الوکسادولین

VIBERZI در بزرگسالان برای درمان سندرم روده تحریک پذیر همراه با اسهال (IBS-D) اندیکاسیون دارد. VIBERZI یک آگونیست گیرنده مو مخدر است که در بزرگسالان برای درمان سندرم روده تحریک پذیر همراه با اسهال (IBS-D) تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده VIBERZI 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با غذا است. دوز توصیه شده VIBERZI 75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با غذا در بیماران است: قادر به تحمل دوز 100 میلی گرم VIBERZI نیستند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دریافت همزمان مهارکننده های OATP1B1 [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)؛ و در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که هنوز دیالیز نمی‌شوند (eGFR کمتر از 15 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در بیمارانی که دچار یبوست شدید می شوند، مصرف VIBERZI را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید در صورت فراموشی یک نوبت، نوبت بعدی را در زمان منظم مصرف کنند و برای جبران دوز فراموش شده، 2 دوز را همزمان مصرف نکنند. دوز توصیه شده در بزرگسالان 100 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا مصرف می شود. (2) دوز توصیه شده 75 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا در بیماران است: قادر به تحمل دوز 100 میلی گرم نیستند. (2، 6.1) همزمان با دریافت مهارکننده های OATP1B1. (2، 7) با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط. (2، 8.6) با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید. و در بیماران مبتلا به مرحله نهایی بیماری کلیوی که هنوز دیالیز نمی شوند. (2، 8.7) در بیمارانی که دچار یبوست شدید می شوند، مصرف VIBERZI را قطع کنید. ( 2 ) اگر یک دوز فراموش شد، دوز بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. 2 دوز را همزمان مصرف نکنید. (2)

قرص‌های 75 میلی‌گرمی: قرص‌های کپسولی شکل با رنگ زرد کم‌رنگ تا مایل به قهوه‌ای روشن با علامت «FX75» در یک طرف پوشانده شده‌اند. هر قرص حاوی 75 میلی گرم الوکسادولین است. قرص های 100 میلی گرمی: قرص های کپسولی شکل با رنگ صورتی مایل به نارنجی تا هلویی با علامت "FX100" در یک طرف پوشانده شده اند. هر قرص حاوی 100 میلی گرم الوکسادولین است. قرص: 75 میلی گرم و 100 میلی گرم ( 3 )

VIBERZI در بیماران منع مصرف دارد: بدون کیسه صفرا. این بیماران در معرض خطر افزایش عوارض جانبی جدی پانکراتیت و/یا اسفنکتر اسپاسم اودی هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید] با انسداد مجرای صفراوی شناخته شده یا مشکوک. یا اسفنکتر بیماری یا اختلال عملکرد اودی. این بیماران در معرض افزایش خطر اسفنکتر اسپاسم اودی هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با اعتیاد به الکل، سوء مصرف الکل یا اعتیاد به الکل، یا در بیمارانی که بیش از 3 نوشیدنی الکلی در روز مصرف می کنند. این بیماران در معرض افزایش خطر پانکراتیت حاد هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با سابقه پانکراتیت؛ یا بیماری های ساختاری پانکراس، از جمله انسداد شناخته شده یا مشکوک مجرای پانکراس. این بیماران در معرض افزایش خطر پانکراتیت حاد هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با یک واکنش حساسیت مفرط شناخته شده به VIBERZI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh). این بیماران با سابقه یبوست مزمن یا شدید یا عواقب ناشی از یبوست یا انسداد مکانیکی گوارشی شناخته شده یا مشکوک در معرض خطر افزایش قابل توجه غلظت پلاسمایی الوکسادولین هستند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. این بیماران ممکن است در معرض خطر عوارض شدید انسداد روده باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماران بدون کیسه صفرا (4) شناخته شده یا مشکوک به انسداد مجرای صفراوی، یا اسفنکتر بیماری Oddi یا اختلال عملکرد (4) اعتیاد به الکل، سوء مصرف الکل، اعتیاد به الکل، یا نوشیدن بیش از 3 نوشیدنی الکلی در روز (4) سابقه پانکراتیت؛ بیماری های ساختاری پانکراس، از جمله انسداد مجرای لوزالمعده شناخته شده یا مشکوک (4) بیماران با واکنش حساسیت مفرط شناخته شده به VIBERZI (4، 5.3) نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) (4، 8.6) سابقه یبوست مزمن یا شدید، یبوست مزمن یا شدید، یبوست شناخته شده یا سفتی انسداد دستگاه گوارش (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پانکراتیت و اسفنکتر اسپاسم اودی: بیماران را از نظر درد جدید یا بدتر شکم، با یا بدون تهوع و استفراغ، یا درد حاد صفراوی همراه با افزایش آنزیم های کبدی یا پانکراس، تحت نظر بگیرید. بلافاصله مصرف VIBERZI را قطع کرده و در صورت بروز علائم به پزشک مراجعه کنید. (5.1، 5.2) واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی: در صورت بروز علائم فوراً مصرف VIBERZI را قطع کرده و به پزشک مراجعه کنید. (4، 5.3) یبوست: به بیماران دستور دهید که VIBERZI را قطع کنند و در صورت بروز یبوست شدید، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. از مصرف با سایر داروهایی که ممکن است باعث یبوست شوند خودداری کنید (5.4، 7)

5.1 پانکراتیت پانکراتیت، با یا بدون اسفنکتر اسپاسم Oddi [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]، در بیمارانی که دوز 75 میلی گرم یا 100 میلی گرم VIBERZI مصرف می کنند، گزارش شده است، از جمله موارد جدی که منجر به بستری شدن در بیمارستان، عمدتاً در بیماران بدون کیسه صفرا می شود. موارد کشنده نیز در بیماران بدون کیسه صفرا گزارش شده است. VIBERZI در بیماران بدون کیسه صفرا منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیشتر موارد گزارش شده پانکراتیت جدی در عرض یک هفته پس از شروع درمان با VIBERZI رخ داده است و برخی علائم پس از یک تا دو دوز ایجاد شده است. در بیماران مبتلا به کیسه صفرا، قبل از شروع VIBERZI، میزان مصرف الکل بیمار را ارزیابی کنید. به بیماران آموزش دهید از مصرف بیش از حد مزمن یا حاد الکل در حین مصرف VIBERZI خودداری کنند. درد شکمی جدید یا بدتر شده را که ممکن است به پشت یا شانه، با یا بدون حالت تهوع و استفراغ منتشر شود، نظارت کنید. به بیماران دستور دهید تا در صورت مشاهده علائم حاد پانکراتیت مانند درد حاد شکمی یا اپی گاستر که به پشت یا شانه همراه با افزایش آنزیم های لوزالمعده همراه با یا بدون تهوع و استفراغ است، فوراً VIBERZI را قطع کنند و به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 اسفنکتر اسپاسم Oddi در بیمارانی که VIBERZI مصرف می کنند، خطر ابتلا به اسپاسم اسفنکتر Oddi وجود دارد که منجر به پانکراتیت یا افزایش آنزیم کبدی مرتبط با درد حاد شکمی (به عنوان مثال، درد نوع صفراوی) می شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی پس از فروش اسفنکتر اسپاسم Oddi با یا بدون پانکراتیت که منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود، عمدتاً در بیماران بدون کیسه صفرا گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اکثر موارد گزارش شده از اسپاسم اسفنکتر جدی Oddi در عرض یک هفته پس از شروع درمان با VIBERZI رخ داد و برخی علائم پس از یک تا دو دوز بروز کردند. VIBERZI در بیماران بدون کیسه صفرا منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید تا در صورت مشاهده علائم حاکی از اسپاسم اسفنکتر اودی مانند تشدید حاد درد شکمی، فوراً VIBERZI را قطع کنند و به دنبال مراقبت پزشکی باشند. درد حاد اپی گاستر یا صفراوی [یعنی ربع فوقانی راست]، که ممکن است به پشت یا شانه همراه با تهوع و استفراغ یا بدون آن منتشر شود، همراه با افزایش آنزیم های پانکراس یا ترانس آمینازهای کبدی. در بیمارانی که در حین مصرف VIBERZI دچار انسداد مجرای صفراوی یا اسپاسم اسفنکتر Oddi شده اند، VIBERZI را مجدداً شروع نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت مفرط در تجربه پس از بازاریابی، واکنش های حساسیت مفرط جدی (از جمله آنافیلاکسی) پس از تجویز VIBERZI گزارش شده است. برخی از این واکنش ها پس از یک یا دو دوز اول VIBERZI رخ می دهد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید که فوراً VIBERZI را قطع کنند و در صورت تجربه علائم حاکی از واکنش حساسیت مفرط به پزشک مراجعه کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 یبوست یبوست که گاهی اوقات نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد، پس از تجویز VIBERZI گزارش شده است. در تجربه پس از بازاریابی، موارد شدید با ایجاد انسداد روده، سوراخ شدن روده و نهفتگی مدفوع که نیاز به مداخله دارند نیز گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا VIBERZI را قطع کنند و در صورت تجربه یبوست شدید فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. از مصرف با سایر داروهایی که ممکن است باعث یبوست شوند خودداری کنید [به عوارض جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

جداول 2 و 3 شامل داروهایی است که تداخل دارویی مهم بالینی با VIBERZI را نشان داده اند یا به طور بالقوه ممکن است منجر به تداخلات مرتبط بالینی شوند. جدول 2: تداخلات ایجاد شده و دیگر بالقوه مرتبط بالینی که بر تأثیر بالینی مهارکننده های VIBERZI OATP1B1 تأثیر می گذارد: افزایش قرار گرفتن در معرض الوکسادولین هنگام تجویز همزمان با سیکلوسپورین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله: Administer VIBERZI at a dose of 75 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2 )] and monitor patients for impaired mental or physical abilities needed to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating machinery and for other eluxadoline-related adverse reactions [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . مثال ها: cyclosporine, gemfibrozil, antiretrovirals (atazanavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir), rifampin, eltrombopag Drugs that Cause Constipation Clinical Impact: Increased risk for constipation related adverse reactions and potential for constipation related serious adverse reactions Intervention: Avoid use with other drugs that may cause constipation (به زیر مراجعه کنید)؛ لوپرامید ممکن است گاهی اوقات برای مدیریت حاد اسهال شدید استفاده شود، اما از مصرف مزمن اجتناب کنید. در صورت بروز یبوست فورا مصرف لوپرامید را قطع کنید. مثال‌ها: آلوسترون، آنتی کولینرژیک‌ها، مواد افیونی جدول 3: تداخلات بالقوه مرتبط بالینی و ثابت‌شده مؤثر بر داروهایی که همزمان با VIBERZI OATP1B1 و بستر BCRP تأثیر بالینی دارند: VIBERZI ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای OATP1B1 و BCRP را افزایش دهد. افزایش مواجهه با روزوواستاتین در صورت تجویز همزمان با VIBERZI با احتمال افزایش خطر ابتلا به میوپاتی/رابدومیولیز [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله: از کمترین دوز موثر روزوواستاتین استفاده کنید (برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز توصیه شده به اطلاعات تجویز روزوواستاتین مراجعه کنید). اطلاعات کامل تجویز را برای تداخلات مرتبط بالینی ببینید. (7)

هیچ گزارشی از مصرف بیش از حد با VIBERZI گزارش نشده است. در صورت مصرف بیش از حد حاد، معده باید تخلیه شود و هیدراتاسیون کافی حفظ شود. بیمار باید به دقت تحت نظر قرار گیرد و در صورت لزوم تحت درمان حمایتی استاندارد قرار گیرد. با توجه به اثر الوکسادولین در گیرنده های اپیوئیدی، تجویز یک آنتاگونیست مو-افیونی مخدر، مانند نالوکسان، باید در نظر گرفته شود. با توجه به نیمه عمر کوتاه نالوکسان، تجویز مکرر آن ممکن است ضروری باشد. در صورت تجویز نالوکسان، افراد باید از نظر عود علائم مصرف بیش از حد، که ممکن است نشان دهنده نیاز به تزریق مکرر نالوکسان باشد، به دقت تحت نظر باشند.

9.1 ماده کنترل شده الوکسادولین در جدول IV قانون مواد کنترل شده فهرست شده است.

9.2 سوء استفاده در یک مطالعه تمایز مواد مخدر در میمون ها، تجویز داخل وریدی الوکسادولین هیدروکلراید باعث تعمیم کامل به نشانه مورفین شد. در یک مطالعه خود تجویزی بر روی میمون‌ها، الوکسادولین هیدروکلراید به میزانی کمتر از هروئین اما بیشتر از سالین تجویز شد. در کارآزمایی‌های بالینی IBS-D که دوزهای 75 و 100 میلی‌گرمی VIBERZI را ارزیابی کردند، واکنش‌های نامطلوب سرخوشی و احساس مستی گزارش شد. میزان سرخوشی 0% برای 75 میلی گرم و 0.2% (2/1032) برای 100 میلی گرم و میزان احساس مستی 0.1% (1/807) برای 75 میلی گرم و 0.1% (1/1032) برای 100 میلی گرم بود. در مقابل، در دو مطالعه بالقوه سوء استفاده انسانی که در افراد با تجربه تفریحی با مواد افیونی انجام شد، دوزهای خوراکی فوق‌درمانی VIBERZI (300 میلی‌گرم و/یا 1000 میلی‌گرم) و دوزهای داخل بینی VIBERZI (100 میلی‌گرم و/یا 200 میلی‌گرم) باعث ایجاد واکنش نامطلوب سرخوشی شدید از 2 درصد به میزان بیش از 4 درصد شد. دارونما (0% تا 5%) اما کمتر از اکسی کدون (44% تا 76%). در دو مطالعه بالقوه سوء مصرف انسانی، دوزهای خوراکی و داخل بینی فوق‌درمانی VIBERZI افزایش‌های کوچک اما قابل‌توجهی را در معیارهای مثبت ذهنی مانند علاقه به دارو و زیاد در مقایسه با دارونما ایجاد کرد. دوزهای خوراکی و داخل بینی فوق‌درمانی VIBERZI نیز در مقایسه با دارونما افزایش‌های کوچک اما قابل‌توجهی در معیارهای ذهنی منفی مانند بیزاری از دارو و دیسفوریا ایجاد کرد. در همان مطالعات، اکسی کدون (30 میلی‌گرم و 60 میلی‌گرم خوراکی، و 15 و 30 میلی‌گرم داخل بینی) به طور قابل‌توجهی پاسخ‌های مثبت و منفی‌تری نسبت به الوکسادولین و دارونما ایجاد کرد.

9.3 وابستگی در مطالعات روی میمون‌ها و موش‌ها که در آن‌ها الوکسادولین و الوکسادولین هیدروکلراید به طور مزمن تجویز می‌شد، قطع دارو منجر به علائم رفتاری ترک نشد که معیاری برای وابستگی فیزیکی است. با این حال، توانایی الوکسادولین هیدروکلراید در میمون ها برای القای خود تجویزی نشان می دهد که این دارو به اندازه کافی برای تولید تقویت کننده مفید است. در دو مطالعه بالقوه سوء استفاده از انسان با VIBERZI که در افراد دارای تجربه تفریحی مواد افیونی انجام شد، سرخوشی با نرخ 14 تا 28 درصد گزارش شد. این داده ها نشان می دهد که الوکسادولین ممکن است وابستگی روانی ایجاد کند.

خلاصه خطر هیچ مطالعه ای در مورد VIBERZI در زنان باردار وجود ندارد که خطرات مرتبط با دارو را نشان دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های شناخته شده بالینی است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی و زیر جلدی الوکسادولین به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 51 و 115 برابر قرار گرفتن در معرض انسان پس از یک دوز خوراکی 100 میلی‌گرم، به ترتیب، هیچ اثر تراتوژنی نشان نداد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، با تجویز خوراکی الوکسادولین در دوزهای تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، هیچ عوارض جانبی در فرزندان مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های حیوانی الوکسادولین به‌صورت ترکیبی خوراکی (1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و زیر جلدی (5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در طول دوره ارگانوژنز در موش‌ها و خرگوش‌ها (به ترتیب در معرض 51 و 115 بار قرار گرفتن در معرض، AUC انسان 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم پس از هر دوز یا 10 میلی‌گرم در ساعت) تجویز شد. اثرات نامطلوب بر رشد جنینی یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از تولد در دوزهای خوراکی الوکسادولین تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (با قرار گرفتن در معرض حدود 10 برابر AUC انسانی 24 نانوگرم در ساعت در میلی‌لیتر پس از یک دوز خوراکی منفرد 100 میلی‌گرم) نشان نداد. در همان مطالعه، الوکسادولین در شیر موش‌های شیرده با دوزهای خوراکی 100، 300 و 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (با قرار گرفتن در معرض حدود 1.8، 3 و 10 برابر، AUC انسان 24 ng.h/mL پس از یک نوبت یا 10 دوز) شناسایی شد. نمونه های شیر از شش زن شیرده در هر گروه در روز 12 شیردهی جمع آوری شد. میانگین غلظت الوکسادولین در شیر موش‌های شیرده در روز دوازدهم شیردهی به ترتیب 78/2، 49/5 و 02/44 نانوگرم در میلی‌لیتر به ترتیب 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود.

8. 4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده های سم شناسی نوجوانان الوکسادولین به صورت خوراکی به موش های صحرایی جوان با دوزهای 500، 750 و 1500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب حدود 16، 54 و 30 برابر، AUC انسان 24 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر پس از یک دوز خوراکی منفرد 14 هفته) به مدت 14 هفته تجویز شد. هیچ اثر فیزیولوژیک نامطلوبی مربوط به الوکسادولین وجود نداشت. بر اساس این نتایج، NOAEL برای موش های صحرایی نر و ماده 1500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 30 برابر AUC انسان 24 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرم) بود.

8. 5 استفاده در سالمندان از 1795 بیمار IBS-D در کارآزمایی های بالینی VIBERZI که 75 میلی گرم یا 100 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، 139 (7.7%) حداقل 65 سال سن داشتند، در حالی که 15 (0.8٪) حداقل 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. تفاوت کلی در انواع عوارض جانبی مشاهده شده بین بیماران مسن و جوان وجود نداشت. با این حال، نسبت بیشتری از بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر، عوارض جانبی (66% در مقابل 59%)، عوارض جانبی جدی (9% در مقابل 4%) و عوارض جانبی گوارشی (39% در مقابل 28%) را تجربه کردند.

ماده فعال VIBERZI الوکسادولین است که یک آگونیست گیرنده مو اوپیوئیدی است. نام شیمیایی کامل 5-[[[(2S)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2،6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl][(1S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) اتیل] آمینو]متیل]-2-متوکسی بنزوئیک است. Eluxadoline دارای وزن مولکولی 569.65 و فرمول مولکولی C 32 H 35 N 5 O 5 است. ساختار شیمیایی الوکسادولین به شرح زیر است: VIBERZI به صورت قرص های 75 میلی گرم و 100 میلی گرم برای تجویز خوراکی موجود است. علاوه بر ماده فعال الوکسادولین، هر قرص حاوی مواد غیرفعال زیر است: سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده، سیلیس کلوئیدی، کراسپوویدون، مانیتول، استئارات منیزیم و Opadry II (پلی وینیل الکل نیمه هیدرولیز شده، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول، تالک، اکسید آهن زرد و اکسید آهن قرمز). ساختار شیمیایی الوکسادولین Eluxadoline است که دارای وزن مولکولی 569.65 و فرمول مولکولی C32H35N5O5 است.

Eluxadoline is a mu-opioid receptor agonist; eluxadoline is also a delta opioid receptor antagonist and a kappa opioid receptor agonist. The binding affinities (Ki) of eluxadoline for the human mu and delta opioid receptors are 1.8 nM and 430 nM, respectively. The binding affinity (Ki) of eluxadoline for the human kappa opioid receptor has not been determined; however, the Ki for guinea pig cerebellum kappa opioid receptor is 55 nM. In animals, eluxadoline interacts with opioid receptors in the gut.

Cardiac Electrophysiology At a dose 10 times the maximum recommended dose (100 mg), VIBERZI does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

Following oral administration of 100 mg VIBERZI in healthy subjects, the C max of eluxadoline was approximately 2 to 4 ng/mL and AUC was 12 to 22 ng.h/mL. Eluxadoline has approximately linear pharmacokinetics with no accumulation upon repeated twice daily dosing. The variability of eluxadoline pharmacokinetic parameters ranges from 51% to 98%. Absorption Absolute bioavailability of eluxadoline has not been determined. Effect of Food The median T max value was 1.5 hours (range: 1 to 8 hours) under fed conditions and 2 hours (range: 0.5 to 6 hours) under fasting conditions [see Dosage and Administration ( 2 )] . The administration of VIBERZI with a high fat meal that contained approximately 800 to 1000 total calories, with 50% of calories being derived from fat content decreased the C max of eluxadoline by 50% and AUC by 60%. Distribution Plasma protein binding of eluxadoline was 81%. Elimination The mean plasma elimination half-life of eluxadoline ranged from 3.7 hours to 6 hours. Metabolism Cytochrome P450 (CYP) and UGT pathways have minimal involvement in the metabolism of eluxadoline. It is unlikely that metabolism of eluxadoline by these enzymes has a clinically meaningful impact on systemic exposure. Excretion Following a single oral dose of 300 mg [ 14 C] eluxadoline in healthy male subjects, 82.2% of the total radioactivity was recovered in feces within 336 hours and less than 1% was recovered in urine within 192 hours. Speci fic Populations Patients with Hepatic Impairment Following a single oral 100–mg dose in subjects with varying degrees of liver impairment and healthy subjects, mean eluxadoline plasma exposure was 6-fold, 4-fold, and 16-fold higher in mild, moderate, and severe hepatically impaired subjects (Child Pugh Class A, B, C), respectively, compared to the subjects with normal liver function [see Dosage and Administration ( 2 ) , Contraindications ( 4 ), Use in Specific Population s ( 8.6 ) ] . P a ti e nts with R e n a l I mp a i r m e nt Following a single oral 100 mg dose, the mean eluxadoline C max and AUC 0-t were 3.7-fold and 4.7-fold higher, respectively, in subjects with severe renal impairment (eGFR 15 to 30 mL/min/1.73 m 2 , n=2) and 2.4-fold and 5.9-fold higher, respectively, in subjects with ESRD not yet on dialysis (eGFR less than 15 mL/min/1.73 m 2 , n=6) compared to healthy subjects with normal renal function (n=6) [see Dosage and Administration ( 2 ), Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interaction Studies In Vitro Assessment of Drug Interactions In vitro studies indicate that eluxadoline is neither an inducer of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, nor an inhibitor of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 at clinically relevant systemic concentrations. Although CYP2E1 was slightly inhibited by eluxadoline (IC 50 of approximately 20 micromolar [11 mcg/mL]), clinically meaningful interactions are unlikely. Despite mechanism-based inhibition of CYP3A4 in vitro , eluxadoline did not have a clinically meaningful drug-drug interaction with the CYP3A4 substrate midazolam. I n vitro studies suggest that eluxadoline is a substrate for OAT3, OATP1B1, BSEP and MRP2, but not for OCT1, OCT2, OAT1, OATP1B3, P-gp and BCRP. Based on the in vitro studies, clinically meaningful interaction via inhibition of OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B3, BSEP and MRP2 by eluxadoline is unlikely. In Vivo Assessment of Drug Interactions The following drug interactions were studied in healthy subjects: Oral Contraceptives Coadministration of multiple doses of 100 mg VIBERZI with multiple dose administration of an oral contraceptive (norethindrone 0.5 mg/ethinyl estradiol 0.035 mg) does not change the exposure of either drug. Cyclosporine Coadministration of a single dose of 100 mg VIBERZI with a single dose of 600 mg cyclosporine resulted in 4.4-fold and 6.2-fold increase in AUC and C max of eluxadoline, respectively, compared to administration of VIBERZI alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Proben e cid Coadministration of a single dose of 100 mg VIBERZI with a single dose of 500 mg probenecid resulted in a 35% and 31% increase in eluxadoline AUC and C max , respectively, compared to administration of VIBERZI alone. This change in eluxadoline exposures is not expected to be clinically meaningful. Rosuvastatin Coadministration of multiple doses of 100 mg VIBERZI twice daily with a single dose 20 mg rosuvastatin resulted in an increase in the AUC (40%) and C max (18%) of rosuvastatin compared to administration of rosuvastatin alone. Similar results were observed with the active, major metabolite, n-desmethyl rosuvastatin [see Drug Interaction s ( 7 ) ] . Midazolam Coadministration of multiple doses of 100 mg VIBERZI twice daily with single dose administration of 4 mg midazolam did not affect midazolam pharmacokinetics in humans, suggesting that eluxadoline will not affect the exposure of concomitantly administered CYP3A4 substrates.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Two-year oral carcinogenicity studies have been conducted with eluxadoline in CD-1 mice at doses up to 1500 mg/kg/day (about 14 times the human AUC of 24 ng.h/mL after a single oral dose of 100 mg) and in Sprague Dawley rats at oral doses up to 1500 mg/kg/day (about 36 times the human AUC of 24 ng.h/mL after a single oral dose of 100 mg). Oral administration of eluxadoline for 104 weeks did not produce tumors in mice and rats. Mutagenesis Eluxadoline was negative in the Ames test, chromosome aberration test in human lymphocytes, in the mouse lymphoma cell (L5178Y/TK +/- ) forward mutation test and in the in vivo rat bone marrow micronucleus test. Impairment of Fertility Eluxadoline at oral doses up to 1000 mg/kg/day (about 10 times the human AUC of 24 ng.h/mL after a single oral dose of 100 mg) was found to have no adverse effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Instruct patients to: stop VIBERZI immediately and seek medical attention if unusual or severe abdominal pain that may radiate to the back or shoulder with or without nausea and vomiting, develops [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )] . avoid chronic or acute excessive alcohol use while taking VIBERZI [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . stop VIBERZI immediately and seek medical attention if symptoms of a hypersensitivity reaction develop [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. stop VIBERZI and immediately call their health care provider if they experience severe constipation [ see Dosage and Administration ( 2 ), Warnings and Precautions ( 5.4 ) ] . take one tablet twice daily with food . if they miss a dose, take the next dose at the regular time. Do not take 2 doses at the same time to make up for a missed dose. call their healthcare provider if they are unable to tolerate VIBERZI not take alosetron with VIBERZI or not take loperamide on a ch r onic basis with VIBERZI due to the potential for constipation. Loperamide may occasionally be used with VIBERZI for acute management of severe diarrhea, but must be discontinued if constipation develops. Also, instruct patients to avoid taking VIBERZI with other medications that may cause constipation (for example opioids, anticholinergics, etc.) [see Drug Interactions ( 7 )] . Distributed by: AbbVie, Inc. North Chicago, IL 60064 VIBERZI and its design are trademarks of Allergan Holdings Unlimited Company, an AbbVie company. © 2024 AbbVie. All rights reserved.