Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز استریبیلد با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.2) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را متوقف کنید. (5.3) خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی: مصرف همزمان STRIBILD و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی STRIBILD و ایجاد مقاومت احتمالی شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان؛ یا از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمان. (5.4) کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD): نظارت بر BMD را در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان در نظر بگیرید. (5.5) سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.6)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV همه بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل از شروع درمان ضد رتروویروسی از نظر وجود ویروس هپاتیت B (HBV) آزمایش شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، کبد جبران نشده و نارسایی کبد) در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده شده‌اند و امتریسیتابین یا TDF، دو جزء استریبیلد را قطع کرده‌اند، گزارش شده است. بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه پس از قطع درمان با STRIBILD به دقت تحت نظر باشند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF، جزء STRIBILD، و با استفاده از STRIBILD گزارش شده است [به واکنش های جانبی مراجعه کنید (6.2)]. در کارآزمایی‌های بالینی STRIBILD طی 144 هفته، 13 نفر (9/1%) در گروه STRIBILD (701=N)، 8 نفر (3/2%) در آتازاناویر (ATV) + ریتوناویر (RTV) + TRUVADA® (امتریسیتابین 200 میلی‌گرم/TDF)، و 300 میلی‌گرم ATR در گروه 300 میلی‌گرم ATR. (Efavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/TDF 300 mg) گروه (N=352) داروی مورد مطالعه را به دلیل واکنش نامطلوب کلیوی قطع کردند. از این قطع، 8 مورد در گروه STRIBILD و 1 مورد در گروه ATV+RTV+TRUVADA در 48 هفته اول رخ داد. چهار نفر (0.6٪) که STRIBILD دریافت کردند، یافته های آزمایشگاهی مطابق با اختلال عملکرد لوله های کلیوی پروگزیمال داشتند که منجر به قطع STRIBILD در طول 48 هفته اول درمان شد. دو نفر از چهار آزمودنی دچار اختلال کلیوی بودند (یعنی کلیرانس کراتینین کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه) در ابتدا. یافته های آزمایشگاهی در این 4 نفر بهبود یافت اما در همه افراد با قطع استریبیلد به طور کامل برطرف نشد. درمان جایگزینی کلیه برای این افراد مورد نیاز نبود. یک نفر (0.3%) که ATV+RTV+TRUVADA دریافت کرده بود، یافته‌های آزمایشگاهی منطبق با اختلال عملکرد لوله‌های کلیوی پروگزیمال را نشان داد که منجر به قطع ATV+RTV+TRUVADA بعد از هفته 96 شد. باید از استریبیلد با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهابی غیر التهابی بالا) خودداری کرد. [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر شود. قبل از شروع و در طول استفاده از STRIBILD، در یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. مصرف STRIBILD را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، قطع کنید. شروع STRIBILD در بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اگرچه کوبی سیستات (یکی از اجزای STRIBILD) ممکن است باعث افزایش اندکی در کراتینین سرم و کاهش خفیف در کلیرانس تخمینی کراتینین شود بدون اینکه بر عملکرد گلومرولی کلیوی تأثیر بگذارد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، بیمارانی که افزایش تایید شده کراتینین سرم را بیش از 0.4 میلی گرم تجربه می کنند باید از نظر ایمنی بیشتر از 0.4 میلی گرم در هر خط پایه تحت نظارت مجدد قرار گیرند. اجزای emtricitabine و TDF STRIBILD عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. در صورتی که کلیرانس کراتینین تخمینی به کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه کاهش یابد، مصرف STRIBILD باید متوقف شود، زیرا تنظیم فاصله دوز مورد نیاز برای امتریسیتابین و TDF با قرص ترکیبی با دوز ثابت امکان پذیر نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.3 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله TDF و امتریسیتابین، اجزای STRIBILD، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. درمان با STRIBILD باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها) باشد، متوقف شود.

5.4 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از STRIBILD و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7)]: از دست دادن مقاومت STRI و ایجاد مقاومت در برابر STRI. عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به رویدادهای شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده می شود، از مواجهه بیشتر با داروهای همزمان متابولیزه شده توسط CYP3A. از دست دادن اثر درمانی داروهای همزمانی که از CYP3A برای تشکیل متابولیت های فعال استفاده می کنند. جدول 5 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با استریبیلد در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با استریبیلد. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

5.5 نقص های از دست دادن استخوان و معدنی شدن تراکم مواد معدنی استخوان در آزمایشات بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1، TDF (یکی از اجزای STRIBILD) با کاهش اندکی بیشتر در تراکم معدنی استخوان (BMD) و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود که نشان دهنده افزایش گردش استخوان نسبت به مقایسه کننده ها است. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1,25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. برای اطلاعات بیشتر، [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] و به اطلاعات تجویز TDF مراجعه کنید. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در افراد اطفال و نوجوانان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل بدن BMD در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با TDF در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. برای اطلاعات بیشتر، لطفاً به اطلاعات تجویز TDF مراجعه کنید. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به HIV-1 که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌های کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است در همه بیماران مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.6 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله STRIBILD درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

STRIBILD یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است. بنابراین، STRIBILD نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 تجویز شود. (7.1) STRIBILD می تواند غلظت داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا CYP2D6 را تغییر دهد. داروهایی که CYP3A را القا می کنند می توانند غلظت یک یا چند جزء STRIBILD را تغییر دهند. برای تداخلات احتمالی دارو با دارو، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (4، 7.2، 7.3، 12.3)

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود STRIBILD یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است. بنابراین، STRIBILD نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 تجویز شود. اطلاعات کامل در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

7.2 احتمال تأثیر استریبیلد بر سایر داروها Cobicistat، جزء STRIBILD، یک مهارکننده CYP3A و CYP2D6 و یک مهارکننده ناقلین زیر است: P-glycoprotein (P-gp)، BCRP، OATP1B1، و OATP1B3. بنابراین، مصرف همزمان STRIBILD با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A یا CYP2D6 متابولیزه می شوند، یا سوبستراهای P-gp، BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی این گونه داروها شود. مصرف همزمان STRIBILD با داروهایی که دارای متابولیت(های) فعال تشکیل شده توسط CYP3A هستند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی این متابولیت(های) فعال شود (جدول 5). الویتگراویر یک القاکننده متوسط ​​CYP2C9 است و ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C9 را کاهش دهد.

7.3 احتمال تأثیر سایر داروها بر یک یا چند جزء STRIBILD الویتگراویر و کوبی سیستات، اجزای STRIBILD، توسط CYP3A متابولیزه می شوند. کوبی سیستات نیز به میزان جزئی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. انتظار می‌رود داروهایی که فعالیت CYP3A را القا می‌کنند، کلیرانس الوی‌تگراویر و کوبی‌سیستات را افزایش دهند، که منجر به کاهش غلظت پلاسمایی کوبی‌سیستات و الوی‌تگراویر می‌شود که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی STRIBILD و ایجاد مقاومت شود (جدول 5). مصرف همزمان STRIBILD با سایر داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است باعث کاهش کلیرانس و افزایش غلظت پلاسمایی کوبی سیستات شود (جدول 5).

7.4 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجا که امتریسیتابین و تنوفوویر، اجزای STRIBILD، عمدتاً از طریق کلیه ها با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند، تجویز همزمان STRIBILD با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح توبولی فعال رقابت می کنند، ممکن است باعث از بین رفتن ترشح توبولی فعال، تئورن و سایر ترشحات توبولی شود. داروها و این ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAIDهای با دوز بالا یا چندگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.5 تداخلات تثبیت شده و سایر تداخلات بالقوه مهم جدول 5 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با STRIBILD یا اجزای STRIBILD (الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، و TDF) به عنوان عوامل منفرد و/یا در ترکیب، یا تداخلات دارویی پیش بینی شده است که ممکن است با STRIBILD رخ دهد [برای میزان تداخل، به P.3 بالینی مراجعه کنید. جدول شامل تداخلات بالقوه قابل توجه است اما همه را شامل نمی شود [منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. جدول 5 تاسیس شده و سایر موارد بالقوه مهم این جدول شامل همه چیز نیست. تداخلات دارویی: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده کلاس دارویی همزمان توصیه شود: اثر نام دارو بر غلظت ↑=افزایش، ↓=کاهش نظر بالینی آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفوزوسین ↑ آلفوزوسین مصرف همزمان با آلفوزوسین به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند افت فشار خون منع مصرف دارد. داروهای ضد آریتمی: به عنوان مثال، آمیودارون بپریدیل دیگوکسین نشان می دهد که یک کارآزمایی تداخل دارو و دارو انجام شده است. دیسوپیرامید فلکاینید سیستمیک لیدوکائین مکزیلتین پروپافنون کینیدین ↑ ضد آریتمی ↑ دیگوکسین نظارت بر غلظت درمانی، در صورت وجود، برای داروهای ضد آریتمی در صورت مصرف همزمان با STRIBILD توصیه می شود. آنتی باکتریال ها: کلاریترومایسین ↑ کلاریترومایسین ↑ کوبیسیستات بیماران با CLcr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه: نیازی به تنظیم دوز کلاریترومایسین نیست. بیماران مبتلا به CLcr بین 50 میلی لیتر در دقیقه تا 60 میلی لیتر در دقیقه: دوز کلاریترومایسین باید 50 درصد کاهش یابد. ضد انعقادها: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) apixaban rivaroxaban betrixaban dabigatran edoxaban ↑ apixaban به دلیل احتمال افزایش خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان با STRIBILD به دوز آپیکسابان بستگی دارد. برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A و P-gp در اطلاعات مربوط به تجویز آپیکسابان به دستورالعمل‌های دوز آپیکسابان مراجعه کنید. ↑ rivaroxaban مصرف همزمان ریواروکسابان با STRIBILD توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. ↑ betrixaban ↑ dabigatran ↑ edoxaban به دلیل بالقوه افزایش خطر خونریزی، توصیه های دوز برای تجویز همزمان بتریکسابان، دابیگاتران یا ادوکسابان با یک مهارکننده P-gp مانند STRIBILD به اندیکاسیون DOAC و عملکرد کلیوی بستگی دارد. به دستورالعمل‌های دوز DOAC برای تجویز همزمان با مهارکننده‌های P-gp در اطلاعات تجویز DOAC مراجعه کنید. وارفارین اثر بر وارفارین ناشناخته نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را با تجویز همزمان وارفارین با STRIBILD پایش کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ الویتگراویر ↓ کوبی سیستات مصرف همزمان با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین به دلیل احتمال از بین رفتن اثر درمانی الویتگراویر و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. oxcarbazepine هنگام مصرف همزمان STRIBILD با oxcarbazepine باید داروهای ضد تشنج جایگزین را در نظر گرفت. کلونازپام اتوسوکسیماید ↑ کلونازپام ↑ اتوسوکسیماید نظارت بالینی در صورت مصرف همزمان کلونازپام یا اتوسوکسیماید با STRIBILD توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) مانند پاروکستین ↑ SSRI ها (به جز سرترالین) ↑ TCAs ↑ ترازودون تیتراژ دقیق دوز داروی ضد افسردگی و نظارت بر پاسخ ضد افسردگی هنگام مصرف همزمان با STRIBILD توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) به عنوان مثال، آمی تریپتیلین دزیپرامین ایمی پرامین نورتریپتیلین بوپروپیون ترازودون ضد قارچ ها: ایتراکونازول کتوکونازول voriconazole ↑ elvitegravir ↑ cobicistat ↑ ایتراکونازول ↑ کتوکونازول ↑ voriconazole هنگام مصرف همزمان با STRIBILD، حداکثر دوز روزانه کتوکونازول یا ایتراکونازول نباید از 200 میلی گرم در روز تجاوز کند. ارزیابی نسبت فایده/خطر برای توجیه استفاده از وریکونازول با STRIBILD توصیه می شود. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین STRIBILD برای مصرف همزمان با کلشی سین برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی توصیه نمی شود. درمان عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که STRIBILD دریافت می کنند: 0.6 میلی گرم (1 قرص) × 1 دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوره درمان نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس – مصرف همزمان کلشی سین در بیماران دریافت کننده STRIBILD: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی – مصرف همزمان کلشی سین در بیماران دریافت کننده STRIBILD: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). آنتی مایکوباکتری: ریفامپین ↓ الویتگراویر ↓ کوبیسیستات مصرف همزمان با ریفامپین به دلیل احتمال از بین رفتن اثر درمانی الویتگراویر و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. ریفابوتین ریفاپنتین مصرف همزمان STRIBILD با ریفابوتین یا ریفاپنتین توصیه نمی شود. ضد پلاکت ها: تیکاگرلور کلوپیدوگرل ↑ تیکاگرلور ↓ متابولیت فعال کلوپیدوگرل مصرف همزمان با تیکاگرلور توصیه نمی شود. مصرف همزمان با کلوپیدوگرل به دلیل کاهش بالقوه فعالیت ضد پلاکتی کلوپیدوگرل توصیه نمی شود. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون مصرف همزمان با لورازیدون به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات منع مصرف دارد. پیموزاید ↑ پیموزاید مصرف همزمان با پیموزاید به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد. کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع STRIBILD در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش قرار گرفتن در معرض کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که STRIBILD مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. سایر آنتی سایکوتیک ها مانند پرفنازین ریسپریدون تیوریدازین ↑ آنتی سایکوتیک کاهش دوز داروهای ضد روان پریشی که توسط CYP3A4 یا CYP2D6 متابولیزه می شوند ممکن است در صورت مصرف همزمان با STRIBILD مورد نیاز باشد. مسدود کننده های بتا: به عنوان مثال، متوپرولول تیمولول ↑ بتابلوکرها نظارت بالینی توصیه می شود و زمانی که این داروها با STRIBILD تجویز می شوند ممکن است کاهش دوز بتا بلاکر ضروری باشد. مسدود کننده های کانال کلسیم: به عنوان مثال، آملودیپین دیلتیازم فلودیپین نیکاردیپین نیفدیپین وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم نظارت بالینی با تجویز همزمان مسدود کننده های کانال کلسیم با STRIBILD توصیه می شود. کورتیکواستروئیدها: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید دگزامتازون فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون تریامسینولون ↓ الویتگراویر ↓ کوبیسیستات ↑ کورتیکواستروئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون خوراکی یا سایر اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدها باعث کاهش کورتیکواستروئیدها می شود. مقاومت به الویتگراویر کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها (همه راه های تجویز) که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین از جمله بکلومتازون، پردنیزون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدهای مورد مطالعه قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: bosentan ↑ bosentan تجویز همزمان بوزنتان در بیماران تحت STRIBILD: در بیمارانی که حداقل 10 روز استریبیلد دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان STRIBILD در بیمارانی که بوسنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع STRIBILD مصرف بوزنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع STRIBILD، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت مصرف همزمان به دلیل پتانسیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با وازواسپاسم محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، ممنوع است. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C: ledipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ↑ tenofovir ایمنی افزایش غلظت تنوفوویر در تنظیم HARVONI® (لدی‌پاسویر/سوفوسبوویر) و STRIBILD ثابت نشده است. مصرف همزمان توصیه نمی شود. بیمارانی که STRIBILD را همزمان با EPCLUSA® (sofosbuvir/velpatasvir) یا VOSEVI® (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) دریافت می‌کنند، باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تحت نظر باشند. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ elvitegravir ↓ cobicistat به دلیل پتانسیل از بین رفتن اثر درمانی الویتگراویر و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. داروهای ضد بارداری هورمونی: دروسپیرنون/اتینیل استرادیول لوونورژسترول نورژستیمات/اتینیل استرادیول ↑ دروسپیرنون ↑ لوونورژسترل ↑ نورژستیمات ↓ اتینیل استرادیول هنگامی که داروهای ضدبارداری مبتنی بر استروژن با استروژن BI LD ضد بارداری هستند، باید اشکال غیر هورمونی اضافی یا جایگزین در نظر گرفته شوند. غلظت پلاسمایی دروسپیرنون ممکن است در صورت مصرف همزمان با محصولات حاوی کوبی سیستات افزایش یابد. به دلیل احتمال هیپرکالمی، نظارت بالینی توصیه می شود. اثرات افزایش غلظت مولفه نورژستیمات پروژستاتیو به طور کامل شناخته نشده است و می تواند شامل افزایش خطر مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی، آکنه و ترومبوز وریدی باشد. خطرات و مزایای بالقوه مرتبط با تجویز همزمان نورژستیمات/اتینیل استرادیول با STRIBILD، به ویژه در زنانی که دارای عوامل خطر برای این حوادث هستند، باید در نظر گرفته شود. مصرف همزمان STRIBILD با سایر داروهای ضد بارداری هورمونی (به عنوان مثال، چسب ضد بارداری، حلقه واژینال ضد بارداری، یا داروهای ضد بارداری تزریقی) یا داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی پروژسترون به غیر از دروسپیرنون، لوونورژسترل، یا نورژستیمات مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین می توان روش های جایگزین (غیر هورمونی) پیشگیری از بارداری را در نظر گرفت. سرکوب کننده های ایمنی: به عنوان مثال، سیکلوسپورین سیرولیموس تاکرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی نظارت درمانی عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی پس از مصرف همزمان با STRIBILD توصیه می شود. عوامل اصلاح کننده چربی: مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین سیمواستاتین ↑ لواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان با لواستاتین یا سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد. آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین آتورواستاتین را با کمترین دوز شروع آتورواستاتین شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی (مانند میوپاتی) با دقت تیتر کنید. از دوز 20 میلی گرم آتورواستاتین در روز تجاوز نکنید. سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان با لومیتاپید به دلیل پتانسیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها منع مصرف دارد. مسکن های مخدر: بوپرنورفین/نالوکسان ↑ بوپرنورفین ↑ نوربوپرنورفین ↓ نالوکسون بیماران باید از نظر آرامبخشی و اثرات شناختی به دقت تحت نظر باشند. فنتانیل ↑ فنتانیل نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی فنتانیل (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) با مصرف همزمان توصیه می شود. ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان دوز کاهش یابد. آگونیست بتا استنشاقی: Salmeterol ↑ salmeterol مصرف همزمان سالمترول و STRIBILD توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول شود، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی. داروها یا مکمل های خوراکی حاوی کاتیون های چند ظرفیتی (مانند Mg، Al، Ca، Fe، Zn): مکمل های کلسیم یا آهن، از جمله آنتی اسیدهای حاوی کاتیون مولتی ویتامین یا ملین ها داروهای بافر سوکرالفات ↓ elvitegravir جدا STRIBILD و تجویز داروها، آنتی اسیدها یا مکمل های خوراکی حاوی کاتیون های چند ظرفیتی حداقل به مدت 2 ساعت. مهارکننده های فسفودی استراز 5 (PDE-5): سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↑ مهارکننده‌های PDE-5 مصرف همزمان سیلدنافیل با STRIBILD هنگام استفاده برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH)، به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE-5، از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپیسم، منع مصرف دارد. استفاده از تادالافیل برای PAH: تجویز همزمان تادالافیل در بیماران مبتلا به STRIBILD: در بیمارانی که STRIBILD را حداقل به مدت 1 هفته دریافت می کنند، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، دوز تادالافیل را به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. مصرف همزمان STRIBILD در بیماران تحت تادالافیل: از مصرف تادالافیل در طول شروع STRIBILD خودداری کنید. تادالافیل را حداقل 24 ساعت قبل از شروع استریبیلد قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع STRIBILD، تادالافیل را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، دوز تادالافیل را به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای اختلال نعوظ: مهارکننده‌های PDE-5 زیر را می‌توان همراه با افزایش نظارت برای عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE-5 استفاده کرد: سیلدنافیل با دوز تک دوز بیش از 25 میلی گرم در 48 ساعت، یا تادالافیل با دوز منفرد بیش از 10 میلی گرم در 72 ساعت، یا واردنافیل با دوز منفرد بیش از 2.5 میلی گرم در 72 ساعت آرام بخش/ خواب آور: میدازولام (خوراکی)، تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان با تریازولام یا میدازولام خوراکی به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آرام‌بخشی طولانی یا افزایش یا افسردگی تنفسی منع مصرف دارد. تریازولام و میدازولام خوراکی به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند. مصرف همزمان تریازولام یا میدازولام خوراکی با STRIBILD ممکن است باعث افزایش زیادی در غلظت این بنزودیازپین ها شود. سایر بنزودیازپین ها: به عنوان مثال، تجویز تزریقی میدازولام کلورازپات دیازپام استازولام فلورازپام بوسپیرون زولپیدم ↑ آرام بخش ها/ خواب آورها تجویز همزمان میدازولام تزریقی با STRIBILD باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب در صورت افسردگی/پیشگیری تنفسی را تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. با سایر داروهای آرام بخش/ خواب آور، کاهش دوز ممکن است ضروری باشد و نظارت بالینی توصیه می شود.

7.6 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با STRIBILD بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با اجزای STRIBILD، هیچ تداخل دارویی مهمی از نظر بالینی مشاهده نشده است و یا انتظار نمی رود که STRIBILD با داروهای زیر ترکیب شود: فامسیکلوویر، فاموتیدین، متادون، امپرازول، و متابولیت های امپرازول، و پرازول.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده شده‌اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سندرم بازیابی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های نامطلوب دارویی به STRIBILD (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) حالت تهوع و اسهال است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. در 1-800-GILEAD-5 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بزرگسال آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی ارزیابی ایمنی STRIBILD بر اساس داده‌های جمع‌آوری شده در هفته 144 از 1408 فرد در دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، مطالعه 102 و مطالعه 103 درمان ضد ویروس HIV در بزرگسالان انجام شده است. [مطالعات بالینی (14) را ببینید]. در مجموع 701 نفر در این دو مطالعه یک بار در روز STRIBILD دریافت کردند. نسبت افرادی که درمان با STRIBILD، ATRIPLA، یا ATV+RTV+TRUVADA را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 6.0٪، 7.4٪ و 8.5٪ بود. جدول 1 فراوانی واکنش های نامطلوب را بیشتر یا مساوی 5 درصد از افراد در هر بازوی درمانی نشان می دهد. جدول 1 واکنش های جانبی فراوانی واکنش های نامطلوب بر اساس تمام عوارض جانبی اضطراری درمان منتسب به داروهای مورد مطالعه است. (همه نمرات) در ≥5% از افراد بزرگسال در هر بازوی درمانی در مطالعات 102 و 103 (تحلیل هفته 144) گزارش شده است. اختلالات اسهال 12% 11% 17% نفخ 2% <1% 8% تهوع 16% 9% 14% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 4% 8% 6% 6% یرقان صفراوی 1% یرقان 9% اختلالات سیستم عصبی خواب‌آلودگی 1% 7% 1% سردرد 7% 4% 6% سرگیجه 3% 21% 5% اختلالات روانپزشکی بی خوابی 3% 9% 1% رویاهای غیرطبیعی 9% 27% SUSKUE و 4 اختلالات راش رخداد راش شامل درماتیت، فوران دارویی، اگزما، خارش، خارش عمومی، راش، راش اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش موربیلیفرم، راش پاپولار، راش خارش، و کهیر. 4% 15% 6% هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) را برای بحث در مورد عوارض جانبی کلیوی از تجربه آزمایشات بالینی با STRIBILD مراجعه کنید. عوارض جانبی اضافی مشاهده شده با STRIBILD شامل افکار خودکشی و اقدام به خودکشی (0.3٪) بود که همه در افراد دارای سابقه افسردگی یا بیماری روانپزشکی از قبل وجود داشت. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 سرکوب‌شده از نظر ویروسی، هیچ واکنش نامطلوب جدیدی به STRIBILD در هفته 48 در 584 فرد بالغ سرکوب شده از نظر ویروسی شناسایی نشد که از رژیمی حاوی یک مهارکننده پروتئاز تقویت‌شده با RTV (PINNoCrypt inverse-nucletorhibitor) به STRIBILD روی آوردند. در یک تجزیه و تحلیل ترکیبی از مطالعات 115 و 121، فراوانی واکنش‌های جانبی (همه درجات) در افرادی که به STRIBILD تغییر می‌دهند، 24 درصد بود در مقایسه با 6 درصد از افراد در هر دو گروه که در رژیم پایه ضدرتروویروسی خود باقی ماندند، PI+TRUVADA یا NNRTI+TRUVADA تقویت‌شده با RTV. عوارض جانبی متداول که در بیش از 2 درصد از افراد تغییر یافته به STRIBILD رخ داد، تهوع (4٪)، نفخ (2٪) و سردرد (2٪) بود. نسبت افرادی که درمان با STRIBILD، PI تقویت شده با RTV یا NNRTI را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، به ترتیب 2، 3، و 1 درصد بود. کارآزمایی‌های بالینی اجزای STRIBILD در افراد بزرگسال Emtricitabine و TDF: علاوه بر واکنش‌های جانبی مشاهده شده با STRIBILD، عوارض جانبی زیر در حداقل 5% از افراد تجربه‌شده یا بدون درمان دریافت کننده امتریسیتابین یا TDF با سایر داروهای بالینی تری‌تروویروسی رخ داده است: افسردگی، درد شکم، سوء هاضمه، استفراغ، تب، درد، نازوفارنژیت، ذات الریه، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آرترالژی، کمردرد، میالژی، پارستزی، نوروپاتی محیطی (از جمله نوریت محیطی و نوروپاتی)، اضطراب، افزایش اضطراب، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی. تغییر رنگ پوست با فراوانی بیشتری در میان افراد تحت درمان با امتریسیتابین گزارش شده است. آن را با هایپرپیگمانتاسیون در کف دست و / یا پا آشکار شد و به طور کلی خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. ناهنجاری های آزمایشگاهی: فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3-4) که در حداقل 2 درصد از افراد دریافت کننده STRIBILD در مطالعات 102 و 103 رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه های 3-4) در ≥2% از افراد بزرگسال دریافت کننده STRIBILD در مطالعات 102 و 103 (تجزیه و تحلیل هفته-144) گزارش شده است. برای افراد دارای آمیلاز سرم >1.5 × حد بالای نرمال (ULN)، تست لیپاز نیز انجام شد. فراوانی افزایش لیپاز (درجات 3-4) که در STRIBILD (N = 69)، ATRIPLA (N = 40)، و ATV+RTV+TRUVADA (N = 38) رخ می دهد به ترتیب 17٪، 15٪ و 24٪ بود. STRIBILD N=701 ATRIPLA N=352 ATV+RTV+TRUVADA N=355 AST (> 5.0 × ULN) 3% 6% 6% ALT (> 3.0 × ULN) 2% 5% 4% آمیلاز (>2.0 × 4% آمیلاز (> 2.0 × ULN% 1.0 × 3% Crease 0.0 × 3%) ULN) 8% 15% 11% RBC ادرار (هماچوری) (>75 RBC/HPF) 4% 2% 4% در مطالعه 103، BMD توسط DEXA در یک زیرمجموعه غیرتصادفی از 120 نفر (گروه STRIBILD، N=54؛ ATVDA+RTV+TRUVA6= گروه) ارزیابی شد. میانگین درصد کاهش تراکم استخوان از ابتدا تا هفته 144 در گروه STRIBILD با گروه ATV+RTV+TRUVADA در ستون فقرات کمری (به ترتیب 1.43- در مقابل 3.68- درصد) و در لگن (به ترتیب 2.83- درصد در مقابل 3.77-٪) قابل مقایسه بود. در مطالعات 102 و 103، شکستگی استخوان در 27 نفر (3.9٪) در گروه STRIBILD، 8 نفر (2.3٪) در گروه ATRIPLA، و 19 نفر (5.4٪) در گروه ATV+RTV+TRUVADA رخ داد. این یافته‌ها با داده‌های یک کارآزمایی 144 هفته‌ای قبلی از افراد بدون درمان که TDF + lamivudine + efavirenz دریافت کرده بودند، سازگار بود. پروتئینوری (همه درجات) در 52% از افراد دریافت کننده STRIBILD، 41% از افراد دریافت کننده ATRIPLA و 42% از افراد دریافت کننده ATV+RTV+TRUVADA رخ داد. نشان داده شده است که جزء کوبی سیستات STRIBILD باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیه می شود. در مطالعات 102 و 103، افزایش کراتینین سرم و کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین در اوایل درمان با STRIBILD رخ داد که پس از آن سطوح تثبیت شد. جدول 3 میانگین تغییرات کراتینین سرم و سطوح eGFR را در هفته 144 و درصد افراد با افزایش کراتینین سرم (همه درجه ها) نشان می دهد. جدول 3 تغییر از سطح پایه در کراتینین سرم و eGFR و بروز افزایش کراتینین سرم (همه نمرات) در مطالعات 102 و 103 در هفته 144 STRIBILD N=701 ATRIPLA N=352 ATV+RTV+TRUVADA N=355 تغییر سطح سرمی 0.14 (0.14 ±) 0.01 (0.12 ±) 0.09 (0.15 ±) eGFR توسط Cockcroft-Gault (میلی لیتر در دقیقه) -14.0 (16.6 ±) 1.9 - (17.9 ±) 9.8 - (19.4 ±) افراد با Elev در کراتینین سرم (همه درجات) (%) 12 2 6 امتریسیتابین یا TDF: علاوه بر ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با STRIBILD، ناهنجاری های آزمایشگاهی زیر قبلاً در افراد تحت درمان با امتریسیتابین یا TDF با سایر عوامل ضد رتروویروسی در سایر کارآزمایی های بالینی با درجه 3 گزارش شده است: 215 U در F; بیش از 170 واحد در لیتر)، آلکالین فسفاتاز (بیشتر از 550 واحد در لیتر)، بیلی روبین (بیشتر از 2.5 × ULN)، گلوکز سرم (کمتر از 40 یا بیشتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر)، گلیکوزوری (بیشتر یا مساوی 3 میلی متر در هر لیتر)، نوتروفیل ناشتا کمتر از 7 میلی متر کلسترول (بیشتر از 240 میلی گرم در دسی لیتر) و تری گلیسیرید ناشتا (بیش از 750 میلی گرم در دسی لیتر). لیپیدهای سرم: در کارآزمایی‌های بالینی STRIBILD، درصد مشابهی از افراد دریافت‌کننده STRIBILD، ATRIPLA، و ATV+RTV+TRUVADA در ابتدا از داروهای کاهش‌دهنده چربی استفاده می‌کردند (به ترتیب 12، 12، و 13 درصد). در حین دریافت داروی مورد مطالعه تا هفته 144، 11% دیگر از افراد STRIBILD در مقایسه با 13% از ATRIPLA و 12% از افراد ATV+RTV+TRUVADA با داروهای کاهنده چربی شروع کردند. تغییرات کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4 مقادیر لیپید، میانگین تغییر از سطح پایه در هفته 144 در افراد بزرگسال دریافت کننده STRIBILD یا مقایسه کننده در مطالعات 102 و 103 STRIBILD N=701 ATRIPLA N=352 ATV+RTV+TRUVADA N=355 خط پایه هفته 44 هفته 14 هفته پایه تغییر میلی گرم در دسی لیتر تغییر از سطح پایه میانگین تغییرات درون بیمار نسبت به سطح پایه برای بیماران دارای هر دو مقدار پایه و هفته 144 است. mg/dL تغییر mg/dL تغییر کلسترول تام (ناشتا) 166 [N=675] +17 [N=535] 161 [N=343] +22 [N=262] 168 [N=337] +16 [N=243] HDL-کلسترول 33]5+N=7 [N=5] 43 [N=343] +9 [N=262] 42 [N=335] +7 [N=242] LDL-کلسترول (ناشتا) 100 [N=675] +15 [N=535] 97 [N=343] +19 [N=262] 337=N 101 تری گلیسر (روزه دار) 122 [N=675] +12 [N=535] 121 [N=343] +5 [N=262] 132 [N=337] +22 [N=242] کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال ایمنی STRIBILD در 50 کودک مبتلا به HIV-1، مبتلا به HIV-1، افراد 12 تا کمتر از 18 سال بدون درمان و با وزن حداقل 35 کیلوگرم، طی 48 هفته در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعه 114). در این مطالعه، مشخصات ایمنی STRIBILD مشابه با بزرگسالان بود. بیست و دو نفر (44٪) پروتئینوری اورژانس درمان (درجه 1-2) داشتند. یک آزمودنی معیارهای آزمایشگاهی برای توبولوپاتی پروگزیمال کلیوی را داشت که با پروتئینوری پایدار و گلیکوزوری نرموگلیسمی که از هفته 32 شروع شد مشهود بود. آزمودنی به دریافت STRIBILD ادامه داد و در نهایت برای پیگیری از دست رفت. در میان 50 کودکی که STRIBILD را به مدت 48 هفته دریافت کردند، میانگین BMD از ابتدا تا هفته 48 افزایش یافت، +0.68٪ در ستون فقرات کمری و +0.77٪ برای کل بدن بدون سر. میانگین تغییرات از پایه Z-score BMD (تنظیم قد) تا هفته 48 برای ستون فقرات کمری 0.09- و برای کل بدن کمتر از سر 0.12- بود. در هفته 48، 7 نفر از افراد STRIBILD کاهش قابل توجهی (بیشتر از یا مساوی 4٪) BMD ستون فقرات کمری و 2 نفر از دست دادن BMD کل بدن کمتر از سر داشتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید TDF شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. هیچ عارضه جانبی اضافی پس از بازاریابی خاص برای امتریسیتابین شناسایی نشده است. اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی، شایع ترین اختلالات کبدی- صفراوی، التهاب کبدی، کبدی AST، ALT، گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی.

بارداری: استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود، زیرا در دوران بارداری قرار گرفتن در معرض کمتری با کوبی سیستات و الویتگراویر وجود دارد. استریبیلد نباید در افراد باردار شروع شود. (2.5، 8.1) شیردهی: به دلیل احتمال انتقال HIV، شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) اطفال: برای بیماران کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض STRIBILD قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر STRIBILD در دوران بارداری توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. یک گزارش ادبی که فارماکوکینتیک (PK) داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی می‌کند، قرار گرفتن در معرض قابل‌توجهی کمتر از الویتگراویر و کوبی‌سیستات را در سه ماهه دوم و سوم نشان می‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، استفاده از الویتگراویر، کوبی سیستات، امتریسیتابین و TDF در طول بارداری در تعداد محدودی از افراد طبق گزارش به APR مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود از APR تفاوت معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای elvitegravir، cobicistat، emtricitabine یا TDF در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7% در ایالات متحده نشان نمی‌دهد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای STRIBILD به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در مواجهه تا 23 و 0.2 بار (به ترتیب موش و خرگوش، elvitegravir)، 1.8 و 4.3 بار (به ترتیب موش و خرگوش، 1 و 60 برابر، 1 و 6 بار کوبیست) اثرات منفی رشدی مشاهده نشد. خرگوش، به ترتیب، emtricitabine) قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در STRIBILD، و 14 و 19 برابر (به ترتیب موش و خرگوش، TDF) دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن [به داده ها مراجعه کنید] توصیه می شود. به همین ترتیب، هنگامی که الویتگراویر یا کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش‌ها با قرار گرفتن در معرض حداکثر 18 بار یا 1.2 برابر، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض دوز درمانی توصیه شده روزانه، و زمانی که امتریسیتابین از طریق قرار گرفتن در معرض روزانه تا حداکثر 60 بار شیردهی در موش‌ها در مواجهه با شیردهی تا 60 بار به موش‌ها داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. دوز هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه STRIBILD قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان موش مشاهده نشد. داده‌های انسانی یک مطالعه آینده‌نگر که در ادبیات گزارش شده است، 30 زن باردار مبتلا به HIV را که در سه ماهه دوم یا سوم بارداری و از 6 تا 12 هفته پس از زایمان، رژیم‌های مبتنی بر الویتگراویر و کوبیسیستات دریافت می‌کردند، برای ارزیابی فارماکوکینتیک (PK) داروهای ضد رتروویروسی در دوران بارداری ثبت‌نام کرد. بیست و هشت زن مطالعه را در دوره پس از زایمان تکمیل کردند. داده های PK حاملگی/پس از زایمان به ترتیب از 14 و 24 زن برای سه ماهه دوم و سوم در دسترس بود. مواجهه با الویتگراویر و کوبیسیستات در سه ماهه دوم و سوم نسبت به پس از زایمان به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود. نسبت زنان باردار که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند در سه ماهه دوم 77 درصد، در سه ماهه سوم 92 درصد و پس از زایمان 76 درصد بود. هیچ ارتباطی بین سرکوب ویروسی و قرار گرفتن در معرض الویتگراویر مشاهده نشد. وضعیت HIV نیز برای نوزادان مورد ارزیابی قرار گرفت: 25 مورد غیر آلوده، 2 وضعیت نامشخص و هیچ اطلاعاتی برای 3 نوزاد در دسترس نبود. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای STRIBILD قرار دارند، با نرخ نقص اصلی مادرزادی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. الویتگراویر: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی الوی‌تگراویر در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 60 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 4/3% (5/9% CI: 915% و 915% CI: 5%) بود. CI: 0٪ تا 7.9٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی الویتگراویر. Cobicistat: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم های حاوی کوبی سیستات در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 400 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 9/3% (2/2% تا 6/9% CI: 95% و 6/9% CI: 95% بود). CI: 0.0٪ تا 6.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی کوبیسیستات. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی امتریسیتابین در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3600 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1400 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.6% و 2.6% تا 2.3% بود (5% CI و 2.3% (5% 2.4٪ (95٪ CI: 1.6٪ تا 3.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی امتریسیتابین. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 4200 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1800 در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.4% و 2.4% CI: 2.4% (959%) بود (959%). (95% CI: 1.8٪ تا 3.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TDF. داده های حیوانی Elvitegravir: Elvitegravir به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 300، 1000 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (0، 50، 150، و 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندامزایی (به ترتیب از 7 روز تا 7 روز حاملگی) (به ترتیب در روزهای 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با الویتگراویر در موش‌ها در مواجهه (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر و در خرگوش‌ها تقریباً 0.2 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، الویتگراویر به صورت خوراکی در دوزهای 0، 300، 1000 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. در دوزهای 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز الویتگراویر، سمیت مادری و رشدی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 18 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. Cobicistat: کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 25، 50 و 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روز 6 تا 17 حاملگی به موش های باردار تجویز شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در خرگوش های باردار، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg 100 هیچ اثر مادری یا جنینی یا جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 4.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. امتریسیتابین: امتریسیتابین به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 250، 500، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (در روزهای حاملگی از 11، 9، 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با امتریسیتابین در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، امتریسیتابین به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر DF: تنوفوویر DF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در دوزهای 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق ارگانوژنز (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه STRIBILD، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس اطلاعات محدود منتشر شده، امتریسیتابین و تنوفوویر در شیر مادر وجود دارند. مشخص نیست که آیا الویتگراویر یا کوبی سیستات در شیر مادر انسان وجود دارد یا خیر، در حالی که الویتگراویر و کوبی سیستات در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا اجزای STRIBILD بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود، به مادران دستور می‌دهد در صورت دریافت STRIBILD از شیر مادر خودداری کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های حیوانی Elvitegravir: در طول مطالعه سم شناسی رشدی قبل از تولد و پس از تولد در دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​الویتگراویر به پلاسما 1/0 30 دقیقه پس از تجویز بر روی موش ها در روز 14 شیردهی اندازه گیری شد. Cobicistat: در طول مطالعه سم شناسی رشد قبل از تولد و پس از تولد در دوزهای تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین نسبت شیر ​​کوبی سیستات به پلاسما تا 1.9 2 ساعت پس از تجویز بر روی موش ها در روز 10 شیردهی اندازه گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان فارماکوکینتیک، ایمنی، و پاسخ های ویروسی و ایمونولوژیک در 50 فرد مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال بدون درمان، با وزن حداقل 35 کیلوگرم که STRIBILD را طی 48 هفته دریافت کرده بودند، در یک کارآزمایی با برچسب باز ارزیابی شد (مطالعه 11). ایمنی و اثربخشی STRIBILD در این افراد مشابه با بزرگسالانی بود که درمان ضد رتروویروسی نداشتند [دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.4) را ببینید. ایمنی و اثربخشی STRIBILD در کودکان کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی STRIBILD شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در بر نمی گیرد. به طور کلی، در تجویز STRIBILD در بیماران مسن باید احتیاط کرد، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی شروع STRIBILD در بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. از آنجایی که STRIBILD یک قرص ترکیبی با دوز ثابت است، اگر کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه در طول درمان با STRIBILD کاهش یابد، STRIBILD باید قطع شود، زیرا تنظیم فاصله دوز مورد نیاز برای emtricitabine و TDF قابل دستیابی نیست. (12.3)، و مطالعات بالینی (14) ]. هیچ داده ای برای توصیه دوز برای بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط در مطالعه 118، 33 فرد مبتلا به HIV-1 بدون درمان با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR با روش Cockcroft-Gault بین 50 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه) در هفته‌های سه‌گانه بالینی ایمنی با evala-48 مورد مطالعه قرار گرفتند. استریبیلد. پس از 48 هفته درمان، میانگین تغییر در کراتینین سرم 0.14 ± 0.17 میلی گرم در دسی لیتر و میانگین تغییر در eGFR با روش Cockcroft-Gault 9.0 ± 6.9 میلی لیتر در دقیقه برای افراد تحت درمان با STRIBILD بود. 12 نفر از 33 فرد مورد مطالعه دارای eGFR پایه بین 50 تا 70 میلی لیتر در دقیقه بودند. سه نفر، همه با eGFR پایه بین 50 تا 60 میلی لیتر در دقیقه، به دلیل یک عارضه جانبی کلیوی، مصرف STRIBILD را قطع کردند. ایمنی STRIBILD در بین 21 نفر از 33 نفر با eGFR پایه بیشتر یا مساوی 70 میلی لیتر در دقیقه با مشخصات ایمنی در مطالعات 102 و 103 مطابقت داشت.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) نیازی به تنظیم دوز STRIBILD نیست. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد استفاده از STRIBILD در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در دسترس نیست. بنابراین، STRIBILD برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض STRIBILD قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر STRIBILD در دوران بارداری توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. یک گزارش ادبی که فارماکوکینتیک (PK) داروهای ضد رتروویروسی را در دوران بارداری ارزیابی می‌کند، قرار گرفتن در معرض قابل‌توجهی کمتر از الویتگراویر و کوبی‌سیستات را در سه ماهه دوم و سوم نشان می‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. با این حال، استفاده از الویتگراویر، کوبی سیستات، امتریسیتابین و TDF در طول بارداری در تعداد محدودی از افراد طبق گزارش به APR مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده‌های موجود از APR تفاوت معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای elvitegravir، cobicistat، emtricitabine یا TDF در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7% در ایالات متحده نشان نمی‌دهد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای STRIBILD به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در مواجهه تا 23 و 0.2 بار (به ترتیب موش و خرگوش، elvitegravir)، 1.8 و 4.3 بار (به ترتیب موش و خرگوش، 1 و 60 برابر، 1 و 6 بار کوبیست) اثرات منفی رشدی مشاهده نشد. خرگوش، به ترتیب، emtricitabine) قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در STRIBILD، و 14 و 19 برابر (به ترتیب موش و خرگوش، TDF) دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن [به داده ها مراجعه کنید] توصیه می شود. به همین ترتیب، هنگامی که الویتگراویر یا کوبی سیستات از طریق شیردهی به موش‌ها با قرار گرفتن در معرض حداکثر 18 بار یا 1.2 برابر، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض دوز درمانی توصیه شده روزانه، و زمانی که امتریسیتابین از طریق قرار گرفتن در معرض روزانه تا حداکثر 60 بار شیردهی در موش‌ها در مواجهه با شیردهی تا 60 بار به موش‌ها داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. دوز هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه STRIBILD قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان موش مشاهده نشد. داده‌های انسانی یک مطالعه آینده‌نگر که در ادبیات گزارش شده است، 30 زن باردار مبتلا به HIV را که در سه ماهه دوم یا سوم بارداری و از 6 تا 12 هفته پس از زایمان، رژیم‌های مبتنی بر الویتگراویر و کوبیسیستات دریافت می‌کردند، برای ارزیابی فارماکوکینتیک (PK) داروهای ضد رتروویروسی در دوران بارداری ثبت‌نام کرد. بیست و هشت زن مطالعه را در دوره پس از زایمان تکمیل کردند. داده های PK حاملگی/پس از زایمان به ترتیب از 14 و 24 زن برای سه ماهه دوم و سوم در دسترس بود. مواجهه با الویتگراویر و کوبیسیستات در سه ماهه دوم و سوم نسبت به پس از زایمان به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود. نسبت زنان باردار که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند در سه ماهه دوم 77 درصد، در سه ماهه سوم 92 درصد و پس از زایمان 76 درصد بود. هیچ ارتباطی بین سرکوب ویروسی و قرار گرفتن در معرض الویتگراویر مشاهده نشد. وضعیت HIV نیز برای نوزادان مورد ارزیابی قرار گرفت: 25 مورد غیر آلوده، 2 وضعیت نامشخص و هیچ اطلاعاتی برای 3 نوزاد در دسترس نبود. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای STRIBILD قرار دارند، با نرخ نقص اصلی مادرزادی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. الویتگراویر: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی الوی‌تگراویر در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 60 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 4/3% (5/9% CI: 915% و 915% CI: 5%) بود. CI: 0٪ تا 7.9٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی الویتگراویر. Cobicistat: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم های حاوی کوبی سیستات در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 400 مورد در سه ماهه اول و بیش از 80 مورد در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 9/3% (2/2% تا 6/9% CI: 95% و 6/9% CI: 95% بود). CI: 0.0٪ تا 6.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی کوبی سیستات. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی امتریسیتابین در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3600 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1400 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.6% و 2.6% تا 2.3% بود (5% CI و 2.3% (5% 2.4٪ (95٪ CI: 1.6٪ تا 3.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی امتریسیتابین. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 4200 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1800 در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.4% و 2.4% CI: 2.4% (959%) بود (959%). (95% CI: 1.8٪ تا 3.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TDF. داده های حیوانی Elvitegravir: Elvitegravir به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 300، 1000 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (0، 50، 150، و 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندامزایی (به ترتیب از 7 روز تا 7 روز حاملگی) (به ترتیب در روزهای 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با الویتگراویر در موش‌ها در مواجهه (AUC) تقریباً 23 برابر بیشتر و در خرگوش‌ها تقریباً 0.2 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، الویتگراویر به صورت خوراکی در دوزهای 0، 300، 1000 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. در دوزهای 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز الویتگراویر، سمیت مادری و رشدی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 18 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. Cobicistat: کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 25، 50 و 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روز 6 تا 17 حاملگی به موش های باردار تجویز شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی مادر 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در دوزهای تا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در زنان باردار 1.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در خرگوش های باردار، کوبی سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 20، 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز طی روزهای 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. در بالاترین دوز mg/kg 100 هیچ اثر مادری یا جنینی یا جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 4.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، کوبی‌سیستات به صورت خوراکی در دوزهای 0، 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روزهای 20، 21 یا 22 پس از زایمان تجویز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در این دوز 1.2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. امتریسیتابین: امتریسیتابین به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 250، 500، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (در روزهای حاملگی از 11، 9، 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با امتریسیتابین در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، امتریسیتابین به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر DF: تنوفوویر DF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در دوزهای 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق ارگانوژنز (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه STRIBILD، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل STRIBILD ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروس الویتگراویر (تقویت شده توسط مهارکننده CYP3A cobicistat)، امتریسیتابین و TDF است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام مطالعات QT کاملی برای الویتگراویر و کوبی سیستات انجام شده است. اثر دو جزء دیگر تنوفوویر و امتریسیتابین یا رژیم ترکیبی STRIBILD بر فاصله QT مشخص نیست. الویتگراویر: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 126 فرد سالم، elvitegravir (تجویز شده با 100 میلی گرم ریتونویر) 125 میلی گرم و 250 میلی گرم (0.83 و 1.67 برابر دوز در STRIBILD) بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت و فاصله PR را طولانی تر نکرد. Cobicistat: در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، یک دوز تک دوز کوبی سیستات 250 میلی گرم و 400 میلی گرم (67/1 و 67/2 برابر دوز در STRIBILD) بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت. طولانی شدن فاصله PR در افراد دریافت کننده کوبی سیستات مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در PR از دارونما پس از اصلاح پایه، 9.5 (12.1) میلی‌ثانیه برای دوز 250 میلی‌گرم کوبی‌سیستات و 20.2 (22.8) برای دوز 400 میلی‌گرم کوبی‌سیستات بود. از آنجایی که دوز 150 میلی گرم کوبی سیستات استفاده شده در قرص ترکیبی با دوز ثابت STRIBILD کمتر از کمترین دوز مورد مطالعه در مطالعه QT کامل است، بعید است که درمان با STRIBILD منجر به طولانی شدن PR مرتبط بالینی شود. اثرات روی کراتینین سرم اثر کوبی سیستات بر کراتینین سرم در یک مطالعه فاز 1 در افراد با eGFR حداقل 80 میلی لیتر در دقیقه (N = 18) و با eGFR 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه (N = 12) مورد بررسی قرار گرفت. تغییر آماری معنی‌داری در eGFR CG نسبت به سطح پایه پس از 7 روز درمان با کوبی‌سیستات 150 میلی‌گرم در افراد با eGFR حداقل 80 میلی‌لیتر در دقیقه (13.1 ± 9.9- میلی‌لیتر در دقیقه) و افراد با eGFR 50 تا 79.1 ± میلی‌لیتر در دقیقه (0.0 ± 79 میلی‌لیتر در دقیقه) مشاهده شد. این کاهش در eGFR CG پس از قطع کوبی سیستات برگشت پذیر بود. نرخ واقعی فیلتراسیون گلومرولی، همانطور که توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب آیوهگزول تعیین می‌شود، پس از درمان کوبی‌سیستات در بین افراد با eGFR حداقل 50 میلی‌لیتر در دقیقه، نسبت به خط پایه تغییری نکرد، که نشان می‌دهد کوبی‌سیستات ترشح لوله‌ای کراتینین را مهار می‌کند، که به صورت کاهش در میزان eGFR، بدون تأثیر بر فعالیت eGFR G گلومری منعکس می‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک اجزای STRIBILD در جدول 6 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه elvitegravir، cobicistat، emtricitabine و tenofovir در جدول 7 ارائه شده است. جدول 6 خواص فارماکوکینتیکی اجزای STRIBILD Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine Tenofovir NC=محاسبه نشده جذب T max (h) 4 3 3 2 اثر غذای سبک (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین فاصله زمانی سیستمیک اشاره دارد (90 درصد). غذای سبک STRIBILD=~373 کیلو کالری، 20% چربی. غذای پرچرب STRIBILD = 800 کیلو کالری، 50 درصد چربی. افزایش = ↑; کاهش = ↓ ↑34% (↑19، ↑51) ↑3% (↓10، ↑17) ↓5% (↓9، 0) ↑24% (↑18، ↑30) اثر وعده غذایی پرچرب (↑7، ↑ نسبتاً 6 درصد) ↑110) ↓17% (↓27، ↓5) ↓4% (↓8، 0) ↑23% (↑17، ↑29) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی ~ 99 ~ 98 <4 <4 <0.7 منبع پروتئین بای پروتئین در vito-Blood-Invita نسبت 0.73 0.5 0.6 NC متابولیسم متابولیسم CYP3A (مهم) UGT1A1/3 (مینور) CYP3A (ماژور) CYP2D6 (مینور) به طور قابل توجهی متابولیزه نشده حذف راه اصلی حذف متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله فعال T 1/2 (h) t 1/2 به نیمه عمر پایانی پلاسما اشاره دارد. 12.9 3.5 10 12-18 % از دوز دفع شده در ادرار دوز در مطالعات تعادل توده: elvitegravir (تجویز تک دوز [14 C] elvitegravir، همراه با 100 میلی گرم RTV)؛ کوبی سیستات (تجویز تک دوز [14 C] کوبی سیستات پس از دوزهای متعدد کوبی سیستات به مدت شش روز)؛ امتریسیتابین (تجویز تک دوز [14 C] امتریسیتابین پس از دوزهای متعدد امتریسیتابین به مدت ده روز)؛ مطالعه تعادل توده برای تنوفوویر انجام نشده است. 6.7 8.2 70 70-80 % از دوز دفع شده در مدفوع 94.8 86.2 13.7 NC جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر، کوبی سیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر قرار گرفتن در معرض پس از تجویز خوراکی STRIBILDSubjectan در HIV-SDIn min:max] Elvitegravir از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، N=419. Cobicistat از تجزیه و تحلیل شدید فارماکوکینتیک، N = 61-62، به جز cobicistat C پایین N = 53. Emtricitabine Tenofovir SD=انحراف استاندارد C max (میکروگرم در میلی لیتر) 1.7 ± 0.4 [0.4:3.7] 1.1 ± 0.4 [0.1:2.1] 1.9 ± 0.5 [0.6:3.6] 0.45 ± 0.4 AU 20. (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 7.5 ± 23.0 [4.4:69.8] 8.3 ± 3.8 [0.5:18.3] 12.7 ± 4.5 [5.2:34.1] 4.4 ± 2.2 [2.1:18.2 ± میلی لیتر در هر میکروگرم 0.2 ± 0.26 [0.05:2.34] 0.05 ± 0.13 [0.01:0.92] 0.14 ± 0.25 [0.04:1.94] 0.10 ± 0.08 [0.04:0.58] جمعیت های خاص بیماران سالمند فارماکوکینتیک الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر در بیماران مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مواجهه بیماران اطفال (AUC) با الویتگراویر و تنوفوویر در 14 کودک 12 تا کمتر از 18 سال که STRIBILD را در مطالعه 112 دریافت کردند به ترتیب 30% و 37% افزایش یافت، در مقایسه با مواجهه به دست آمده در بزرگسالان پس از تجویز STRIBILD، اما بر اساس این مشخصات کاملاً قابل قبول و ایمن بود. ارزیابی های مواجهه-ایمنی سایر اجزای STRIBILD در نوجوانان در مقایسه با بزرگسالان مواجهه مشابهی داشتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. Emtricitabine در کودکان 3 ماهه تا 17 ساله مورد مطالعه قرار گرفته است. TDF در افراد اطفال از 2 سال تا کمتر از 18 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبی سیستات در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. نژاد، جنسیت هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک STRIBILD بر اساس نژاد یا جنسیت شناسایی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Elvitegravir و Cobicistat: مطالعه فارماکوکینتیک cobicistat+elvitegravir در افراد سالم و افراد دارای نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) انجام شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبیسیستات بین افراد سالم و افراد دارای نارسایی شدید کلیوی مشاهده نشد. امتریسیتابین و TDF: فارماکوکینتیک امتریسیتابین و تنوفوویر در افراد با کلیرانس تخمینی کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز (ESRD) دارند (جدول 8) تغییر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8). جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک امتریسیتابین 200 میلی گرم، تک دوز امتریسیتابین و تنوفوویر 300 میلی گرم، تک دوز TDF در بزرگسالان با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیه میانگین ± SD کلییرانس کراتینین (mL/min) > 80 <30 RDES 4-80 آزمودنی نیاز به دیالیز SD=انحراف استاندارد Emtricitabine N=6 N=6 N=6 N=5 N=5 AUC inf (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 2.9 ± 11.8 1.2 ± 19.9 25.1 ± 5.7 2.1 ± 33.7 9.9 ± 53.2 C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.2 ± 0.6 3.8 ± 0.9 3.2 ± 0.6 2.8 ± 0.7 2.8 ± 0.5 2.8 ± 0.5 C max N=8 N=1 AU N=1 N=1 (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 44.90 ± 12.96 درجه سانتی گراد حداکثر (میکروگرم در هر میلی لیتر) 0.34 ± 0.30 0.3 ± 0.34 ± 0.30. 0.16 0.60 ± 0.19 1.06 ± 0.25 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی الویتگراویر و کوبیسیستات: مطالعه فارماکوکینتیک cobicistat+elvitegravir در افراد سالم و افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) انجام شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبی سیستات بین افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی و افراد سالم مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبیسیستات مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. Emtricitabine: فارماکوکینتیک emtricitabine در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، امتریسیتابین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تأثیر نارسایی کبدی باید محدود شود. تنوفوویر DF: فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال دوز 300 میلی گرم VIREAD در افراد سالم با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تنوفوویر بین افراد مبتلا به نارسایی کبدی و افراد سالم مشاهده نشد. هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C عفونت همزمان الویتگراویر: داده های محدود از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (N = 24) نشان داد که عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض الویتگراویر تقویت شده با کوبی سیستات ندارد. کوبی سیستات: داده های فارماکوکینتیک کافی در کارآزمایی های بالینی برای تعیین اثر عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C بر فارماکوکینتیک کوبی سیستات وجود نداشت. Emtricitabine و TDF: فارماکوکینتیک emtricitabine و TDF در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C به طور کامل ارزیابی نشده است. ارزیابی تداخلات دارویی [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعات تداخل دارویی-دارویی شرح داده شده با STRIBILD، elvitegravir (تجویز همزمان با cobicistat یا RTV)، یا cobicistat به تنهایی انجام شد. از آنجایی که STRIBILD برای استفاده به عنوان یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 نشان داده شده است و نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود، اطلاعاتی در مورد تداخلات دارو و دارو با سایر عوامل ضد رتروویروسی ارائه نشده است. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با الویتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر به ترتیب در جدول 9، جدول 10 و جدول 11 نشان داده شده است. اثرات elvitegravir به علاوه cobicistat، یا cobicistat، یا emtricitabine بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 12 نشان داده شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای الویتگراویر در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم. دوز داروی همزمان دوز داروی همزمان الویتگراویر دوز (میلی گرم) کوبیسیستات یا دوز تقویت کننده RTV (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر (90% CI); No Effect=1.00 C max AUC Cmin حداکثر قدرت آنتی اسید حداکثر قدرت آنتی اسید حاوی 80 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 80 میلی گرم هیدروکسید منیزیم و 8 میلی گرم سیمتیکون در هر میلی لیتر است. 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 4 ساعت قبل از الویتگراویر 50 تک دوز RTV 100 تک دوز 8 0.95 (0.84، 1.07) 0.96 (0.88، 1.04) 1.04 (0.93، 1.17) 20 میلی لیتر ساعت بعد از الویت 1.9 تک دوز داده شده 40reg (0.88، 1.10) 0.98 (0.91، 1.06) 1.00 (0.90، 1.11) 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 2 ساعت قبل از elvitegravir 11 0.82 (0.74، 0.91) 0.85 (0.79، 0.85) (0.79، 0.00) 20 میلی لیتر تک دوز 2 ساعت بعد داده می شود elvitegravir 10 0.79 (0.71، 0.88) 0.80 (0.75، 0.86) 0.80 (0.73، 0.89) آتورواستاتین 10 میلی گرم دوز تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه با GENVOYA ® (elvitegatinatelavirem/foitric). کوبی سیستات 150 یک بار در روز 16 0.91 (0.85، 0.98) 0.92 (0.87، 0.98) 0.88 (0.81، 0.96) کاربامازپین 200 میلی گرم دو بار در روز 150 یک بار در روز کوبیسیستات 150 یک بار در روز 150.15، 30.12 (0.28، 0.33) 0.03 (0.02، 0.04) فاموتیدین 40 میلی گرم یک بار در روز 12 ساعت بعد از الویتگراویر 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 10 1.02 (0.89، 1.17) 1.03 (0.10، 1.03) (0.95) 1.32) 40 میلی گرم یک بار در روز داده می شود همزمان با elvitegravir 16 1.00 (0.92، 1.10) 1.03 (0.98، 1.08) 1.07 (0.98، 1.17) کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز 150 یک بار در روز RTV 100 یک بار در روز 18.4 (18.3) (1.36، 1.62) 1.67 (1.48، 1.88) Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 میلی گرم یک بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز درصد تغییر پارامترهای PK کوبی سیستات (90% CI) برای 1.25 (1.39x1.18) تا حداکثر C بود. (1.49 به 1.70) برای AUC، و 4.25 (3.47 تا 5.22) برای C دقیقه. 29 0.88 (0.82، 0.95) 1.02 (0.95، 1.09) 1.36 (1.23، 1.49) امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز داده می شود 2 ساعت قبل از elvitegravir 50 یک بار در روز RTV 100 یک بار در روز 9 0.8، 930 (9 0.930) (0.91، 1.07) 0.94 (0.85، 1.04) 20 میلی گرم یک بار در روز 2 ساعت قبل از elvitegravir 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 11 1.16 (1.04، 1.30) 1.10 (1.02) (1.02، 1.19) میلی گرم یک بار در روز 12 ساعت بعد داده می شود elvitegravir 11 1.03 (0.92، 1.15) 1.05 (0.93، 1.18) 1.10 (0.92، 1.32) ریفابوتین 150 میلی گرم یک روز در میان 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 12 0.92، 0.91 (12 0.92، 0.91) (0.74، 0.85) 0.33 (0.27، 0.40) روزوواستاتین 10 میلی گرم تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 10 0.94 (0.83، 1.07) 1.02 (0.91، 1.14، 1.91، 1.81، 0.6 خط 0.8) تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار روزانه 19 0.88 (0.82، 0.93) 0.94 (0.89، 0.98) 0.99 (0.93، 1.05) Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 میلی گرم یک بار در روز 150 یک بار در روز مطالعه با STRIBILD انجام شد. Cobicistat 150 یک بار در روز، درصد تغییر پارامترهای PK cobicistat (90٪ CI) 1.11 (1.06، 1.17) برای C max، 1.23 (1.17، 1.29) برای AUC، و 1.71 (1.54، 1.90 دقیقه) برای C بود. 24 0.93 (0.86، 1.00) 0.93 (0.87، 0.99) 0.97 (0.91، 1.04) Sofosbuvir/Velpatasvir Voxilaprevir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir ووکسیلاپرویر یک بار در روز مطالعه ووکسیلاپرویر انجام می شود. مواجهه های مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 29 0.79 (0.75، 0.85) 0.94 (0.88، 1.00) 1.32 (1.17، 1.49) جدول 10 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک Emtricitabine در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز امتریسیتابین (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک امتریسیتابین (90% CI); بدون اثر=1.00 C max AUC C min NC=محاسبه نشده فامسیکلوویر 500 تک دوز 200 تک دوز 12 0.90 (0.80, 1.01) 0.93 (0.87, 0.99) NC جدول 11 تداخلات دارویی در تغییرات دارویی فارماکو در تغییرات پاراکینتیک داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز TDF (میلی گرم) نسبت N میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر (90% CI); بدون اثر=1.00 C max AUC C دقیقه Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 یک بار در روز 300 یک بار در روز مطالعه با STRIBILD انجام شد. 24 1.36 (1.25، 1.47) 1.35 (1.29، 1.42) 1.45 (1.39، 1.51) جدول 12 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور الویتگراویر به همراه کوبیسیستات، کوبیسیستات، امتریسیتابین یا استریبیلد همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز الویتگراویر NA=عدم کاربرد (میلی گرم) دوز تقویت کننده کوبیسیستات (میلی گرم) دوز FTC (میلی گرم) N متوسط ​​نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان NC=محاسبه نشده (90% CI); بدون اثر=1.00 C max AUC C min FTC=emtricitabine Atorvastatin 10 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه با GENVOYA انجام شد. 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 16 2.32 (1.91، 2.82) 2.60 (2.31، 2.93) NC بوپرنورفین 16-24 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 17 1.12 (0.91، 1.35) 1.66 (1.43، 1.93) نوربوپرنورفین 1.24 (1.03، 1.49) 1.42 (1.22، 1.67) 1.57 (1.31، 1.88) کاربامازپین 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز 1.2 NA, 112 یک بار 1.49) 1.43 (1.36، 1.52) 1.51 (1.41، 1.62) کاربامازپین-10،11-اپوکسید 0.73 (0.70، 0.78) 0.65 (0.63، 0.66) 0.59 (0.57، 0.61) دزیپرامین 50 تک دوز NA 150 یک بار در روز NA 8 1.24، 1.6، 1.4 (1.4) 2.02) NC دیگوکسین 0.5 تک دوز NA 150 یک بار در روز NA 22 1.41 (1.29، 1.55) 1.08 (1.00، 1.17) NC Famciclovir 500 NA NA 200 تک دوز NA 200 تک دوز 12.10.1، 12.10.9. (0.84، 0.99) NC Ledipasvir 90/400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 29 1.63 (1.51، 1.75) 1.78 (1.64، 1.94) 1.91 (1.76، 2.08) Sofosbuvir 1.33 (1.14، 1.56) 1.36 (1.21، 1.21، 1.53-10 در گردش NA) متابولیت نوکلئوزیدی سوفوسبوویر 1.33 (1.22، 1.44) 1.44 (1.41، 1.48) 1.53 (1.47، 1.59) نالوکسان 4-6 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 17 0.72 (0.61، 0.79، 0.825 (0.00.7 NA) نورژستیمات/اتینیل استرادیول 0.180/0.215/0.250 نورژستیمات یک بار در روز 150 یک بار در روز مطالعه با STRIBILD انجام شد. 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 13 2.08 (2.00، 2.17) 2.26 (2.15، 2.37) 2.67 (2.43، 2.92) 0.025 اتینیل استرادیول یک بار در روز 0.94 (0.80) (0.86، 1.07) 0.56 (0.52، 0.61) R-متادون 80-120 روزانه 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 11 1.01 (0.91، 1.13) 1.07 (0.96، 1.19) 1.10 (0.95، 0.95، 0.6، 1.2-M. 1.06) 1.00 (0.89، 1.12) 1.02 (0.89، 1.17) Sofosbuvir 400/100 یک بار در روز 150 یک بار روزانه 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 24 1.01 (0.85، 1.19) 1.24 (1.13، 1.37) NA GS-331007 1.13 (1.07، 1.18) 1.35 (1.30، 1.40، 1.40، 1.40، 1.3) 1.1. 1.05 (0.93، 1.19) 1.19 (1.07، 1.34) 1.37 (1.22، 1.54) Sofosbuvir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir مطالعه با voxilaprevir اضافی انجام شد. 150 یکبار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 29 1.27 (1.09، 1.48) 1.22 (1.12، 1.32) NC GS-331007 1.28 (1.25، 1.32) 1.43 (1.39، 1.47) NC 08.960 1.16 (1.06، 1.27) 1.46 (1.30، 1.64) Voxilaprevir 1.92 (1.63، 2.26) 2.71 (2.30، 3.19) 4.50 (3.68، 5.50) ریفابوتین یک بار در روز 150 NA یک بار در روز 15 12 1.09 (0.98، 1.20) مقایسه بر اساس ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز. 0.92 (0.83، 1.03) 0.94 (0.85، 1.04) 25-O-desacetyl-rifabutin 12 4.84 (4.09، 5.74) 6.25 (5.08، 7.69) 4.94 (4.04 اینچ دوز) 150 یک بار در روز 150 تک دوز NA 10 1.89 (1.48، 2.42) 1.38 (1.14، 1.67) NC سرترالین 50 تک دوز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 19 1.14 (0.38، 7.7) (0.94، 1.14) NA 12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Elvitegravir: Elvitegravir فعالیت انتقال رشته HIV-1 اینتگراز (مهارکننده انتقال رشته اینتگراز؛ INSTI) را مهار می کند، یک آنزیم کدگذاری شده HIV-1 که برای تکثیر ویروسی مورد نیاز است. مهار اینتگراز از ادغام DNA HIV-1 در DNA ژنومی میزبان جلوگیری می کند و از تشکیل پروویروس HIV-1 و انتشار عفونت ویروسی جلوگیری می کند. الویتگراویر توپوایزومرازهای انسانی I یا II را مهار نمی کند. Cobicistat: Cobicistat یک مهارکننده انتخابی و مبتنی بر مکانیسم سیتوکروم P450 از زیرخانواده CYP3A است. مهار متابولیسم با واسطه CYP3A توسط کوبی سیستات، قرار گرفتن در معرض سیستمیک سوبستراهای CYP3A مانند الویتگراویر را افزایش می دهد، جایی که فراهمی زیستی محدود است و نیمه عمر توسط متابولیسم وابسته به CYP3A کوتاه می شود. امتریسیتابین: امتریسیتابین، آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی سیتیدین، توسط آنزیم های سلولی فسفریله می شود و امتریسیتابین 5'-تری فسفات را تشکیل می دهد. Emtricitabine 5'-triphosphate با رقابت با سوبسترای طبیعی deoxycytidine 5'-triphosphate و با ترکیب شدن در DNA ویروسی نوپا، که منجر به خاتمه زنجیره می شود، از فعالیت HIV-1 RT جلوگیری می کند. Emtricitabine 5'-triphosphate یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β، ε و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. تنوفوویر DF: تنوفوویر DF یک آنالوگ دی استر نوکلئوزیدی فسفونات غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. تنوفوویر DF به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفوریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین 5'-تری فسفات و پس از ادغام در DNA، با پایان دادن به زنجیره DNA، فعالیت HIV-1 RT را مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine و TDF: ترکیب سه گانه الویتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر در سنجش فعالیت ضد ویروسی ترکیبی کشت سلولی آنتاگونیستی نداشت و با افزودن کوبی سیستات تحت تأثیر قرار نگرفت. الویتگراویر: فعالیت ضد ویروسی الویتگراویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید T، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ و لنفوسیت‌های خون محیطی اولیه ارزیابی شد. غلظت موثر 50% (EC50) از 0.02 تا 1.7 نانومولار متغیر بود. Elvitegravir فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی در برابر HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 بین 0.1 تا 1.3 نانومولار بود) و فعالیت در برابر HIV-2 (مقدار EC 50 0.53 نانومولار). الویتگراویر در کشت سلولی مهار تکثیر HBV یا HCV را نشان نداد. Cobicistat: Cobicistat هیچ فعالیت ضد ویروسی قابل تشخیصی در کشت سلولی در برابر HIV-1، HBV، یا HCV ندارد و با فعالیت ضد ویروسی elvitegravir، emtricitabine یا tenofovir مخالفت نمی کند. امتریسیتابین: فعالیت ضد ویروسی امتریسیتابین علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید T، رده سلولی MAGI-CCR5 و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی اولیه ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای امتریسیتابین در محدوده 0.0013-0.64 میکرومولار بود. Emtricitabine فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F و G نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.007-0.075 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 در محدوده 0.007-1.5 میکرومولار بود). تنوفوویر DF: فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید T، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای تنوفوویر در محدوده 0.04-8.5 میکرومولار بود. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 تا 2.2 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 بین 1.6-5.5 میکرومولار بود). مقاومت در کشت سلولی Elvitegravir: ایزوله‌های HIV-1 با کاهش حساسیت به elvitegravir در کشت سلولی انتخاب شده‌اند. کاهش حساسیت به elvitegravir با جایگزینی اینتگراز اولیه T66A/I، E92G/Q، S147G و Q148R همراه بود. جایگزین های اینتگراز اضافی مشاهده شده در انتخاب کشت سلولی شامل D10E، S17N، H51Y، F121Y، S153F/Y، E157Q، D232N، R263K، و V281M بود. امتریسیتابین و TDF: ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به امتریسیتابین یا تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. کاهش حساسیت به emtricitabine با جایگزینی M184V/I در HIV-1 RT همراه بود. جدایه های HIV-1 انتخاب شده توسط تنوفوویر، جایگزینی K65R را در HIV-1 RT بیان کردند و کاهش 2 تا 4 برابری در حساسیت به تنوفوویر را نشان دادند. در مطالعات بالینی Elvitegravir: توسعه جایگزینی های T66A/I/K، E92G/Q، T97A، S147G، Q148H/K/R، و N155H در پروتئین اینتگراز HIV-1 در درجه اول با مقاومت به الویتگراویر مرتبط بود. علاوه بر این جایگزین‌های اولیه مرتبط با مقاومت الویتگراویر، E92A، F121C/Y، P145S، Q146I/L/R، و N155S نیز گهگاه مشاهده شده‌اند و نشان داده شده است که حساسیت کمتری نسبت به الویتگراویر ایجاد می‌کنند. In virus isolates harboring the observed primary elvitegravir resistance-associated substitutions, additional substitutions in integrase were detected including H51Y, L68I/V, G70R, V72A/N, I73V, Q95K/R, S119R, E138A/K, G140A/C/S, E157Q, K160N, E170A, S230R و D232N. امتریسیتابین و TDF: ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به امتریسیتابین یا تنوفوویر در افراد مبتلا به شکست ویروسی در کارآزمایی های بالینی انتخاب شده اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی این جدایه‌ها جایگزین‌های اسید آمینه M184V/I و K65R را به ترتیب در RT ویروسی شناسایی کرد. Elvitegravir، Cobicistat، Emtricitabine و TDF: در کارآزمایی‌های بالینی افراد آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی، مطالعات 102 و 103 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، تا هفته 144، ایجاد یک یا چند جایگزین اولیه مرتبط با مقاومت به الوی‌تگراویر، امتریسیتابین و/یا تنوفوویر از 8/1 درصد از 53 درصد ویروس‌ها مشاهده شد. افراد ناموفق در درمان STRIBILD با ژنوتیپ قابل ارزیابی داده‌های مقاومتی که حداقل 8 هفته STRIBILD دریافت کردند و RNA HIV-1 بیشتر یا برابر با 400 کپی در میلی‌لیتر در نارسایی ویروسی تأیید شده، پایان هر سال مطالعه یا زمان قطع زودهنگام داروی مورد مطالعه داشتند. متداول‌ترین جایگزین‌هایی که ظاهر شد M184V/I (N=17) در HIV-1 RT و جایگزین‌های اولیه مرتبط با مقاومت به elvitegravir، E92Q (N=9)، N155H (N=5)، Q148R (N=3)، T66I (N=2)، و T97A (N=1) اینچ بود. K65R در RT نیز شناسایی شد (N = 5). در ایزوله‌های ویروسی که جایگزین‌های مقاومت به الویتگراویر اولیه مشاهده شده را دارند، جایگزین‌های اضافی در اینتگراز از جمله H51Y، L68I/V، G70R، I73V، G140C، S153A، E157Q و G163R شناسایی شد. ویروس در همه افراد دارای داده‌های قابل ارزیابی برای RT و IN و ویروس آن‌ها جایگزین‌های اینتگراز مرتبط با مقاومت به الوی‌تگراویر (N = 14) را ایجاد کرد، همچنین جایگزین‌های M184I/V RT را ایجاد کرد و حساسیت به الوی‌تگراویر و امتریسیتابین را کاهش داد. در آنالیزهای فنوتیپی، جدایه‌های HIV-1 که جایگزین‌های M184V/I RT را بیان می‌کنند، حساسیت کمتری نسبت به emtricitabine (42 تا بیش از 152 برابر) نشان دادند. کسانی که جایگزین های اینتگراز مرتبط با مقاومت الویتگراویر اولیه را بیان می کنند، حساسیت کمتری نسبت به الویتگراویر (4 تا بیش از 198 برابر) نشان دادند. و کسانی که جایگزینی K65R RT را بیان می‌کنند، حساسیت کمتری نسبت به تنوفوویر (0.8 تا 1.6 برابر) در مقایسه با نوع وحشی مرجع HIV-1 نشان دادند. تعداد نارسایی‌های ویروسی با داده‌های قابل ارزیابی (N=1) در کارآزمایی‌های بالینی افراد مبتلا به HIV-1 سرکوب‌شده با ویروس و بدون سابقه نارسایی ویروسی، مطالعات 115 و 121، [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] برای نتیجه‌گیری در مورد توسعه مقاومت، کافی نبود. مقاومت متقاطع ایزوله های مورد نارسایی درمان STRIBILD درجات مختلفی از مقاومت متقاطع را در کلاس های دارویی INSTI و NRTI بسته به جانشینی های خاص مشاهده شده نشان دادند. این جدایه ها نسبت به تمام NNRTI ها و مهارکننده های پروتئاز حساس باقی ماندند. الویتگراویر: مقاومت متقاطع در بین INSTIها مشاهده شده است. ویروس‌های مقاوم به الویتگراویر بسته به نوع و تعداد جایگزین‌های اینتگراز HIV-1، درجات مختلفی از مقاومت متقاطع را در کشت سلولی نسبت به رالتگراویر نشان دادند. از جایگزین‌های اولیه مرتبط با مقاومت الویتگراویر آزمایش‌شده (T66A/I/K، E92G/Q، T97A، S147G، Q148H/K/R، و N155H)، همه به جز سه (T66I، E92G و S147G) بیش از 1.5 برابر حساسیت دوگانه ویروس را کاهش دادند. قطع برای رالتگراویر) هنگامی که به صورت جداگانه به یک ویروس نوع وحشی توسط جهش زایی جهت‌دهی شده به محل وارد می‌شود. از جایگزین‌های اولیه مرتبط با مقاومت رالتگراویر (Y143C/H/R، Q148H/K/R، و N155H)، همه به جز Y143C/H کاهش بیش از 2.5 برابری در حساسیت به elvitegravir (بالاتر از حد بیولوژیکی برای elvitegravir) ایجاد کردند. Emtricitabine: مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. ایزوله های مقاوم به امتریسیتابین که دارای جایگزینی M184V/I در HIV-1 RT بودند، نسبت به لامیوودین مقاوم بودند. ایزوله‌های HIV-1 حاوی جایگزینی K65R RT که در داخل بدن توسط آباکاویر، دیدانوزین و تنوفوویر انتخاب شدند، حساسیت کمتری نسبت به مهار توسط امتریسیتابین نشان دادند. تنوفوویر DF: مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. جایگزینی K65R در HIV-1 RT انتخاب شده توسط تنوفوویر نیز در برخی از بیماران آلوده به HIV-1 که با آباکاویر یا دیدانوزین درمان می‌شوند، انتخاب می‌شود. ایزوله های HIV-1 با جایگزینی K65R نیز حساسیت کمتری نسبت به امتریسیتابین و لامیوودین نشان دادند. بنابراین، مقاومت متقاطع در میان این NRTIها ممکن است در بیمارانی که ویروس آنها دارای جایگزینی K65R است، رخ دهد. جایگزینی K70E که از نظر بالینی توسط TDF انتخاب شده است منجر به کاهش حساسیت به آباکاویر، دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین و تنوفوویر می شود. ایزوله‌های HIV-1 از بیماران (N=20) که HIV-1 آنها میانگین 3 جایگزینی اسید آمینه RT مرتبط با زیدوودین را بیان می‌کرد (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) حساسیت به ویروس را 3.1 برابر کاهش داد. افرادی که ویروس آنها جایگزینی L74V RT را بدون تعویض های مرتبط با مقاومت زیدوودین بیان کرد (N = 8) پاسخ به TDF کاهش یافته بود. داده‌های محدودی برای بیمارانی در دسترس است که ویروس آن‌ها جایگزینی Y115F (N=3)، جایگزینی Q151M (N=2)، یا درج T69 (N=4) را در HIV-1 RT بیان کرد، که همگی در آزمایش‌های بالینی پاسخ کمتری داشتند.

خواص فارماکوکینتیک اجزای STRIBILD در جدول 6 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه elvitegravir، cobicistat، emtricitabine و tenofovir در جدول 7 ارائه شده است. جدول 6 خواص فارماکوکینتیکی اجزای STRIBILD Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine Tenofovir NC=محاسبه نشده جذب T max (h) 4 3 3 2 اثر غذای سبک (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین فاصله زمانی سیستمیک اشاره دارد (90 درصد). غذای سبک STRIBILD=~373 کیلو کالری، 20% چربی. غذای پرچرب STRIBILD = 800 کیلو کالری، 50 درصد چربی. افزایش = ↑; کاهش = ↓ ↑34% (↑19، ↑51) ↑3% (↓10، ↑17) ↓5% (↓9، 0) ↑24% (↑18، ↑30) اثر وعده غذایی پرچرب (↑7، ↑ نسبتاً 6 درصد) ↑110) ↓17% (↓27، ↓5) ↓4% (↓8، 0) ↑23% (↑17، ↑29) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی ~ 99 ~ 98 <4 <4 <0.7 منبع پروتئین بای پروتئین در vito-Blood-Invita نسبت 0.73 0.5 0.6 NC متابولیسم متابولیسم CYP3A (مهم) UGT1A1/3 (مینور) CYP3A (ماژور) CYP2D6 (مینور) به طور قابل توجهی متابولیزه نشده حذف راه اصلی حذف متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله فعال T 1/2 (h) t 1/2 به نیمه عمر پایانی پلاسما اشاره دارد. 12.9 3.5 10 12-18 % از دوز دفع شده در ادرار دوز در مطالعات تعادل توده: elvitegravir (تجویز تک دوز [14 C] elvitegravir، همراه با 100 میلی گرم RTV)؛ کوبی سیستات (تجویز تک دوز [14 C] کوبی سیستات پس از دوزهای متعدد کوبی سیستات به مدت شش روز)؛ امتریسیتابین (تجویز تک دوز [14 C] امتریسیتابین پس از دوزهای متعدد امتریسیتابین به مدت ده روز)؛ مطالعه تعادل توده برای تنوفوویر انجام نشده است. 6.7 8.2 70 70-80 % از دوز دفع شده در مدفوع 94.8 86.2 13.7 NC جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر، کوبی سیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر قرار گرفتن در معرض پس از تجویز خوراکی STRIBILDSubjectan در HIV-SDIn min:max] Elvitegravir از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، N=419. Cobicistat از تجزیه و تحلیل شدید فارماکوکینتیک، N = 61-62، به جز cobicistat C پایین N = 53. Emtricitabine Tenofovir SD=انحراف استاندارد C max (میکروگرم در میلی لیتر) 1.7 ± 0.4 [0.4:3.7] 1.1 ± 0.4 [0.1:2.1] 1.9 ± 0.5 [0.6:3.6] 0.45 ± 0.4 AU 20. (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 7.5 ± 23.0 [4.4:69.8] 8.3 ± 3.8 [0.5:18.3] 12.7 ± 4.5 [5.2:34.1] 4.4 ± 2.2 [2.1:18.2 ± میلی لیتر در هر میکروگرم 0.2 ± 0.26 [0.05:2.34] 0.05 ± 0.13 [0.01:0.92] 0.14 ± 0.25 [0.04:1.94] 0.10 ± 0.08 [0.04:0.58] جمعیت های خاص بیماران سالمند فارماکوکینتیک الویتگراویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر در بیماران مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مواجهه بیماران اطفال (AUC) با الویتگراویر و تنوفوویر در 14 کودک 12 تا کمتر از 18 سال که STRIBILD را در مطالعه 112 دریافت کردند به ترتیب 30% و 37% افزایش یافت، در مقایسه با مواجهه به دست آمده در بزرگسالان پس از تجویز STRIBILD، اما بر اساس این مشخصات کاملاً قابل قبول و ایمن بود. ارزیابی های مواجهه-ایمنی سایر اجزای STRIBILD در نوجوانان در مقایسه با بزرگسالان مواجهه مشابهی داشتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. Emtricitabine در کودکان 3 ماهه تا 17 ساله مورد مطالعه قرار گرفته است. TDF در افراد اطفال از 2 سال تا کمتر از 18 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبی سیستات در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. نژاد، جنسیت هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک STRIBILD بر اساس نژاد یا جنسیت شناسایی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Elvitegravir و Cobicistat: مطالعه فارماکوکینتیک cobicistat+elvitegravir در افراد سالم و افراد دارای نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) انجام شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبیسیستات بین افراد سالم و افراد دارای نارسایی شدید کلیوی مشاهده نشد. امتریسیتابین و TDF: فارماکوکینتیک امتریسیتابین و تنوفوویر در افراد با کلیرانس تخمینی کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز (ESRD) دارند (جدول 8) تغییر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8). جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک امتریسیتابین 200 میلی گرم، تک دوز امتریسیتابین و تنوفوویر 300 میلی گرم، تک دوز TDF در بزرگسالان با درجات مختلف پارامتر عملکرد کلیه میانگین ± SD کلییرانس کراتینین (mL/min) > 80 <30 RDES 4-80 آزمودنی نیاز به دیالیز SD=انحراف استاندارد Emtricitabine N=6 N=6 N=6 N=5 N=5 AUC inf (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 2.9 ± 11.8 1.2 ± 19.9 25.1 ± 5.7 2.1 ± 33.7 9.9 ± 53.2 C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.2 ± 0.6 3.8 ± 0.9 3.2 ± 0.6 2.8 ± 0.7 2.8 ± 0.5 2.8 ± 0.5 C max N=8 N=1 AU N=1 N=1 (میکروگرم∙ساعت در هر میلی لیتر) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 44.90 ± 12.96 درجه سانتی گراد حداکثر (میکروگرم در هر میلی لیتر) 0.34 ± 0.30 0.3 ± 0.34 ± 0.30. 0.16 0.60 ± 0.19 1.06 ± 0.25 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی الویتگراویر و کوبیسیستات: مطالعه فارماکوکینتیک cobicistat+elvitegravir در افراد سالم و افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) انجام شد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبی سیستات بین افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی و افراد سالم مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک الویتگراویر یا کوبیسیستات مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. Emtricitabine: فارماکوکینتیک emtricitabine در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، امتریسیتابین به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تأثیر نارسایی کبدی باید محدود شود. تنوفوویر DF: فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال دوز 300 میلی گرم VIREAD در افراد سالم با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تنوفوویر بین افراد مبتلا به نارسایی کبدی و افراد سالم مشاهده نشد. هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C عفونت همزمان الویتگراویر: داده های محدود از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (N = 24) نشان داد که عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض الویتگراویر تقویت شده با کوبی سیستات ندارد. کوبی سیستات: داده های فارماکوکینتیک کافی در کارآزمایی های بالینی برای تعیین اثر عفونت ویروس هپاتیت B و/یا C بر فارماکوکینتیک کوبی سیستات وجود نداشت. Emtricitabine و TDF: فارماکوکینتیک emtricitabine و TDF در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B و/یا C به طور کامل ارزیابی نشده است. ارزیابی تداخلات دارویی [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعات تداخل دارویی-دارویی شرح داده شده با STRIBILD، elvitegravir (تجویز همزمان با cobicistat یا RTV)، یا cobicistat به تنهایی انجام شد. از آنجایی که STRIBILD برای استفاده به عنوان یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 نشان داده شده است و نباید با سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شود، اطلاعاتی در مورد تداخلات دارو و دارو با سایر عوامل ضد رتروویروسی ارائه نشده است. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با الویتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر به ترتیب در جدول 9، جدول 10 و جدول 11 نشان داده شده است. اثرات elvitegravir به علاوه cobicistat، یا cobicistat، یا emtricitabine بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 12 نشان داده شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای الویتگراویر در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم. دوز داروی همزمان دوز داروی همزمان الویتگراویر دوز (میلی گرم) کوبیسیستات یا دوز تقویت کننده RTV (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک الویتگراویر (90% CI); No Effect=1.00 C max AUC Cmin حداکثر قدرت آنتی اسید حداکثر قدرت آنتی اسید حاوی 80 میلی گرم هیدروکسید آلومینیوم، 80 میلی گرم هیدروکسید منیزیم و 8 میلی گرم سیمتیکون در هر میلی لیتر است. 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 4 ساعت قبل از الویتگراویر 50 تک دوز RTV 100 تک دوز 8 0.95 (0.84، 1.07) 0.96 (0.88، 1.04) 1.04 (0.93، 1.17) 20 میلی لیتر ساعت بعد از الویت 1.9 تک دوز داده شده 40reg (0.88، 1.10) 0.98 (0.91، 1.06) 1.00 (0.90، 1.11) 20 میلی لیتر تک دوز داده شده 2 ساعت قبل از elvitegravir 11 0.82 (0.74، 0.91) 0.85 (0.79، 0.85) (0.79، 0.00) 20 میلی لیتر تک دوز 2 ساعت بعد داده می شود elvitegravir 10 0.79 (0.71، 0.88) 0.80 (0.75، 0.86) 0.80 (0.73، 0.89) آتورواستاتین 10 میلی گرم دوز تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه با GENVOYA ® (elvitegatinatelavirem/foitric). کوبی سیستات 150 یک بار در روز 16 0.91 (0.85، 0.98) 0.92 (0.87، 0.98) 0.88 (0.81، 0.96) کاربامازپین 200 میلی گرم دو بار در روز 150 یک بار در روز کوبیسیستات 150 یک بار در روز 150.15، 30.12 (0.28، 0.33) 0.03 (0.02، 0.04) فاموتیدین 40 میلی گرم یک بار در روز 12 ساعت بعد از الویتگراویر 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 10 1.02 (0.89، 1.17) 1.03 (0.10، 1.03) (0.95) 1.32) 40 میلی گرم یک بار در روز داده می شود همزمان با elvitegravir 16 1.00 (0.92، 1.10) 1.03 (0.98، 1.08) 1.07 (0.98، 1.17) کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز 150 یک بار در روز RTV 100 یک بار در روز 18.4 (18.3) (1.36، 1.62) 1.67 (1.48، 1.88) Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 میلی گرم یک بار در روز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز درصد تغییر پارامترهای PK کوبی سیستات (90% CI) برای 1.25 (1.39x1.18) تا حداکثر C بود. (1.49 به 1.70) برای AUC، و 4.25 (3.47 تا 5.22) برای C دقیقه. 29 0.88 (0.82، 0.95) 1.02 (0.95، 1.09) 1.36 (1.23، 1.49) امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز داده می شود 2 ساعت قبل از elvitegravir 50 یک بار در روز RTV 100 یک بار در روز 9 0.8، 930 (9 0.930) (0.91، 1.07) 0.94 (0.85، 1.04) 20 میلی گرم یک بار در روز 2 ساعت قبل از elvitegravir 150 یک بار در روز داده می شود Cobicistat 150 یک بار در روز 11 1.16 (1.04، 1.30) 1.10 (1.02) (1.02، 1.19) میلی گرم یک بار در روز 12 ساعت بعد داده می شود elvitegravir 11 1.03 (0.92، 1.15) 1.05 (0.93، 1.18) 1.10 (0.92، 1.32) ریفابوتین 150 میلی گرم یک روز در میان 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 12 0.92، 0.91 (12 0.92، 0.91) (0.74، 0.85) 0.33 (0.27، 0.40) روزوواستاتین 10 میلی گرم تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 10 0.94 (0.83، 1.07) 1.02 (0.91، 1.14، 1.91، 1.81، 0.6 خط 0.8) تک دوز 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار روزانه 19 0.88 (0.82، 0.93) 0.94 (0.89، 0.98) 0.99 (0.93، 1.05) Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 میلی گرم یک بار در روز 150 یک بار در روز مطالعه با STRIBILD انجام شد. Cobicistat 150 یک بار در روز، درصد تغییر پارامترهای PK cobicistat (90٪ CI) 1.11 (1.06، 1.17) برای C max، 1.23 (1.17، 1.29) برای AUC، و 1.71 (1.54، 1.90 دقیقه) برای C بود. 24 0.93 (0.86، 1.00) 0.93 (0.87، 0.99) 0.97 (0.91، 1.04) Sofosbuvir/Velpatasvir Voxilaprevir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir ووکسیلاپرویر یک بار در روز مطالعه ووکسیلاپرویر انجام می شود. مواجهه های مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV 150 یک بار در روز Cobicistat 150 یک بار در روز 29 0.79 (0.75، 0.85) 0.94 (0.88، 1.00) 1.32 (1.17، 1.49) جدول 10 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک Emtricitabine در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز امتریسیتابین (میلی گرم) N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک امتریسیتابین (90% CI); بدون اثر=1.00 C max AUC C min NC=محاسبه نشده فامسیکلوویر 500 تک دوز 200 تک دوز 12 0.90 (0.80, 1.01) 0.93 (0.87, 0.99) NC جدول 11 تداخلات دارویی در تغییرات دارویی فارماکو در تغییرات پاراکینتیک داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز TDF (میلی گرم) نسبت N میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر (90% CI); بدون اثر=1.00 C max AUC C دقیقه Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 یک بار در روز 300 یک بار در روز مطالعه با STRIBILD انجام شد. 24 1.36 (1.25، 1.47) 1.35 (1.29، 1.42) 1.45 (1.39، 1.51) جدول 12 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور الویتگراویر به همراه کوبیسیستات، کوبیسیستات، امتریسیتابین یا استریبیلد همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز الویتگراویر NA=عدم کاربرد (میلی گرم) دوز تقویت کننده کوبیسیستات (میلی گرم) دوز FTC (میلی گرم) N متوسط ​​نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان NC=محاسبه نشده (90% CI); بدون اثر=1.00 C max AUC C min FTC=emtricitabine Atorvastatin 10 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه با GENVOYA انجام شد. 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 16 2.32 (1.91، 2.82) 2.60 (2.31، 2.93) NC بوپرنورفین 16-24 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 17 1.12 (0.91، 1.35) 1.66 (1.43، 1.93) نوربوپرنورفین 1.24 (1.03، 1.49) 1.42 (1.22، 1.67) 1.57 (1.31، 1.88) کاربامازپین 200 دو بار در روز 150 یک بار در روز 1.2 NA, 112 یک بار 1.49) 1.43 (1.36، 1.52) 1.51 (1.41، 1.62) کاربامازپین-10،11-اپوکسید 0.73 (0.70، 0.78) 0.65 (0.63، 0.66) 0.59 (0.57، 0.61) دزیپرامین 50 تک دوز NA 150 یک بار در روز NA 8 1.24، 1.6، 1.4 (1.4) 2.02) NC دیگوکسین 0.5 تک دوز NA 150 یک بار در روز NA 22 1.41 (1.29، 1.55) 1.08 (1.00، 1.17) NC Famciclovir 500 NA NA 200 تک دوز NA 200 تک دوز 12.10.1، 12.10.9. (0.84، 0.99) NC Ledipasvir 90/400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 29 1.63 (1.51، 1.75) 1.78 (1.64، 1.94) 1.91 (1.76، 2.08) Sofosbuvir 1.33 (1.14، 1.56) 1.36 (1.21، 1.21، 1.53-10 در گردش NA) متابولیت نوکلئوزیدی سوفوسبوویر 1.33 (1.22، 1.44) 1.44 (1.41، 1.48) 1.53 (1.47، 1.59) نالوکسان 4-6 یک بار در روز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 17 0.72 (0.61، 0.79، 0.825 (0.00.7 NA) نورژستیمات/اتینیل استرادیول 0.180/0.215/0.250 نورژستیمات یک بار در روز 150 یک بار در روز مطالعه با STRIBILD انجام شد. 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 13 2.08 (2.00، 2.17) 2.26 (2.15، 2.37) 2.67 (2.43، 2.92) 0.025 اتینیل استرادیول یک بار در روز 0.94 (0.80) (0.86، 1.07) 0.56 (0.52، 0.61) R-متادون 80-120 روزانه 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز NA 11 1.01 (0.91، 1.13) 1.07 (0.96، 1.19) 1.10 (0.95، 0.95، 0.6، 1.2-M. 1.06) 1.00 (0.89، 1.12) 1.02 (0.89، 1.17) Sofosbuvir 400/100 یک بار در روز 150 یک بار روزانه 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 24 1.01 (0.85، 1.19) 1.24 (1.13، 1.37) NA GS-331007 1.13 (1.07، 1.18) 1.35 (1.30، 1.40، 1.40، 1.40، 1.3) 1.1. 1.05 (0.93، 1.19) 1.19 (1.07، 1.34) 1.37 (1.22، 1.54) Sofosbuvir 400/100/100 + 100 Voxilaprevir مطالعه با voxilaprevir اضافی انجام شد. 150 یکبار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 29 1.27 (1.09، 1.48) 1.22 (1.12، 1.32) NC GS-331007 1.28 (1.25، 1.32) 1.43 (1.39، 1.47) NC 08.960 1.16 (1.06، 1.27) 1.46 (1.30، 1.64) Voxilaprevir 1.92 (1.63، 2.26) 2.71 (2.30، 3.19) 4.50 (3.68، 5.50) ریفابوتین یک بار در روز 150 NA یک بار در روز 15 12 1.09 (0.98، 1.20) مقایسه بر اساس ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز. 0.92 (0.83، 1.03) 0.94 (0.85، 1.04) 25-O-desacetyl-rifabutin 12 4.84 (4.09، 5.74) 6.25 (5.08، 7.69) 4.94 (4.04 اینچ دوز) 150 یک بار در روز 150 تک دوز NA 10 1.89 (1.48، 2.42) 1.38 (1.14، 1.67) NC سرترالین 50 تک دوز 150 یک بار در روز 150 یک بار در روز 200 یک بار در روز 19 1.14 (0.38، 7.7) (0.94، 1.14) NA