امپاگلیفلوزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در نظر بگیرید و نظارت بر کتون را در سایر افرادی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، JARDIANCE را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1) کاهش حجم: قبل از شروع JARDIANCE، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های لوپ استفاده می کنند، ارزیابی کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.2) اوروسپسیس و پیلونفریت: بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. (5.3) هیپوگلیسمی: بیماران بزرگسالی که یک ترشح کننده انسولین یا انسولین مصرف می کنند ممکن است در معرض افزایش خطر هیپوگلیسمی باشند. در کودکان 10 ساله و بالاتر، بدون توجه به مصرف انسولین، خطر هیپوگلیسمی بالاتر بود. کاهش دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را هنگام شروع JARDIANCE کاهش دهید. (5.4) فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه): موارد جدی و تهدید کننده زندگی هم در زنان و هم در مردان رخ داده است. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن، درمان فوری را انجام دهید. ( 5.5 ) عفونت های قارچی دستگاه تناسلی: نظارت و درمان مناسب انجام شود. (5.6) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید (5.7). در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، JARDIANCE را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه‌ها تحت نظر قرار دهید. (5.8)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، JARDIANCE به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های هم‌رسان گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند و کتواسیدوز کشنده با JARDIANCE به طور قابل توجهی افزایش یافت. JARDIANCE برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله JARDIANCE، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع JARDIANCE ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. نظارت بر کتون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در نظر بگیرید و در صورت وجود وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در سایر افراد در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. اگر مشکوک به کتواسیدوز است، JARDIANCE را قطع کنید، فورا ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد JARDIANCE، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در موقعیت های بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد ابتلا به کتواسیدوز کند، از JARDIANCE خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی را از سر گرفته است، JARDIANCE را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران دستور دهید تا JARDIANCE را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 کاهش حجم JARDIANCE می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله JARDIANCE را دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع JARDIANS در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع JARDIANCE، این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.3 اوروسپسیس و پیلونفریت گزارش‌هایی مبنی بر عفونت‌های جدی دستگاه ادراری از جمله اوروسپسیس و پیلونفریت گزارش شده است که نیاز به بستری شدن در بیمارستان در بیماران دریافت کننده JARDIANCE دارند. درمان با JARDIANCE خطر عفونت های دستگاه ادراری را افزایش می دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.4 هیپوگلیسمی انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث کاهش قند خون می شوند. در بیماران بزرگسال، خطر هیپوگلیسمی ممکن است در صورت استفاده از JARDIANCE در ترکیب با عوامل ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین افزایش یابد. در کودکان 10 ساله و بالاتر، خطر هیپوگلیسمی با JARDIANCE بدون توجه به مصرف انسولین بیشتر بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند و بیماران اطفال را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.5 فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) گزارش هایی از فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، یک عفونت نکروزان نادر اما جدی و تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2. مواردی هم در زنان و هم در مردان گزارش شده است. پیامدهای جدی شامل بستری شدن در بیمارستان، جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران تحت درمان با JARDIANCE که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا کسالت همراه هستند، باید از نظر فاشیای نکروزان ارزیابی شوند. در صورت مشکوک شدن، درمان را بلافاصله با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و در صورت لزوم دبریدمان جراحی شروع کنید. JARDIANCE را قطع کنید، سطح گلوکز خون را به دقت کنترل کنید و درمان جایگزین مناسب برای کنترل قند خون ارائه دهید.

5.6 عفونت های قارچی تناسلی JARDIANCE خطر عفونت های قارچی تناسلی را افزایش می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. احتمال ابتلا به عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران با سابقه عفونت های مزمن یا مکرر قارچی تناسلی بیشتر بود. نظارت کنید و در صورت لزوم رفتار کنید.

5.7 آمپوتاسیون اندام تحتانی در برخی از مطالعات بالینی با مهارکننده های SGLT2، عدم تعادل در بروز آمپوتاسیون اندام تحتانی مشاهده شده است. در چهار کارآزمایی نتیجه JARDIANCE، نرخ رویداد قطع اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و گروه JARDIANCE 10 mg یا 25 mg با دوز 1.05 با HR 1.05 (95% CI، 1.8) بود (0.31، 0.8). در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی [به مطالعات بالینی 14.5 مراجعه کنید]، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 بیمار-سال به ترتیب در بازوهای درمان دارونما و JARDIANCE 10 میلی گرم گزارش شد. آمپوتاسیون انگشت شست و وسط پا بیشترین فراوانی را داشت (21 بیمار از 28 بیمار JARDIANCE 10 میلی گرمی تحت درمان با قطع اندام تحتانی) و برخی از آنها بالا و زیر زانو را درگیر می کردند. برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند. بیماری شریان محیطی و عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیمارانی که سابقه اولیه پای دیابتی، بیماری شریان محیطی (از جمله قطع عضو قبلی) یا دیابت داشتند، بالاترین میزان بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیماران دریافت کننده JARDIANCE را از نظر علائم و نشانه های عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم ها یا زخم های اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با JARDIANCE گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، JARDIANCE را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت، فوراً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. JARDIANCE در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به امپاگلیفلوزین یا هر یک از مواد کمکی موجود در JARDIANCE منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] کاهش حجم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اوروسپسیس و پیلونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.4) ] فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] عفونت‌های قارچی تناسلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (5٪ یا بیشتر) عفونت‌های دستگاه ادراری و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی زنانه بودند (6.1 6.1 ) Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. در 1-800-542-6257 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. JARDIANCE در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال و کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2، در بزرگسالان مبتلا به نارسایی قلبی و در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ارزیابی شده است. مشخصات ایمنی کلی JARDIANCE به طور کلی در تمام نشانه های مورد مطالعه سازگار بود. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 داده‌های جدول 2 از مجموعه‌ای از چهار کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما و داده‌های 18 هفته‌ای از یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما با انسولین در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 به دست آمده‌اند. JARDIANCE به عنوان تک درمانی در یک کارآزمایی و به عنوان درمان اضافی در چهار کارآزمایی استفاده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 1976 بیمار بزرگسال با JARDIANCE با میانگین مدت مواجهه تقریباً 23 هفته است. بیماران دارونما (N=995)، JARDIANCE 10 میلی گرم (N=999)، یا JARDIANCE 25 میلی گرم (N=977) یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 56 سال و 3 درصد افراد بالای 75 سال بودند. بیش از نیمی (55%) از جمعیت مرد بودند. 46 درصد سفیدپوست، 50 درصد آسیایی و 3 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، 57٪ از جمعیت بیش از 5 سال دیابت داشتند و میانگین هموگلوبین A1c (HbA1c) 8٪ داشتند. عوارض میکروواسکولار ثابت دیابت شیرین در ابتدا شامل نفروپاتی دیابتی (7%)، رتینوپاتی (8%)، یا نوروپاتی (16%) بود. عملکرد کلیوی ابتدایی در 91% بیماران عادی یا خفیف و در 9% بیماران دارای اختلال متوسط ​​بود (میانگین eGFR 86.8 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). جدول 2 عوارض جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) را نشان می دهد که در ابتدا وجود نداشت، در بیماران تحت درمان با JARDIANCE بیشتر از دارونما رخ داد و در بیش از یا برابر 2٪ بیماران تحت درمان با JARDIANCE رخ داد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با JARDIANCE و بیشتر از دارونما در کارآزمایی های بالینی تلفیقی کنترل شده با دارونما JARDIANCE واکنش های نامطلوب JARDIANCE تک درمانی یا درمان ترکیبی واکنش های نامطلوب دارونما (%) N=99DIAN 25 میلی گرم (%) N=977 یک گروه عوارض جانبی از پیش تعریف شده، شامل، اما نه محدود به، دستگاه ادراری عفونت، باکتریوری بدون علامت، سیستیت b عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل عوارض جانبی زیر است: عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت واژینال، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت تناسلی، کاندیدیاز تناسلی، عفونت تناسلی قارچی، عفونت مجاری ادراری-تناسلی قارچی، عفونت قارچی دستگاه ادراری-واژینال، عفونت ولوواژینال واژینیت باکتریایی درصدهای محاسبه شده با تعداد افراد زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=481)، JARDIANCE 10 میلی گرم (N=443)، JARDIANCE 25 میلی گرم (N=420). گروه‌بندی عوارض جانبی از پیش تعریف‌شده، شامل، اما نه محدود به، پلی‌اوری، پولاکیوری، و شب ادراری d عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردان شامل واکنش‌های جانبی زیر است: بالانوپوستیت، بالانیت، عفونت های قارچی دستگاه تناسلی، عفونت دستگاه تناسلی ادراری، بالانیت کاندیدا، آبسه کیسه بیضه، عفونت آلت تناسلی. درصدهای محاسبه شده با تعداد افراد مرد در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=514)، JARDIANCE 10 میلی گرم (N=556)، JARDIANCE 25 میلی گرم (N=557). عفونت دستگاه ادراری a 7.6 9.3 7.6 عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان b 1.5 5.4 6.4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3.8 3.1 4.0 افزایش ادرار c 1.0 3.4 3.2 دیس لیپیدمی 3.4 29.29.9. 2.3 عفونت قارچی دستگاه تناسلی مردان d 0.4 3.1 1.6 تهوع 1.4 2.3 1.1 تشنگی (شامل پلی دیپسی) در 0٪، 1.7٪ و 1.5٪ برای دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم، و JARDIANCE 25 میلی گرم گزارش شد. به ترتیب. کاهش حجم JARDIANCE باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم شود. در مجموعه پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با پلاسبو در بزرگسالان، واکنش‌های نامطلوب مربوط به کاهش حجم (مانند کاهش فشار خون (سرپایی)، کاهش فشار خون سیستولیک، کم‌آبی، افت فشار خون، هیپوولمی، افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ) توسط 0.3%، 0.5% از بیماران تحت درمان با JAR، 0.5% و 0.3% CE گزارش شد. JARDIANCE به ترتیب 25 میلی گرم. JARDIANCE ممکن است خطر افت فشار خون را در بیماران در معرض خطر انقباض حجم افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. افزایش ادرار در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، واکنش های نامطلوب افزایش ادرار (به عنوان مثال، پلی اوری، پولاکیوری و شب ادراری) در JARDIANCE بیشتر از دارونما رخ داد (جدول 2 را ببینید). به طور خاص، شب ادراری به ترتیب توسط 0.4٪، 0.3٪ و 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم و JARDIANCE 25 میلی گرم گزارش شد. هیپوگلیسمی در کارآزمایی های بالینی برای کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 بروز هیپوگلیسمی در بزرگسالان توسط کارآزمایی در جدول 3 نشان داده شده است. بروز هیپوگلیسمی با تجویز JARDIANCE با انسولین یا سولفونیل اوره افزایش یافت. جدول 3 بروز رویدادهای هیپوگلیسمی کلی a و b شدید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 c a رویدادهای کلی هیپوگلیسمی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر یا مساوی 70 میلی‌گرم در دسی‌لیتر b حوادث شدید هیپوگلیسمی: نیاز به کمک بدون توجه به قند خون c مجموعه تحت درمان (بیمارانی که حداقل یک دوز از داروی آزمایشی دریافت کرده بودند) d دوز انسولین را نمی توان در طول دوره درمان اولیه 18 هفته ای تنظیم کرد تک درمانی (24 هفته) دارونما (n=229) JARDIANCE 10 میلی گرم (25 میلی گرم) (250 = 224) JARDIANCE 0.4 0.4 شدید (%) 0 0 0 در ترکیب با متفورمین (24 هفته) دارونما + متفورمین (n=206) JARDIANCE 10 میلی گرم + متفورمین (n=217) JARDIANCE 25 میلی گرم + متفورمین (n=214) به طور کلی (%) 0.5 1.8 1.4 شدید (%) 0 0 0 در ترکیب با متفورمین + سولفونیل اوره (24 میلی گرم) + سولفونیل اوره (24 هفته 2AR) Place متفورمین + سولفونیل اوره (n=224) JARDIANCE 25 میلی گرم + متفورمین + سولفونیل اوره (n=217) به طور کلی (%) 8.4 16.1 11.5 شدید (%) 0 0 0 در ترکیب با پیوگلیتازون +/- متفورمین (24 هفته) دارونما (165=n) JARDIANCE 10 میلی گرم + پیوگلیتازون +/- متفورمین (165=n) JARDIANCE 25 میلی گرم + پیوگلیتازون +/- متفورمین (n=168) به طور کلی (%) 1.8 1.2 2.4 شدید (%) (%) 0 0 + 0 سولیناسیون اولیه با 1-8 هفته د) دارونما (170=n) JARDIANCE 10 میلی گرم (169=n) JARDIANCE 25 میلی گرم (155=n) به طور کلی (%) 20.6 19.5 28.4 شدید (%) 0 0 1.3 در ترکیب با MDI انسولین +/- متفورمین (1) دارونما (188=n) JARDIANCE 10 میلی گرم (186=n) JARDIANCE 25 میلی گرم (189=n) به طور کلی (%) 37.2 39.8 41.3 شدید (%) 0.5 0.5 0.5 دیگر عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی برای دیابت نوع 2 قند خون دیابتی عفونت قارچی: در مجموعه پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با پلاسبو در بزرگسالان، بروز عفونت‌های قارچی تناسلی (مانند عفونت قارچی واژینال، عفونت واژن، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کاندیدیاز ولوواژینال و ولوویت) در بیماران تحت درمان با JARDIANCE در مقایسه با بیماران تحت درمان با JARDIANCE در مقایسه با بیماران تحت درمان با JARDIANCE افزایش یافته است. به دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم، و JARDIANCE به ترتیب 25 میلی گرم. قطع کارآزمایی به دلیل عفونت دستگاه تناسلی در 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با JARDIANCE 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران زن بیشتر از مردان رخ می دهد (جدول 2 را ببینید). فیموز در بیماران مردی که با JARDIANCE 10 mg (کمتر از 0.1٪) و JARDIANCE 25 mg (0.1٪) تحت درمان قرار گرفتند، بیشتر از دارونما (0٪) رخ داد. عفونت های دستگاه ادراری: در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، بروز عفونت های دستگاه ادراری (به عنوان مثال، عفونت دستگاه ادراری، باکتریوری بدون علامت و سیستیت) در بیماران تحت درمان با JARDIANCE در مقایسه با دارونما افزایش یافت (جدول 2 را ببینید). بیمارانی که سابقه عفونت مزمن یا مکرر دستگاه ادراری داشتند، بیشتر احتمال داشت که عفونت ادراری را تجربه کنند. میزان قطع درمان به دلیل عفونت های دستگاه ادراری برای دارونما، ژاردینس 10 میلی گرم و ژردیانس 25 میلی گرم به ترتیب 0.1، 0.2 و 0.1 درصد بود. عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن بیشتر رخ می دهد. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن که به صورت تصادفی با دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم و JARDIANCE 25 میلی گرم انتخاب شدند، به ترتیب 16.6، 18.4 و 17.0 درصد بود. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران مرد تصادفی شده به دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم و JARDIANCE 25 میلی گرم به ترتیب 3.2٪، 3.6٪ و 4.1٪ بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. کارآزمایی بالینی در کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 JARDIANCE بر روی 52 بیمار در کارآزمایی با 157 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 با میانگین مواجهه با JARDIANCE انجام شد. . درمان های پس زمینه به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش شامل متفورمین (51٪)، ترکیبی از متفورمین و انسولین (40.1٪)، انسولین (3.2٪)، یا هیچ (5.7٪) بود. میانگین HbA1c در ابتدا 8.0 درصد و میانگین طول مدت دیابت نوع 2 2.1 سال بود. میانگین سنی 14.5 سال (محدوده: 10-17 سال) و 51.6 درصد در سن 15 سال و بالاتر بودند. تقریباً 50٪ سفیدپوست، 6٪ آسیایی، 31٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، و 38٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. میانگین BMI 36.0 کیلوگرم بر متر مربع و میانگین BMI Z-score 3.0 بود. تقریباً 25 درصد از جمعیت کارآزمایی میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری داشتند. بدون توجه به مصرف همزمان انسولین، خطر هیپوگلیسمی در بیماران اطفال تحت درمان با JARDIANCE بیشتر بود. هیپوگلیسمی، که به عنوان گلوکز خون کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر تعریف می شود، به ترتیب در 10 بیمار (19.2%) و در 4 (7.5%) بیمار تحت درمان با JARDIANCE و دارونما رخ داد. هیچ رویداد شدید هیپوگلیسمی رخ نداد (هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی تعریف شد که نیاز به کمک شخص دیگری برای تجویز فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا انجام سایر اقدامات اصلاحی دارد). کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به نارسایی قلبی هیچ واکنش جانبی جدیدی در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی EMPEROR-Reduced یا EMPEROR-Reserved شناسایی نشد. کارآزمایی بالینی در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مشخصات ایمنی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی به طور کلی با آنچه در سراسر اندیکاسیون های مورد مطالعه مشاهده شد مطابقت داشت. در یک کارآزمایی پیامد قلبی-کلیوی طولانی مدت [به مطالعات بالینی 14.5 مراجعه کنید]، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در دارونما، و JARDIANCE 10 mgscaeut، به ترتیب، گزارش شد. ]. اختلالات تست آزمایشگاهی در آزمایشات بالینی افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR شروع JARDIANCE باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در عرض چند هفته پس از شروع درمان می شود و سپس این تغییرات تثبیت می شود. در یک کارآزمایی روی بزرگسالان با نارسایی کلیوی متوسط، تغییرات میانگین بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی، افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR به ترتیب در هفته 4 به ترتیب از 0.1 میلی گرم در دسی لیتر و 9.0- میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تجاوز نکرد و پس از قطع درمان معکوس شد که نشان می دهد تغییرات حاد مشاهده شده در همودینامیک AN با تغییرات همودینامیک AN ممکن است ایفا کند. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) افزایش وابسته به دوز در کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در بزرگسالان تحت درمان با JARDIANCE مشاهده شد. LDL-C در بیماران تحت درمان با دارونما، 10 میلی گرم JARDIANCE و 25 میلی گرم JARDIANCE به ترتیب 2.3، 4.6 و 6.5 درصد افزایش یافت. دامنه میانگین سطوح پایه LDL-C بین 90.3 تا 90.6 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هماتوکریت در مجموعه ای از چهار کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، میانگین هماتوکریت در دارونما 1.3 درصد کاهش یافت و در JARDIANCE 10 میلی گرم 2.8 درصد و در بیماران تحت درمان JARDIANCE 25 میلی گرم 2.8 درصد افزایش یافت. در پایان درمان، 0.6٪، 2.7٪ و 3.5٪ از بیماران مبتلا به هماتوکریت در ابتدا در محدوده مرجع مقادیر بالاتر از حد بالایی محدوده مرجع با دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم و JARDIANCE 25 میلی گرم داشتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، در طول استفاده پس از تایید JARDIANCE، عوارض جانبی دیگری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: عفونت های یبوست: فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، اوروسپسیس و پیلونفریت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کتواسیدوز اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، واکنش های پوستی (مانند راش اورتیک)،

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: هنگام شیردهی توصیه نمی شود. ( 8.2 ) بیماران سالمند: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم و کاهش عملکرد کلیه. ( 8.5 ) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش عملکرد کلیه. (8.6)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، JARDIANCE در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد JARDIANCE در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها مشاهده شد که امپاگلیفلوزین در طول یک دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه شد که برگشت پذیر بود [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی امپاگلیفلوزین به طور مستقیم به موش های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 1، 10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، باعث افزایش وزن کلیه و اتساع لوله های کلیوی و لگنی در mg/kg 100، که بر اساس حداکثر 21-زمان بالینی، بر اساس حداکثر 21-زمان بالینی، افزایش یافت. AUC. این یافته ها پس از یک دوره بهبودی 13 هفته ای بدون دارو مشاهده نشد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، امپاگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 48 برابر (موش) و 128 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم (بر اساس AUC) است، منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. در موش‌ها، در دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین که باعث مسمومیت مادری می‌شود، ناهنجاری‌های استخوان‌های اندام در جنین با دوز 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 154 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم افزایش یافت. امپاگلیفلوزین از جفت عبور می کند و به بافت های جنینی در موش ها می رسد. در خرگوش، دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین منجر به مسمومیت مادر و جنین به میزان 700 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 139 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم شد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، امپاگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن) تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 16 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم) بدون سمیت مادری تجویز شد. کاهش وزن بدن در فرزندان بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود ژردیانس در شیر انسان، اثرات ژردیانس بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود دارد. امپاگلیفلوزین در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، از جمله احتمال تأثیر امپاگلیفلوزین بر رشد کلیه پس از تولد، به بیماران توصیه می شود که استفاده از JARDIANCE در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها امپاگلیفلوزین در سطح پایینی در بافت های جنین موش پس از یک دوز خوراکی به دام ها در روز 18 بارداری وجود داشت. در شیر موش، میانگین نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.634 تا 5 بود و از 2 تا 24 ساعت پس از دوز بیشتر از یک بود. میانگین حداکثر نسبت شیر ​​به پلاسما 5 در 8 ساعت پس از دوز رخ داد که نشان دهنده تجمع امپاگلیفلوزین در شیر است. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض امپاگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساعات لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JARDIANCE به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در دیابت نوع 2 در کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از JARDIANCE برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک کارآزمایی بالینی 26 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما، با دوره تمدید ایمنی درمان فعال دوسوکور تا 52 هفته در 157 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 و یک مطالعه فارماکوکینتیکی کودکان (1 مطالعه فارماکوکینتیک و بالینی). (14.2) ] . مشخصات ایمنی بیماران اطفال تحت درمان با JARDIANCE مشابه آنچه در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شد، به استثنای خطر هیپوگلیسمی که در کودکان تحت درمان با JARDIANCE بدون توجه به مصرف همزمان انسولین بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1). ایمنی و اثربخشی JARDIANCE در کودکان کمتر از 10 سال به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در دیابت نوع 2 ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی JARDIANS در بیماران اطفال برای کاهش خطر ابتلا به موارد زیر ثابت نشده است: مرگ قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی. کاهش پایدار در eGFR، مرحله نهایی بیماری کلیوی، مرگ قلبی عروقی، و بستری شدن در بیمارستان در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در معرض خطر پیشرفت. مرگ قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت شده

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، در مجموع 2721 (32%) بیمار تحت درمان با JARDIANCE 65 سال و بالاتر و 491 (6%) 75 سال و بالاتر بودند. انتظار می رود JARDIANCE اثر گلیسمی را در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش دهد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. خطر عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم در بیماران 75 ساله و بالاتر به 2.1٪، 2.3٪ و 4.4٪ برای دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم و JARDIANCE 25 میلی گرم افزایش یافت. خطر عفونت دستگاه ادراری در بیماران 75 ساله و بالاتر به 10.5٪، 15.7٪ و 15.1٪ در بیمارانی که به ترتیب به دارونما، JARDIANCE 10 میلی گرم و JARDIANCE 25 میلی گرم تصادفی شده بودند، به 10.5٪، 15.7٪ و 15.1٪ افزایش یافت. در کارآزمایی‌های EMPEROR-Reduced، EMPEROR-Preserved و EMPA-KIDNEY، هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن‌تر و بزرگسالان جوان‌تر مشاهده نشده است. EMPEROR-Reduced شامل 1188 (64%) بیمار تحت درمان با JARDIANCE 65 ساله و بالاتر و 503 (27%) بیمار 75 ساله و بالاتر بود. EMPEROR-Preserved شامل 2402 (80%) بیمار تحت درمان با JARDIANCE 65 ساله و بالاتر و 1281 (43%) بیمار 75 ساله و بالاتر بود. EMPA-KIDNEY شامل 2089 (32%) بیمار تحت درمان با JARDIANCE 65 ساله و بالاتر و 1518 (23%) بیمار 75 ساله و بالاتر بود.

8.6 نارسایی کلیوی کارآیی و ایمنی JARDIANCE برای کنترل قند خون در کارآزمایی روی بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(eGFR 30 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مورد ارزیابی قرار گرفت [14.1 به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. در این کارآزمایی، 195 بیمار بالغ در معرض JARDIANCE دارای eGFR بین 60 تا 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع بودند، 91 بیمار بالغ در معرض JARDIANCE دارای eGFR بین 45 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و 97 بیمار eARGDIRCE بین 30 و 97 بیمار در معرض JARDIANCE در معرض an میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع. مزایای کاهش گلوکز JARDIANS 25 میلی گرم در بیماران بالغ با بدتر شدن عملکرد کلیه کاهش یافت. خطرات نارسایی کلیوی، عوارض جانبی کاهش حجم و عوارض جانبی مرتبط با عفونت دستگاه ادراری با بدتر شدن عملکرد کلیه افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. استفاده از JARDIANCE برای کنترل قند خون در بیماران بدون بیماری قلبی عروقی یا عوامل خطر قلبی عروقی زمانی که eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است، توصیه نمی شود. JARDIANCE در 7020 بیمار بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی (eGFR بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME مورد بررسی قرار گرفت، در مجموع 9718 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی (eGFR برابر با 20.7 میلی لیتر در دقیقه یا بیشتر از 20 میلی لیتر در دقیقه). کارآزمایی‌های EMPEROR-Reduced و EMPEROR-Preserved، و در 6609 بیمار بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (eGFR 20 تا 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مطالعه EMPA-KIDNEY. مشخصات ایمنی در زیر گروه‌های eGFR در این کارآزمایی‌ها با مشخصات ایمنی شناخته شده مطابقت داشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14.3، 14.4، 14.5) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های کارآیی و ایمنی با JARDIANCE، بیماران بزرگسال با eGFR کمتر از 20 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع یا تحت دیالیز را وارد مطالعه نکردند. پس از ثبت نام، بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های EMPA-REG OUTCOME، EMPEROR-Reduced، EMPEROR-Preserved و EMPA-KIDNEY نیازی به قطع درمان برای بدتر شدن eGFR به کمتر از 20 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع یا شروع مطالعات بالینی نداشتند. 14.5) ].

8.7 اختلال کبدی JARDIANCE ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر امپاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2، ناقل غالب مسئول جذب مجدد گلوکز از فیلتر گلومرولی به گردش خون است. امپاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد. امپاگلیفلوزین همچنین باعث کاهش بازجذب سدیم و افزایش رساندن سدیم به لوله‌های دیستال می‌شود. این ممکن است بر چندین عملکرد فیزیولوژیکی از جمله افزایش بازخورد توبولوگلومرولی و کاهش فشار داخل گلومرولی، کاهش بار قبل و بعد از قلب و کاهش فعالیت سمپاتیک تأثیر بگذارد، اما محدود به آن نیست.

12.2 فارماکودینامیک دفع گلوکز از طریق ادرار در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، دفع گلوکز ادراری بلافاصله پس از مصرف دوز امپاگلیفلوزین افزایش یافت و در پایان یک دوره درمان 4 هفته ای به طور متوسط حدود 64 گرم در روز با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز و 78 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز حفظ شد. مطالعات بالینی (14) ]. داده‌های حاصل از تک دوز خوراکی امپاگلیفلوزین در افراد سالم نشان می‌دهد که به‌طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوزهای 10 و 25 میلی‌گرم به سطح پایه نزدیک می‌شود. حجم ادرار در یک مطالعه 5 روزه، میانگین افزایش حجم ادرار 24 ساعته نسبت به پایه، 341 میلی لیتر در روز 1 و 135 میلی لیتر در روز 5 درمان با امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم یک بار در روز بود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما، فعال-مقایسه کننده، به 30 فرد سالم یک دوز خوراکی امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم، امپاگلیفلوزین 200 میلی گرم (8 برابر حداکثر دوز)، موکسی فلوکساسین و دارونما داده شد. هیچ افزایشی در QTc با امپاگلیفلوزین 25 یا 200 میلی گرم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است و هیچ تفاوت بالینی مرتبطی بین دو جمعیت مشاهده نشد. میانگین حالت پایدار AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 1870 نانومول بر ساعت در لیتر و 259 نانومول در لیتر بود، با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز درمان، و 4740 نانومول در ساعت در لیتر و 687 نانومول بر ساعت در روز با تیمار 25 میلی گرم در روز. قرار گرفتن در معرض سیستمیک امپاگلیفلوزین به روشی متناسب با دوز در محدوده دوز درمانی افزایش یافت. به نظر نمی رسد که امپاگلیفلوزین دارای ویژگی های فارماکوکینتیک وابسته به زمان باشد. پس از دوز یک بار در روز، تا 22٪ تجمع، با توجه به AUC پلاسما، در حالت پایدار مشاهده شد. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی امپاگلیفلوزین در 1.5 ساعت پس از مصرف به دست آمد. تجویز 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین پس از مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری منجر به قرار گرفتن در معرض کمی کمتر شد. AUC تقریباً 16٪ و Cmax تقریباً 37٪ در مقایسه با شرایط ناشتا کاهش یافت. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد و امپاگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع حجم ظاهری حالت پایدار توزیع بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 73.8 L برآورد شد. پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقسیم گلبول های قرمز خون تقریباً 36.8٪ و اتصال به پروتئین پلاسما 86.2٪ بود. حذف نیمه عمر پایانی ظاهری امپاگلیفلوزین 12.4 ساعت و کلیرانس خوراکی ظاهری 10.6 L/h بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت تخمین زده شد. متابولیسم هیچ متابولیت اصلی امپاگلیفلوزین در پلاسمای انسان شناسایی نشد و فراوان ترین متابولیت ها سه ترکیب گلوکورونید (2-O-، 3-O-، و 6-O-گلوکورونید) بودند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک هر متابولیت کمتر از 10 درصد کل مواد مرتبط با دارو بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که مسیر اصلی متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان، گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT2B7، UGT1A3، UGT1A8 و UGT1A9 است. دفع پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقریباً 95.6٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو در مدفوع (41.2٪) یا ادرار (54.4٪) حذف شد. اکثر رادیواکتیویته مربوط به دارو که در مدفوع بازیابی شد، داروی اصلی بدون تغییر بود و تقریباً نیمی از رادیواکتیویته مربوط به دارو که در ادرار دفع می‌شد، داروی اصلی بدون تغییر بود. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک امپاگلیفلوزین در بیماران کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی امپاگلیفلوزین با دوزهای 10 و 25 میلی گرمی منجر به قرار گرفتن در معرض در محدوده مشاهده شده در بیماران بالغ شد. اثرات سن، شاخص توده بدن، جنسیت و نژاد سن، شاخص توده بدنی (BMI)، جنسیت و نژاد (آسیایی ها در مقابل عمدتا سفیدپوستان) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین ندارند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران بالغ با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید طبق طبقه بندی Child-Pugh، AUC امپاگلیفلوزین تقریباً 23٪، 47٪ و 75٪ افزایش یافت و Cmax در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی به ترتیب تقریباً 4٪، 23٪ و 48٪ افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با خفیف (eGFR: 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، متوسط ​​(eGFR: 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، و شدید (eGFR: کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه، AUC امپاگلیفلوزین به ترتیب تقریباً 18٪، 20٪، 66٪ و 48٪ در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران با نارسایی خفیف و شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 20٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس خوراکی ظاهری امپاگلیفلوزین کاهش یافته و کاهش eGFR منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دارو می شود. با این حال، کسری از امپاگلیفلوزین که بدون تغییر در ادرار دفع می‌شد، و دفع گلوکز ادراری، با کاهش eGFR کاهش یافت. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی امپاگلیفلوزین ایزوفرم های CYP450 را مهار، غیرفعال یا القا نمی کند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که مسیر اولیه متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 و UGT2B7 است. امپاگلیفلوزین UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین بر داروهای تجویز همزمان که سوبستراهای ایزوفرم های اصلی CYP450 یا UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9، یا UGT2B7 هستند، پیش بینی نمی شود. اثر القای UGT (به عنوان مثال، القای ریفامپیسین یا هر القاء کننده آنزیم UGT دیگر) بر مواجهه با امپاگلیفلوزین ارزیابی نشده است. امپاگلیفلوزین سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما این انتقال دهنده های جریان را در دوزهای درمانی مهار نمی کند. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، امپاگلیفلوزین بعید به نظر می رسد که با داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند، تداخل ایجاد کند. امپاگلیفلوزین سوبسترای ناقل‌های جذب انسانی OAT3، OATP1B1 و OATP1B3 است، اما نه OAT1 و OCT2. امپاگلیفلوزین هیچ یک از این ناقل‌های جذب انسانی را در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط بالینی مهار نمی‌کند و بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین روی داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای این ناقل‌های جذب هستند پیش‌بینی نمی‌شود. ارزیابی در داخل بدن تداخلات دارویی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، وراپامیل، رامیپریل، و سیمواستاتین در بیماران سالم و با یا بدون مصرف همزمان هیدرولور توتیمید در بیماران دیابتی و با یا بدون تجویز همزمان هیدرولور توثمیدیدی مشابه بود. ملیتوس (شکل 1 را ببینید). در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، مصرف همزمان امپاگلیفلوزین با پروبنسید منجر به کاهش 30 درصدی کسر امپاگلیفلوزین دفع شده در ادرار شد بدون اینکه تأثیری بر دفع 24 ساعته گلوکز ادراری داشته باشد. ارتباط این مشاهدات برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ناشناخته است. شکل 1 اثر داروهای مختلف بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. b empagliflozin، 25 میلی گرم، تک دوز. c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز. d امپاگلیفلوزین، 10 میلی گرم، تک دوز امپاگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، دیگوکسین، رامیپریل، سیمواستاتین، هیدروکلروتیازید، و کونتر سمی‌تراسپتیدهای سالم و داروهای ضد التهابی تورسمی را نداشت. (شکل 2 را ببینید). شکل 2 اثر امپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای مختلف که به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max نشان داده شده است [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. ب امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز؛ c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، تک دوز. d به عنوان سیمواستاتین تجویز می شود. E به عنوان مخلوط راسمیک وارفارین تجویز می شود. f به عنوان Microgynon تجویز می شود. g تجویز شده به عنوان رامیپریل شکل 1 شکل 2

فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است و هیچ تفاوت بالینی مرتبطی بین دو جمعیت مشاهده نشد. میانگین حالت پایدار AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 1870 نانومول بر ساعت در لیتر و 259 نانومول در لیتر بود، با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز درمان، و 4740 نانومول در ساعت در لیتر و 687 نانومول بر ساعت در روز با تیمار 25 میلی گرم در روز. قرار گرفتن در معرض سیستمیک امپاگلیفلوزین به روشی متناسب با دوز در محدوده دوز درمانی افزایش یافت. به نظر نمی رسد که امپاگلیفلوزین دارای ویژگی های فارماکوکینتیک وابسته به زمان باشد. پس از دوز یک بار در روز، تا 22٪ تجمع، با توجه به AUC پلاسما، در حالت پایدار مشاهده شد. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی امپاگلیفلوزین در 1.5 ساعت پس از مصرف به دست آمد. تجویز 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین پس از مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری منجر به قرار گرفتن در معرض کمی کمتر شد. AUC تقریباً 16٪ و Cmax تقریباً 37٪ در مقایسه با شرایط ناشتا کاهش یافت. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد و امپاگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع حجم ظاهری حالت پایدار توزیع بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 73.8 L برآورد شد. پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقسیم گلبول های قرمز خون تقریباً 36.8٪ و اتصال به پروتئین پلاسما 86.2٪ بود. حذف نیمه عمر پایانی ظاهری امپاگلیفلوزین 12.4 ساعت و کلیرانس خوراکی ظاهری 10.6 L/h بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت تخمین زده شد. متابولیسم هیچ متابولیت اصلی امپاگلیفلوزین در پلاسمای انسان شناسایی نشد و فراوان ترین متابولیت ها سه ترکیب گلوکورونید (2-O-، 3-O-، و 6-O-گلوکورونید) بودند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک هر متابولیت کمتر از 10 درصد کل مواد مرتبط با دارو بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که مسیر اصلی متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان، گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT2B7، UGT1A3، UGT1A8 و UGT1A9 است. دفع پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقریباً 95.6٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو در مدفوع (41.2٪) یا ادرار (54.4٪) حذف شد. اکثر رادیواکتیویته مربوط به دارو که در مدفوع بازیابی شد، داروی اصلی بدون تغییر بود و تقریباً نیمی از رادیواکتیویته مربوط به دارو که در ادرار دفع می‌شد، داروی اصلی بدون تغییر بود. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک امپاگلیفلوزین در بیماران کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی امپاگلیفلوزین با دوزهای 10 و 25 میلی گرمی منجر به قرار گرفتن در معرض در محدوده مشاهده شده در بیماران بالغ شد. اثرات سن، شاخص توده بدن، جنسیت و نژاد سن، شاخص توده بدنی (BMI)، جنسیت و نژاد (آسیایی ها در مقابل عمدتا سفیدپوستان) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین ندارند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران بالغ با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید طبق طبقه بندی Child-Pugh، AUC امپاگلیفلوزین تقریباً 23٪، 47٪ و 75٪ افزایش یافت و Cmax در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی به ترتیب تقریباً 4٪، 23٪ و 48٪ افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 با خفیف (eGFR: 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، متوسط ​​(eGFR: 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، و شدید (eGFR: کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه، AUC امپاگلیفلوزین به ترتیب تقریباً 18٪، 20٪، 66٪ و 48٪ در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران با نارسایی خفیف و شدید کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 20٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس خوراکی ظاهری امپاگلیفلوزین کاهش یافته و کاهش eGFR منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دارو می شود. با این حال، کسری از امپاگلیفلوزین که بدون تغییر در ادرار دفع می‌شد، و دفع گلوکز ادراری، با کاهش eGFR کاهش یافت. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی امپاگلیفلوزین ایزوفرم های CYP450 را مهار، غیرفعال یا القا نمی کند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که مسیر اولیه متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 و UGT2B7 است. امپاگلیفلوزین UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین بر داروهای تجویز همزمان که سوبستراهای ایزوفرم های اصلی CYP450 یا UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9، یا UGT2B7 هستند، پیش بینی نمی شود. اثر القای UGT (به عنوان مثال، القای ریفامپیسین یا هر القاء کننده آنزیم UGT دیگر) بر مواجهه با امپاگلیفلوزین ارزیابی نشده است. امپاگلیفلوزین سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما این انتقال دهنده های جریان را در دوزهای درمانی مهار نمی کند. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، امپاگلیفلوزین بعید به نظر می رسد که با داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند، تداخل ایجاد کند. امپاگلیفلوزین سوبسترای ناقل‌های جذب انسانی OAT3، OATP1B1 و OATP1B3 است، اما نه OAT1 و OCT2. امپاگلیفلوزین هیچ یک از این ناقل‌های جذب انسانی را در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط بالینی مهار نمی‌کند و بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین روی داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای این ناقل‌های جذب هستند پیش‌بینی نمی‌شود. ارزیابی در داخل بدن تداخلات دارویی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، وراپامیل، رامیپریل، و سیمواستاتین در بیماران سالم و با یا بدون مصرف همزمان هیدرولور توتیمید در بیماران دیابتی و با یا بدون تجویز همزمان هیدرولور توثمیدیدی مشابه بود. ملیتوس (شکل 1 را ببینید). در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، مصرف همزمان امپاگلیفلوزین با پروبنسید منجر به کاهش 30 درصدی کسر امپاگلیفلوزین دفع شده در ادرار شد بدون اینکه تأثیری بر دفع 24 ساعته گلوکز ادراری داشته باشد. ارتباط این مشاهدات برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ناشناخته است. شکل 1 اثر داروهای مختلف بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. b empagliflozin، 25 میلی گرم، تک دوز. c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز. d امپاگلیفلوزین، 10 میلی گرم، تک دوز امپاگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، دیگوکسین، رامیپریل، سیمواستاتین، هیدروکلروتیازید، و کونتر سمی‌تراسپتیدهای سالم و داروهای ضد التهابی تورسمی را نداشت. (شکل 2 را ببینید). شکل 2 اثر امپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای مختلف که به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max نشان داده شده است [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. ب امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز؛ c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، تک دوز. d به عنوان سیمواستاتین تجویز می شود. E به عنوان مخلوط راسمیک وارفارین تجویز می شود. f به عنوان Microgynon تجویز می شود. g تجویز شده به عنوان رامیپریل شکل 1 شکل 2