Emapalumab-Lzsg — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: ایماپالوماب
طبقه‌بندی دارویی: مسدود کننده اینترفرون گاما
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: آنتاگونیست های اینترفرون گاما
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2026-03-26

موارد مصرف

GAMIFANT برای درمان: بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک اولیه (HLH) با بیماری مقاوم، عود کننده یا پیشرونده یا عدم تحمل با درمان معمولی HLH نشان داده شده است. بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سندرم فعال سازی HLH/ماکروفاژ (MAS) در بیماری استیل شناخته شده یا مشکوک، از جمله آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک (sJIA)، با پاسخ ناکافی یا عدم تحمل به گلوکوکورتیکوئیدها، یا با MAS راجعه. GAMIFANT یک آنتی بادی خنثی کننده اینترفرون گاما (IFNγ) است که برای درمان موارد زیر تجویز می شود: بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک اولیه (HLH) با بیماری مقاوم، عود کننده یا پیشرونده یا عدم تحمل با درمان معمولی HLH. (1) بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سندرم فعال سازی HLH/ماکروفاژ (MAS) در بیماری Still شناخته شده یا مشکوک، از جمله آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک (sJIA)، با پاسخ ناکافی یا عدم تحمل به گلوکوکورتیکوئیدها، یا با MAS راجعه. (1)

دوز و روش مصرف

فقط برای انفوزیون داخل وریدی: HLH اولیه دوز اولیه توصیه شده: 1 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت دو بار در هفته. (2.1) HLH/MAS در بیماری استیل برنامه دوز توصیه شده: 6 میلی گرم بر کیلوگرم، به دنبال آن 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 روز برای 5 دوز، سپس 3 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته. به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت تجویز می شود. (2.2) برای هر دو نشانه، دوز ممکن است تا حداکثر mg/kg 10 تیتر شود. ( 2.5 , 2.6 )

2.1 دوز توصیه شده برای لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک اولیه دوز اولیه توصیه شده GAMIFANT 1 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی مرکزی یا محیطی طی 1 ساعت دو بار در هفته (هر سه تا چهار روز) تجویز می شود. دوزهای بعد از دوز اولیه ممکن است بر اساس معیارهای بالینی و آزمایشگاهی افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. GAMIFANT را تا زمانی که پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) انجام شود یا مسمومیت غیر قابل قبول انجام شود، تجویز کنید. زمانی که بیمار دیگر نیازی به درمان برای درمان HLH ندارد، GAMIFANT را قطع کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک/سندرم فعال سازی ماکروفاژ GAMIFANT به صورت انفوزیون داخل وریدی مرکزی یا محیطی طی 1 ساعت مطابق با برنامه دوز جدول 1 تجویز می شود. دوزها ممکن است بر اساس معیارهای بالینی و آزمایشگاهی و معیارهای تجویزی افزایش یابد. زمانی که بیمار دیگر نیازی به درمان برای درمان HLH/MAS ندارد، GAMIFANT را قطع کنید. جدول 1. دوز GAMIFANT در بیماران مبتلا به HLH/MAS روز درمان GAMIFANT روز 1 6 mg/kg روز 4 تا 16 mg/kg 3 هر 3 روز برای 5 دوز از روز 19 به بعد 3 mg/kg دو بار در هفته (یعنی هر 3 تا 4 روز)

2.3 نظارت برای ارزیابی ایمنی قبل از شروع درمان GAMIFANT آزمایش عفونت های سل نهفته را با استفاده از روش مشتق پروتئین خالص (PPD) یا آزادسازی IFNγ انجام دهید و قبل از شروع GAMIFANT بیماران را از نظر عوامل خطر سل ارزیابی کنید. پروفیلاکسی سل را برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سل هستند، یا مشخص شده است که نتیجه آزمایش PPD مثبت یا آزمایش آزادسازی IFNγ مثبت دارند، انجام دهید. در طول درمان GAMIFANT برای عفونت هرپس زوستر، آدنوویروس، EBV و CMV همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نظارت کنید.

2.4 پروفیلاکسی و اطلاعات دارویی همزمان پروفیلاکسی پروفیلاکسی را برای هرپس زوستر، پنوموسیستیس جیرووسی و عفونت های قارچی قبل از تجویز GAMIFANT در نظر بگیرید. داروهای همزمان برای بیماران HLH اولیه که درمان اولیه دگزامتازون را دریافت نمی کنند، دگزامتازون را با دوز روزانه حداقل 5 میلی گرم بر متر مربع تا 10 میلی گرم بر متر مربع یک روز قبل از شروع درمان GAMIFANT شروع کنید. برای بیمارانی که دگزامتازون پایه دریافت می کردند، ممکن است دوز معمولی خود را ادامه دهند، مشروط بر اینکه دوز حداقل mg/m2 5 باشد. دگزامتازون را می توان بر اساس قضاوت پزشک معالج کاهش داد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.5 اصلاح دوز بر اساس پاسخ به لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک اولیه، در صورتی که پاسخ بیماری رضایت بخش نباشد، دوز GAMIFANT ممکن است افزایش یابد (جدول 2 را ببینید) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پس از تثبیت وضعیت بالینی بیمار، برای حفظ پاسخ بالینی، دوز را به سطح قبلی کاهش دهید. جدول 2: معیارهای تیتراسیون دوز روز درمان GAMIFANT معیارهای دوز برای افزایش دوز روز اول دوز شروع mg/kg 1 غیر مجاز از روز 4 به بعد افزایش تا mg/kg 3 بهبود رضایت بخش در وضعیت بالینی، همانطور که توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و حداقل یکی از موارد زیر ارزیابی می شود: تب - تداوم یا عود تعداد پلاکت ها اگر خط پایه < 50000/mm 3 و بدون بهبودی به > 50000/mm 3 اگر خط پایه > 50000/mm 3 و کمتر از 30 درصد بهبود اگر پایه > 100000/mm 3 و به 30 Netropu <0/mm 3 کاهش می یابد. 500/mm 3 و بدون بهبود به > 500/mm 3 اگر خط پایه > 500/mm 3 تا 1000/mm 3 و کاهش به < 500/mm 3 اگر خط پایه 1000/mm 3 تا 1500/mm 3 و به < 1000/mm 3 فریتین (ng/mL) کاهش می‌یابد اگر خط پایه ≥3000 نانوگرم در میلی‌لیتر و < 20٪ کاهش می‌یابد اگر پایه <3000 نانوگرم در میلی‌لیتر و هر افزایشی به > 3000 نانوگرم در میلی‌لیتر کاهش می‌یابد. در ابتدا و بدون بهبود فیبرینوژن (mg/dL) اگر سطوح پایه ≤100 میلی گرم در دسی لیتر و بدون بهبود اگر سطوح پایه > 100 میلی گرم در دسی لیتر و هر گونه کاهش به کمتر از 100 میلی گرم در دسی لیتر از روز 7 به بعد افزایش به 6 میلی گرم بر کیلوگرم از روز 10 به بعد افزایش تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم ارزیابی توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی که بر اساس علائم اولیه پاسخ، افزایش بیشتر دوز GAMIFANT می تواند مفید باشد. سندرم فعال سازی جدول 3: معیارهای تنظیم دوز روز درمان GAMIFANT دوز تنظیم روز 1 دوز اولیه 6 میلی گرم بر کیلوگرم اگر بهبود رضایت بخش در وضعیت بالینی، همانطور که توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ارزیابی شده است، دوز GAMIFANT ممکن است افزایش یابد: حداکثر دوز تجمعی ممکن است بیش از 10 میلی گرم در کیلوگرم افزایش یابد: هر 2 روز یا یک بار در روز پس از بهبود وضعیت بالینی بیمار، کاهش دوز را به سطح قبلی در نظر بگیرید و ارزیابی کنید که آیا پاسخ بالینی حفظ شده است یا خیر. اگر وضعیت بالینی در حین دریافت حداکثر دوز تثبیت نشد، مصرف GAMIFANT را در نظر بگیرید. روزهای 4 تا 16 mg/kg 3 هر 3 روز برای 5 دوز از روز 19 به بعد 3 mg/kg دو بار در هفته (یعنی هر 3 تا 4 روز)

2.7 دستورالعمل های آماده سازی و تهیه ویال های GAMIFANT فقط برای تک دوز هستند. ویال های GAMIFANT 5 میلی گرم در میلی لیتر و 25 میلی گرم در میلی لیتر را با هم مخلوط نکنید. محلول را برای انفوزیون به شرح زیر آماده کنید: دوز (mg/kg)، حجم کل (mL) GAMIFANT مورد نیاز و تعداد ویال های GAMIFANT مورد نیاز را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار محاسبه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. GAMIFANT مایعی شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت وجود ذرات معلق خارجی یا تغییر رنگ داده از آن استفاده نکنید. مقدار لازم محلول GAMIFANT را برداشته و با تزریق کلرید سدیم 0.9% USP رقیق کنید. برای ویال های GAMIFANT 5 میلی گرم در میلی لیتر: تا حداکثر غلظت 2.5 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید. محصول را به کمتر از 0.25 میلی گرم در میلی لیتر رقیق نکنید. بسته به حجم مورد نیاز، محلول رقیق شده را می توان در سرنگ یا کیسه تزریق قرار داد. هنگام استفاده از سرنگ، از سرنگ بدون لاتکس و بدون پلی وینیل کلراید (PVC) استریل شده با تابش گاما یا اکسید اتیلن استفاده کنید. هنگام استفاده از کیسه تزریق، از کیسه تزریق پلی اولفین غیر پی وی سی استفاده کنید. برای ویال های GAMIFANT 25 mg/mL: تا حداکثر غلظت 12.5 mg/ml رقیق شود. محصول را به کمتر از 1.25 میلی گرم در میلی لیتر رقیق نکنید. از کیسه تزریقی پلی اولفین غیر پی وی سی ساخته شده از پلی اتیلن یا کوپلیمر اتیلن/پروپیلن استفاده کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال (ها) را دور بریزید. نحوه تجویز محلول رقیق شده GAMIFANT را به صورت داخل وریدی در طی 1 ساعت از طریق یک خط داخل وریدی مرکزی یا محیطی حاوی فیلتر 0.2 میکرونی استریل، غیر تب زا و با اتصال پروتئین کم، تجویز کنید. GAMIFANT را همزمان با سایر عوامل انفوزیون نکنید و هیچ محصول دیگری را به کیسه یا سرنگ تزریق نکنید. هیچ بخش استفاده نشده از محلول تزریق را برای استفاده مجدد ذخیره نکنید. هر محصول یا مواد زائد استفاده نشده باید مطابق با الزامات محلی دور ریخته شود. نگهداری محلول رقیق شده این محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. اگر فورا تجویز نشود: محلول رقیق شده GAMIFANT را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 4 ساعت از زمان رقیق شدن در یخچال نگهداری کنید. در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید محلول رقیق شده قبل از مصرف به دمای اتاق برسد، معمولاً بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت). یخ نزنید. تکان نخورید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

GAMIFANT یک محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد بدون مواد نگهدارنده است که به شرح زیر موجود است:

10 میلی گرم در 2 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز
50 میلی گرم در 10 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز
100 میلی گرم در 20 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز
50 میلی گرم در 2 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز
100 میلی گرم در 4 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز
250 میلی گرم در 10 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز
500 میلی گرم در 20 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز تزریق:
محلول 10 میلی گرم در 2 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)
محلول 50 میلی گرم در 10 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)
محلول 100 میلی گرم در 20 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)
محلول 50 میلی گرم در 2 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)
محلول 100 میلی گرم در 4 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)
محلول 250 میلی گرم در 10 میلی لیتر (25 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)
محلول 500 میلی گرم در 20 میلی لیتر (25 میلی گرم بر میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر قرار دهید و به سرعت درمان کنید. تست سل نهفته درمان پیشگیرانه علیه هرپس زوستر، پنوموسیستیس جیرووسی و عفونت های قارچی را در نظر بگیرید. (5.1) واکسن‌های زنده: واکسن‌های زنده یا زنده ضعیف‌شده را برای بیماران دریافت‌کننده GAMIFANT تجویز نکنید. (5.2) واکنش های مربوط به تزریق: بیماران را از نظر واکنش های مربوط به انفوزیون نظارت کنید. انفوزیون را برای واکنش های انفوزیون قطع کنید و مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید. (5.3)

5.1 عفونت ها GAMIFANT ممکن است خطر ابتلا به عفونت های کشنده و جدی را افزایش دهد تا شامل پاتوژن های خاص مورد علاقه خنثی سازی IFNγ، از جمله مایکوباکتری ها، ویروس هرپس زوستر و هیستوپلاسما کپسولاتوم باشد. GAMIFANT را در بیماران مبتلا به عفونت های ناشی از این پاتوژن ها تا زمان شروع درمان مناسب تجویز نکنید. در بیماران مبتلا به HLH اولیه دریافت کننده GAMIFANT در آزمایشات بالینی، عفونت های جدی مانند سپسیس، پنومونی، باکتریمی، هیستوپلاسموز منتشر، فاشئیت نکروزان، عفونت های ویروسی و آپاندیسیت سوراخ شده در 32 درصد بیماران مشاهده شد. عفونت های گزارش شده ویروسی (41%)، باکتریایی (35%)، قارچی (9%) و عامل بیماری در 15% موارد شناسایی نشد. در بیماران مبتلا به HLH/MAS در بیماری Still که در آزمایش‌های بالینی GAMIFANT دریافت کردند، عفونت‌های جدی مانند ذات‌الریه، عفونت سیتومگالوویروس، فعال‌سازی مجدد عفونت سیتومگالوویروس و سپسیس در 13 درصد بیماران مشاهده شد. عفونت های گزارش شده ویروسی (44%)، باکتریایی (13%)، قارچی (3%) و پاتوژن در (13%) بیماران شناسایی نشد. در آزمایش‌های بالینی GAMIFANT، عفونت‌های اضافی در بیماران تحت درمان با GAMIFANT از جمله هرپس زوستر (2.4٪) و عفونت‌های مایکوباکتریایی (2.4٪) گزارش شد. قبل از شروع GAMIFANT، بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به سل ارزیابی کنید و عفونت نهفته را آزمایش کنید (آزمایش PPD، PCR، یا سنجش آزادسازی IFNγ). پروفیلاکسی سل را برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سل قرار دارند یا دارای نتیجه آزمایش مشتق پروتئین خالص خالص (PPD) مثبت هستند، انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. پروفیلاکسی را برای هرپس زوستر، پنوموسیستیس جیرووسی، و عفونت قارچی در نظر بگیرید تا خطر ابتلا به بیماران را در حین دریافت GAMIFANT کاهش دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در طول درمان با GAMIFANT از آزمایش نظارت استفاده کنید. بیماران دریافت کننده GAMIFANT را از نظر علائم یا علائم عفونت از نزدیک تحت نظر بگیرید، فورا یک کار تشخیصی کامل مناسب برای یک بیمار دچار نقص ایمنی را شروع کنید و درمان ضد میکروبی مناسب را شروع کنید.

5.2 افزایش خطر عفونت با استفاده از واکسن‌های زنده، واکسن‌های زنده یا زنده ضعیف‌شده را برای بیمارانی که GAMIFANT دریافت می‌کنند و حداقل تا 4 هفته پس از آخرین دوز GAMIFANT تجویز نکنید. ایمنی ایمن سازی با واکسن های زنده در طول یا بعد از درمان با GAMIFANT مطالعه نشده است.

5.3 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون در بیماران مبتلا به HLH اولیه، از جمله فوران دارو، تب، راش، اریتم و هیپرهیدروزیس، با درمان GAMIFANT در 27 درصد از بیماران گزارش شده است. در یک سوم از این بیماران، واکنش مربوط به انفوزیون در اولین انفوزیون رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون در بیماران مبتلا به HLH/MAS در بیماری Still، از جمله تب، سردرد، پارستزی، درد استخوان، بثورات خارش دار و سردی محیطی، با درمان GAMIFANT در 13 درصد از بیماران گزارش شده است. واکنش های مربوط به انفوزیون در 8 درصد بیماران خفیف و در 5 درصد بیماران متوسط گزارش شده است. واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان هر رویدادی که طی 24 ساعت پس از شروع انفوزیون رخ داده است، تعریف شد و به عنوان مرتبط با GAMIFANT ارزیابی شد. در کارآزمایی‌های بالینی GAMIFANT، واکنش‌های مرتبط با انفوزیون اضافی که در کمتر از 3 درصد از بیماران تحت درمان با GAMIFANT گزارش شده‌اند، عبارتند از: کسالت، تاکی کاردی سینوسی، احساس گرما، و نارسایی حاد تنفسی. بیماران را از نظر واکنش های مربوط به انفوزیون که می تواند شدید باشد، تحت نظر بگیرید. انفوزیون را برای واکنش های انفوزیون قطع کنید و قبل از ادامه انفوزیون با سرعت کمتر، مدیریت پزشکی مناسب را اعمال کنید.

تداخلات دارویی

7.1 اثر GAMIFANT بر بسترهای سیتوکروم P450 تشکیل آنزیم های CYP450 ممکن است با افزایش سطح سیتوکین ها (مانند IFNγ) در طول التهاب مزمن سرکوب شود. با خنثی کردن IFNγ، استفاده از GAMIFANT ممکن است فعالیت های CYP450 را عادی کند که ممکن است اثربخشی داروهایی را که سوبستراهای CYP450 هستند به دلیل افزایش متابولیسم کاهش دهد. پس از شروع یا قطع همزمان GAMIFANT، از نظر کاهش اثربخشی نظارت کنید و دوز داروهای بستر CYP450 را در صورت لزوم تنظیم کنید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] افزایش خطر عفونت با استفاده از واکسن‌های زنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [در اکثر موارد هشدارها و موارد پیش‌گیرنده H[3] در H. عوارض جانبی رایج (≥ 20%) عبارت بودند از: عفونت ها، فشار خون بالا، واکنش های مربوط به انفوزیون، و تب. (6.1) در بیماران مبتلا به HLH/MAS در بیماری Still، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20%) عبارت بودند از: عفونت‌های ویروسی، از جمله عفونت یا فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس، و راش. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شماره 1-866-773-5274 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. HLH اولیه داده‌های ایمنی شرح‌داده‌شده در این بخش نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض GAMIFANT است که در آن 34 بیمار با HLH اولیه درمان‌نشده و بیمارانی که قبلاً با HLH اولیه درمان شده‌اند (NCT01818492) GAMIFANT را با دوز اولیه 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 3 روز با افزایش دوز تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند. مطالعات بالینی (14)]. میانگین مدت درمان با GAMIFANT 59 روز (محدوده: 4 تا 245 روز) و میانگین دوز تجمعی 25 میلی گرم بر کیلوگرم (محدوده: 4 تا 254 میلی گرم بر کیلوگرم) بود. میانگین سنی جامعه مورد مطالعه 1 سال (محدوده: 1/0 تا 13 سال)، 53 درصد زن و 65 درصد قفقازی بودند. عوارض جانبی جدی در 53 درصد بیماران گزارش شده است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جدی (≥3%) شامل عفونت‌ها، خونریزی گوارشی و اختلال عملکرد ارگان‌های متعدد بود. عوارض جانبی کشنده در دو (6%) از بیماران رخ داد که شامل شوک سپتیک و خونریزی گوارشی بود. هیستوپلاسموز منتشر منجر به قطع دارو در یک بیمار شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده (≥20%) عفونت، فشار خون بالا، واکنش‌های مربوط به انفوزیون و پیرکسی بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در طول درمان با GAMIFANT در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در 10 درصد از بیماران مبتلا به HLH اولیه عوارض جانبی GAMIFANT (٪) (N = 34) عفونت ها 56 فشار خون بالا b 41 واکنش های مربوط به انفوزیون c 27 پیرکسی 24 هیپوکالمی 15 یبوست 15 عفونت راش سیگالو 12 اسهال 12 لنفوسیتوز 12 سرفه 12 تحریک پذیری 12 تاکی کاردی 12 تاکی پنه 12 a شامل عفونت های ویروسی، باکتریایی، قارچی و که در آن هیچ پاتوژنی شناسایی نشده است b شامل فشار خون ثانویه c شامل وقایع فوران دارو، تب، بثورات پوستی، اریتم و هیپرهیدروزیس است. استفراغ، آسیب حاد کلیه، استنی، برادی کاردی، تنگی نفس، خونریزی گوارشی، اپیستاکسی و ادم محیطی. HLH/MAS ایمنی GAMIFANT در دو مطالعه بالینی برچسب باز در بیماران مبتلا به HLH/MAS در بیماری Stills، از جمله sJIA ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. داده‌های ایمنی تلفیقی از این دو مطالعه شامل 39 بیمار بود که دوز اولیه 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم و سپس 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 3 روز تا روز 16 و سپس دو بار در هفته پس از آن دریافت کردند. میانگین مدت درمان با GAMIFANT 29 روز (محدوده: 7 تا 220 روز) و میانگین دوز تجمعی 33 میلی گرم بر کیلوگرم (محدوده: 12 تا 175 میلی گرم بر کیلوگرم) بود. عوارض جانبی جدی در 12 بیمار (31%) گزارش شد که شایع ترین واکنش جانبی جدی پنومونی (5%) بود. عوارض جانبی کشنده در دو بیمار (5%) رخ داد که شامل اختلال عملکرد ارگان های متعدد و شوک گردش خون بود. پنومونی در یک بیمار (3%) منجر به قطع دارو شد. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) عفونت های ویروسی، از جمله عفونت یا فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس و بثورات پوستی بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران در تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی تا هفته 8 در طول درمان با GAMIFANT در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران مبتلا به HLH/MAS در بیماری استیل واکنش‌های نامطلوب GAMIFANT (٪) (N = 39) عفونت ویروسی عفونت یا فعال‌سازی مجدد سیتومگالوویروس هیپرگلیسمی 13 واکنش های مربوط به انفوزیون و 13 درد شکم 10 فشار خون بالا 10 پیرکسی 10 ترومبوسیتوپنی 10 a شامل: فعال شدن مجدد عفونت سیتومگالوویروس، عفونت سیتومگالوویروس، تست آدنوویروس مثبت، تست سیتومگالوویروس مثبت، تست پلیوماویروس BK مثبت، تست رسپیروویروس مثبت، عفونت ویروس پاراآنفلوآنزا، کووید-19، عفونت راینوویروس، روتاویروس گاستروآنتریت، عفونت آدنوویروس، عفونت آدنوویروس، عفونت هرپس ویروس انسانی 6، فعال سازی مجدد عفونت هرپس ویروس انسانی 6 بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات اریتماتوز، خارش بثورات، کهیر c شامل: کم خونی ماکروسیتیک و کم خونی هیپوکرومیک d شامل: گرانولوسیتوپنی، نوتروپنی و واکنش های مربوط به انفوزیون به عنوان هر رویدادی که در عرض 24 ساعت پس از شروع درمان گزارش شده بود، تعریف شد و به عنوان بررسی ارزیابی شد.

مصرف بیش از حد

برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد مصرف GAMIFANT در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات ناشی از مصرف دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب مطلع شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، یک آنتی بادی جایگزین موش ضد IFNγ موش که در طول دوران بارداری به موش‌های باردار تزریق شد از سد جفت عبور کرد و هیچ آسیبی برای جنین مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، یک آنتی‌بادی جایگزین ضد IFNγ موش هر 3-4 روز در طول اندام‌زایی و اواخر بارداری در دوزهای 0، 30، 75 یا 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در هر مورد تجویز شد. آنتی بادی جایگزین در پلاسمای تمام موش‌های باردار تحت درمان و جنین‌های مربوطه آنها شناسایی شد. هیچ سمیت مادری رخ نداده و شواهدی دال بر تراتوژنیسیته یا اثرات آن بر بقا یا رشد جنین و جنین وجود ندارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود emapalumab-lzsg در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده های منتشر شده نشان می دهد که فقط مقادیر محدودی از آنتی بادی های درمانی در شیر مادر یافت می شود و به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به GAMIFANT و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از GAMIFANT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی GAMIFANT در کودکان مبتلا به HLH اولیه که مجدداً فعال شده یا نسبت به درمان‌های مرسوم مقاوم است و با HLH/MAS در بیماری Still (از جمله sJIA) با پاسخ ناکافی به گلوکوکورتیکوئیدها ثابت شده است (مطالعات کلینیکی را ببینید). استفاده از GAMIFANT توسط 3 کارآزمایی تک بازویی که شامل 57 بیمار کودک بود پشتیبانی می شود: 27 با HLH اولیه و 30 با HLH/MAS در بیماری Still. این مطالعات شامل بیماران اطفال در گروه های سنی زیر بود: 5 بیمار نوزاد تا 6 ماه، 13 بیمار 6 ماه تا 2 سال، 27 بیمار از 2 سال تا <12 سال و 12 بیمار از 12 سال تا <17 سال.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی GAMIFANT شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

بارداری

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف GAMIFANT در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، یک آنتی بادی جایگزین موش ضد IFNγ موش که در طول دوران بارداری به موش‌های باردار تزریق شد از سد جفت عبور کرد و هیچ آسیبی برای جنین مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، یک آنتی‌بادی جایگزین ضد IFNγ موش هر 3-4 روز در طول اندام‌زایی و اواخر بارداری در دوزهای 0، 30، 75 یا 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در هر مورد تجویز شد. آنتی بادی جایگزین در پلاسمای تمام موش‌های باردار تحت درمان و جنین‌های مربوطه آنها شناسایی شد. هیچ سمیت مادری رخ نداده و شواهدی دال بر تراتوژنیسیته یا اثرات آن بر بقا یا رشد جنین و جنین وجود ندارد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی GAMIFANT در بیماران اطفال مبتلا به HLH اولیه که مجدداً فعال شده یا مقاوم به درمان‌های مرسوم است و با HLH/MAS در بیماری استیل (از جمله sJIA) با پاسخ ناکافی به گلوکوکورتیکوئیدها ثابت شده است [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14]. استفاده از GAMIFANT توسط 3 کارآزمایی تک بازویی که شامل 57 بیمار کودک بود پشتیبانی می شود: 27 با HLH اولیه و 30 با HLH/MAS در بیماری Still. این مطالعات شامل بیماران اطفال در گروه های سنی زیر بود: 5 بیمار نوزاد تا 6 ماه، 13 بیمار 6 ماه تا 2 سال، 27 بیمار از 2 سال تا <12 سال و 12 بیمار از 12 سال تا <17 سال.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی GAMIFANT شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

توضیحات

Emapalumab-lzsg یک آنتی بادی خنثی کننده اینترفرون گاما (IFNγ) است. Emapalumab-lzsg در سلول های تخمدان همستر چینی با فناوری DNA نوترکیب تولید می شود. Emapalumab-lzsg یک ایمونوگلوبولین IgG1 با وزن مولکولی تقریباً 148 کیلو دالتون است. تزریق GAMIFANT (emapalumab-lzsg) برای استفاده داخل وریدی یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد است که در ویال های تک دوز ارائه می شود که نیاز به رقیق شدن قبل از انفوزیون داخل وریدی دارند. GAMIFANT 5 mg/mL (2 میلی‌لیتر، 10 میلی‌لیتر و 20 میلی‌لیتر) هر ویال حاوی mg/2 ml 10، 50 mg/10 ml یا 100 mg/20 ml emapalumab-lzsg با غلظت 5 mg/mL است. هر میلی لیتر همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: L-Histidine (1.55 میلی گرم)، L-Histidine monohydrochloride، مونوهیدرات (3.14 mg)، پلی سوربات 80 (0.05 میلی گرم)، سدیم کلرید (7.30 میلی گرم)، و آب برای تزریق، USP. GAMIFANT 25 mg/mL (2 ml، 4 ml، 10 ml و 20 ml) هر ویال حاوی 50 mg/2 ml، 100 mg/4 ml، 250 mg/10 ml یا 500 mg/20 ml emapalumab-lzsg با غلظت 25 mg/mL. هر میلی لیتر همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: L-Histidine (1.55 میلی گرم)، L-Histidine monohydrochloride، مونوهیدرات (3.14 mg)، پلی سوربات 80 (0.05 میلی گرم)، سدیم کلرید (7.30 میلی گرم)، و آب برای تزریق، USP.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Emapalumab-lzsg یک آنتی بادی مونوکلونال است که به اینترفرون گاما (IFNγ) متصل شده و آن را خنثی می کند. داده های غیر بالینی نشان می دهد که IFNγ با ترشح بیش از حد نقش مهمی در پاتوژنز HLH ایفا می کند.

12.2 فارماکودینامیک مهار IFNγ Emapalumab-lzsg غلظت پلاسمایی CXCL9، یک کموکاین القا شده توسط IFNγ را کاهش می دهد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 3 mg/kg GAMIFANT فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک emapalumab-lzsg در افراد بالغ سالم و در بیماران مبتلا به HLH مورد ارزیابی قرار گرفت. پس از دوز 1 mg/kg emapalumab-lzsg، میانگین اوج غلظت حالت پایدار 44 میکروگرم در میلی لیتر بود که 2.9 برابر بیشتر از پس از اولین دوز بود. میانگین غلظت پایین حالت پایدار 25 میکروگرم بر میلی لیتر بود که 4.3 برابر بیشتر از پس از اولین دوز بود. Emapalumab-lzsg AUC کمی بیشتر از نسبتی بین دوزهای 1 تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم و کمتر از نسبتی در دوزهای 3، 6 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش می یابد. Emapalumab-lzsg کلیرانس مشابه با واسطه هدف را وابسته به تولید IFNγ نشان می دهد، که می تواند بین بیماران و در داخل بیماران به عنوان تابعی از زمان متفاوت باشد و می تواند دوز توصیه شده را تحت تاثیر قرار دهد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. حالت پایدار Emapalumab-lzsg با انفوزیون هفتم زمانی که تولید IFNγ متوسط باشد به دست می آید. در تولید بالای IFNγ، به دلیل نیمه عمر کوتاه تر، حالت پایدار زودتر حاصل می شود. توزیع حجم مرکزی و محیطی توزیع در یک سوژه با وزن بدن 70 کیلوگرم به ترتیب 2.8 و 4.4 لیتر است. نیمه عمر حذف Emapalumab-lzsg در افراد سالم تقریباً 22 روز است و در بیماران HLH از 2.5 تا 18.9 روز متغیر است. در بیماران مبتلا به HLH، نیمه عمر حذف emapalumab-lzsg به طور قابل توجهی تحت تأثیر مقدار IFNγ در بیمار قرار گرفت، که نشان دهنده یک مکانیسم شبه پاکسازی با واسطه هدف بود. با افزایش غلظت IFNγ، نیمه عمر حذف emapalumab-lzsg کاهش می یابد. کلیرانس Emapalumab-lzsg تقریباً 0.007 L/h در افراد سالم است. متابولیسم مسیر متابولیک emapalumab-lzsg مشخص نشده است. انتظار می رود که GAMIFANT مانند سایر داروهای پروتئین درمانی از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه تجزیه شود. جمعیت های خاص وزن بدن (3 تا 80 کیلوگرم) متغیر کمکی قابل توجهی از فارماکوکینتیک emapalumab-lzsg بود که از دوز بر اساس وزن بدن پشتیبانی می کرد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک emapalumab-lzsg بر اساس سن (0.02 تا 64 سال)، جنس (53٪ زن)، نژاد (71.4٪ قفقازی، 12.2٪ آسیایی و 8.2٪ سیاه پوست)، نارسایی کلیوی از جمله دیالیز، اختلالات شدید کبدی، اختلالات لثه و کبدی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با GAMIFANT انجام نشده است.

12.4 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات emapalumab ممکن است گمراه کننده باشد. ایمنی زایی emapalumab-lzsg با استفاده از روش ایمونواسی مبتنی بر الکتروشیمیلومینسانس (ECLIA) ارزیابی شده است. آنتی‌بادی‌های ضد داروی اضطراری درمان (ADAs) در 1/33 (3%) از بیماران در کارآزمایی بالینی اولیه HLH شناسایی شدند. مشخص شد که ADAها در این بیمار دارای توانایی خنثی کننده هستند. در دو کارآزمایی بالینی HLH/MAS، ADAهای اضطراری درمان در 35/5 بیمار (14 درصد) شناسایی شدند. هیچ یک از ADA ها در این 5 بیمار دارای توانایی خنثی کننده نبودند. هیچ شواهدی مبنی بر تغییر پروفایل فارماکوکینتیک، ایمنی یا اثربخشی در بیماران اولیه HLH یا HLH/MAS که آنتی بادی علیه emapalumab-lzsg ایجاد کردند، شناسایی نشد.

مکانیسم اثر

Emapalumab-lzsg یک آنتی بادی مونوکلونال است که به اینترفرون گاما (IFNγ) متصل می شود و آن را خنثی می کند. داده های غیر بالینی نشان می دهد که IFNγ با ترشح بیش از حد نقش مهمی در پاتوژنز HLH ایفا می کند.

فارماکودینامیک

مهار IFNγ Emapalumab-lzsg غلظت پلاسمایی CXCL9، یک کموکاین القا شده توسط IFNγ را کاهش می دهد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 3 mg/kg GAMIFANT فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک emapalumab-lzsg در افراد بالغ سالم و در بیماران مبتلا به HLH مورد بررسی قرار گرفت. پس از دوز 1 mg/kg emapalumab-lzsg، میانگین اوج غلظت حالت پایدار 44 میکروگرم در میلی لیتر بود که 2.9 برابر بیشتر از پس از اولین دوز بود. میانگین غلظت پایین حالت پایدار 25 میکروگرم بر میلی لیتر بود که 4.3 برابر بیشتر از پس از اولین دوز بود. Emapalumab-lzsg AUC کمی بیشتر از نسبتی بین دوزهای 1 تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم و کمتر از نسبتی در دوزهای 3، 6 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش می یابد. Emapalumab-lzsg کلیرانس مشابه با واسطه هدف را وابسته به تولید IFNγ نشان می دهد، که می تواند بین بیماران و در داخل بیماران به عنوان تابعی از زمان متفاوت باشد و می تواند دوز توصیه شده را تحت تاثیر قرار دهد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. حالت پایدار Emapalumab-lzsg با انفوزیون هفتم زمانی که تولید IFNγ متوسط باشد به دست می آید. در تولید بالای IFNγ، به دلیل نیمه عمر کوتاه تر، حالت پایدار زودتر حاصل می شود. توزیع حجم مرکزی و محیطی توزیع در یک سوژه با وزن بدن 70 کیلوگرم به ترتیب 2.8 و 4.4 لیتر است. نیمه عمر حذف Emapalumab-lzsg در افراد سالم تقریباً 22 روز است و در بیماران HLH از 2.5 تا 18.9 روز متغیر است. در بیماران مبتلا به HLH، نیمه عمر حذف emapalumab-lzsg به طور قابل توجهی تحت تأثیر مقدار IFNγ در بیمار قرار گرفت، که نشان دهنده یک مکانیسم شبه پاکسازی با واسطه هدف بود. با افزایش غلظت IFNγ، نیمه عمر حذف emapalumab-lzsg کاهش می یابد. کلیرانس Emapalumab-lzsg تقریباً 0.007 L/h در افراد سالم است. متابولیسم مسیر متابولیک emapalumab-lzsg مشخص نشده است. انتظار می رود که GAMIFANT مانند سایر داروهای پروتئین درمانی از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه تجزیه شود. جمعیت های خاص وزن بدن (3 تا 80 کیلوگرم) متغیر کمکی قابل توجهی از فارماکوکینتیک emapalumab-lzsg بود که از دوز بر اساس وزن بدن پشتیبانی می کرد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک emapalumab-lzsg بر اساس سن (0.02 تا 64 سال)، جنس (53٪ زن)، نژاد (71.4٪ قفقازی، 12.2٪ آسیایی و 8.2٪ سیاه پوست)، نارسایی کلیوی از جمله دیالیز، اختلالات شدید کبدی، اختلالات لثه و کبدی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با GAMIFANT انجام نشده است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی یا سمیت ژنی با emapalumab-lzsg انجام نشده است. هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثرات emapalumab-lzsg بر باروری انجام نشده است. با این حال، هیچ اثر نامطلوبی بر اندام‌های تناسلی نر یا ماده در مطالعات سمیت با دوز تکراری 8 یا 13 هفته‌ای در میمون‌های سینومولگوس مشاهده نشد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. عفونت ها بیماران و مراقبان آنها را از خطر ابتلا به عفونت در طول درمان با GAMIFANT آگاه کنید و هرگونه علائم عفونت را گزارش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکسیناسیون به بیماران و مراقبان آنها توصیه کنید که بیمار نباید واکسن های زنده یا زنده ضعیف شده را در طول درمان با GAMIFANT دریافت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش‌های مربوط به انفوزیون در طول درمان با GAMIFANT به بیماران و مراقبان آنها در مورد احتمال بروز واکنش‌های مربوط به انفوزیون توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تولید شده توسط: سوئدی Orphan Biovitrum AB (publ) استکهلم، سوئد شماره مجوز ایالات متحده 1859 توزیع شده توسط: Sobi Inc. 77 Fourth Avenue, 3 rd Floor Waltham, MA 02451-7559 تولید شده در: Patheon Italia S.p.A 2° Trav. SX Via Morolense, 5 03013-Ferentino Italy محصول انگلستان