Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine و Tenofovir Alafenamide

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی: مصرف همزمان GENVOYA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی GENVOYA و ایجاد مقاومت احتمالی شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان؛ یا از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان. (5.2) سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.3) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را هنگام شروع GENVOYA و در طول درمان بر اساس یک برنامه بالینی مناسب در همه بیماران ارزیابی کنید. همچنین فسفر سرم را در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ارزیابی کنید. (5.4) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. (5.5)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل یا هنگام شروع درمان ضد رتروویروسی از نظر وجود ویروس هپاتیت B (HBV) آزمایش شوند [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و داروهای حاوی امتریسیتابین و/یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع GENVOYA رخ دهد. بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف GENVOYA را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان به دقت تحت نظر باشند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از GENVOYA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.5 اثر احتمالی GENOV) و اثرات مقاومت در برابر ENYAV. عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به رویدادهای شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده می شود، از مواجهه بیشتر با داروهای همزمان متابولیزه شده توسط CYP3A. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمانی که از CYP3A برای تشکیل متابولیت های فعال استفاده می کنند. جدول 5 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان GENVOYA در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان GENVOYA. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

5.3 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله امتريسيتابين، جزء GENVOYA درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده [مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل دچار پاسخ التهابی شوند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد، با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی موارد نارسایی کلیوی پس از بازاریابی، از جمله نارسایی حاد کلیه، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه (PRT) و سندرم فانکونی با محصولات حاوی TAF گزارش شده است. در حالی که بیشتر این موارد با عوامل مخدوش کننده بالقوه ای مشخص می شدند که ممکن است در حوادث کلیوی گزارش شده نقش داشته باشند، همچنین ممکن است این عوامل ممکن است بیماران را مستعد عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر کرده باشد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. GENVOYA در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، یا در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند، توصیه نمی شود. بیمارانی که از پیش داروی تنوفوویر استفاده می کنند و دارای اختلال عملکرد کلیه هستند و افرادی که از داروهای نفروتوکسیک از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی استفاده می کنند، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی مرتبط با کلیه هستند. قبل یا هنگام شروع GENVOYA، و در طول درمان با GENVOYA در یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. GENVOYA را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، قطع کنید. Cobicistat، جزء GENVOYA، افزایش کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر فیلتراسیون گلومرولی ایجاد می کند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. افزایش معمولاً در عرض 2 هفته پس از شروع درمان مشاهده می شود و پس از قطع قابل برگشت است. بیمارانی که افزایش تایید شده کراتینین سرم بیش از 0.4 میلی گرم در دسی لیتر را از ابتدا تجربه می کنند، باید از نظر ایمنی کلیه به دقت تحت نظر باشند.

5.5 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله امتریسیتابین، یکی از اجزای GENVOYA، و تنوفوویر DF، پیش داروی دیگری از تنوفوویر با سایر آنتی تروویروس ها به تنهایی یا در ترکیب گزارش شده است. درمان با GENVOYA در هر بیماری که یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها) باشد، باید به حالت تعلیق درآید.

GENVOYA نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 تجویز شود. (7.1) GENVOYA می تواند غلظت داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا CYP2D6 را تغییر دهد. داروهایی که CYP3A را القا می کنند می توانند غلظت یک یا چند جزء GENVOYA را تغییر دهند. برای تداخلات احتمالی دارو با دارو، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (4، 7.2، 7.3، 12.3)

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود GENVOYA یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است. بنابراین، از تجویز همزمان GENVOYA با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 باید اجتناب شود. اطلاعات کامل در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

7.2 احتمال تأثیر GENVOYA بر سایر داروها Cobicistat، جزء GENVOYA، یک مهارکننده CYP3A و CYP2D6 و یک مهارکننده ناقلین زیر است: P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3. بنابراین، مصرف همزمان GENVOYA با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می‌شوند، یا سوبستراهای P-gp، BCRP، OATP1B1 یا OATP1B3 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این گونه داروها شود. مصرف همزمان GENVOYA با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند، ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های) فعال شود (جدول 5 را ببینید). الویتگراویر یک القاکننده متوسط ​​CYP2C9 است و ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C9 را کاهش دهد. TAF یک مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا UGT1A1 نیست. TAF یک مهارکننده ضعیف CYP3A در شرایط آزمایشگاهی است. TAF یک مهارکننده یا القا کننده CYP3A در داخل بدن نیست.

7.3 احتمال تأثیر سایر داروها بر یک یا چند جزء GENVOYA Elvitegravir و cobicistat، اجزای GENVOYA، توسط CYP3A متابولیزه می شوند. کوبی سیستات نیز به میزان جزئی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. انتظار می رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می کنند، کلیرانس الویتگراویر و کوبی سیستات را افزایش دهند و در نتیجه غلظت پلاسمایی کوبی سیستات، الویتگراویر و TAF را کاهش دهند که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی GENVOYA و ایجاد مقاومت شود (جدول 5 را ببینید). مصرف همزمان GENVOYA با سایر داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است باعث کاهش کلیرانس و افزایش غلظت پلاسمایی کوبی سیستات شود. (جدول 5 را ببینید). TAF، جزء GENVOYA، زیرلایه ای از P-gp، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3 است. داروهایی که P-gp و/یا BCRP را مهار می کنند، مانند کوبیسیستات، ممکن است جذب TAF را افزایش دهند (جدول 13 را ببینید). با این حال، هنگامی که TAF به عنوان جزئی از GENVOYA تجویز می شود، در دسترس بودن آن توسط کوبی سیستات افزایش می یابد و با تجویز همزمان P-gp اضافی و/یا مهارکننده BCRP، افزایش بیشتر غلظت TAF انتظار نمی رود. انتظار می رود داروهایی که فعالیت P-gp را القا می کنند، جذب TAF را کاهش دهند و در نتیجه غلظت پلاسمایی TAF را کاهش دهند.

7.4 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجا که امتریسیتابین و تنوفوویر عمدتاً از طریق کلیه ها با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند، تجویز همزمان GENVOYA با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح توبولی فعال رقابت می کنند ممکن است باعث افزایش غلظت امتریسیتابین و سایر داروها و سایر داروها شود. خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAIDهای با دوز بالا یا چندگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

7.5 تداخلات تثبیت شده و سایر تداخلات بالقوه مهم جدول 5 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با GENVOYA، اجزای GENVOYA (الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، و تنوفوویر آلافنامید) به عنوان عوامل منفرد و/یا در ترکیب، یا تداخلات دارویی پیش بینی شده است که ممکن است با GENVOYA رخ دهد (برای اطلاعات دارویی . جدول شامل تعاملات بالقوه قابل توجهی است، اما همه را شامل نمی شود. جدول 5 تاسیس شده و سایر موارد بالقوه مهم این جدول شامل همه چیز نیست. تداخلات دارویی: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده کلاس دارویی همزمان توصیه شود: اثر نام دارو بر غلظت ↑ = افزایش، ↓ = کاهش نظر بالینی آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان با آلفوزوسین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند افت فشار خون منع مصرف دارد. داروهای ضد آریتمی: به عنوان مثال، آمیودارون بپریدیل دیگوکسین نشان می دهد که یک کارآزمایی تداخل دارو و دارو انجام شده است. دیسوپیرامید فلکاینید سیستمیک لیدوکائین مکزیلتین پروپافنون کینیدین ↑ ضد آریتمی ↑ دیگوکسین احتیاط لازم است و نظارت بر غلظت درمانی در صورت وجود، برای داروهای ضد آریتمی در صورت مصرف همزمان با GENVOYA توصیه می شود. آنتی باکتریال ها: کلاریترومایسین تلیترومایسین ↑ کلاریترومایسین ↑ تلیترومایسین ↑ کوبیسیستات بیماران با CL cr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه: نیازی به تنظیم دوز کلاریترومایسین نیست. بیماران مبتلا به CL cr بین 50 میلی لیتر در دقیقه تا 60 میلی لیتر در دقیقه: دوز کلاریترومایسین باید 50 درصد کاهش یابد. داروهای ضد انعقاد: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban rivaroxaban betrixaban dabigatran edoxaban ↑ apixaban به دلیل احتمال افزایش خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان با GENVOYA به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A و P-gp در اطلاعات مربوط به تجویز آپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. ↑ rivaroxaban ↑ betrixaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban مصرف همزمان ریواروکسابان با GENVOYA توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. با توجه به افزایش احتمالی خطر خونریزی، توصیه های دوز مصرف همزمان بتریکسابان، دابیگاتران یا ادوکسابان با یک مهارکننده P-gp مانند GENVOYA به اندیکاسیون DOAC و عملکرد کلیه بستگی دارد. به دستورالعمل‌های دوز DOAC برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های P-gp در اطلاعات تجویز DOAC مراجعه کنید. وارفارین اثر بر وارفارین ناشناخته نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را با تجویز همزمان وارفارین با GENVOYA کنترل کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ elvitegravir ↓ cobicistat ↓ TAF مصرف همزمان با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. oxcarbazepine هنگام تجویز GENVOYA با اکسکاربازپین باید داروهای ضد تشنج جایگزین را در نظر گرفت. ethosuximide ↑ ethosuximide نظارت بالینی در صورت تجویز همزمان اتوسوکسیماید با GENVOYA توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) به عنوان مثال، ضد افسردگی های سه حلقه ای پاروکستین (TCAs) به عنوان مثال، آمی تریپتیلین دزیپرامین ایمی پرامین نورتریپتیلین بوپروپیون ترازودون ↑ SSRI ها (به جز سرترالین) در صورت مصرف همزمان با GENVOYA، داروهای ضد افسردگی و نظارت بر پاسخ ضد افسردگی توصیه می شود. ضد قارچ ها: ایتراکونازول کتوکونازول voriconazole ↑ elvitegravir ↑ cobicistat ↑ ایتراکونازول ↑ کتوکونازول ↑ voriconazole هنگام تجویز با GENVOYA، حداکثر دوز روزانه کتوکونازول یا ایتراکونازول نباید بیش از 200 میلی گرم در روز باشد. ارزیابی نسبت فایده/خطر برای توجیه استفاده از وریکونازول با GENVOYA توصیه می شود. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشیسین GENVOYA برای مصرف همزمان با کلشی سین برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی توصیه نمی شود. درمان عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که GENVOYA دریافت می کنند: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیماران دریافت کننده GENVOYA: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی – مصرف همزمان کلشی سین در بیماران دریافت کننده GENVOYA: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد مایکوباکتری: ریفامپین ↓ الویتگراویر ↓ کوبی سیستات ↓ TAF مصرف همزمان با ریفامپین به دلیل احتمال از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. ریفابوتین ریفاپنتین مصرف همزمان GENVOYA با ریفابوتین یا ریفاپنتین توصیه نمی شود. ضد پلاکت ها: تیکاگرلور ↑ تیکاگرلور تجویز همزمان با تیکاگرلور توصیه نمی شود. کلوپیدوگرل ↓ کلوپیدوگرل متابولیت فعال مصرف همزمان با کلوپیدوگرل به دلیل کاهش عمده فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون مصرف همزمان با لورازیدون به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. پیموزاید ↑ پیموزاید مصرف همزمان با پیموزاید به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع GENVOYA در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش قرار گرفتن در معرض کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که GENVOYA مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. سایر آنتی سایکوتیک ها مانند پرفنازین ریسپریدون تیوریدازین ↑ آنتی سایکوتیک کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است هنگام مصرف همزمان با GENVOYA مورد نیاز باشد. مسدود کننده های بتا: به عنوان مثال، متوپرولول تیمولول ↑ بتا بلوکرها نظارت بالینی توصیه می شود و کاهش دوز مسدودکننده بتا ممکن است در صورت مصرف همزمان این داروها با GENVOYA ضروری باشد. مسدود کننده های کانال کلسیم: به عنوان مثال، آملودیپین دیلتیازم فلودیپین نیکاردیپین نیفدیپین وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم احتیاط ضروری است و نظارت بالینی در صورت تجویز همزمان مسدود کننده های کانال کلسیم با GENVOYA توصیه می شود. کورتیکواستروئیدها: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید دگزامتازون فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون پردنیزون تریامسینولون ↓ الویتگراویر ↓ کوبی سیستات ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون خوراکی یا سایر داروهای سیستمیک که باعث از دست رفتن کورتیکوس می شود. اثر و ایجاد مقاومت به الویتگراویر. کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین از جمله بکلومتازون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدهای مورد مطالعه قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: bosentan ↑ bosentan تجویز همزمان بوزنتان در بیماران GENVOYA: در بیمارانی که حداقل 10 روز GENVOYA دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان GENVOYA در بیمارانی که بوزنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع GENVOYA مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع GENVOYA، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین ergotamine methylergonovine ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با وازواسپاسم محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، منع مصرف دارد. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ elvitegravir ↓ cobicistat ↓ TAF به دلیل پتانسیل از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: دروسپیرنون/اتینیل استرادیول لوونورژسترول نورژستیمات/اتینیل استرادیول ↑ دروسپیرنون ↑ نورژستیمات ↑ لوونورژسترل ↓ اتینیل استرادیول هنگامی که ضد بارداری بر پایه استروژن استروژن بر پایه استروژن استروژن استروژن استفاده می شود، باید اشکال غیر هورمونی اضافی یا جایگزین در نظر گرفته شود. غلظت پلاسمایی دروسپیرنون ممکن است در صورت مصرف همزمان با محصولات حاوی کوبی سیستات افزایش یابد. به دلیل احتمال هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. اثرات افزایش غلظت مولفه نورژستیمات پروژستاتیو به طور کامل شناخته نشده است و می تواند شامل افزایش خطر مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی، آکنه و ترومبوز وریدی باشد. خطرات و مزایای بالقوه مرتبط با تجویز همزمان نورژستیمات/اتینیل استرادیول با GENVOYA، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر این حوادث را دارند، باید در نظر گرفته شود. اثر GENVOYA بر سایر داروهای ضد بارداری هورمونی (به عنوان مثال، چسب ضد بارداری، حلقه واژینال ضد بارداری، یا داروهای ضد بارداری تزریقی) یا داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی پروژسترون به غیر از دروسپیرنون، لوونورژسترل یا نورژستیمات مطالعه نشده است. بنابراین می توان روش های جایگزین (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری را در نظر گرفت. سرکوب کننده های ایمنی: به عنوان مثال، سیکلوسپورین (CsA) سیرولیموس تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های سیستم ایمنی ↑ الویتگراویر (با CsA) ↑ کوبی سیستات (با CsA) نظارت درمانی بر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی پس از مصرف همزمان با GENVOYA توصیه می شود. در صورت مصرف همزمان با سیکلوسپورین، عوارض جانبی مرتبط با GENVOYA را کنترل کنید. عوامل اصلاح کننده چربی: مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین سیمواستاتین ↑ لواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان با لواستاتین یا سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد. آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین آتورواستاتین را با کمترین دوز شروع آتورواستاتین شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی (مانند میوپاتی) با دقت تیتر کنید. از دوز 20 میلی گرم آتورواستاتین در روز تجاوز نکنید. سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان با لومیتاپید به دلیل پتانسیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها منع مصرف دارد. مسکن های مخدر: بوپرنورفین/نالوکسان ↑ بوپرنورفین ↑ نوربوپرنورفین ↓ نالوکسان در صورت مصرف همزمان با GENVOYA نیازی به تنظیم دوز بوپرنورفین/نالوکسان نیست. بیماران باید از نظر آرامبخشی و اثرات شناختی به دقت تحت نظر باشند. فنتانیل ↑ فنتانیل نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی فنتانیل (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با مصرف همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان دوز کاهش یابد. آگونیست بتا استنشاقی: salmeterol ↑ salmeterol مصرف همزمان salmeterol و GENVOYA توصیه نمی شود. مصرف همزمان سالمترول با GENVOYA ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. داروها یا مکمل های خوراکی حاوی کاتیون های چند ظرفیتی (مانند Mg، Al، Ca، Fe، Zn): مکمل های کلسیم یا آهن، از جمله آنتی اسیدهای حاوی کاتیون مولتی ویتامین یا ملین ها داروهای بافر سوکرالفات ↓ elvitegravir جدا GENVOYA و تجویز داروها، آنتی اسیدها یا مکمل های خوراکی حاوی کاتیون های چند ظرفیتی حداقل به مدت 2 ساعت. مهارکننده های فسفودی استراز 5 (PDE5): سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↑ مهارکننده‌های PDE5 استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): مصرف همزمان سیلدنافیل با GENVOYA در درمان PAH منع مصرف دارد، به دلیل احتمال بروز واکنش‌های نامطلوب مرتبط با مهارکننده PDE-5، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی و کاهش فشار خون. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل با GENVOYA توصیه می شود: تجویز همزمان تادالافیل در بیماران تحت GENVOYA: در بیمارانی که GENVOYA حداقل به مدت 1 هفته دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، دوز تادالافیل را به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. تجویز همزمان GENVOYA در بیماران تحت تادالافیل: در طول شروع GENVOYA از مصرف تادالافیل خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع GENVOYA قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع GENVOYA، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، دوز تادالافیل را به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE-5 برای اختلال نعوظ: سیلدنافیل با دوز تک دوز بیش از 25 میلی گرم در 48 ساعت، واردنافیل با دوز منفرد بیش از 2.5 میلی گرم در 72 ساعت، یا تادالافیل با دوز تک دوز بیش از 10 میلی گرم در 72 ساعت را می توان با افزایش نظارت بر مهارکننده PDE-5 مرتبط با عوارض جانبی استفاده کرد. آرام بخش/ خواب آور: میدازولام (خوراکی) تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان با تریازولام یا میدازولام خوراکی به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند آرامبخشی طولانی یا افزایش یا افسردگی تنفسی منع مصرف دارد. سایر بنزودیازپین ها: به عنوان مثال، میدازولام کلورازپات دیازپام استازولام فلورازپام تزریقی ↑ آرام بخش/ خواب آور تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی با GENVOYA ممکن است باعث افزایش زیادی در غلظت این بنزودیازپین ها شود. تجویز همزمان میدازولام تزریقی با GENVOYA باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرامبخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. بوسپیرون زولپیدم با سایر داروهای آرام بخش/ خواب آور، کاهش دوز ممکن است ضروری باشد و نظارت بالینی توصیه می شود.

7.6 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با GENVOYA بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با اجزای GENVOYA، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی از نظر بالینی مشاهده نشده است یا انتظار می رود که GENVOYA با داروهای زیر ترکیب شود: فامسیکلوویر، فاموتیدین، لدی پاسویر، متادون، امپرازول، پراسوگرل (متابولیت فعال)، سرترالین، سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و واکسیلاپرویر.

GENVOYA ممکن است با بسیاری از داروها تداخل داشته باشد. بنابراین، به بیماران توصیه کنید که استفاده از سایر داروها یا محصولات گیاهی با نسخه یا بدون نسخه از جمله خار مریم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

عوارض جانبی دارویی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سندرم بازیابی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین واکنش جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) حالت تهوع است (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ساده درمان ارزیابی ایمنی اولیه GENVOYA بر اساس داده‌های جمع‌آوری شده هفته 144 از 1733 فرد در دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، مطالعه 104 و مطالعه 111، در افراد بزرگسال مبتلا به HIV که درمان ضد رتروویروسی نداشتند، انجام شد. در مجموع 866 نفر یک قرص GENVOYA یک بار در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش نامطلوب (همه درجه ها) که در حداقل 10 درصد از افراد گروه GENVOYA گزارش شده بود حالت تهوع بود. نسبت افرادی که درمان با GENVOYA یا STRIBILD را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 1% و 2% بود. جدول 1 فراوانی عوارض جانبی (همه گریدها) را بیشتر یا مساوی 5% در گروه GENVOYA نشان می دهد. جدول 1 واکنش های نامطلوب فراوانی واکنش های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی منتسب به داروهای مورد مطالعه توسط محقق است. (همه نمرات) گزارش شده در ≥ 5% از بزرگسالان مبتلا به HIV-1 درمان شده-بی‌تفاوت دریافت کننده GENVOYA در مطالعات 104 و 111 (تحلیل هفته 144) GENVOYA N=866 STRIBILD N=867 تهوع 11% 13% Hea% 7% Diar خستگی 5% 4% اکثر حوادث ارائه شده در جدول 1 در درجه 1 شدت رخ داده است. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی ایمنی GENVOYA در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی بر اساس داده‌های هفته 96 از 959 فرد در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، برچسب باز، کنترل‌شده فعال (مطالعه 109) بود که در آن افراد سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی از یک رژیم ترکیبی TYAF D-ENYA به یک رژیم غذایی GENVOF تغییر یافتند. به طور کلی، مشخصات ایمنی GENVOYA در افراد در این مطالعه مشابه افرادی بود که درمان نکرده بودند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی اضافی مشاهده شده با GENVOYA در مطالعه 109 شامل افکار خودکشی، رفتار خودکشی، و اقدام به خودکشی (کمتر از 1٪) بود. همه این رویدادها جدی بودند و همه در افراد با سابقه قبلی افسردگی یا بیماری روانپزشکی رخ داد. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ با نارسایی کلیوی در یک کارآزمایی با برچسب باز (مطالعه 112)، 248 فرد آلوده به HIV-1 با کلیرانس کراتینین تخمینی بین 30 تا 69 میلی‌لیتر در دقیقه (با روش Cockcroft-Gault) به مدت 14 هفته با GENVOYA تحت درمان قرار گرفتند. از این افراد، 65٪ قبلاً یک رژیم ثابت حاوی TDF را دریافت کرده بودند. در مجموع 5 نفر به طور دائم GENVOYA را به دلیل ایجاد عوارض جانبی کلیوی در هفته 96 قطع کردند. سه نفر از این پنج نفر در بین 80 نفر با کلیرانس کراتینین تخمینی پایه کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه و دو نفر در بین 162 نفر با کلیرانس اولیه کراتینین برابر یا بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه بودند. بین هفته‌های 96 و 144 هیچ قطع کلیوی دیگری مشاهده نشد. به طور کلی، افراد دارای اختلال کلیوی دریافت کننده GENVOYA در این مطالعه، میانگین کراتینین سرم 1.5 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در شروع مطالعه و 1.4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در هفته 144 داشتند. بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) که همودیالیز مزمن دریافت می‌کنند ایمنی GENVOYA در افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی‌لیتر در دقیقه) در همودیالیز مزمن در 55 نفر مورد مطالعه (55 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. (14.4) ]. شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده (عوارض جانبی که توسط محقق و همه درجات مرتبط با آن ارزیابی شد) حالت تهوع (7%) بود. عوارض جانبی جدی در 53 درصد افراد گزارش شد و شایع ترین عوارض جانبی جدی پنومونی (13 درصد)، اضافه بار مایعات (7 درصد)، هیپرکالمی (7 درصد) و استئومیلیت (7 درصد) بود. به طور کلی 5٪ از افراد به دلیل یک عارضه جانبی درمان را برای همیشه قطع کردند. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه و درمان ایمنی کلیه - بزرگسالان ساده لوح: نشان داده شده است که Cobicistat (یکی از اجزای GENVOYA) کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر فیلتراسیون گلومرولی افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. افزایش کراتینین سرم در هفته 2 درمان رخ داد و تا 144 هفته ثابت ماند. در دو کارآزمایی تصادفی شده و کنترل‌شده 144 هفته‌ای در مجموع 1733 بزرگسال بدون درمان با میانگین کلیرانس کراتینین 115 میلی‌لیتر در دقیقه، میانگین کراتینین سرم کمتر از 0.1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در گروه GENVOYA به ازای هر میلی‌گرم در هر هفته در گروه GENVOYA به ازای هر میلی‌گرم در هر هفته در گروه هفتگی افزایش یافت. 144. بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی: در مطالعه‌ای بر روی 1436 بزرگسال تحت درمان با TDF سرکوب‌شده از نظر ویروسی با میانگین کلیرانس کراتینین در ابتدا 112 میلی‌لیتر در دقیقه که به‌طور تصادفی برای ادامه رژیم درمانی یا تغییر به GENVOYA انتخاب شدند، در هفته 96 میانگین کراتینین سرم مشابه با تغییر خط پایه برای درمان با GENVOYA بود. در سراسر این کارآزمایی‌ها، عوارض جانبی جدی کلیوی یا قطع مصرف به دلیل واکنش‌های جانبی کلیوی در کمتر از 1 درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان با GENVOYA مشاهده شد. درمان اثرات تراکم مواد معدنی استخوان بزرگسالان ساده لوح: در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات 104 و 111، اثرات GENVOYA در مقایسه با STRIBILD بر تغییر تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) از ابتدا تا هفته 144 توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد. میانگین درصد تغییر در تراکم استخوان از پایه تا هفته 144 با GENVOYA 92/0- درصد در مقایسه با 95/2- درصد با STRIBILD در ستون فقرات کمری و 75/0- درصد در مقایسه با 36/3- درصد در کل هیپ بود. کاهش تراکم استخوان 5 درصد یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 15 درصد از افراد GENVOYA و 29 درصد از افراد STRIBILD تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7 درصد یا بیشتر در گردن فمور توسط 15 درصد از افراد GENVOYA و 29 درصد از افراد STRIBILD تجربه شد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD شناخته شده نیست. بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی: در مطالعه 109، افراد تحت درمان با TDF برای ادامه رژیم مبتنی بر TDF یا تغییر به GENVOYA تصادفی شدند. تغییرات در BMD از ابتدا تا هفته 96 توسط DXA ارزیابی شد. میانگین BMD در افرادی که به GENVOYA روی آوردند (2.12٪ ستون فقرات کمری، 2.44٪ کل باسن) افزایش یافت و در افرادی که رژیم پایه خود را ادامه دادند (-0.09٪ ستون فقرات کمری، -0.46٪ کل باسن) اندکی کاهش یافت. کاهش تراکم استخوان 5 درصد یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 2 درصد از افراد GENVOYA و 6 درصد از افرادی که رژیم مبتنی بر TDF خود را ادامه دادند، تجربه کردند. کاهش تراکم استخوان 7 درصد یا بیشتر در گردن فمور توسط 2 درصد از افراد GENVOYA و 7 درصد از افرادی که رژیم مبتنی بر TDF خود را ادامه دادند، تجربه کردند. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD مشخص نیست. ناهنجاری های آزمایشگاهی: فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 2 درصد از افراد دریافت کننده GENVOYA در مطالعات 104 و 111 رخ می دهد، در جدول 2 ارائه شده است. تجزیه و تحلیل) ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی فرکانس ها بر اساس ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی هستند. GENVOYA N=866 STRIBILD N=867 کراتین کیناز (≥10.0 × ULN) 11% 10% LDL-کلسترول (ناشتا) (> 190 میلی گرم در دسی لیتر) 11% 5% کلسترول تام (ناشتا) (>300mg%3Am%3Amg/dL) 3% 3% AST 3% 4% RBC ادرار (هماچوری) (بیش از 75 RBC/HPF) 3% 3% لیپیدهای سرم: افراد دریافت کننده GENVOYA نسبت به افرادی که STRIBILD دریافت می کردند افزایش بیشتری در لیپیدهای سرم داشتند. تغییرات از سطح پایه در کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL، تری گلیسیرید و نسبت کلسترول تام به HDL در جدول 3 ارائه شده است. عوامل کاهش دهنده در طول دوره درمان GENVOYA N=866 STRIBILD N=867 هفته پایه 144 هفته پایه 144 میلی گرم در دسی لیتر تغییر تغییر از سطح پایه میانگین تغییرات درون آزمودنی از سطح پایه برای آزمودنی هایی با هر دو مقدار پایه و هفته 144 است. mg/dL تغییر کلسترول تام (ناشتا) 162 [N=647] +31 [N=647] 165 [N=627] 14+ [N=627] تری گلیسیرید (ناشتا) 111 [N=647] +29 [N=647] 115 [N=647] 115 [N=70L] (روزه دار) 103 [N=647] +20 [N=643] 107 [N=628] +8 [N=628] HDL-کلسترول (روزه دار) 47 [N=647] +7 [N=647] 46 [N=627] +3 [N=627] کلسترول 7 تا 627 کل HDL. 0.2 [N=647] 3.8 [N=627] 0.1 [N=627] کارآزمایی بالینی در موضوعات اطفال: ایمنی در بیماران اطفال ایمنی GENVOYA در افراد مبتلا به HIV-1 در افراد مبتلا به HIV-1 در افراد بدون درمان بین سنین 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم (50=N) تا هفته 48 (همگروهی 1) و در افراد با وزن کمتر از 2 سال از نظر ویروسی مورد بررسی قرار گرفت. حداقل 25 کیلوگرم (N=52) تا هفته 48 (کوهورت 2) در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (مطالعه 106) [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. به استثنای کاهش میانگین تعداد سلول های CD4+ مشاهده شده در گروه 2 مطالعه 106، پروفایل ایمنی در افراد اطفال که درمان با GENVOYA دریافت کردند مشابه با بزرگسالان بود. یک دختر 13 ساله در حین دریافت GENVOYA دچار یووئیت غیر قابل توضیح شد که برطرف شد و نیازی به قطع GENVOYA نداشت. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان گروه 1: نوجوانان بدون درمان (12 تا کمتر از 18 سال). حداقل 35 کیلوگرم) در میان آزمودنی‌های گروه 1 که GENVOYA دریافت کردند، میانگین BMD از پایه تا هفته 48 افزایش یافت، + 4.2٪ در ستون فقرات کمری و + 1.3٪ برای کل بدن بدون سر (TBLH). میانگین تغییرات از امتیاز Z-BMD پایه 0.07- برای ستون فقرات کمری و 0.20- برای TBLH در هفته 48 بود. یکی از افراد GENVOYA کاهش قابل توجهی (حداقل 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشت. گروه 2: کودکان سرکوب شده از نظر ویروسی (6 تا کمتر از 12 سال؛ حداقل 25 کیلوگرم) در میان آزمودنی‌های گروه 2 که GENVOYA دریافت کردند، میانگین BMD از ابتدا تا هفته 48 افزایش یافت، +3.9٪ در ستون فقرات کمری و +4.2٪ برای TBLH. میانگین تغییرات از پایه Z-نمرات BMD برای ستون فقرات کمری -0.24- و برای TBLH -0.19 در هفته 48 بود. 2 نفر همچنین حداقل 4 درصد از دست دادن BMD TBLH را در هفته 48 داشتند. تغییر از سطح پایه در تعداد سلول های CD4+ گروه 2: کودکان سرکوب شده از نظر ویروسی (6 تا کمتر از 12 سال؛ حداقل 25 کیلوگرم) گروه 2 از مطالعه 106 کودکانی را که از نظر ویروسی تغییر کرده بودند مورد ارزیابی قرار دادند (N=52) رژیم ضد رتروویروسی GENVOYA. اگرچه همه آزمودنی‌ها RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر داشتند، در هفته‌های 24 و 48 کاهشی نسبت به پایه در تعداد سلول‌های CD4+ مشاهده شد. میانگین خط پایه و تغییر میانگین از پایه در تعداد سلول‌های CD4+ و در CD4 درصد از هفته 2 تا هفته 48 در جدول 4 ارائه شده است. [به کاربرد کودکان (8.4) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. جدول 4 میانگین تغییر در تعداد CD4+ و درصد CD4 از پایه تا هفته 48 در بیماران اطفال سرکوب شده از نظر ویروسی از 6 تا کمتر از 12 سال که به GENVOYA تغییر میانگین پایه از هفته 2 هفته 4 هفته 12 هفته 12 هفته 24 هفته سه تجربه رویدادهای زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات حاوی TAF، از جمله GENVOYA، شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم، کهیر و بثورات اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نکروز حاد توبولار، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه و سندرم فانکونی

بارداری: استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در دوران بارداری قرار گرفتن در معرض کمتری با کوبی سیستات و الویتگراویر وجود دارد. GENVOYA نباید در افراد باردار شروع شود. (2.5، 8.1) شیردهی: به دلیل احتمال انتقال HIV، شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 25 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض GENVOYA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر GENVOYA در دوران بارداری توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. گزارش ادبیاتی که فارماکوکینتیک داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی می‌کند، قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتری از الویتگراویر و کوبیسیستات را در سه ماهه دوم و سوم نشان می‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، مصرف الویتگراویر (EVG)، کوبی سیستات (COBI)، امتریسیتابین (FTC) و تنوفوویر آلافنامید (TAF) در طول بارداری در تعداد محدودی از افراد طبق گزارش به APR مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای EVG، COBI، FTC یا TAF در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15-20٪ است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای GENVOYA به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در مواجهه تا 23 و 0.2 بار (به ترتیب موش و خرگوش) تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد: elvitegravir)، 1.6 و 3.8 برابر (موش و خرگوش، به ترتیب: cobicistat)، 60 و 108 بار (موش و خرگوش، به ترتیب؛ emtricitabine) و برابر و 53 برابر (موش و خرگوش، به ترتیب؛ TAF) قرار گرفتن در معرض در این دوزهای توصیه شده روزانه YAV. به همین ترتیب، زمانی که الویتگراویر یا کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش‌ها با قرار گرفتن در معرض 18 برابر یا 1.2 برابر، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی توصیه‌شده، و زمانی که امتریسیتابین از طریق شیردهی در دوزهای توصیه‌شده تا 60 بار به موش‌ها تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه GENVOYA قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. داده‌های انسانی یک مطالعه آینده‌نگر که در ادبیات گزارش شده است، 30 زن باردار مبتلا به HIV را که در سه ماهه دوم یا سوم بارداری و از 6 تا 12 هفته پس از زایمان، رژیم‌های مبتنی بر الویتگراویر و کوبیسیستات دریافت می‌کردند، برای ارزیابی فارماکوکینتیک (PK) داروهای ضد رتروویروسی در دوران بارداری ثبت‌نام کرد. بیست و هشت زن مطالعه را در دوره پس از زایمان تکمیل کردند. داده های PK حاملگی/پس از زایمان به ترتیب از 14 و 24 زن برای سه ماهه دوم و سوم در دسترس بود. مواجهه با الویتگراویر و کوبیسیستات در سه ماهه دوم و سوم نسبت به پس از زایمان به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود. نسبت زنان باردار که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند در سه ماهه دوم 77 درصد، در سه ماهه سوم 92 درصد و پس از زایمان 76 درصد بود. هیچ ارتباطی بین سرکوب ویروسی و قرار گرفتن در معرض الویتگراویر مشاهده نشد. وضعیت HIV نیز برای نوزادان مورد ارزیابی قرار گرفت: 25 مورد غیر آلوده، 2 وضعیت نامشخص و هیچ اطلاعاتی برای 3 نوزاد در دسترس نبود. گزارش‌های آینده نگر از APR مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای GENVOYA قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. الویتگراویر (EVG): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 440 مواجهه با رژیم های حاوی EVG در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 350 مورد در سه ماهه اول و 70 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.0% و 5.2% (5.5% تا 95% CI) بود. (95% CI: 0.0٪ تا 7.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی EVG. Cobicistat (COBI): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 560 مواجهه با رژیم‌های حاوی COBI در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 470 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.6% و 211/5% CI و 21/21% تا CI بود. (95% CI: 0.0٪ تا 6.2٪ پس از سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، به رژیم های حاوی COBI. امتریسیتابین (FTC): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 0.2% و 3.2% تا 6% CI بود. 2.7٪ (95٪ CI: 1.9٪ تا 3.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی Elvitegravir: Elvitegravir به صورت خوراکی به موش های باردار (0، 300، 1000، و 2000 mg/kg/day) و خرگوش ها (0، 50، 150 و 450 mg/kg/day) از طریق اندام زایی (در روزهای بارداری تا 7 تا 7 روز) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با elvitegravir در موش‌ها در مواجهه (AUC) تقریباً 23 برابر و در خرگوش‌ها تقریباً 0.2 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه شده روزانه انجام شد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد، الویتگراویر به صورت خوراکی در دوزهای 0، 300، 1000 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی به موش ها تجویز شد. در دوزهای 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز الویتگراویر، سمیت مادری و رشدی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 18 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. Cobicistat: Cobicistat به صورت خوراکی در دوزهای 0، 25، 50، 0، 25، 50، mg/kg/day 125 در روز 6 تا 17 حاملگی به موش‌های باردار تجویز شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 mg/kg/day مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در خرگوش های باردار، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. در بالاترین دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثر مادری یا جنینی / جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 3.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. امتریسیتابین: امتریسیتابین به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500، یا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300، یا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، و 7 تا 19 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با امتریسیتابین در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با امتریسیتابین، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید (TAF): TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF مشابه (موش) و تقریباً 53 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه GENVOYA مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 59 (موش) و 93 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوزهای توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل از تولد / پس از تولد در موش‌ها تنها با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 [21] برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه GENVOYA در انسان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس داده های منتشر شده، امتریسیتابین در شیر مادر وجود دارد. ناشناخته است که الویتگراویر، کوبیسیستات و TAF در شیر مادر وجود دارد یا خیر. الویتگراویر و کوبیسیستات در شیر موش وجود دارد و تنوفوویر در شیر موش‌های شیرده و میمون‌های رزوس پس از تجویز TDF وجود دارد [به داده‌ها مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا TAF در شیر حیوانات وجود دارد یا خیر. مشخص نیست که آیا GENVOYA بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل 1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). 2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و 3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود، به مادران دستور می‌دهد در صورت دریافت GENVOYA از شیردهی خودداری کنند. داده های حیوانی الویتگراویر: در طول مطالعه سم شناسی رشدی قبل و بعد از تولد در دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​به پلاسما الویتگراویر 0.1 30 دقیقه پس از تجویز بر روی موش ها در روز 14 شیردهی اندازه گیری شد. Cobicistat: در طول مطالعه سم شناسی رشدی قبل و بعد از تولد با دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​کوبی سیستات به پلاسما تا 1.9 2 ساعت پس از تجویز روی موش ها در روز 10 شیردهی اندازه گیری شد. در طول مطالعه سم شناسی رشدی قبل و بعد از تولد، تنوفوویر پس از تجویز خوراکی TDF (تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تا حدود 24 درصد از غلظت متوسط ​​پلاسما در حیوانات با بالاترین دوز در روز 11 شیردهی در شیر موش های شیرده دفع شد. تنوفوویر به دنبال یک دوز زیر جلدی (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) تنوفوویر در شیر میمون‌های رزوس شیرده، در غلظت‌هایی تا حدود 4 درصد غلظت پلاسمایی که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 20 درصد از مواجهه پلاسما می‌شود، در شیر ترشح شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی GENVOYA برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال با وزن بدن بیشتر یا مساوی 25 کیلوگرم ثابت شده است [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. استفاده از GENVOYA در بیماران اطفال کمتر از 18 سال و وزن حداقل 25 کیلوگرم توسط مطالعات بر روی بزرگسالان و توسط یک مطالعه برچسب باز در کودکان مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضد رتروویروسی در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 35 کیلوگرم و وزن حداقل 35 کیلوگرم در 510 نفر از افراد مبتلا به HIV-1 حمایت می شود. کودکان 6 تا کمتر از 12 سال که از نظر ویروسی سرکوب شده اند با وزن حداقل 25 کیلوگرم (کوهورت 2 مطالعه 106، N=52). ایمنی و اثربخشی GENVOYA در افراد نوجوان مشابه با بزرگسالان بود [به عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی GENVOYA در افراد 6 تا 12 ساله با وزن حداقل 25 کیلوگرم مشابه با بزرگسالان و نوجوانان بدون درمان ضد رتروویروسی بود، به استثنای کاهش تعداد سلول‌های CD4+ [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، (112.3.3، مطالعات بالینی، و 4.4) بالینی مراجعه کنید. ] . ارزیابی فارماکوکینتیک از فرمولاسیون GENVOYA با قدرت کاهش یافته حاوی 90 میلی‌گرم EVG، 90 میلی‌گرم COBI، 120 میلی‌گرم FTC و 6 میلی‌گرم TAF در 27 بیمار اطفال حداقل 2 ساله با وزن حداقل 14 تا 23 کیلوگرم (همگروهی) انجام شد. پیامدهای ویروسی، ایمونولوژیک و ایمنی مشابه آنهایی بود که در گروه 2 مطالعه 106 مشاهده شد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در مواجهه با دارو به جز EVG بین بیماران کودک در گروه 3 دریافت کننده فرمولاسیون کاهش قدرت و بزرگسالان دریافت کننده قرص GENVOYA حاوی 150 میلی‌گرم EVG، 150 میلی‌گرم COBI، 200 میلی‌گرم FTC و 10 میلی‌گرم TAF شناسایی نشد. میانه مقادیر پایین مشاهده شده EVG C در افراد گروه 3 به طور قابل توجهی کمتر از مقادیر مرتبط با اثربخشی در بزرگسالان بود. بنابراین، نمی توان اثربخشی را از بزرگسالان به بیماران کودکان با وزن 14 تا 25 کیلوگرم تعمیم داد. ایمنی و اثربخشی GENVOYA در بیماران کودکان با وزن کمتر از 25 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی های بالینی GENVOYA شامل 97 نفر (80 نفر دریافت کننده GENVOYA) 65 سال و بالاتر بود. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و بزرگسالان بین 18 تا کمتر از 65 سال مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک، ایمنی، و پاسخ های ویروسی و ایمونولوژیک GENVOYA در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین تخمینی بین 30 تا 69 میلی لیتر در دقیقه با روش Cockcroft-Gault) در 24-1 مورد باز مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک، ایمنی، پاسخ های ویروسی و ایمونولوژیک GENVOYA در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه با روش Cockcroft-Gault) که همودیالیز مزمن دریافت می کردند، در 55 نفر در یک مطالعه آزمایشی باز مورد بررسی قرار گرفت. (6.1) و مطالعات بالینی (14.4) ] . هیچ تنظیم دوز GENVOYA در بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه، یا در بیماران بزرگسال مبتلا به ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت می کنند، توصیه نمی شود. در روزهای همودیالیز، GENVOYA را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. GENVOYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران مبتلا به ESRD که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند، توصیه نمی شود، زیرا ایمنی GENVOYA در این جمعیت ها ثابت نشده است [به دوز و تجویز (2.3) و پیش از داروشناسی، و پیش از داروشناسی، و اقدامات دارویی توجه کنید. (12.3) ] .

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز GENVOYA نیست. GENVOYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، GENVOYA برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض GENVOYA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر GENVOYA در دوران بارداری توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. گزارش ادبیاتی که فارماکوکینتیک داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی می‌کند، قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتری از الویتگراویر و کوبیسیستات را در سه ماهه دوم و سوم نشان می‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، مصرف الویتگراویر (EVG)، کوبی سیستات (COBI)، امتریسیتابین (FTC) و تنوفوویر آلافنامید (TAF) در طول بارداری در تعداد محدودی از افراد طبق گزارش به APR مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای EVG، COBI، FTC یا TAF در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15-20٪ است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای GENVOYA به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در مواجهه تا 23 و 0.2 بار (به ترتیب موش و خرگوش) تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد: elvitegravir)، 1.6 و 3.8 برابر (موش و خرگوش، به ترتیب: cobicistat)، 60 و 108 بار (موش و خرگوش، به ترتیب؛ emtricitabine) و برابر و 53 برابر (موش و خرگوش، به ترتیب؛ TAF) قرار گرفتن در معرض در این دوزهای توصیه شده روزانه YAV. به همین ترتیب، زمانی که الویتگراویر یا کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش‌ها با قرار گرفتن در معرض 18 برابر یا 1.2 برابر، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی توصیه‌شده، و زمانی که امتریسیتابین از طریق شیردهی در دوزهای توصیه‌شده تا 60 بار به موش‌ها تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه GENVOYA قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. داده‌های انسانی یک مطالعه آینده‌نگر که در ادبیات گزارش شده است، 30 زن باردار مبتلا به HIV را که در سه ماهه دوم یا سوم بارداری و از 6 تا 12 هفته پس از زایمان، رژیم‌های مبتنی بر الویتگراویر و کوبیسیستات دریافت می‌کردند، برای ارزیابی فارماکوکینتیک (PK) داروهای ضد رتروویروسی در دوران بارداری ثبت‌نام کرد. بیست و هشت زن مطالعه را در دوره پس از زایمان تکمیل کردند. داده های PK حاملگی/پس از زایمان به ترتیب از 14 و 24 زن برای سه ماهه دوم و سوم در دسترس بود. مواجهه با الویتگراویر و کوبیسیستات در سه ماهه دوم و سوم نسبت به پس از زایمان به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود. نسبت زنان باردار که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند در سه ماهه دوم 77 درصد، در سه ماهه سوم 92 درصد و پس از زایمان 76 درصد بود. هیچ ارتباطی بین سرکوب ویروسی و قرار گرفتن در معرض الویتگراویر مشاهده نشد. وضعیت HIV نیز برای نوزادان مورد ارزیابی قرار گرفت: 25 مورد غیر آلوده، 2 وضعیت نامشخص و هیچ اطلاعاتی برای 3 نوزاد در دسترس نبود. گزارش‌های آینده نگر از APR مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای GENVOYA قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. الویتگراویر (EVG): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 440 مواجهه با رژیم های حاوی EVG در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 350 مورد در سه ماهه اول و 70 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.0% و 5.2% (5.5% تا 95% CI) بود. (95% CI: 0.0٪ تا 7.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی EVG. Cobicistat (COBI): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 560 مواجهه با رژیم‌های حاوی COBI در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 470 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 3.6% و 211/5% CI و 21/21% تا CI بود. (95% CI: 0.0٪ تا 6.2٪ پس از سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، به رژیم های حاوی COBI. امتریسیتابین (FTC): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 0.2% و 3.2% تا 6% CI بود. 2.7٪ (95٪ CI: 1.9٪ تا 3.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی Elvitegravir: Elvitegravir به صورت خوراکی به موش های باردار (0، 300، 1000، و 2000 mg/kg/day) و خرگوش ها (0، 50، 150 و 450 mg/kg/day) از طریق اندام زایی (در روزهای بارداری تا 7 تا 7 روز) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با elvitegravir در موش‌ها در مواجهه (AUC) تقریباً 23 برابر و در خرگوش‌ها تقریباً 0.2 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه شده روزانه انجام شد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد، الویتگراویر به صورت خوراکی در دوزهای 0، 300، 1000 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی به موش ها تجویز شد. در دوزهای 2000 mg/kg/day elvitegravir، نه سمیت مادری و نه رشدی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 18 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. Cobicistat: Cobicistat به صورت خوراکی در دوزهای 0، 25، 50، 0، 25، 50، mg/kg/day 125 در روز 6 تا 17 حاملگی به موش‌های باردار تجویز شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 mg/kg/day مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.6 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در خرگوش های باردار، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. در بالاترین دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثر مادری یا جنینی / جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 3.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. مواجهه سیستمیک (AUC) در این دوز 1.2 برابر مواجهه انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. امتریسیتابین: امتریسیتابین به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500، یا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300، یا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، و 7 تا 19 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با امتریسیتابین در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با امتریسیتابین، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید (TAF): TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF مشابه (موش) و تقریباً 53 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه GENVOYA مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 59 (موش) و 93 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوزهای توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل از تولد / پس از تولد در موش‌ها تنها با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 [21] برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه GENVOYA در انسان مشاهده نشد.

به بیماران توصیه کنید که GENVOYA در دوران بارداری توصیه نمی شود و در صورت باردار شدن در حین مصرف GENVOYA به پزشک خود اطلاع دهید [به مقدار و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. به بیماران اطلاع دهید که یک دفتر ثبت بارداری ضد رتروویروسی برای نظارت بر نتایج جنینی افراد باردار در معرض GENVOYA وجود دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر GENVOYA ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروس الویتگراویر (به علاوه مهارکننده CYP3A کوبیسیستات)، امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل برای elvitegravir، cobicistat و TAF انجام شده است. اثر امتریسیتابین یا رژیم ترکیبی GENVOYA بر فاصله QT مشخص نیست. الویتگراویر: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 126 فرد سالم، elvitegravir (تجویز همزمان با 100 میلی گرم ریتوناویر) 125 میلی گرم و 250 میلی گرم (0.83 و 1.67 برابر دوز در GENVOYA) بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت و فاصله PR را طولانی تر نکرد. Cobicistat: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، یک دوز تک دوز کوبی سیستات 250 میلی گرم و 400 میلی گرم (1.67 و 2.67 برابر دوز در GENVOYA) بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت. طولانی شدن فاصله PR در افراد دریافت کننده کوبی سیستات مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در PR از دارونما پس از اصلاح پایه، 9.5 (12.1) میلی‌ثانیه برای دوز 250 میلی‌گرم کوبی‌سیستات و 20.2 (22.8) برای دوز 400 میلی‌گرم کوبی‌سیستات بود. از آنجایی که دوز 150 میلی گرم کوبی سیستات استفاده شده در قرص ترکیبی با دوز ثابت GENVOYA کمتر از کمترین دوز مورد مطالعه در مطالعه QT کامل است، بعید است که درمان با GENVOYA منجر به طولانی شدن PR مرتبط بالینی شود. تنوفوویر آلافنامید (TAF): در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، TAF در دوز درمانی یا دوز فوق‌درمانی تقریباً 5 برابر دوز درمانی توصیه‌شده بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت و فاصله PR را طولانی‌تر نکرد. اثرات روی کراتینین سرم اثر کوبی سیستات بر کراتینین سرم در یک مطالعه فاز 1 در افراد با کلیرانس کراتینین حداقل 80 میلی لیتر در دقیقه (N=18) و با کلیرانس کراتینین تخمینی 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه (N=1) مورد بررسی قرار گرفت. یک تغییر آماری معنی‌دار در کلیرانس تخمینی کراتینین نسبت به سطح پایه پس از 7 روز درمان با کوبی‌سیستات 150 میلی‌گرم در بین افراد با کلیرانس کراتینین تخمینی حداقل 80 میلی‌لیتر در دقیقه (13.1±9.9- میلی‌لیتر در دقیقه) و افراد با کلیرانس تخمینی کراتینین در هر 10.1-mL-9 و افراد با کلیرانس تخمینی کراتینین بین 5.1-1- دقیقه مشاهده شد. 7.0 میلی لیتر در دقیقه). این کاهش در کلیرانس تخمینی کراتینین پس از قطع مصرف کوبی سیستات برگشت پذیر بود. نرخ واقعی فیلتراسیون گلومرولی، همانطور که توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب آیوهگزول تعیین می شود، پس از درمان با کوبی سیستات در بین افراد با کلیرانس کراتینین تخمینی حداقل 50 میلی لیتر در دقیقه، نسبت به شروع اولیه تغییری نکرده است، که نشان می دهد کوبی سیستات ترشح لوله ای کراتینین را مهار می کند، که بدون کاهش اثر شفاف بر برآورد کراتینین منعکس می شود. نرخ فیلتراسیون گلومرولی

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک (PK) اجزای GENVOYA در جدول 6 ارائه شده است. پارامترهای PK دوز چندگانه elvitegravir، cobicistat، emtricitabine، TAF و متابولیت آن در تنوفوویر ارائه شده است. جدول 6 خواص فارماکوکینتیکی اجزای GENVOYA Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine TAF PBMCs = سلول های تک هسته ای خون محیطی. CES1 = کربوکسیل استراز 1. جذب T max (h) 4 3 3 1 اثر وعده غذایی سبک (نسبت به ناشتا): مقادیر نسبت AUC به میانگین هندسی نسبت در AUC [تغذیه/ ناشتا] و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. وعده غذایی سبک Elvitegravir = ~ 373 کیلو کالری، 20٪ چربی. غذای سبک GENVOYA = 400 کیلو کالری، 20٪ چربی. Elvitegravir و GENVOYA وعده غذایی پرچرب = 800 کیلو کالری، 50٪ چربی. بر اساس تأثیر غذا بر الویتگراویر، GENVOYA باید همراه با غذا مصرف شود. 1.34 (1.19، 1.51) 1.03 (0.90، 1.17) 0.95 (0.91، 1.00) 1.15 (1.07، 1.24) تأثیر وعده غذایی پرچرب (نسبت به روزه): نسبت AUC 1.87 (1.66، 2.10) 0.83 (0.73، 0.95) 0.96 (0.92، 1.00) 1.18 (1.09، 1.26) توزیع % اتصال به پروتئین های پلاسمای انسانی انسانی ~99 ~ 99 ~ 98 پروتئین بیو پروتئین ویرو نسبت خون به پلاسما ازمایشگاهی 0.73 0.5 0.6 1.0 متابولیسم متابولیسم CYP3A (ماژور) UGT1A1/3 (مینور) CYP3A (ماژور) CYP2D6 (مینور) کاتپسین A به طور قابل توجهی متابولیزه نشده در داخل بدن، TAF هیدروز است در داخل سلول ها تنوفوویر (متابولیت اصلی) را تشکیل می دهد که به متابولیت فعال تنوفوویر دی فسفات فسفریله می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که TAF توسط کاتپسین A در PBMC ها و ماکروفاژها به تنوفوویر متابولیزه می شود. و توسط CES1 در سلولهای کبدی. پس از تجویز همزمان با پروب القاکننده CYP3A متوسط ​​افاویرنز، قرار گرفتن در معرض TAF به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار نگرفت. (PBMCs) CES1 (هپاتوسیت ها) CYP3A (حداقل) حذف راه اصلی حذف متابولیسم متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله‌ای فعال متابولیسم (بیش از 80 درصد دوز خوراکی) t 1/2 (h) t 1/2 مقادیر به نیمی از پلاسمای انتهایی اشاره دارد. توجه داشته باشید که متابولیت فعال دارویی، تنوفوویر دی فسفات، نیمه عمری بین 150 تا 180 ساعت در PBMC دارد. 12.9 3.5 10 0.51 % از دوز دفع شده در ادرار. کوبی سیستات (تجویز تک دوز [14 C] کوبی سیستات پس از دوزهای متعدد کوبی سیستات به مدت شش روز)؛ امتریسیتابین (تجویز تک دوز [14C] امتریسیتابین پس از دوزهای متعدد امتریسیتابین به مدت ده روز)؛ TAF (تجویز تک دوز [14 C] TAF). 6.7 8.2 70 <1% % از دوز دفع شده در مدفوع 94.8 86.2 13.7 31.7 جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine، Tenofovir Alafenamide (TAF) و تجویز آن با متابولیت ENOVOr. میانگین پارامتر بزرگسالان آلوده به HIV (CV%) Elvitegravir از تجزیه و تحلیل فشرده PK در یک کارآزمایی فاز 2 در بزرگسالان آلوده به HIV، مطالعه 102 (N = 19). Cobicistat Emtricitabine TAF از تجزیه و تحلیل PK جمعیت در دو کارآزمایی بزرگسالان بدون درمان مبتلا به عفونت HIV-1، مطالعات 104 و 111 (N=539). تنوفوویر از تجزیه و تحلیل PK جمعیت در دو کارآزمایی بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1 بدون درمان، مطالعات 104 و 111 (N=841). CV = ضریب تغییرات; NA = قابل استفاده نیست C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.1 (33.7) 1.5 (28.4) 2.1 (20.2) 0.16 (51.1) 0.02 (26.1) AUC tau (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 22.8 (28.4) 3.9.5 (3.4) (16.6) 0.21 (71.8) 0.29 (27.4) C trough (میکروگرم در هر میلی لیتر) 0.29 (61.7) 0.02 (85.2) 0.10 (46.7) NA 0.01 (28.5) جمعیت های ویژه بیماران سالمندی کوویرتریک، elriabicegraatetic، elriabicokin امتریسیتابین و تنوفوویر نبوده اند به طور کامل در افراد مسن (65 سال و بالاتر) ارزیابی شده است. سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با TAF تا سن 75 سالگی ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال میانگین مواجهه با elvitegravir، cobicistat و TAF در 24 کودک 12 تا کمتر از 18 سال که دوز GENVOYA حاوی 150 میلی گرم EVG، 150 میلی گرم COBI، 200 میلی گرم FTC و 10 میلی گرم TAF را دریافت کرده بودند در مقایسه با 6 مورد کاهش یافت. بزرگسالان بدون درمان که همان دوز GENVOYA را دریافت کردند، اما به طور کلی بر اساس روابط مواجهه-پاسخ؛ قرار گرفتن در معرض امتریسیتابین در نوجوانان مشابه با بزرگسالانی بود که درمان نکرده بودند (جدول 8). جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، تنوفوویر آلافنامید (TAF) و متابولیت آن تنوفوویر پس از تجویز خوراکی GENVOYA در کودکان مبتلا به HIV در کودکان مبتلا به HIV در سنین 12 تا کمتر از 18 سال با آنالیز سه گانه PK- در افراد مبتلا به دیابت عفونت HIV-1، گروه 1 مطالعه 106 (N=24). پارامتر میانگین (CV%) Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine TAF Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.2 (19.2) 1.2 (35.0) 2.3 (22.5) 0.17 (64.4) 0.02 (23.7) AUC tau (میکروگرم∙ساعت در میلی لیتر) 23.8) (25.

8.2 N=23 (36.1) 14.4 (23.9) 0.20 (50.0) 0.29 (18.8) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.30 (81.0)

0.03 N=15 (180.0) 0.10 (38.9) NA 0.01 (21.4) قرار گرفتن در معرض اجزای GENVOYA در 23 کودک کودکان بین سنین 6 تا کمتر از 12 سال که دوز GENVOYA حاوی 150 mg, mg, EVGBI0 و 150 میلی گرم CO2، mg50 و 150 میلی گرم CO2 را دریافت کردند. 10 میلی گرم TAF در مطالعه 106 (20 تا 80 درصد برای AUC) بیشتر از مواجهه های به دست آمده در بزرگسالان دریافت کننده همان دوز GENVOYA بود. این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد زیرا پروفایل های ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان مشابه بود (جدول 9) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 9 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوزهای چندگانه الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، تنوفوویر آلافنامید (TAF) و متابولیت آن تنوفوویر به دنبال تجویز خوراکی GENVOYA در کودکان مبتلا به HIV در سنین 6 تا کمتر از 12 سال تجزیه و تحلیل از PK در افراد مبتلا به ویروس تری با فشار شدید با عفونت HIV-1، گروه 2 مطالعه 106 (N=23). پارامتر میانگین (CV%) Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine TAF Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = قابل استفاده نیست C max (میکروگرم در میلی لیتر) 3.1 (38.7) 2.1 (46.7) 3.4 (27.0) 0.31 (61.2) 0.03 (20.8) AUC tau (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر)

33.8 N=22 (57.8)

15.9 N = 20 (51.7) 20.6 (18.9) 0.33 (44.8) 0.44 (20.9) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.37 (118.5) 0.1 (168.7) 0.11 (24.9) بالینی (24.1) NA تفاوت در فارماکوکینتیک GENVOYA بر اساس نژاد یا جنسیت مشخص شده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک GENVOYA در افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط (کلرانس کراتینین تخمینی بین 30 تا 69 میلی لیتر در دقیقه با روش Cockcroft-Gault) و در افراد آلوده به HIV-1 با شفافیت کمتر از 1 دقیقه با ESRDL (کلیرانس کمتر از 1 دقیقه) روش Cockcroft-Gault) دریافت کننده همودیالیز مزمن در سال مورد بررسی قرار گرفت زیرمجموعه افراد سرکوب شده از نظر ویروسی در کارآزمایی های برچسب باز مربوطه، مطالعه 112 و مطالعه 1825. فارماکوکینتیک الویتگراویر، کوبیسیستات، و تنوفوویر آلافنامید در بین افراد سالم، افراد با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​و افراد مبتلا به بیماری RD مزمن مشابه بود. افزایش مواجهه با امتریسیتابین و تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد (جدول 10). جدول 10 فارماکوکینتیک GENVOYA در بزرگسالان مبتلا به HIV با نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه AUC tau (میکروگرم ساعت در هر میلی لیتر) میانگین (CV%) کلیرنس کراتینین تخمینی با روش Cockcroft-Gault. ≥90 میلی لیتر در دقیقه (N = 18) از یک مطالعه فاز 2 در بزرگسالان آلوده به HIV با عملکرد کلیوی طبیعی. 60-89 میلی لیتر در دقیقه (11=N) این افراد از مطالعه 112 کلیرانس کراتینین تخمینی بین 60 تا 69 میلی لیتر در دقیقه داشتند. 30-59 میلی لیتر در دقیقه (N=18) مطالعه 112. <15 میلی لیتر در دقیقه (N=12) مطالعه 1825; PK قبل از همودیالیز به دنبال 3 دوز روزانه متوالی GENVOYA ارزیابی شد. امتریسیتابین 11.4 (11.9) 17.6 (18.2) 23.0 (23.6) 62.9 (48.0) N=11. تنوفوویر 0.32 (14.9) 0.46 (31.5) 0.61 (28.4) 8.72 (39.4) N=10. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Elvitegravir و Cobicistat: مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک elvitegravir (تجویز شده با مهارکننده CYP3A cobicistat) در افراد سالم و افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) انجام شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبی سیستات بین افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و افراد سالم مشاهده نشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. Emtricitabine: فارماکوکینتیک emtricitabine در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، امتریسیتابین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تأثیر نارسایی کبدی باید محدود شود. تنوفوویر آلافنامید (TAF): تغییرات مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک TAF و تنوفوویر در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس A و B) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C Elvitegravir: داده های محدود از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (N=24) نشان داد که عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با الویتگراویر (تجویز شده با مهارکننده CYP3A کوبیسیستات) ندارد. Cobicistat: داده های فارماکوکینتیک کافی در کارآزمایی های بالینی برای تعیین اثر عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C بر فارماکوکینتیک کوبی سیستات وجود نداشت. Emtricitabine و Tenofovir Alafenamide (TAF): فارماکوکینتیک emtricitabine و TAF در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C به طور کامل ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی [همچنین به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعات تداخل دارویی-دارویی شرح داده شده در جداول 11-14 با GENVOYA، elvitegravir (تجویز همزمان با cobicistat یا ریتوناویر)، cobicistat تجویز شده به تنهایی، یا cobicistat تجویز شده به تنهایی با امینیتابادین (TAFadadtric) انجام شد. از آنجایی که GENVOYA نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود، اطلاعاتی در مورد تداخلات دارو و دارو با سایر عوامل ضد رترو ویروسی ارائه نشده است. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با الویتگراویر، امتریسیتابین و TAF به ترتیب در جدول 11، جدول 12، و جدول 13 نشان داده شده است. اثرات GENVOYA یا اجزای آن بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 14 نشان داده شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 11 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز الویتگراویر (میلی گرم) مهارکننده CYP3A کوبیسیستات یا دوز ریتوناویر (میلی گرم) N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC Cmin حداکثر قدرت آنتی اسید حداکثر قدرت آنتی اسید حاوی 80 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 80 میلی گرم هیدروکسید منیزیم، و 8 میلی گرم سیمتیکون، در هر میلی لیتر است. 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 4 ساعت قبل از الویتگراویر 50 تک دوز ریتوناویر 100 تک دوز 8 0.95 (0.84، 1.07) 0.96 (0.88، 1.04) 1.04 (0.93،1.17) 20 میلی لیتر (0.93،1.17) 20 میلی لیتر پس از 1 دوز تک دوز elvit0vir 4.9 ساعت داده شده است. (0.88،1.10) 0.98 (0.91،1.06) 1.00 (0.90،1.11) 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 2 ساعت قبل از elvitegravir 11 0.82 (0.74،0.91) 0.85 (0.79،0.20، 0.909 L) تک دوز دوز 2 ساعت بعد داده می شود elvitegravir 10 0.79 (0.71،0.88) 0.80 (0.75،0.86) 0.80 (0.73،0.89) آتورواستاتین 10 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه با GENVOYA انجام شد. کوبی سیستات 150 یک بار در روز 16 0.91 (0.85،0.98) 0.92 (0.87،0.98) 0.88 (0.81،0.96) کاربامازپین 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 12 0.19، 30.50. (0.28،0.33) 0.03 (0.02،0.40) فاموتیدین 40 یک بار در روز 12 ساعت بعد از الویتگراویر 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 10 1.02 (0.89،1.17) 1.03 (0.95،1.1) 1.03 (0.95،1.1) یک بار در روز به طور همزمان با elvitegravir 16 1.00 (0.92،1.10) 1.03 (0.98،1.08) 1.07 (0.98،1.17) کتوکونازول 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز ریتوناویر 100 یک بار در روز 18 1.17 (1.04) (1.36،1.62) 1.67 (1.48،1.88) Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 یک بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 30 0.98 (0.90،1.07) 1.11 (1.02،1.46، 1.02،1.20) 40 یک بار در روز 2 ساعت قبل از elvitegravir 50 یک بار در روز داده می شود ریتوناویر 100 یک بار در روز 9 0.93 (0.83،1.04) 0.99 (0.91،1.07) 0.94 (0.85،1.04) 20 یک بار در روز 2 ساعت قبل از elvitegravir 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 11.11 (11.30). (1.02،1.19) 1.13 (0.96،1.34) 20 یک بار در روز 12 ساعت پس از elvitegravir داده می شود 11 1.03 (0.92،1.15) 1.05 (0.93،1.18) 1.10 (0.92،1.315 Coolistent 1.315 یک بار در روز هر روز دیگر 150 یک بار در روز 12 0.91 (0.84،0.99) 0.79 (0.74،0.85) 0.33 (0.27،0.40) روزوواستاتین 10 تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 10 0.94 (0.83،1.02) (0.83،1.02) 0.98 (0.83،1.16) سرترالین 50 تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 19 0.88 (0.82،0.93) 0.94 (0.89،0.98) 0.99 (0.93،1.05 (0.93،1.05 (0.93،1.05 یک بار در روز) Vel Sofosbuas1010 یک بار در روز روزانه Cobicistat 150 یک بار در روز 24 0.87 (0.80،0.94) 0.94 (0.88،1.00) 1.08 (0.97،1.20) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir مطالعه با voxilaprevir اضافی برای دستیابی به voxilaprevir HCV-prefect 10 مورد انتظار انجام شد. بیماران یک بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 29 0.79 (0.75،0.85) 0.94 (0.88،1.00) 1.32 (1.17،1.49) جدول 12 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک Emtricitabine در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز امتریسیتابین (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک امتریسیتابین (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min Famciclovir 500 تک دوز 200 تک دوز 12 0.90 (0.80,1.01) 0.93 (0.87,0.99) NC جدول 13 تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک آلاویر (FTAFTA) داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز TAF (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک TAF (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min NC = محاسبه نشده Cobicistat 150 یک بار در روز 8 یک بار در روز 12 2.83 (2.20،3.65) 2.65 (2.29،3.07) NC Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 یک بار در روز مطالعه YAO 10. 30 0.90 (0.73،1.11) 0.86 (0.78،0.95) NC سرترالین 50 تک دوز 10 یک بار در روز 19 1.00 (0.86،1.16) 0.96 (0.89،1.03) NC Sofosbuvir 104 یک بار در روز / 4 ولپات 0.80 (0.68،0.94) 0.87 (0.81،0.94) NC Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر اضافی انجام شد. بیماران یک بار در روز 10 یک بار در روز 29 0.79 (0.68،0.92) 0.93 (0.85،1.01) NC جدول 14 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی تجویز شده همزمان در حضور GENVOYA یا مؤلفه های فردی سالم انجام شده در مطالعات متقابل. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز الویتگراویر (میلی‌گرم) دوز مهارکننده CYP3A کوبیسیستات (میلی‌گرم) دوز FTC (میلی‌گرم) دوز TAF (میلی‌گرم) N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min FTC = emtricitabine; TAF = تنوفوویر آلافنامید N/A = غیر قابل استفاده است. NC = محاسبه نشده آتورواستاتین 10 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه انجام شده با GENVOYA. 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 16 2.32 (1.91،2.82) 2.60 (2.31،2.93) NC بوپرنورفین 16 - 24 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A N/A 17 1.12،2.5 (0.7) (1.18،1.55) 1.66 (1.43،1.93) نوربوپرنورفین 1.24 (1.03،1.49) 1.42 (1.22،1.67) 1.57 (1.31،1.88) کاربامازپین N 200 NA 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز 150. (1.32،1.49) 1.43 (1.36،1.52) 1.51 (1.41،1.62) کاربامازپین-10،11-اپوکسید 0.73 (0.70،0.78) 0.65 (0.63،0.66) 0.59 (0.57،0.61) دزیپرامین 50 تک دوز N/A 150 یک بار در روز N/A N/A 8 1.4، 1.24 (8 1.4) (1.36،2.02) NC دیگوکسین 0.5 تک دوز N/A 150 یک بار در روز N/A N/A 22 1.41 (1.29،1.55) 1.08 (1.00،1.17) NC Famciclovir 500 تک دوز N/A N/A تک دوز N/A 209 (0.78،1.11) 0.91 (0.84،0.99) N/A Ledipasvir 90 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 30 1.65 (1.53،1.78) 1.79 (1.64،1.96) 1.93 (1.74،2.15) Sofosbuvir 400 یک بار در روز 1.28 (1.13،1.47، 1.47) N. GS-331007 متابولیت غیرفعال غالب در گردش سوفوسبوویر. 1.29 (1.24،1.35) 1.48 (1.44،1.53) 1.66 (1.60،1.73) نالوکسون 4-6 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A N/A 17 0.72 (0.61،0.7، 800.7) مطالعه نورژستیمات/اتینیل استرادیول با STRIBILD انجام شد. 0.180/0.215/ 0.250 نورژستیمیت یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز N/A 13 2.08 (2.00،2.17) 2.26 (2.15،2.37) 2.67 (2.43، 2.02 e diol) یک بار در روز 0.94 (0.86،1.04) 0.75 (0.69،0.81) 0.56 (0.52،0.61) نورژسترومین 0.180/0.215/ 0.250 نورژستیمات یک بار در روز / 0.025 اتینیل استرادیول یک بار در روز با N2DYCO انجام شده یک بار در روز 25 یک بار در روز 15 1.17 (1.07،1.26) 1.12 (1.07،1.17) 1.16 (1.08،1.24) نورژسترل 1.10 (1.02،1.18) 1.09 (1.01،1.18) 1.01،1.18) 1.01.1. 1.22 (1.15،1.29) 1.11 (1.07،1.16) 1.02 (0.92،1.12) R-متادون 80-120 روزانه 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A N/A 11 1.01 (0.92،1.10) (0.91،1.1) 1.10 (0.95،1.28) S-Methadone 0.96 (0.87،1.06) 1.00 (0.89،1.12) 1.02 (0.89،1.17) سرترالین 50 تک دوز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 19 1.14 (0.94،1.38) 0.93 (0.77،1.13) N/A ریفابوتین 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A یک بار در روز N.8 N/A 120. ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز. 0.92 (0.83، 1.03) 0.94 (0.85، 1.04) 25-O-desacetyl-rifabutin 12 4.84 (4.09،5.74) 6.25 (5.08،7.69) 4.94 (4.04، 4.01، 6.04 روز یکبار در روز) 150 یک بار در روز N/A N/A 10 1.89 (1.48،2.42) 1.38 (1.14،1.67) NC Sofosbuvir 400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 24 1.23 (1.23، 1.07، 1.07) N/A GS-331007 1.29 (1.25،1.33) 1.48 (1.43،1.53) 1.58 (1.52،1.65) Velpatasvir 100 یک بار در روز 1.30 (1.17،1.45) 1.50 (1.35،1.66) 1.60 (1.44،1.78) Sofosbuvir 400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 1.2 یک بار در روز 1.1 (1.09،1.48) 1.22 (1.12،1.32) NC GS-331007 1.28 (1.25،1.32) 1.43 (1.39،1.47) NC Velpatasvir 100 یک بار در روز 0.96 (0.89،1.6) (0.89،1.10). 1.46 (1.30،1.64) Voxilaprevir 100 + 100 مطالعه انجام شده با اضافی واکسیلاپرویر 100 میلی گرم برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV. یک بار در روز 1.92 (1.63،2.26) 2.71 (2.30،3.19) 4.50 (3.68،5.50)

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Elvitegravir: Elvitegravir از فعالیت انتقال رشته اینتگراز HIV-1 (مهارکننده انتقال رشته اینتگراز؛ INSTI)، یک آنزیم کدگذاری شده HIV-1 که برای تکثیر ویروسی لازم است، جلوگیری می کند. مهار اینتگراز از ادغام DNA HIV-1 در DNA ژنومی میزبان جلوگیری می کند و از تشکیل پروویروس HIV-1 و انتشار عفونت ویروسی جلوگیری می کند. الویتگراویر توپوایزومرازهای انسانی I یا II را مهار نمی کند. Cobicistat: Cobicistat یک مهارکننده انتخابی و مبتنی بر مکانیسم سیتوکروم P450 از زیرخانواده CYP3A است. مهار متابولیسم با واسطه CYP3A توسط کوبی سیستات، قرار گرفتن در معرض سیستمیک سوبستراهای CYP3A مانند الویتگراویر را افزایش می دهد، جایی که فراهمی زیستی محدود است و نیمه عمر توسط متابولیسم وابسته به CYP3A کوتاه می شود. امتریسیتابین: امتریسیتابین، آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی سیتیدین، توسط آنزیم های سلولی فسفریله می شود و امتریسیتابین 5'-تری فسفات را تشکیل می دهد. Emtricitabine 5'-triphosphate با رقابت با سوبسترای طبیعی deoxycytidine 5'-triphosphate و با ترکیب شدن در DNA ویروسی نوپا که منجر به خاتمه زنجیره می شود، فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 را مهار می کند. Emtricitabine 5'-triphosphate یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β، Ɛ و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. تنوفوویر آلافنامید (TAF): TAF یک پیش داروی فسفونامیدات تنوفوویر (آنالوگ 2'-دئوکسی آدنوزین مونوفسفات) است. قرار گرفتن در معرض پلاسما با TAF اجازه نفوذ به سلول ها را می دهد و سپس TAF از طریق هیدرولیز توسط کاتپسین A به صورت درون سلولی به تنوفوویر تبدیل می شود. تنوفوویر متعاقباً توسط کینازهای سلولی به متابولیت فعال تنوفوویر دی فسفات فسفریله می شود. تنوفوویر دی فسفات از طریق الحاق به DNA ویروس توسط رونوشت معکوس HIV که منجر به خاتمه زنجیره DNA می شود، تکثیر HIV-1 را مهار می کند. تنوفوویر دارای فعالیتی است که مختص ویروس نقص ایمنی انسانی و ویروس هپاتیت B است. مطالعات کشت سلولی نشان داده است که امتریسیتابین و تنوفوویر می توانند به طور کامل در صورت ترکیب در سلول ها فسفریله شوند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران است که شامل DNA پلیمراز γ میتوکندریایی است و هیچ مدرکی دال بر سمیت میتوکندریایی در کشت سلولی بر اساس چندین سنجش از جمله آنالیز DNA میتوکندری وجود ندارد. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine و Tenofovir Alafenamide (TAF): ترکیب الویتگراویر، امتریسیتابین و TAF در سنجش فعالیت ضد ویروسی ترکیبی کشت سلولی آنتاگونیستی نداشت و با افزودن کوبی سیستات تحت تأثیر قرار نگرفت. علاوه بر این، elvitegravir، cobicistat، emtricitabine و TAF با گروهی از نمایندگان کلاس‌های اصلی عوامل تایید شده ضد HIV-1 (INSTIs، NNRTIs، NRTIs و PIs) مخالف نبودند. الویتگراویر: فعالیت ضد ویروسی الویتگراویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید T، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ و لنفوسیت‌های خون محیطی اولیه ارزیابی شد. غلظت موثر 50% (EC50) از 0.02 تا 1.7 نانومولار متغیر بود. Elvitegravir فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی در برابر HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 بین 0.1 تا 1.3 نانومولار بود) و فعالیت در برابر HIV-2 (مقدار EC 50 0.53 نانومولار). الویتگراویر در کشت سلولی مهار تکثیر HBV یا HCV را نشان نداد. Cobicistat: Cobicistat هیچ فعالیت ضد ویروسی قابل تشخیصی در کشت سلولی در برابر HIV-1، HBV، یا HCV ندارد و با فعالیت ضد ویروسی elvitegravir، emtricitabine یا tenofovir مخالفت نمی کند. امتریسیتابین: فعالیت ضد ویروسی امتریسیتابین علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید T، رده سلولی MAGI-CCR5 و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی اولیه ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای امتریسیتابین در محدوده 1.3 تا 640 نانومتر بود. Emtricitabine فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی در برابر HIV-1 clades A، B، C، D، E، F و G نشان داد (مقادیر EC 50 بین 7-75 نانومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 بین 7 تا 1500 نانومولار بود). تنوفوویر آلافنامید (TAF): فعالیت ضد ویروسی TAF در برابر جدایه‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 زیرگروه B در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، PBMCs، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های CD4-T بررسی شد. مقادیر EC 50 برای TAF از 2.0 تا 14.7 نانومتر متغیر بود. TAF فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه همه گروه‌های HIV-1 (M، N، O)، از جمله زیر نوع‌های A، B، C، D، E، F و G نشان داد (مقادیر EC 50 در محدوده 0.10 تا 12.0 نانومولار بود) و فعالیت ویژه سویه در برابر HIV-2 (مقادیر EC 50 در محدوده 0.931 تا 2. مقاومت در کشت سلولی Elvitegravir: ایزوله‌های HIV-1 با کاهش حساسیت به elvitegravir در کشت سلولی انتخاب شده‌اند. کاهش حساسیت به elvitegravir با جایگزینی اینتگراز اولیه T66A/I، E92G/Q، S147G و Q148R همراه بود. جایگزین های اینتگراز اضافی مشاهده شده در انتخاب کشت سلولی شامل D10E، S17N، H51Y، F121Y، S153F/Y، E157Q، D232N، R263K، و V281M بود. Emtricitabine: ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به emtricitabine در کشت سلولی انتخاب شده اند. کاهش حساسیت به emtricitabine با جایگزینی M184V یا I در HIV-1 RT همراه بود. تنوفوویر آلافنامید (TAF): ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به TAF در کشت سلولی انتخاب شده اند. جدایه‌های HIV-1 انتخاب شده توسط TAF، جایگزینی K65R را در HIV-1 RT، گاهی اوقات در حضور جایگزین‌های S68N یا L429I بیان کردند. علاوه بر این، یک جایگزینی K70E در HIV-1 RT مشاهده شد. در کارآزمایی های بالینی در افراد ساده درمان: در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از افراد ساده ضد رتروویروسی دریافت کننده GENVOYA در مطالعات 104 و 111، ژنوتیپ بر روی جدایه های HIV-1 پلاسما از همه افراد دارای RNA HIV-1 بیشتر از 400 کپی در هر میلی لیتر در نارسایی ویروسی تایید شده، در هفته 144 اولیه، یا در زمان تشخیص دارو انجام شد. از هفته 144، ایجاد مقاومت ژنوتیپی به elvitegravir، emtricitabine، یا TAF در 12 نفر از 22 نفر با داده های مقاومت قابل ارزیابی از جدایه های جفت پایه و GENVOYA مشاهده شد (12 نفر از 866 نفر [1.4٪]) در مقایسه با 20 مورد از 20 مورد از 22 مورد، داده های قابل ارزیابی با مقاومت در برابر شکست، مشاهده شد. در گروه درمان STRIBILD (13 نفر از 867 نفر [1.5٪]). از 12 فرد مبتلا به مقاومت در گروه GENVOYA، جایگزینی های مرتبط با مقاومت که ظاهر شد M184V/I (N=11) و K65R/N (N=2) در رونوشت معکوس و T66T/A/I/V (N=2)، E92Q (N=4)، E1138K (N=4)، E1138K (N=1) بود. N155H (N=2) در اینتگراز. از 13 آزمودنی با ایجاد مقاومت در گروه STRIBILD، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت که ظاهر شدند M184V/I (N=9)، K65R/N (N=4)، و L210W (N=1) در ترانس کریپتاز معکوس و E92Q/V (N=4)، E138K (N=3N) و N/H2 (N=3) بودند. (N=3) در اینتگراز. در هر دو گروه درمان، اکثر افراد دارای جایگزینی مرتبط با مقاومت به الویتگراویر نیز جایگزین‌های مرتبط با مقاومت به امتریسیتابین را توسعه دادند. این نتایج مقاومت ژنوتیپی توسط تجزیه و تحلیل فنوتیپی تایید شد. در موضوعاتی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند: سه مورد نارسایی ویروسی با مقاومت ژنوتیپی و فنوتیپی اورژانس به GENVOYA شناسایی شدند (هر سه با M184I یا V و یکی با K219Q در رونوشت معکوس). دو نفر با E92Q یا G در اینتگراز) از 8 مورد نارسایی ویروسی با داده های مقاومت در یک مطالعه بالینی روی افراد سرکوب شده از نظر ویروسی که از رژیم حاوی امتریسیتابین/TDF و یک عامل سوم به GENVOYA تغییر وضعیت دادند (مطالعه 109، N=959). مقاومت متقاطع هیچ مقاومت متقابلی برای ایزوله‌های HIV-1 مقاوم به الویتگراویر و امتریسیتابین یا تنوفوویر، یا ایزوله‌های مقاوم به امتریسیتابین یا تنوفوویر و الویتگراویر نشان داده نشده است. الویتگراویر: مقاومت متقاطع در بین INSTIها مشاهده شده است. ویروس های مقاوم به الویتگراویر بسته به نوع و تعداد جایگزینی اسید آمینه در اینتگراز HIV-1 درجات مختلفی از مقاومت متقاطع را در کشت سلولی نسبت به رالتگراویر نشان دادند. از جایگزین های اولیه مرتبط با مقاومت الویتگراویر آزمایش شده (T66A/I/K، E92G/Q، T97A، S147G، Q148H/K/R، و N155H)، همه به جز سه (T66I، E92G و S147G) بیش از 1.5 برابر کاهش یافتند.

جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک (PK) اجزای GENVOYA در جدول 6 ارائه شده است. پارامترهای PK دوز چندگانه elvitegravir، cobicistat، emtricitabine، TAF و متابولیت آن تنوفوویر در جدول 7 ارائه شده است. جدول 6 خواص فارماکوکینتیکی اجزای GENVOYA Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine TAF PBMCs = سلول های تک هسته ای خون محیطی. CES1 = کربوکسیل استراز 1. جذب T max (h) 4 3 3 1 اثر وعده غذایی سبک (نسبت به ناشتا): مقادیر نسبت AUC به میانگین هندسی نسبت در AUC [تغذیه/ ناشتا] و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. وعده غذایی سبک Elvitegravir = ~ 373 کیلو کالری، 20٪ چربی. غذای سبک GENVOYA = 400 کیلو کالری، 20٪ چربی. Elvitegravir و GENVOYA وعده غذایی پرچرب = 800 کیلو کالری، 50٪ چربی. بر اساس تأثیر غذا بر الویتگراویر، GENVOYA باید همراه با غذا مصرف شود. 1.34 (1.19، 1.51) 1.03 (0.90، 1.17) 0.95 (0.91، 1.00) 1.15 (1.07، 1.24) تأثیر وعده غذایی پرچرب (نسبت به روزه): نسبت AUC 1.87 (1.66، 2.10) 0.83 (0.73، 0.95) 0.96 (0.92، 1.00) 1.18 (1.09، 1.26) توزیع % اتصال به پروتئین های پلاسمای انسانی انسانی ~99 ~ 99 ~ 98 پروتئین بیو پروتئین ویرو نسبت خون به پلاسما ازمایشگاهی 0.73 0.5 0.6 1.0 متابولیسم متابولیسم CYP3A (ماژور) UGT1A1/3 (مینور) CYP3A (ماژور) CYP2D6 (مینور) کاتپسین A به طور قابل توجهی متابولیزه نشده در داخل بدن، TAF هیدروز است در داخل سلول ها تنوفوویر (متابولیت اصلی) را تشکیل می دهد که به متابولیت فعال تنوفوویر دی فسفات فسفریله می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که TAF توسط کاتپسین A در PBMC ها و ماکروفاژها به تنوفوویر متابولیزه می شود. و توسط CES1 در سلولهای کبدی. پس از تجویز همزمان با پروب القاکننده CYP3A متوسط ​​افاویرنز، قرار گرفتن در معرض TAF به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار نگرفت. (PBMCs) CES1 (هپاتوسیت ها) CYP3A (حداقل) حذف راه اصلی حذف متابولیسم متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله‌ای فعال متابولیسم (بیش از 80 درصد دوز خوراکی) t 1/2 (h) t 1/2 مقادیر به نیمی از پلاسمای انتهایی اشاره دارد. توجه داشته باشید که متابولیت فعال دارویی، تنوفوویر دی فسفات، نیمه عمری بین 150 تا 180 ساعت در PBMC دارد. 12.9 3.5 10 0.51 % از دوز دفع شده در ادرار. کوبی سیستات (تجویز تک دوز [14 C] کوبی سیستات پس از دوزهای متعدد کوبی سیستات به مدت شش روز)؛ امتریسیتابین (تجویز تک دوز [14 C] امتریسیتابین پس از دوزهای متعدد امتریسیتابین به مدت ده روز)؛ TAF (تجویز تک دوز [14 C] TAF). 6.7 8.2 70 <1% % از دوز دفع شده در مدفوع 94.8 86.2 13.7 31.7 جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine، Tenofovir Alafenamide (TAF) و تجویز آن با متابولیت ENOVOr. میانگین پارامتر بزرگسالان آلوده به HIV (CV%) Elvitegravir از تجزیه و تحلیل فشرده PK در یک کارآزمایی فاز 2 در بزرگسالان آلوده به HIV، مطالعه 102 (N = 19). Cobicistat Emtricitabine TAF از تجزیه و تحلیل PK جمعیت در دو کارآزمایی بزرگسالان بدون درمان مبتلا به عفونت HIV-1، مطالعات 104 و 111 (N=539). تنوفوویر از تجزیه و تحلیل PK جمعیت در دو کارآزمایی بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1 بدون درمان، مطالعات 104 و 111 (N=841). CV = ضریب تغییرات; NA = قابل استفاده نیست C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.1 (33.7) 1.5 (28.4) 2.1 (20.2) 0.16 (51.1) 0.02 (26.1) AUC tau (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 22.8 (28.4) 3.9.5 (3.4) (16.6) 0.21 (71.8) 0.29 (27.4) C trough (میکروگرم در هر میلی لیتر) 0.29 (61.7) 0.02 (85.2) 0.10 (46.7) NA 0.01 (28.5) جمعیت های ویژه بیماران سالمندی کوویرتریک، elriabicegraatetic، elriabicokin امتریسیتابین و تنوفوویر نبوده اند به طور کامل در افراد مسن (65 سال و بالاتر) ارزیابی شده است. سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با TAF تا سن 75 سالگی ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال میانگین مواجهه با elvitegravir، cobicistat و TAF در 24 کودک 12 تا کمتر از 18 سال که دوز GENVOYA حاوی 150 میلی گرم EVG، 150 میلی گرم COBI، 200 میلی گرم FTC و 10 میلی گرم TAF را دریافت کرده بودند در مقایسه با 6 مورد کاهش یافت. بزرگسالان ساده درمان دریافت کننده همان دوز GENVOYA، اما به طور کلی بر اساس قابل قبول تلقی می شوند. روابط مواجهه-پاسخ؛ قرار گرفتن در معرض امتریسیتابین در نوجوانان مشابه با بزرگسالان بدون درمان بود (جدول 8). جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، تنوفوویر آلافنامید (TAF) و متابولیت آن تنوفوویر پس از تجویز خوراکی GENVOYA در کودکان مبتلا به HIV در کودکان مبتلا به HIV در سنین 12 تا کمتر از 18 سال با آنالیز سه گانه PK- در افراد مبتلا به دیابت عفونت HIV-1، گروه 1 مطالعه 106 (N=24). پارامتر میانگین (CV%) Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine TAF Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.2 (19.2) 1.2 (35.0) 2.3 (22.5) 0.17 (64.4) 0.02 (23.7) AUC tau (میکروگرم∙ساعت در میلی لیتر) 23.8) (25.

8.2 N=23 (36.1) 14.4 (23.9) 0.20 (50.0) 0.29 (18.8) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.30 (81.0)

0.03 N=15 (180.0) 0.10 (38.9) NA 0.01 (21.4) قرار گرفتن در معرض اجزای GENVOYA در 23 کودک کودکان بین سنین 6 تا کمتر از 12 سال که دوز GENVOYA حاوی 150 mg, mg, EVGBI0 و 150 میلی گرم CO2، mg50 و 150 میلی گرم CO2 را دریافت کردند. 10 میلی گرم TAF در مطالعه 106 (20 تا 80 درصد برای AUC) بیشتر از مواجهه های به دست آمده در بزرگسالان دریافت کننده همان دوز GENVOYA بود. این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد زیرا پروفایل های ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان مشابه بود (جدول 9) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 9 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوزهای چندگانه الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، تنوفوویر آلافنامید (TAF) و متابولیت آن تنوفوویر به دنبال تجویز خوراکی GENVOYA در کودکان مبتلا به HIV در سنین 6 تا کمتر از 12 سال تجزیه و تحلیل از PK در افراد مبتلا به ویروس تری با فشار شدید با عفونت HIV-1، گروه 2 مطالعه 106 (N=23). پارامتر میانگین (CV%) Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine TAF Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = قابل استفاده نیست C max (میکروگرم در میلی لیتر) 3.1 (38.7) 2.1 (46.7) 3.4 (27.0) 0.31 (61.2) 0.03 (20.8) AUC tau (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر)

33.8 N=22 (57.8)

15.9 N = 20 (51.7) 20.6 (18.9) 0.33 (44.8) 0.44 (20.9) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.37 (118.5) 0.1 (168.7) 0.11 (24.9) بالینی (24.1) NA تفاوت در فارماکوکینتیک GENVOYA بر اساس نژاد یا جنسیت مشخص شده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک GENVOYA در افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط (کلرانس کراتینین تخمینی بین 30 تا 69 میلی لیتر در دقیقه با روش Cockcroft-Gault) و در افراد آلوده به HIV-1 با شفافیت کمتر از 1 دقیقه با ESRDL (کلیرانس کمتر از 1 دقیقه) روش Cockcroft-Gault) دریافت کننده همودیالیز مزمن در سال مورد بررسی قرار گرفت زیرمجموعه افراد سرکوب شده از نظر ویروسی در کارآزمایی های برچسب باز مربوطه، مطالعه 112 و مطالعه 1825. فارماکوکینتیک الویتگراویر، کوبیسیستات، و تنوفوویر آلافنامید در بین افراد سالم، افراد با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​و افراد مبتلا به بیماری RD مزمن مشابه بود. افزایش مواجهه با امتریسیتابین و تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد (جدول 10). جدول 10 فارماکوکینتیک GENVOYA در بزرگسالان مبتلا به HIV با نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه AUC tau (میکروگرم ساعت در هر میلی لیتر) میانگین (CV%) کلیرنس کراتینین تخمینی با روش Cockcroft-Gault. ≥90 میلی لیتر در دقیقه (N = 18) از یک مطالعه فاز 2 در بزرگسالان آلوده به HIV با عملکرد کلیوی طبیعی. 60-89 میلی لیتر در دقیقه (11=N) این افراد از مطالعه 112 کلیرانس کراتینین تخمینی بین 60 تا 69 میلی لیتر در دقیقه داشتند. 30-59 میلی لیتر در دقیقه (N = 18) مطالعه 112. <15 میلی لیتر در دقیقه (N = 12) مطالعه 1825; PK قبل از همودیالیز به دنبال 3 دوز روزانه متوالی GENVOYA ارزیابی شد. امتریسیتابین 11.4 (11.9) 17.6 (18.2) 23.0 (23.6) 62.9 (48.0) N=11. تنوفوویر 0.32 (14.9) 0.46 (31.5) 0.61 (28.4) 8.72 (39.4) N=10. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Elvitegravir و Cobicistat: مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک elvitegravir (تجویز شده با مهارکننده CYP3A cobicistat) در افراد سالم و افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) انجام شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبی سیستات بین افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و افراد سالم مشاهده نشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. Emtricitabine: فارماکوکینتیک emtricitabine در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، امتریسیتابین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تأثیر نارسایی کبدی باید محدود شود. تنوفوویر آلافنامید (TAF): تغییرات مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک TAF و تنوفوویر در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس A و B) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C Elvitegravir: داده های محدود از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (N=24) نشان داد که عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با الویتگراویر (تجویز شده با مهارکننده CYP3A کوبیسیستات) ندارد. Cobicistat: داده های فارماکوکینتیک کافی در کارآزمایی های بالینی برای تعیین اثر عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C بر فارماکوکینتیک کوبی سیستات وجود نداشت. Emtricitabine و Tenofovir Alafenamide (TAF): فارماکوکینتیک emtricitabine و TAF در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C به طور کامل ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی [همچنین به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعات تداخل دارویی-دارویی شرح داده شده در جداول 11-14 با GENVOYA، elvitegravir (تجویز همزمان با cobicistat یا ریتوناویر)، cobicistat تجویز شده به تنهایی، یا cobicistat تجویز شده به تنهایی با امینیتابادین (TAFadadtric) انجام شد. از آنجایی که GENVOYA نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود، اطلاعاتی در مورد تداخلات دارو و دارو با سایر عوامل ضد رترو ویروسی ارائه نشده است. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با الویتگراویر، امتریسیتابین و TAF به ترتیب در جدول 11، جدول 12، و جدول 13 نشان داده شده است. اثرات GENVOYA یا اجزای آن بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 14 نشان داده شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 11 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز الویتگراویر (میلی گرم) مهارکننده CYP3A کوبیسیستات یا دوز ریتوناویر (میلی گرم) N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC Cmin حداکثر قدرت آنتی اسید حداکثر قدرت آنتی اسید حاوی 80 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 80 میلی گرم هیدروکسید منیزیم، و 8 میلی گرم سیمتیکون، در هر میلی لیتر است. 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 4 ساعت قبل از الویتگراویر 50 تک دوز ریتوناویر 100 تک دوز 8 0.95 (0.84، 1.07) 0.96 (0.88، 1.04) 1.04 (0.93،1.17) 20 میلی لیتر (0.93،1.17) 20 میلی لیتر پس از 1 دوز تک دوز elvit0vir 4.9 ساعت داده شده است. (0.88،1.10) 0.98 (0.91،1.06) 1.00 (0.90،1.11) 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 2 ساعت قبل از elvitegravir 11 0.82 (0.74،0.91) 0.85 (0.79،0.20، 0.909 L) تک دوز دوز 2 ساعت بعد داده می شود elvitegravir 10 0.79 (0.71،0.88) 0.80 (0.75،0.86) 0.80 (0.73،0.89) آتورواستاتین 10 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه با GENVOYA انجام شد. کوبی سیستات 150 یک بار در روز 16 0.91 (0.85،0.98) 0.92 (0.87،0.98) 0.88 (0.81،0.96) کاربامازپین 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 12 0.19، 30.50. (0.28،0.33) 0.03 (0.02،0.40) فاموتیدین 40 یک بار در روز 12 ساعت بعد از الویتگراویر 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 10 1.02 (0.89،1.17) 1.03 (0.95،1.1) 1.03 (0.95،1.1) یک بار در روز به طور همزمان با elvitegravir 16 1.00 (0.92،1.10) 1.03 (0.98،1.08) 1.07 (0.98،1.17) کتوکونازول 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز ریتوناویر 100 یک بار در روز 18 1.17 (1.04) (1.36،1.62) 1.67 (1.48،1.88) Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 یک بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 30 0.98 (0.90،1.07) 1.11 (1.02،1.46، 1.02،1.20) 40 یک بار در روز 2 ساعت قبل از elvitegravir 50 یک بار در روز داده می شود ریتوناویر 100 یک بار در روز 9 0.93 (0.83،1.04) 0.99 (0.91،1.07) 0.94 (0.85،1.04) 20 یک بار در روز 2 ساعت قبل از elvitegravir 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 11.11 (11.30). (1.02،1.19) 1.13 (0.96،1.34) 20 یک بار در روز 12 ساعت پس از elvitegravir داده می شود 11 1.03 (0.92،1.15) 1.05 (0.93،1.18) 1.10 (0.92،1.315 Coolistent 1.315 یک بار در روز هر روز دیگر 150 یک بار در روز 12 0.91 (0.84،0.99) 0.79 (0.74،0.85) 0.33 (0.27،0.40) روزوواستاتین 10 تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 10 0.94 (0.83،1.02) (0.83،1.02) 0.98 (0.83،1.16) سرترالین 50 تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 19 0.88 (0.82،0.93) 0.94 (0.89،0.98) 0.99 (0.93،1.05 (0.93،1.05 (0.93،1.05 یک بار در روز) Vel Sofosbuas1010 یک بار در روز روزانه Cobicistat 150 یک بار در روز 24 0.87 (0.80،0.94) 0.94 (0.88،1.00) 1.08 (0.97،1.20) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir مطالعه با voxilaprevir اضافی برای دستیابی به voxilaprevir HCV-prefect 10 مورد انتظار انجام شد. بیماران یک بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 29 0.79 (0.75،0.85) 0.94 (0.88،1.00) 1.32 (1.17،1.49) جدول 12 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک Emtricitabine در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز امتریسیتابین (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک امتریسیتابین (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min Famciclovir 500 تک دوز 200 تک دوز 12 0.90 (0.80,1.01) 0.93 (0.87,0.99) NC جدول 13 تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک آلاویر (FTAFTA) داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز TAF (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک TAF (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min NC = محاسبه نشده Cobicistat 150 یک بار در روز 8 یک بار در روز 12 2.83 (2.20،3.65) 2.65 (2.29،3.07) NC Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 یک بار در روز مطالعه YAO 10. 30 0.90 (0.73،1.11) 0.86 (0.78،0.95) NC سرترالین 50 تک دوز 10 یک بار در روز 19 1.00 (0.86،1.16) 0.96 (0.89،1.03) NC Sofosbuvir 104 یک بار در روز / 4 ولپات 0.80 (0.68،0.94) 0.87 (0.81،0.94) NC Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر اضافی انجام شد. بیماران یک بار در روز 10 یک بار در روز 29 0.79 (0.68،0.92) 0.93 (0.85،1.01) NC جدول 14 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی تجویز شده همزمان در حضور GENVOYA یا مؤلفه های فردی سالم انجام شده در مطالعات متقابل. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز الویتگراویر (میلی‌گرم) دوز مهارکننده CYP3A کوبیسیستات (میلی‌گرم) دوز FTC (میلی‌گرم) دوز TAF (میلی‌گرم) N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC C min FTC = emtricitabine; TAF = تنوفوویر آلافنامید N/A = غیر قابل استفاده است. NC = محاسبه نشده آتورواستاتین 10 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه انجام شده با GENVOYA. 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 16 2.32 (1.91،2.82) 2.60 (2.31،2.93) NC بوپرنورفین 16 - 24 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A N/A 17 1.12،2.5 (0.7) (1.18،1.55) 1.66 (1.43،1.93) نوربوپرنورفین 1.24 (1.03،1.49) 1.42 (1.22،1.67) 1.57 (1.31،1.88) کاربامازپین N 200 NA 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز 150. (1.32،1.49) 1.43 (1.36،1.52) 1.51 (1.41،1.62) کاربامازپین-10،11-اپوکسید 0.73 (0.70،0.78) 0.65 (0.63،0.66) 0.59 (0.57،0.61) دزیپرامین 50 تک دوز N/A 150 یک بار در روز N/A N/A 8 1.4، 1.24 (8 1.4) (1.36،2.02) NC دیگوکسین 0.5 تک دوز N/A 150 یک بار در روز N/A N/A 22 1.41 (1.29،1.55) 1.08 (1.00،1.17) NC Famciclovir 500 تک دوز N/A N/A تک دوز N/A 209 (0.78،1.11) 0.91 (0.84،0.99) غیر مجاز Ledipasvir 90 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 30 1.65 (1.53،1.78) 1.79 (1.64،1.96) 1.93 (1.74،2.15) Sofosbuvir 400 یک بار در روز 1.28 (1.13،1.47، 1.47) N. GS-331007 متابولیت غیرفعال غالب در گردش سوفوسبوویر. 1.29 (1.24،1.35) 1.48 (1.44،1.53) 1.66 (1.60،1.73) نالوکسون 4-6 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A N/A 17 0.72 (0.61،0.7، 800.7) مطالعه نورژستیمات/اتینیل استرادیول با STRIBILD انجام شد. 0.180/0.215/ 0.250 نورژستیمیت یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز N/A 13 2.08 (2.00،2.17) 2.26 (2.15،2.37) 2.67 (2.43، 2.02 e diol) یک بار در روز 0.94 (0.86،1.04) 0.75 (0.69،0.81) 0.56 (0.52،0.61) نورژسترومین 0.180/0.215/ 0.250 نورژستیمات یک بار در روز / 0.025 اتینیل استرادیول یک بار در روز با N2DYCO انجام شده یک بار در روز 25 یک بار در روز 15 1.17 (1.07،1.26) 1.12 (1.07،1.17) 1.16 (1.08،1.24) نورژسترل 1.10 (1.02،1.18) 1.09 (1.01،1.18) 1.01،1.18) 1.01.1. 1.22 (1.15،1.29) 1.11 (1.07،1.16) 1.02 (0.92،1.12) R-متادون 80-120 روزانه 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A N/A 11 1.01 (0.92،1.10) (0.91،1.1) 1.10 (0.95،1.28) S-Methadone 0.96 (0.87،1.06) 1.00 (0.89،1.12) 1.02 (0.89،1.17) سرترالین 50 تک دوز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 19 1.14 (0.94،1.38) 0.93 (0.77،1.13) N/A ریفابوتین 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز N/A یک بار در روز N.8 N/A 120. ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز. 0.92 (0.83، 1.03) 0.94 (0.85، 1.04) 25-O-desacetyl-rifabutin 12 4.84 (4.09،5.74) 6.25 (5.08،7.69) 4.94 (4.04، 4.01، 6.04 روز یکبار در روز) 150 یک بار در روز N/A N/A 10 1.89 (1.48،2.42) 1.38 (1.14،1.67) NC Sofosbuvir 400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 10 یک بار در روز 24 1.23 (1.23، 1.07، 1.07) N/A GS-331007 1.29 (1.25،1.33) 1.48 (1.43،1.53) 1.58 (1.52،1.65) Velpatasvir 100 یک بار در روز 1.30 (1.17،1.45) 1.50 (1.35،1.66) 1.60 (1.44،1.78) Sofosbuvir 400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 1.2 یک بار در روز 1.1 (1.09،1.48) 1.22 (1.12،1.32) NC GS-331007 1.28 (1.25،1.32) 1.43 (1.39،1.47) NC Velpatasvir 100 یک بار در روز 0.96 (0.89،1.6) (0.89،1.10). 1.46 (1.30،1.64) Voxilaprevir 100 + 100 مطالعه انجام شده با اضافی واکسیلاپرویر 100 میلی گرم برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV. یک بار در روز 1.92 (1.63،2.26) 2.71 (2.30،3.19) 4.50 (3.68،5.50)

جهش زایی، اختلال در باروری Elvitegravir مطالعات سرطان زایی طولانی مدت الویتگراویر در موش (104 هفته) و در موش تا 88 هفته (نر) و 90 هفته (ماده) انجام شد. هیچ افزایش مرتبط با دارو در بروز تومور در موش ها با دوزهای تا 2000 میلی گرم در کیلوگرم در روز به تنهایی یا در ترکیب با 25 میلی گرم در کیلوگرم در روز RTV در مواجهه 3 و 14 برابر، به ترتیب، مواجهه سیستمیک انسان در دوز توصیه شده روزانه 150 میلی گرم مشاهده نشد. هیچ افزایش مرتبط با دارو در بروز تومور در موش‌ها با دوزهای تا 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در مواجهه 12 تا 27 برابر، به ترتیب در نر و ماده، در معرض سیستمیک انسان یافت نشد. الویتگراویر در آزمایش باکتریایی جهش معکوس (آزمون ایمز) و سنجش میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. در آزمایش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی، elvitegravir با فعال سازی متابولیک منفی بود. با این حال، یک پاسخ مبهم بدون فعال سازی مشاهده شد. الویتگراویر در موشهای صحرایی نر و ماده به ترتیب با قرار گرفتن در معرض 16 و 30 برابر بیشتر (AUC) نسبت به انسان در دوز توصیه شده روزانه 150 تأثیری نداشت. باروری در فرزندان موش هایی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 18 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 150 میلی گرم روزانه در معرض قرار گرفتند، طبیعی بود. Cobicistat در یک مطالعه سرطان‌زایی طولانی‌مدت در موش‌ها، هیچ افزایش مرتبط با دارو در بروز تومور در دوزهای تا 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب نر و ماده) مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض Cobicistat در این دوزها به ترتیب تقریباً 7 (مرد) و 16 (زنان) برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک انسان در دوز درمانی روزانه بود. در یک مطالعه سرطان‌زایی طولانی‌مدت کوبی‌سیستات در موش‌های صحرایی، افزایش بروز آدنوم سلولی فولیکولی و/یا کارسینوم در غده تیروئید در دوزهای ۲۵ و ۵۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و ۳۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در ماده‌ها مشاهده شد. یافته‌های سلول‌های فولیکولی مختص موش‌های صحرایی، ثانویه به القای آنزیم میکروزومی کبدی و عدم تعادل هورمون تیروئید در نظر گرفته می‌شوند و برای انسان ارتباطی ندارند. در بالاترین دوزهای آزمایش شده در مطالعه سرطان زایی موش، قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. کوبی سیستات در آزمایش باکتریایی جهش معکوس (آزمون ایمز)، لنفوم موش یا سنجش میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. Cobicistat در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده 150 میلی گرم در روز، بر باروری در موش های صحرایی نر یا ماده تأثیری نداشت. باروری در فرزندان موش هایی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 1.2 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده 150 میلی گرم روزانه در معرض قرار گرفتند، طبیعی بود. امتریسیتابین در مطالعات سرطان‌زایی طولانی‌مدت امتریسیتابین، هیچ افزایش مرتبط با دارو در بروز تومور در موش‌ها با دوزهای تا 750 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز (23 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک انسان در دوز درمانی 200 میلی‌گرم در روز) یا در موش‌ها با دوزهای توصیه‌شده تا 28 میلی‌گرم در هر کیلوگرم دوز در روز مشاهده نشد. امتریسیتابین در آزمایش باکتریایی جهش معکوس (آزمون ایمز)، لنفوم موش یا سنجش میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. امتریسیتابین در موشهای صحرایی نر تقریباً 140 برابر یا در موشهای نر و ماده با قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 برابر بیشتر (AUC) نسبت به انسان با دوز توصیه شده 200 میلی گرم در روز تأثیری بر باروری نداشت. باروری در فرزندان موش هایی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده 200 میلی گرم روزانه در معرض قرار گرفتند، طبیعی بود. تنوفوویر آلافنامید (TAF) از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز TDF مشاهده می‌شود، مطالعات سرطان‌زایی فقط با TDF انجام شد. مطالعات سرطان‌زایی خوراکی طولانی مدت TDF در موش‌ها و موش‌ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً 10 برابر (موش) و 4 برابر (موش) که در انسان در دوز درمانی 300 میلی‌گرم TDF برای عفونت HIV-1 مشاهده شد، انجام شد. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر در این مطالعات تقریباً 167 برابر (موش) و 55 برابر (موش) آن چیزی بود که در انسان پس از تجویز درمان GENVOYA مشاهده شد. در دوز بالا در موش‌های ماده، آدنوم‌های کبدی در مواجهه با تنوفوویر 10 برابر (300 میلی‌گرم TDF) و 167 برابر (10 میلی‌گرم TAF در GENVOYA) نسبت به انسان افزایش یافت. در موش ها، مطالعه برای یافته های سرطان زا منفی بود. TAF در آزمایش باکتریایی جهش معکوس (آزمون ایمز)، لنفوم موش یا سنجش میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. هنگامی که TAF با دوز معادل 155 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن به مدت 28 روز قبل از جفت گیری و موش های ماده به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز 7 بارداری به موش های صحرایی نر داده شد، هیچ تاثیری بر باروری، عملکرد جفت گیری یا رشد اولیه جنینی نداشت.