریباً 100٪ تا 144٪ AUC پلاسما (0-τ) بالاتر در مقایسه با افراد سالم داشتند. این کارآزمایی بالینی اثرات اتصال به پروتئین را ارزیابی نکرد. نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز قرص الترومبوپاگ (50 میلی گرم)، متوسط ​​کل پلاسما AUC 0-INF الترومبوپاگ 32 تا 36 درصد در افراد دارای ترخیص کالا از گمرک خفیف کراتینین (CLCr) با معادله Cockcroft-Gault کمتر بود: 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، تا متوسط ​​(CLCr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی و 60 درصد در افراد با نارسایی شدید کلیوی (CLCr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم کمتر است. اثر نارسایی کلیوی بر مواجهه با الترومبوپاگ غیر محدود (فعال) ارزیابی نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک الترومبوپاگ در 168 بیمار کودک 1 سال و بالاتر با دوز ITP یک بار در روز در دو کارآزمایی ارزیابی شده است. ترخیص کالا از گمرک ظاهری الترومبوپاگ پلاسما پس از تجویز خوراکی (CL/F) با افزایش وزن بدن افزایش یافت. بیماران اطفال آسیای شرقی/جنوب شرقی مبتلا به ITP تقریباً 43 درصد مقادیر AUC (0-τ) پلاسما eltrombopag بالاتر در مقایسه با بیماران غیر آسیایی داشتند. پلاسما eltrombopag AUC (0-τ) و Cmax در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. پارامترهای فارماکوکینتیک eltrombopag در بیماران کودکان مبتلا به ITP در جدول 15 نشان داده شده است. جدول 15. میانگین هندسی (95٪ CI) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما Eltrombopag حالت پایدار در بیماران مبتلا به ITP (نرمال شده به دوز 50 میلی گرمی یک بار در روز) سن C maxb (mcg/mL) AUC (0-τ) b (mcg·hr/ml) (mcg·hr/mL) (40.4=10,60 بزرگسال) 7.68) 101 (91.4، 113) 12 تا 17 سال (n= 62) 6.80 (6.17، 7.50) 103 (91.1، 116) 6 تا 11 سال (n = 68) 10.3 (9.42) 71، 71، 13 تا 11. سال (n = 38) 11.6 (10.4، 12.9) 162 (139، 187) یک پارامتر PK به عنوان میانگین هندسی (95٪ CI) ارائه شده است. b بر اساس تخمین‌های پس‌هک جمعیت PK. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر داروها بر الترومبوپاگ اثر آنتی اسیدهای حاوی کاتیون چند ظرفیتی بر الترومبوپاگ: مصرف همزمان یک دوز قرص الترومبوپاگ (75 میلی گرم) با یک آنتی اسید حاوی کاتیون چند ظرفیتی (1524 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 1425 میلی گرم کربنات منیزیم و آلژینات سدیم) AUC 0-INF و C max پلاسما را تقریباً 70 درصد کاهش داد. سهم آلژینات سدیم در این برهمکنش مشخص نیست. اثر مهارکننده های پروتئاز HIV بر الترومبوپاگ: تجویز همزمان دوز مکرر لوپیناویر 400 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم (دو بار در روز) با یک دوز واحد از قرص های الترومبوپاگ (100 میلی گرم) باعث کاهش AUC 0-INF الترومبوپاگ پلاسما به میزان 17 درصد شد. اثر مهارکننده های پروتئاز HCV بر الترومبوپاگ: مصرف همزمان دوز مکرر تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت) یا بوسپرویر (800 میلی گرم هر 8 ساعت) با یک دوز واحد از قرص های الترومبوپاگ (200 میلی گرم) برای افراد بالغ سالم در یک کارآزمایی بالینی به میزان قابل توجهی تغییری در AUC 0-INF یا C max eltrombopag پلاسما ایجاد نکرد. اثر سیکلوسپورین بر الترومبوپاگ: مصرف همزمان یک دوز قرص الترومبوپاگ (50 میلی گرم) با یک دوز تک دوز سیکلوسپورین مهارکننده OATP و BCRP (200 میلی گرم یا 600 میلی گرم) باعث کاهش AUC 0-INF الترومبوپاگ پلاسما 18 تا 24 درصد و C max 25 درصد به 39 درصد شد. تأثیر اینترفرون آلفا-2a پگیله + ریباویرین و اینترفرون آلفا-2b پگیله + ریباویرین بر الترومبوپاگ: وجود درمان با اینترفرون آلفا پگیله + ریباویرین تأثیر معنی‌داری بر کلیرانس الترومبوپاگ نداشت. اثر الترومبوپاگ بر سایر داروها اثر الترومبوپاگ بر بسترهای آنزیمی سیتوکروم P450: مصرف همزمان دوزهای متعدد از قرص های الترومبوپاگ (75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز) منجر به مهار یا القای متابولیسم ترکیبی از سوبستراهای پروب برای CYP1A2 (کافئین)، CYP2C19 (امپرازول)، CYP2C9 (فلوربیپروفن) یا CYP2C9 (فلوربیپروفن) یا CYP3A4 در انسان نمی شود. اثر الترومبوپاگ بر روزوواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد از قرص های الترومبوپاگ (75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز) با یک دوز واحد روزوواستاتین (OATP1B1 و سوبسترای BCRP؛ 10 میلی گرم) باعث افزایش AUC 0-INF روزوواستاتین پلاسما به میزان 55٪ و C max تا 103٪ شد. اثر الترومبوپاگ بر مهارکننده های پروتئاز HCV: مصرف همزمان دوز مکرر تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت) یا بوسپرویر (800 میلی گرم هر 8 ساعت) با یک دوز واحد از قرص های الترومبوپاگ (200 میلی گرم) برای افراد بالغ سالم در یک کارآزمایی بالینی، میزان AUC 0-INF یا C max پلاسما را تغییر نداد. مطالعات آزمایشگاهی اثر Eltrombopag بر روی آنزیم های متابولیک Eltrombopag پتانسیل مهار CYP2C8، CYP2C9، UGT1A1، UGT1A3، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، UGT2B7، و UGT2B1 را نشان داده است. اثر الترومبوپاگ بر ناقلین الترومبوپاگ پتانسیل مهار OATP1B1 و BCRP را نشان داده است.

Eltrombopag افزایش متناسب با دوز را در مواجهه بین دوزهای 50 تا 150 میلی گرم در روز در افراد بالغ سالم نشان داد. AUC Eltrombopag در بیماران مبتلا به ITP مداوم یا مزمن تقریباً 1.7 برابر و در بیماران مبتلا به HCV در مقایسه با افراد سالم تقریباً 2.8 برابر بیشتر بود. حالت پایدار پس از تقریباً 1 هفته درمان یک بار در روز، با میانگین هندسی نسبت تجمع 1.56 (90% فاصله اطمینان 1.20، 1.63) در 75 میلی گرم در روز به دست آمد. AUC Eltrombopag در بیماران مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید بدون درمان سرکوب کننده ایمنی قطعی در مقایسه با افراد سالم که نشان دهنده مواجهه نسبی بالاتر در مقایسه با افراد سالم یا بیماران مبتلا به ITP و مواجهه مشابه با بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن است، تقریباً 3.2 برابر بیشتر بود. الترومبوپاگ برای سوسپانسیون خوراکی 22 درصد AUC 0-INF پلاسما بالاتر از فرمول قرص تحویل داد. جذب الترومبوپاگ با حداکثر غلظت 2 تا 6 ساعت پس از مصرف خوراکی جذب می شود. جذب خوراکی مواد مرتبط با دارو پس از تجویز یک دوز محلول 75 میلی گرمی حداقل 52 درصد برآورد شد. تأثیر غذا یک صبحانه استاندارد پرچرب (876 کالری، 52 گرم چربی، 71 گرم کربوهیدرات، 34 گرم پروتئین و 427 میلی گرم کلسیم) به طور قابل توجهی AUC 0-INF eltrombopag پلاسما را تقریباً 59٪ و C max را 65٪ و T max را 1 ساعت به تاخیر انداخت. کاهش قرار گرفتن در معرض در درجه اول به دلیل محتوای بالای کلسیم است. یک وعده غذایی کم کلسیم (≤ 50 میلی گرم کلسیم) بدون در نظر گرفتن کالری و محتوای چربی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض الترومبوپاگ پلاسما ندارد. اثر تجویز تک دوز 25 میلی گرمی الترومبوپاگ برای سوسپانسیون خوراکی با یک وعده غذایی پر کلسیم، با چربی متوسط ​​و کالری متوسط ​​بر AUC 0-INF و C max در افراد بالغ سالم در جدول 14 ارائه شده است. جدول 14. اثر بر پارامترهای فارماکوکینتیک الترومبوپاگ پلاسما پس از تجویز یک دوز 25 میلی گرمی الترومبوپاگ برای سوسپانسیون خوراکی با کلسیم بالا در افراد بالغ سالم زمانبندی الترومبوپاگ برای دوز سوسپانسیون خوراکی میانگین (90% CI) کاهش پلاسما (90% CI) کاهش الترومبوپاگ 90% AUC-INF0 پلاسما در پلاسما eltrombopag C max با یک وعده غذایی پر کلسیم، با چربی متوسط و کالری متوسط 75% (71%, 88%) 79% (76% 82%) 2 ساعت بعد از غذای پر کلسیم، با چربی متوسط و با کالری متوسط 47% (40% 53%) 48% (40% 54%) 2 ساعت قبل از کلسیم بالا، 2 ساعت قبل از غذای پر کلسیم، با چربی متوسط، 2% 0%، 9% و متوسط (2٪، 25٪) 372 کالری، 9 گرم چربی و 448 میلی گرم کلسیم. توزیع غلظت الترومبوپاگ در سلول های خونی تقریباً 50 تا 79 درصد غلظت های پلاسما بر اساس یک مطالعه برچسب رادیویی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که eltrombopag به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است (بیش از 99٪). الترومبوپاگ سوبسترای BCRP است، اما سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا OATP1B1 نیست. دفع نیمه عمر حذف پلاسما الترومبوپاگ در افراد سالم تقریباً 21 تا 32 ساعت و در بیماران مبتلا به ITP 26 تا 35 ساعت است. متابولیسم: الترومبوپاگ جذب شده عمدتاً از طریق مسیرهایی از جمله برش، اکسیداسیون و کونژوگاسیون با اسید گلوکورونیک، گلوتاتیون یا سیستئین متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP1A2 و CYP2C8 مسئول متابولیسم اکسیداتیو eltrombopag هستند. UGT1A1 و UGT1A3 مسئول گلوکورونیداسیون الترومبوپاگ هستند. دفع: راه غالب دفع الترومبوپاگ از طریق مدفوع (59٪) است و 31٪ از دوز در ادرار یافت می شود. الترومبوپاگ بدون تغییر در مدفوع تقریباً 20٪ از دوز را تشکیل می دهد. الترومبوپاگ بدون تغییر در ادرار قابل تشخیص نیست. جمعیت های خاص غلظت Eltrombopag قومیتی در بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی/جنوب شرقی مبتلا به ITP یا هپاتیت C مزمن 50 تا 55 درصد در مقایسه با افراد غیر آسیایی بیشتر بود [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. مواجهه با الترومبوپاگ در افراد سالم آفریقایی-آمریکایی تقریباً 40 درصد بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد قفقازی در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی و مشابه آن در سه کارآزمایی بالینی فارماکولوژیکی دیگر بود. تأثیر قومیت آفریقایی-آمریکایی بر قرار گرفتن در معرض و ایمنی و اثربخشی مرتبط با eltrombopag ثابت نشده است. نارسایی کبدی به دنبال یک دوز قرص eltrombopag (50 میلی گرم)، پلاسما eltrombopag AUC 0-INF در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، 41 درصد بیشتر بود. پلاسما eltrombopag AUC 0-INF در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) و شدید (کلاس C Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد تقریباً 2 برابر بیشتر بود. نیمه عمر الترومبوپاگ در این بیماران 2 برابر طولانی شد. این کارآزمایی بالینی اثرات اتصال به پروتئین را ارزیابی نکرد. بیماری مزمن کبدی به دنبال دوزهای مکرر الترومبوپاگ در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی و بیماری مزمن کبدی، نارسایی خفیف کبدی منجر به 87 تا 110 درصد افزایش AUC پلاسما الترومبوپاگ (0-τ) و نارسایی متوسط کبدی تقریباً 240 درصد AUC تا 140 درصد افزایش یافت. مقادیر (0-τ) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد. نیمه عمر eltrombopag در بیماران با نارسایی خفیف کبدی 3 برابر و در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی 4 برابر طولانی شد. این کارآزمایی بالینی اثرات اتصال به پروتئین را ارزیابی نکرد. هپاتیت C مزمن بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن تحت درمان با قرص eltrombopag مقادیر AUC پلاسما (0-τ) بالاتری نسبت به افراد سالم داشتند و AUC (0-τ) با افزایش نمره Child-Pugh افزایش یافت. بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و نارسایی خفیف کبدی تقریباً 100٪ تا 144٪ AUC پلاسما (0-τ) بالاتر در مقایسه با افراد سالم داشتند. این کارآزمایی بالینی اثرات اتصال به پروتئین را ارزیابی نکرد. نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز قرص الترومبوپاگ (50 میلی گرم)، متوسط ​​کل پلاسما AUC 0-INF الترومبوپاگ 32 تا 36 درصد در افراد دارای ترخیص کالا از گمرک خفیف کراتینین (CLCr) با معادله Cockcroft-Gault کمتر بود: 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، تا متوسط ​​(CLCr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی و 60 درصد در افراد با نارسایی شدید کلیوی (CLCr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم کمتر است. اثر نارسایی کلیوی بر مواجهه با الترومبوپاگ غیر محدود (فعال) ارزیابی نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک الترومبوپاگ در 168 بیمار کودک 1 سال و بالاتر با دوز ITP یک بار در روز در دو کارآزمایی ارزیابی شده است. ترخیص کالا از گمرک ظاهری الترومبوپاگ پلاسما پس از تجویز خوراکی (CL/F) با افزایش وزن بدن افزایش یافت. بیماران اطفال آسیای شرقی/جنوب شرقی مبتلا به ITP تقریباً 43 درصد مقادیر AUC (0-τ) پلاسما eltrombopag بالاتر در مقایسه با بیماران غیر آسیایی داشتند. پلاسما eltrombopag AUC (0-τ) و Cmax در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. پارامترهای فارماکوکینتیک eltrombopag در بیماران کودکان مبتلا به ITP در جدول 15 نشان داده شده است. جدول 15. میانگین هندسی (95٪ CI) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما Eltrombopag حالت پایدار در بیماران مبتلا به ITP (نرمال شده به دوز 50 میلی گرمی یک بار در روز) سن C maxb (mcg/mL) AUC (0-τ) b (mcg·hr/ml) (mcg·hr/mL) (40.4=10,60 بزرگسال) 7.68) 101 (91.4، 113) 12 تا 17 سال (n= 62) 6.80 (6.17، 7.50) 103 (91.1، 116) 6 تا 11 سال (n = 68) 10.3 (9.42) 71، 71، 13 تا 11. سال (n = 38) 11.6 (10.4، 12.9) 162 (139، 187) یک پارامتر PK به عنوان میانگین هندسی (95٪ CI) ارائه شده است. b بر اساس تخمین‌های پس‌هک جمعیت PK. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر داروها بر الترومبوپاگ اثر آنتی اسیدهای حاوی کاتیون چند ظرفیتی بر الترومبوپاگ: مصرف همزمان یک دوز قرص الترومبوپاگ (75 میلی گرم) با یک آنتی اسید حاوی کاتیون چند ظرفیتی (1524 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 1425 میلی گرم کربنات منیزیم و آلژینات سدیم) AUC 0-INF و C max پلاسما را تقریباً 70 درصد کاهش داد. سهم آلژینات سدیم در این برهمکنش مشخص نیست. اثر مهارکننده های پروتئاز HIV بر الترومبوپاگ: تجویز همزمان دوز مکرر لوپیناویر 400 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم (دو بار در روز) با یک دوز واحد از قرص های الترومبوپاگ (100 میلی گرم) باعث کاهش AUC 0-INF الترومبوپاگ پلاسما به میزان 17 درصد شد. اثر مهارکننده های پروتئاز HCV بر الترومبوپاگ: مصرف همزمان دوز مکرر تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت) یا بوسپرویر (800 میلی گرم هر 8 ساعت) با یک دوز واحد از قرص های الترومبوپاگ (200 میلی گرم) برای افراد بالغ سالم در یک کارآزمایی بالینی به میزان قابل توجهی تغییری در AUC 0-INF یا C max eltrombopag پلاسما ایجاد نکرد. اثر سیکلوسپورین بر الترومبوپاگ: مصرف همزمان یک دوز قرص الترومبوپاگ (50 میلی گرم) با یک دوز تک دوز سیکلوسپورین مهارکننده OATP و BCRP (200 میلی گرم یا 600 میلی گرم) باعث کاهش AUC 0-INF الترومبوپاگ پلاسما 18 تا 24 درصد و C max 25 درصد به 39 درصد شد. تأثیر اینترفرون آلفا-2a پگیله + ریباویرین و اینترفرون آلفا-2b پگیله + ریباویرین بر الترومبوپاگ: وجود درمان با اینترفرون آلفا پگیله + ریباویرین تأثیر معنی‌داری بر کلیرانس الترومبوپاگ نداشت. اثر الترومبوپاگ بر سایر داروها اثر الترومبوپاگ بر بسترهای آنزیمی سیتوکروم P450: مصرف همزمان دوزهای متعدد از قرص های الترومبوپاگ (75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز) منجر به مهار یا القای متابولیسم ترکیبی از سوبستراهای پروب برای CYP1A2 (کافئین)، CYP2C19 (امپرازول)، CYP2C9 (فلوربیپروفن) یا CYP2C9 (فلوربیپروفن) یا CYP3A4 در انسان نمی شود. اثر الترومبوپاگ بر روزوواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد از قرص های الترومبوپاگ (75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز) با یک دوز واحد روزوواستاتین (OATP1B1 و سوبسترای BCRP؛ 10 میلی گرم) باعث افزایش AUC 0-INF روزوواستاتین پلاسما به میزان 55٪ و C max تا 103٪ شد. اثر الترومبوپاگ بر مهارکننده های پروتئاز HCV: مصرف همزمان دوز مکرر تلاپرویر (750 میلی گرم هر 8 ساعت) یا بوسپرویر (800 میلی گرم هر 8 ساعت) با یک دوز واحد از قرص های الترومبوپاگ (200 میلی گرم) برای افراد بالغ سالم در یک کارآزمایی بالینی، میزان AUC 0-INF یا C max پلاسما را تغییر نداد. مطالعات آزمایشگاهی اثر Eltrombopag بر روی آنزیم های متابولیک Eltrombopag پتانسیل مهار CYP2C8، CYP2C9، UGT1A1، UGT1A3، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، UGT2B7، و UGT2B1 را نشان داده است. اثر الترومبوپاگ بر ناقلین الترومبوپاگ پتانسیل مهار OATP1B1 و BCRP را نشان داده است.