امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف GLYXAMBI را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1) پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، گزارش شده است. اگر به پانکراتیت مشکوک هستید، فورا GLYXAMBI را قطع کنید. (5.2) کاهش حجم: قبل از شروع GLYXAMBI، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های لوپ استفاده می کنند، ارزیابی کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.3) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بلافاصله بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان ارزیابی کنید و در صورت مشکوک شدن، GLYXAMBI را قطع کنید و فورا مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.4) هیپوگلیسمی: هنگام شروع GLYXAMBI، دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.5) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.6) واکنش های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و شرایط پوستی لایه‌برداری) با امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین رخ داده است. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، مصرف GLYXAMBI را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. (5.7) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که لیناگلیپتین مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. ( 5.8 ) پمفیگوئید بولوز: گزارش هایی مبنی بر نیاز به بستری شدن در بیمارستان گزارش شده است. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، GLYXAMBI را قطع کنید. (5.9) نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس مهارکننده های DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و مزایای GLYXAMBI را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند، در نظر بگیرید. علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.10)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، امپاگلیفلوزین، یکی از اجزای GLYXAMBI، به طور قابل توجهی خطر کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های هم‌رسان گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند و کتواسیدوز کشنده با امپاگلیفلوزین به‌طور قابل توجهی افزایش یافت. GLYXAMBI برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (مانند سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله GLYXAMBI، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد معمول برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع GLYXAMBI ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، GLYXAMBI را قطع کنید، فورا ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد GLYXAMBI، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، GLYXAMBI را در موقعیت‌های بالینی موقتی که می‌تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، GLYXAMBI را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که مصرف GLYXAMBI را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 پانکراتیت پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین گزارش شده است. در کارآزمایی CARMELINA [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، پانکراتیت حاد در 9 بیمار (0.3٪) تحت درمان با لیناگلیپتین و در 5 (0.1٪) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. دو بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین در کارآزمایی CARMELINA پانکراتیت حاد با نتیجه کشنده داشتند. گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین پس از بازاریابی وجود دارد. به علائم و نشانه های بالقوه پانکراتیت دقت کنید. اگر به پانکراتیت مشکوک هستید، فورا GLYXAMBI را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از GLYXAMBI در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 کاهش حجم امپاگلیفلوزین می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله امپاگلیفلوزین، دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، گزارش شده است. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع GLYXAMBI در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع GLYXAMBI این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.4 عفونت های ادراری تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی امپاگلیفلوزین باعث افزایش دفع گلوکز ادراری می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) از جمله عفونت های ژنی در عفونت های دستگاه تناسلی مراجعه کنید. و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1) ]. عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدیدکننده حیات که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد)، در بیماران مبتلا به دیابت یا بدون دیابت که مهارکننده‌های SGLT2 را دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. GLYXAMBI فقط برای استفاده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شده است. بیمارانی که سابقه عفونت‌های مزمن یا مکرر دستگاه تناسلی دارند، در هنگام استفاده از GLYXAMBI، احتمال بیشتری دارد که به عفونت‌های دستگاه تناسلی مبتلا شوند. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، GLYXAMBI را قطع کرده و به سرعت مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث هیپوگلیسمی می شوند. خطر هیپوگلیسمی زمانی افزایش می یابد که GLYXAMBI همراه با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده شود. بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با GLYXAMBI، دوز کمتری از ترشح کننده انسولین یا انسولین لازم باشد.

5.6 آمپوتاسیون اندام تحتانی در برخی از مطالعات بالینی با مهارکننده های SGLT2، عدم تعادل در بروز آمپوتاسیون اندام تحتانی مشاهده شده است. در چهار کارآزمایی نتیجه آمپاگلیفلوزین، نرخ رویداد قطع عضو اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و گروه امپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم یا 25 میلی‌گرم بود که به ترتیب با HR 1.05 (95% فاصله اطمینان (CI) 1.8، 0.8) بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 سال بیمار در گروه دارونما و امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم به ترتیب گزارش شد. آمپوتاسیون انگشت پا و وسط پا بیشترین فراوانی را داشت (21 بیمار از 28 بیمار 10 میلی گرمی امپاگلیفلوزین تحت درمان با قطع اندام تحتانی) و برخی شامل بالا و زیر زانو بودند. برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند. GLYXAMBI برای درمان بیماری مزمن کلیه توصیه نمی شود. بیماری شریان محیطی و عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیمارانی که سابقه اولیه پای دیابتی، بیماری شریان محیطی (از جمله قطع عضو قبلی) یا دیابت داشتند، بالاترین میزان بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیماران دریافت کننده GLYXAMBI را از نظر علائم و نشانه های عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم ها یا زخم های اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.7 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها عمدتاً در 3 ماه اول پس از شروع درمان با لیناگلیپتین رخ می‌دهد، و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داده‌اند. آنژیوادم همچنین با سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده های دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با GLYXAMBI هستند یا خیر. گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (مانند آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین وجود دارد. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، GLYXAMBI را قطع کنید، فوراً طبق استاندارد مراقبت درمان کنید، و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. GLYXAMBI در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به لیناگلیپتین، امپاگلیفلوزین یا هر یک از مواد کمکی موجود در GLYXAMBI منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که لیناگلیپتین مصرف می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های دیگر DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.9 پمفیگوئید بولوز پمفیگوید بولوز در 7 (0.2%) بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین گزارش شد در حالی که در بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی CARMELINA هیچکدام [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، و 3 نفر از این بیماران به دلیل پمفیگوید بولوز در بیمارستان بستری شدند. موارد پس از فروش پمفیگوئید بولوز که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت GLYXAMBI گزارش دهند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، GLYXAMBI باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب به متخصص پوست ارجاع داده شود.

5.10 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده DPP-4 و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای GLYXAMBI را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند بیمارانی که سابقه نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع GLYXAMBI را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.4) ] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و داروهای ترشح کننده انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] قطع عضو اندام تحتانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش های افزایش حساسیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی قبلی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] پمفیگوئید بولوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] قلب نارسایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (5٪ یا بیشتر) عفونت‌های دستگاه ادراری، نازوفارنژیت، و عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی بودند (6.1). 1-800-542-6257، یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین ایمنی مصرف همزمان امپاگلیفلوزین (دوز روزانه 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم) و لیناگلیپتین (دوز روزانه 5 میلی گرم) در مجموع 1363 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که تا 52 هفته تحت درمان بالینی فعال سه گانه تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شده است. شایع ترین عوارض جانبی با تجویز همزمان امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل تلفیقی از این کارآزمایی ها در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین. باکتریوری، سیستیت عفونت دستگاه ادراری 12.5 11.4 نازوفارنژیت 5.9 6.6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7.0 7.0 امپاگلیفلوزین عوارض جانبی که در 2% از بیماران دریافت کننده امپاگلیفلوزین و شایع تر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد (10 میلی گرم، 25 میلی گرم و دارونما): عفونت دستگاه ادراری (9.3٪، 7.6٪ و 7.6٪)، عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان (5.4٪، 6.4٪ و 1.5٪)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (3.1٪، 4.0٪ و 3.8٪)، افزایش ادرار (3.4٪، 3.2٪، و 3.2٪، و 1.0٪، دیس خونی (1.9٪، و 1.0٪) 3.4٪، آرترالژی (2.4٪، 2.3٪ و 2.2٪)، عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان (3.1٪، 1.6٪ و 0.4٪)، و تهوع (2.3٪، 1.1٪ و 1.4٪). تشنگی (از جمله پلی دیپسی) به ترتیب در 0٪، 1.7٪ و 1.5٪ برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم گزارش شد. امپاگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم شود. رویدادهای مربوط به کاهش حجم (افت فشار خون و سنکوپ) در 3 بیمار (1.1٪) تحت درمان با GLYXAMBI به همراه متفورمین گزارش شد. لیناگلیپتین عوارض جانبی گزارش شده در 2% از بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین 5 میلی گرم و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما شامل: نازوفارنژیت (7.0% و 6.1%)، اسهال (3.3% و 3.0%) و سرفه (2.1% و 1.4%) بود. سایر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی با درمان تک‌تراپی لیناگلیپتین، حساسیت مفرط (مانند کهیر، آنژیوادم، لایه‌برداری موضعی پوست، یا بیش واکنشی برونش) و میالژی بود. در برنامه کارآزمایی بالینی، پانکراتیت در 15.2 مورد در هر 10000 بیمار سال قرار گرفتن در معرض گزارش شد در حالی که تحت درمان با لیناگلیپتین قرار می گرفت در مقایسه با 3.7 مورد در هر 10،000 سال بیمار قرار گرفتن در حالی که تحت درمان با مقایسه کننده (دارونما و مقایسه کننده فعال، سولفونیل اوره) بود. سه مورد دیگر از پانکراتیت پس از آخرین دوز تجویز شده لیناگلیپتین گزارش شد. سایر عوارض جانبی هیپوگلیسمی امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین جدول 2 گزارش های هیپوگلیسمی با امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین را در یک دوره درمانی 52 هفته ای خلاصه می کند. جدول 2 بروز کلی عوارض جانبی هیپوگلیسمی a و b به متفورمین (52 هفته) GLYXAMBI (%) 10 mg/5 mg (n=136) GLYXAMBI (%) 25 mg/5 mg (n=137) a رویدادهای کلی هیپوگلیسمی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر یا مساوی 70 میلی گرم در دسی لیتر یا نیاز به کمک b حوادث شدید هیپوگلیسمی: نیاز به کمک بدون توجه به قند خون به طور کلی 2.2 3.6 0 0 0 امپاگلیفلوزین عفونت های قارچی تناسلی: در مجموعه پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما، بروز عفونت‌های قارچی تناسلی (مانند عفونت قارچی واژینال، عفونت واژینال، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کاندیدیاز ولوواژینال و ولوویت) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین در مقایسه با دارونما افزایش یافته بود، که در 0.41٪ و 3.9٪ از بیماران اتفاق می‌افتد. دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین به ترتیب 25 میلی گرم. قطع کارآزمایی به دلیل عفونت دستگاه تناسلی در 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در زنان بیشتر از مردان اتفاق افتاد. فیموز در بیماران مرد تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (کمتر از 0.1٪) و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (0.1٪) بیشتر از دارونما (0٪) رخ داد. عفونت های دستگاه ادراری: در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، بروز عفونت های دستگاه ادراری (مانند عفونت دستگاه ادراری، باکتریوری بدون علامت و سیستیت) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین در مقایسه با دارونما افزایش یافت. بیمارانی که سابقه عفونت مزمن یا مکرر دستگاه ادراری داشتند، بیشتر احتمال داشت که عفونت ادراری را تجربه کنند. میزان قطع درمان به دلیل عفونت های دستگاه ادراری برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 0.1، 0.2 و 0.1 درصد بود. عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن بیشتر رخ می دهد. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن که به صورت تصادفی به دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم انتخاب شدند به ترتیب 16.6٪، 18.4٪ و 17.0٪ بود. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران مرد تصادفی شده به دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 2/3، 6/3 و 1/4 درصد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (5/8) مراجعه کنید]. قطع عضو اندام تحتانی: در چهار کارآزمایی نتیجه آمپاگلیفلوزین، نرخ رویداد قطع اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و گروه امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم، با HR 1.05، 1.05 بود (9.3). در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 سال بیمار در گروه دارونما و امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم به ترتیب گزارش شد. GLYXAMBI برای درمان بیماری مزمن کلیه توصیه نمی شود. اختلالات تست آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های بالینی امپاگلیفلوزین یا لیناگلیپتین Empagliflozin و Linagliptin تغییرات در یافته‌های آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با ترکیبی از امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین شامل افزایش کلسترول و هماتوکریت در مقایسه با سطح پایه بود. امپاگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR می شود: شروع آمپاگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در طی چند هفته از شروع درمان می شود و سپس این تغییرات تثبیت می شود. در یک کارآزمایی روی بیماران با نارسایی کلیوی متوسط، تغییرات میانگین بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت نتایج CV، افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR عموماً در هفته 4 به ترتیب از 0.1 میلی گرم در دسی لیتر و 9.0- میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تجاوز نکرد و پس از قطع درمان معکوس شد، که نشان می دهد تغییرات حاد همودینامیک با مشاهده تغییرات همودینامیکی امپاگلیزین ممکن است نقشی را ایفا کند. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C): افزایش وابسته به دوز در کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین مشاهده شد. LDL-C در بیماران تحت درمان با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 2.3، 4.6 و 6.5 درصد افزایش یافت. دامنه میانگین سطوح پایه LDL-C بین 90.3 تا 90.6 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هماتوکریت: هماتوکریت میانه 1.3٪ در دارونما کاهش یافت و 2.8٪ در امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و 2.8٪ در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم افزایش یافت. در پایان درمان، 0.6٪، 2.7٪ و 3.5٪ از بیماران مبتلا به هماتوکریت در ابتدا در محدوده مرجع مقادیر بالاتر از حد بالایی محدوده مرجع با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم داشتند. افزایش لیناگلیپتین در اسید اوریک: تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی که بیشتر در گروه لیناگلیپتین و ≥1٪ بیشتر از گروه دارونما رخ داد، افزایش اسید اوریک بود (1.3٪ در گروه دارونما، 2.7٪ در گروه لیناگلیپتین). افزایش لیپاز: در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با لیناگلیپتین در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به میکروآلبومینوری، میانگین افزایش 30 درصدی غلظت لیپاز از ابتدا تا 24 هفته در بازوی لیناگلیپتین در مقایسه با کاهش متوسط ​​2 درصدی در گروه دارونما مشاهده شد. سطوح لیپاز بالاتر از 3 برابر حد بالای نرمال به ترتیب در 8.2% در مقایسه با 1.7% بیماران در گروه لیناگلیپتین و دارونما مشاهده شد. افزایش آمیلاز: در یک کارآزمایی ایمنی CV که لیناگلیپتین و گلیمپراید را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مقایسه کرد، سطح آمیلاز بالاتر از 3 برابر حد طبیعی به ترتیب در 1.0٪ در مقایسه با 0.5٪ از بیماران در گروه لیناگلیپتین و گلیمپراید مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش لیپاز و آمیلاز با لیناگلیپتین در غیاب سایر علائم و نشانه های پانکراتیت ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید لیناگلیپتین و امپاگلیفلوزین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]، یبوست، زخم دهان، استوماتیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، و بیماری های پوستی لایه بردار عفونت ها: نکروزان فاشئیت (فاسئیس اپیگنی و پریگان) پیلونفریت اختلالات متابولیسم و تغذیه: کتواسیدوز اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: پمفیگوید تاولی، واکنش های پوستی (مانند راش، کهیر)

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: هنگام شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) بیماران اطفال: ایمنی و اثربخشی GLYXAMBI در بیماران اطفال ثابت نشده است. (8.4) بیماران سالمندی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم و کاهش عملکرد کلیه. ( 8.5 ) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش عملکرد کلیه. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی امپاگلیفلوزین را نشان می دهد، GLYXAMBI در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد GLYXAMBI، لیناگلیپتین یا امپاگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، امپاگلیفلوزین، یکی از اجزای GLYXAMBI، هنگامی که در طول دوره رشد کلیه مطابق با اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد، منجر به تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه شد که برگشت پذیر بود. هنگامی که ترکیبی از لیناگلیپتین و امپاگلیفلوزین در موش های باردار تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی اجزای ترکیبی تجویز شده در طول دوره اندام‌زایی در موش‌ها تا و شامل دوز ترکیبی 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز امپاگلیفلوزین و 140 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز لیناگلیپتین، که 253 و 353 برابر مواجهه بالینی است، تراتوژن نبودند. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با اجزای ترکیبی GLYXAMBI انجام نشد. امپاگلیفلوزین: امپاگلیفلوزین که مستقیماً به موش‌های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 1، 10، 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شود، باعث افزایش وزن کلیه و اتساع لوله‌های کلیوی و لگن در mg/kg 100 می‌شود که بر اساس حداکثر 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس دوز بالینی 13 AU می‌باشد. این یافته ها پس از یک دوره بهبودی 13 هفته ای بدون دارو مشاهده نشد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، امپاگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 48 برابر (موش) و 128 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم (بر اساس AUC) است، منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. در موش‌ها، در دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین که باعث مسمومیت مادری می‌شود، ناهنجاری‌های استخوان‌های اندام در جنین با دوز 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 154 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم افزایش یافت. امپاگلیفلوزین از جفت عبور می کند و به بافت های جنینی در موش ها می رسد. در خرگوش، دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین منجر به مسمومیت مادر و جنین به میزان 700 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 139 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم شد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، امپاگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن) تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 16 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم) بدون سمیت مادری تجویز شد. کاهش وزن بدن در فرزندان بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم) مشاهده شد. لیناگلیپتین: هنگامی که لیناگلیپتین به ترتیب در دوزهای 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های صحرایی باردار ویستار هان و خرگوش های هیمالیا در طول دوره اندام زایی تجویز شد، هیچ پیامد رشد نامطلوبی مشاهده نشد. این دوزها تقریباً 943 برابر (موش صحرایی) و 1943 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 5 میلی‌گرم بر اساس مواجهه را نشان می‌دهند. هیچ پیامد نامطلوب عملکردی، رفتاری یا تولید مثلی در فرزندان به دنبال تجویز لیناگلیپتین به موش‌های صحرایی ویستار هان از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 49 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس مواجهه مشاهده نشد. لیناگلیپتین پس از مصرف خوراکی در موش های صحرایی باردار و خرگوش ها از جفت وارد جنین می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود GLYXAMBI یا اجزای منفرد آن در شیر انسان، اثرات بر روی نوزاد شیرده یا اثرات بر تولید شیر وجود دارد. امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین در شیر موش وجود دارند (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، از جمله احتمال تأثیر امپاگلیفلوزین بر رشد کلیه پس از تولد، به بیماران توصیه می شود که استفاده از GLYXAMBI در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها امپاگلیفلوزین در سطح پایینی در بافت های جنین موش پس از یک دوز خوراکی به دام ها در روز 18 بارداری وجود داشت. در شیر موش، میانگین نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.634 تا 5 بود و از 2 تا 24 ساعت پس از دوز بیشتر از یک بود. میانگین حداکثر نسبت شیر ​​به پلاسما 5 در 8 ساعت پس از دوز رخ داد که نشان دهنده تجمع امپاگلیفلوزین در شیر است. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض امپاگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی GLYXAMBI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی GLYXAMBI Empagliflozin با دیورز اسمزی همراه است که می تواند بر وضعیت هیدراتاسیون بیماران 75 ساله و بالاتر تأثیر بگذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. امپاگلیفلوزین در کارآزمایی های دیابت شیرین نوع 2 امپاگلیفلوزین، 2721 بیمار تحت درمان با امپاگلیفلوزین 65 سال و بالاتر و 491 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در این کارآزمایی‌ها، عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم به ترتیب در 2.1، 2.3 و 4.4 درصد از بیماران 75 سال و بالاتر در گروه‌های دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی‌گرم یک بار در روز رخ داد. و عفونت ادراری به ترتیب در 10.5%، 15.7% و 15.1% از بیماران 75 سال و بالاتر در گروه دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم یک بار در روز رخ داد. لیناگلیپتین در کارآزمایی‌های لیناگلیپتین، 1085 بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین 65 سال و بالاتر و 131 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در این کارآزمایی‌های لیناگلیپتین، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی لیناگلیپتین بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی امپاگلیفلوزین مزیت کاهش گلوکز 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین در بیماران با بدتر شدن عملکرد کلیه کاهش یافت. خطرات نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، واکنش‌های نامطلوب کاهش حجم و عوارض جانبی مرتبط با عفونت دستگاه ادراری با بدتر شدن عملکرد کلیه افزایش می‌یابد. کارآزمایی‌های کارآیی و ایمنی با امپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون و کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز یا بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع را ثبت نام نکردند. [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) ].

8.7 نارسایی کبدی GLYXAMBI ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر GLYXAMBI GLYXAMBI حاوی: امپاگلیفلوزین، یک مهارکننده SGLT2، و لیناگلیپتین، یک مهارکننده DPP-4 است. امپاگلیفلوزین امپاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2، ناقل غالب مسئول جذب مجدد گلوکز از فیلتر گلومرولی به گردش خون است. امپاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد. لیناگلیپتین Linagliptin یک مهارکننده DPP-4 است، آنزیمی که باعث تخریب هورمون های اینکرتینی پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) می شود. بنابراین، لیناگلیپتین غلظت هورمون های فعال اینکرتین را افزایش می دهد، ترشح انسولین را به صورت وابسته به گلوکز تحریک می کند و سطح گلوکاگون در گردش خون را کاهش می دهد. هر دو هورمون اینکرتین در تنظیم فیزیولوژیکی هموستاز گلوکز نقش دارند. هورمون های اینکرتین در طول روز در سطح پایه پایین ترشح می شوند و بلافاصله پس از مصرف غذا سطح آن افزایش می یابد. GLP-1 و GIP باعث افزایش بیوسنتز و ترشح انسولین از سلول های بتای پانکراس در حضور سطوح طبیعی و بالا گلوکز خون می شوند. علاوه بر این، GLP-1 ترشح گلوکاگون را از سلول‌های آلفای پانکراس کاهش می‌دهد و در نتیجه برون ده گلوکز کبدی را کاهش می‌دهد.

12.2 فارماکودینامیک امپاگلیفلوزین دفع گلوکز ادراری در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، دفع گلوکز ادراری بلافاصله پس از دوز امپاگلیفلوزین افزایش یافت و در پایان یک دوره درمان 4 هفته ای به طور متوسط تقریباً 64 گرم در روز با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز و 7 میلی گرم امپاگلیفلوزین 725 گرم در روز حفظ شد. روزانه داده‌های حاصل از تک دوز خوراکی امپاگلیفلوزین در افراد سالم نشان می‌دهد که به‌طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوزهای 10 و 25 میلی‌گرم به سطح پایه نزدیک می‌شود. حجم ادرار در یک مطالعه 5 روزه، میانگین افزایش حجم ادرار 24 ساعته نسبت به پایه، 341 میلی لیتر در روز 1 و 135 میلی لیتر در روز 5 درمان با امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم یک بار در روز بود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما، فعال-مقایسه کننده، به 30 فرد سالم یک دوز خوراکی امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم، امپاگلیفلوزین 200 میلی گرم (8 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، موکسی فلوکساسین و دارونما داده شد. هیچ افزایشی در QTc با امپاگلیفلوزین 25 یا 200 میلی گرم مشاهده نشد. لیناگلیپتین Linagliptin به صورت برگشت پذیر به DPP-4 متصل می شود و غلظت هورمون های اینکرتین را افزایش می دهد. لیناگلیپتین به طور وابسته به گلوکز ترشح انسولین را افزایش می دهد و ترشح گلوکاگون را کاهش می دهد و در نتیجه تنظیم بهتر هموستاز گلوکز را در پی دارد. لیناگلیپتین به طور انتخابی به DPP-4 متصل می شود و به طور انتخابی DPP-4 را مهار می کند، اما نه فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت هایی که نزدیک به مواجهه های درمانی هستند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، مقایسه فعال و متقاطع 4 طرفه، به 36 فرد سالم یک دوز خوراکی لیناگلیپتین 5 میلی گرم، لیناگلیپتین 100 میلی گرم (20 برابر دوز توصیه شده)، موکسی فلوکساسین و دارونما داده شد. هیچ افزایشی در QTc با دوز توصیه شده 5 میلی گرم یا دوز 100 میلی گرم مشاهده نشد. در دوز 100 میلی گرم، حداکثر غلظت لیناگلیپتین پلاسما تقریباً 38 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از دوز 5 میلی گرم بود.

12.3 فارماکوکینتیک GLYXAMBI تجویز ترکیب با دوز ثابت با غذا منجر به تغییری در مواجهه کلی با امپاگلیفلوزین یا لیناگلیپتین نشد. با این حال، اوج قرار گرفتن در معرض برای امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین به ترتیب 39% و 32% کاهش یافت. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیستند. امپاگلیفلوزین فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است و هیچ تفاوت بالینی مرتبطی بین دو جمعیت مشاهده نشد. میانگین حالت پایدار AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 1870 نانومول بر ساعت در لیتر و 259 نانومول در لیتر بود، با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز درمان، و 4740 نانومول در ساعت در لیتر و 687 نانومول بر ساعت در روز با تیمار 25 میلی گرم در روز. قرار گرفتن در معرض سیستمیک امپاگلیفلوزین به روشی متناسب با دوز در محدوده دوز درمانی افزایش یافت. به نظر نمی رسد که امپاگلیفلوزین دارای ویژگی های فارماکوکینتیک وابسته به زمان باشد. پس از دوز یک بار در روز، تا 22٪ تجمع، با توجه به AUC پلاسما، در حالت پایدار مشاهده شد. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی امپاگلیفلوزین در 1.5 ساعت پس از مصرف به دست آمد. تجویز 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین پس از مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری منجر به قرار گرفتن در معرض کمی کمتر شد. AUC تقریباً 16٪ و Cmax تقریباً 37٪ در مقایسه با شرایط ناشتا کاهش یافت. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد و امپاگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع حجم ظاهری حالت پایدار توزیع بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 73.8 L برآورد شد. پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقسیم گلبول های قرمز خون تقریباً 36.8٪ و اتصال به پروتئین پلاسما 86.2٪ بود. حذف نیمه عمر پایانی ظاهری امپاگلیفلوزین 12.4 ساعت و کلیرانس خوراکی ظاهری 10.6 L/h بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت تخمین زده شد. متابولیسم هیچ متابولیت اصلی امپاگلیفلوزین در پلاسمای انسان شناسایی نشد و فراوان ترین متابولیت ها سه ترکیب گلوکورونید (2-O-، 3-O-، و 6-O-گلوکورونید) بودند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک هر متابولیت کمتر از 10 درصد کل مواد مرتبط با دارو بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که مسیر اصلی متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان، گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT2B7، UGT1A3، UGT1A8 و UGT1A9 است. دفع پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقریباً 95.6٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو در مدفوع (41.2٪) یا ادرار (54.4٪) حذف شد. اکثر رادیواکتیویته مربوط به دارو که در مدفوع بازیابی شد، داروی اصلی بدون تغییر بود و تقریباً نیمی از رادیواکتیویته مربوط به دارو که در ادرار دفع می‌شد، داروی اصلی بدون تغییر بود. جذب لیناگلیپتین فراهمی زیستی مطلق لیناگلیپتین تقریباً 30 درصد است. یک وعده غذایی پرچرب Cmax را 15% کاهش داد و AUC را تا 4% افزایش داد. این اثر از نظر بالینی مرتبط نیست. لیناگلیپتین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز وریدی لیناگلیپتین 5 میلی گرم در افراد سالم تقریباً 1110 لیتر است که نشان می دهد لیناگلیپتین به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال لیناگلیپتین به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است و از حدود 99 درصد در 1 نانومول در لیتر به 75 درصد تا 89 درصد در 30 نانومول در لیتر کاهش می یابد که نشان دهنده اشباع اتصال به DPP-4 با افزایش غلظت لیناگلیپتین است. در غلظت‌های بالا، جایی که DPP-4 کاملاً اشباع است، 70 تا 80 درصد لیناگلیپتین به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌ماند و 20 تا 30 درصد در پلاسما متصل نمی‌شود. اتصال پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. حذف Linagliptin نیمه عمر نهایی حدود 200 ساعت در حالت ماندگار دارد، اگرچه نیمه عمر تجمعی حدود 11 ساعت است. کلیرانس کلیه در حالت پایدار تقریباً 70 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم پس از مصرف خوراکی، اکثریت (حدود 90٪) لیناگلیپتین بدون تغییر دفع می شود، که نشان می دهد متابولیسم یک مسیر حذف جزئی را نشان می دهد. بخش کوچکی از لیناگلیپتین جذب شده به یک متابولیت غیرفعال دارویی متابولیزه می شود که میزان قرار گرفتن در معرض حالت پایدار 13.3٪ نسبت به لیناگلیپتین را نشان می دهد. دفع پس از تجویز دوز خوراکی [14C]-لیناگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 85٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از طریق سیستم انتروهپاتیک (80٪) یا ادرار (5٪) ظرف 4 روز پس از دوز حذف شد. اثرات جمعیت های خاص سن، شاخص توده بدن، جنسیت، و نژاد Empagliflozin: سن، شاخص توده بدنی (BMI)، جنسیت و نژاد (آسیایی ها در مقابل سفیدپوستان در درجه اول) اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین ندارند. لیناگلیپتین: بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن، شاخص توده بدنی (BMI)، جنسیت و نژاد تأثیر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لیناگلیپتین ندارند [به مصرف در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.5) ]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی GLYXAMBI: مطالعاتی که فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین را پس از تجویز GLYXAMBI در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص می کند، انجام نشده است. امپاگلیفلوزین: در بیماران با خفیف (eGFR: 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، متوسط ​​(eGFR: 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و شدید (eGFR: کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه، AUC امپاگلیفلوزین به ترتیب تقریباً 18٪، 20٪، 66٪ و 48٪ در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران با نارسایی خفیف و شدید کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 20٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس خوراکی ظاهری امپاگلیفلوزین کاهش یافته و کاهش eGFR منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دارو می شود. با این حال، کسری از امپاگلیفلوزین که بدون تغییر در ادرار دفع می‌شد، و دفع گلوکز ادراری، با کاهش eGFR کاهش یافت. لیناگلیپتین: یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، فارماکوکینتیک لیناگلیپتین 5 میلی گرم را در بیماران مرد و زن با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی ارزیابی کرد. این مطالعه شامل 6 فرد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (CrCl 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه، بیماران مبتلا به دیابت شدید با 20 میلی‌لیتر در دقیقه)، (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه)، و 11 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه. کلیرانس کراتینین با اندازه گیری کلیرانس کراتینین ادرار 24 ساعته یا بر اساس فرمول Cockcroft-Gault از کراتینین سرم تخمین زده شد. تحت شرایط پایدار، قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی با افراد سالم قابل مقایسه بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تحت شرایط پایدار، میانگین قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین (AUC τ, ss 71٪ و C max 46٪) در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. این افزایش با نیمه عمر تجمع طولانی مدت، نیمه عمر نهایی یا افزایش ضریب تجمع مرتبط نبود. دفع کلیوی لیناگلیپتین کمتر از 5 درصد دوز تجویز شده بود و تحت تأثیر کاهش عملکرد کلیه قرار نگرفت. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی شدید تقریباً 40٪ بیشتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه (افزایش AUC τ, ss به میزان 42٪ و C max 35٪) در معرض حالت پایدار قرار گرفتند. برای هر دو گروه دیابت نوع 2، دفع کلیوی کمتر از 7 درصد دوز تجویز شده بود. این یافته ها بیشتر توسط نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پشتیبانی شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی GLYXAMBI: مطالعاتی که فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین را پس از تجویز GLYXAMBI در بیماران نارسایی کبدی مشخص می کند، انجام نشده است. امپاگلیفلوزین: در بیماران با نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کبدی طبق طبقه بندی Child-Pugh، AUC امپاگلیفلوزین تقریباً 23٪، 47٪ و 75٪ و Cmax به ترتیب تقریباً 4٪، 23٪ و 48٪ در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. لیناگلیپتین: در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) مواجهه با حالت پایدار (AUC τ, ss) لیناگلیپتین تقریباً 25٪ کمتر و Cmax, ss تقریباً 36٪ کمتر از افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، AUC ss لیناگلیپتین حدود 14٪ کمتر و Cmax,ss تقریباً 8٪ کمتر از افراد سالم بود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) از نظر AUC 0-24 و تقریباً 23٪ Cmax کمتر در مقایسه با افراد سالم، مواجهه مشابهی با لیناگلیپتین داشتند. کاهش در پارامترهای فارماکوکینتیک مشاهده شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منجر به کاهش در مهار DPP-4 نشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با GLYXAMBI انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با اجزای جداگانه GLYXAMBI (امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین) انجام شده است. امپاگلیفلوزین در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی امپاگلیفلوزین ایزوفرم های CYP450 را مهار، غیرفعال یا القا نمی کند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که مسیر اولیه متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان، گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 و UGT2B7 است. امپاگلیفلوزین UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین بر داروهای تجویز همزمان که سوبستراهای ایزوفرم های اصلی CYP450 یا UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9، یا UGT2B7 هستند، پیش بینی نمی شود. اثر القای UGT (به عنوان مثال، القای ریفامپیسین یا هر القاء کننده آنزیم UGT دیگر) بر مواجهه با امپاگلیفلوزین ارزیابی نشده است. امپاگلیفلوزین سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما این انتقال دهنده های جریان را در دوزهای درمانی مهار نمی کند. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، امپاگلیفلوزین بعید به نظر می رسد که با داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند، تداخل ایجاد کند. امپاگلیفلوزین سوبسترای ناقل‌های جذب انسانی OAT3، OATP1B1 و OATP1B3 است، اما نه OAT1 و OCT2. امپاگلیفلوزین هیچ یک از این ناقل‌های جذب انسانی را در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط بالینی مهار نمی‌کند و بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین روی داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای این ناقل‌های جذب هستند پیش‌بینی نمی‌شود. ارزیابی در داخل بدن تداخلات دارویی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، وراپامیل، رامیپریل، و سیمواستاتین در بیماران سالم و با یا بدون مصرف همزمان هیدرولور توتیمید در بیماران دیابتی و با یا بدون تجویز همزمان هیدرولور توثمیدیدی مشابه بود. ملیتوس (شکل 1 را ببینید). در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، مصرف همزمان امپاگلیفلوزین با پروبنسید منجر به کاهش 30 درصدی کسر امپاگلیفلوزین دفع شده در ادرار شد بدون اینکه تأثیری بر دفع 24 ساعته گلوکز ادراری داشته باشد. ارتباط این مشاهدات برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ناشناخته است. شکل 1 اثر داروهای مختلف بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. b empagliflozin، 25 میلی گرم، تک دوز. c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز. d امپاگلیفلوزین، 10 میلی گرم، تک دوز امپاگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، دیگوکسین، رامیپریل، سیمواستاتین، هیدروکلروتیازید، و کونتر سمی‌تراسپتیدهای سالم و داروهای ضد التهابی تورسمی را نداشت. (شکل 2 را ببینید). شکل 2 اثر امپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای مختلف که به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max نشان داده شده است [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. ب امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز؛ c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، تک دوز. d به عنوان سیمواستاتین تجویز می شود. E به عنوان مخلوط راسمیک وارفارین تجویز می شود. f به عنوان Microgynon تجویز می شود. g تجویز شده به صورت رامیپریل شکل 1 شکل 2 لیناگلیپتین ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی لیناگلیپتین یک مهارکننده ضعیف تا متوسط ایزوآنزیم CYP CYP3A4 است، اما دیگر ایزوآنزیم های CYP را مهار نمی کند و القا کننده CYP1, از جمله CYP6,YPozy نیست. 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، و 4A11. لیناگلیپتین یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است و از انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp در غلظت های بالا جلوگیری می کند. بر اساس این نتایج و مطالعات تداخل دارویی in vivo، لیناگلیپتین بعید به نظر می رسد که باعث ایجاد تداخل با سایر سوبستراهای P-gp در غلظت های درمانی شود. ارزیابی در داخل بدن از تداخلات دارویی القاء کننده های قوی CYP3A4 یا P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین را با غلظت های زیر درمانی و احتمالاً بی اثر کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مطالعات in vivo شواهدی از تمایل کم برای ایجاد تداخلات دارویی با بسترهای CYP3A4، CYP2C9، CYP2C8، P-gp و ناقل کاتیونی آلی (OCT) نشان داد. جدول 4 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با لیناگلیپتین را شرح می دهد. جدول 4 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با داروی همزمان با لیناگلیپتین دوز داروی همزمان یک دوز لیناگلیپتین یک نسبت هندسی متوسط (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 AUC d C (بدون توجه به اطلاعات بالینی چندگانه) توصیه ها [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. c تک دوز d AUC = AUC (0 تا 24 ساعت) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC (TAU) برای درمان های چند دوز QD = یک بار در روز BID = دو بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD 1.20 1.03 Q5 میلی گرم گلیبورید c11. پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD 1.13 1.07 ریتوناویر 200 میلی گرم BID 5 میلی گرم c 2.01 2.96 ریفامپین b 600 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD 0.60 0.56 جدول 5 توضیح می دهد اثر لیناگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان جدول 5 اثر لیناگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان یک دوز لیناگلیپتین یک نسبت هندسی متوسط (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 AUC c C حداکثر بدون دوز چندگانه AUC = AUC (INF) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC (TAU) برای چند دوز درمان d AUC = AUC (0-168) و C max = E max برای نقاط پایانی فارماکودینامیک INR = نسبت عادی بین المللی PT = زمان پروترومبین QD = یک بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD متفورمین 1.01 0.819 mg QD G5 0.86 0.86 پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD پیوگلیتازون 0.94 0.86 متابولیت M-III 0.98 0.96 متابولیت M-IV 1.04 1.05 دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD 5 mg QD دیگوکسین 1.02 0.94 سیمواستاتین 40 mg QD 10 میلی گرم QD سیمواستاتین 1.34 1.10 سیمواستاتین اسید 1.33 1.21 وارفارین 10 mg b 5 mg QD R-وارفارین 0.99 1.0-1.0 وارفارین S1. 0.93 d 1.04 d PT 1.03 d 1.15 d اتینیل استرادیول و لوونورژسترل اتینیل استرادیول 0.03 میلی گرم و لوونورژسترل 0.150 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD اتینیل استرادیول 1.01 1.01 1.01 levonorgestrel

GLYXAMBI تجویز ترکیب با دوز ثابت با غذا منجر به تغییری در مواجهه کلی با امپاگلیفلوزین یا لیناگلیپتین نشد. با این حال، اوج قرار گرفتن در معرض برای امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین به ترتیب 39% و 32% کاهش یافت. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیستند. امپاگلیفلوزین فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است و هیچ تفاوت بالینی مرتبطی بین دو جمعیت مشاهده نشد. میانگین حالت پایدار AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 1870 نانومول بر ساعت در لیتر و 259 نانومول در لیتر بود، با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز درمان، و 4740 نانومول در ساعت در لیتر و 687 نانومول بر ساعت در روز با تیمار 25 میلی گرم در روز. قرار گرفتن در معرض سیستمیک امپاگلیفلوزین به روشی متناسب با دوز در محدوده دوز درمانی افزایش یافت. به نظر نمی رسد که امپاگلیفلوزین دارای ویژگی های فارماکوکینتیک وابسته به زمان باشد. پس از دوز یک بار در روز، تا 22٪ تجمع، با توجه به AUC پلاسما، در حالت پایدار مشاهده شد. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی امپاگلیفلوزین در 1.5 ساعت پس از مصرف به دست آمد. تجویز 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین پس از مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری منجر به قرار گرفتن در معرض کمی کمتر شد. AUC تقریباً 16٪ و Cmax تقریباً 37٪ در مقایسه با شرایط ناشتا کاهش یافت. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد و امپاگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع حجم ظاهری حالت پایدار توزیع بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 73.8 L برآورد شد. پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقسیم گلبول های قرمز خون تقریباً 36.8٪ و اتصال به پروتئین پلاسما 86.2٪ بود. حذف نیمه عمر پایانی ظاهری امپاگلیفلوزین 12.4 ساعت و کلیرانس خوراکی ظاهری 10.6 L/h بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت تخمین زده شد. متابولیسم هیچ متابولیت اصلی امپاگلیفلوزین در پلاسمای انسان شناسایی نشد و فراوان ترین متابولیت ها سه ترکیب گلوکورونید (2-O-، 3-O-، و 6-O-گلوکورونید) بودند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک هر متابولیت کمتر از 10 درصد کل مواد مرتبط با دارو بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که مسیر اصلی متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان، گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT2B7، UGT1A3، UGT1A8 و UGT1A9 است. دفع پس از تجویز یک محلول خوراکی [14C]-empagliflozin به افراد سالم، تقریباً 95.6٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو در مدفوع (41.2٪) یا ادرار (54.4٪) حذف شد. اکثر رادیواکتیویته مربوط به دارو که در مدفوع بازیابی شد، داروی اصلی بدون تغییر بود و تقریباً نیمی از رادیواکتیویته مربوط به دارو که در ادرار دفع می‌شد، داروی اصلی بدون تغییر بود. جذب لیناگلیپتین فراهمی زیستی مطلق لیناگلیپتین تقریباً 30 درصد است. یک وعده غذایی پرچرب Cmax را 15% کاهش داد و AUC را تا 4% افزایش داد. این اثر از نظر بالینی مرتبط نیست. لیناگلیپتین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز وریدی لیناگلیپتین 5 میلی گرم در افراد سالم تقریباً 1110 لیتر است که نشان می دهد لیناگلیپتین به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال لیناگلیپتین به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است و از حدود 99 درصد در 1 نانومول در لیتر به 75 درصد تا 89 درصد در 30 نانومول در لیتر کاهش می یابد که نشان دهنده اشباع اتصال به DPP-4 با افزایش غلظت لیناگلیپتین است. در غلظت‌های بالا، جایی که DPP-4 کاملاً اشباع است، 70 تا 80 درصد لیناگلیپتین به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌ماند و 20 تا 30 درصد در پلاسما متصل نمی‌شود. اتصال پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. حذف Linagliptin نیمه عمر نهایی حدود 200 ساعت در حالت ماندگار دارد، اگرچه نیمه عمر تجمعی حدود 11 ساعت است. کلیرانس کلیه در حالت پایدار تقریباً 70 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم پس از مصرف خوراکی، اکثریت (حدود 90٪) لیناگلیپتین بدون تغییر دفع می شود، که نشان می دهد متابولیسم یک مسیر حذف جزئی را نشان می دهد. بخش کوچکی از لیناگلیپتین جذب شده به یک متابولیت غیرفعال دارویی متابولیزه می شود که میزان قرار گرفتن در معرض حالت پایدار 13.3٪ نسبت به لیناگلیپتین را نشان می دهد. دفع پس از تجویز دوز خوراکی [14C]-لیناگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 85٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از طریق سیستم انتروهپاتیک (80٪) یا ادرار (5٪) ظرف 4 روز پس از دوز حذف شد. اثرات جمعیت های خاص سن، شاخص توده بدن، جنسیت، و نژاد Empagliflozin: سن، شاخص توده بدنی (BMI)، جنسیت و نژاد (آسیایی ها در مقابل سفیدپوستان در درجه اول) اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین ندارند. لیناگلیپتین: بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن، شاخص توده بدنی (BMI)، جنسیت و نژاد تأثیر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لیناگلیپتین ندارند [به مصرف در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.5) ]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی GLYXAMBI: مطالعاتی که فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین را پس از تجویز GLYXAMBI در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص می کند، انجام نشده است. امپاگلیفلوزین: در بیماران با خفیف (eGFR: 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، متوسط ​​(eGFR: 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و شدید (eGFR: کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه، AUC امپاگلیفلوزین به ترتیب تقریباً 18٪، 20٪، 66٪ و 48٪ در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و بیماران تحت دیالیز به دلیل نارسایی کلیه در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود. حداکثر سطوح پلاسمایی امپاگلیفلوزین در بیماران با نارسایی خفیف و شدید کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 20٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس خوراکی ظاهری امپاگلیفلوزین کاهش یافته و کاهش eGFR منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض دارو می شود. با این حال، کسری از امپاگلیفلوزین که بدون تغییر در ادرار دفع می‌شد، و دفع گلوکز ادراری، با کاهش eGFR کاهش یافت. لیناگلیپتین: یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، فارماکوکینتیک لیناگلیپتین 5 میلی گرم را در بیماران مرد و زن با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی ارزیابی کرد. این مطالعه شامل 6 فرد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (CrCl 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه، بیماران مبتلا به دیابت شدید با 20 میلی‌لیتر در دقیقه)، (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه)، و 11 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه. کلیرانس کراتینین با اندازه گیری کلیرانس کراتینین ادرار 24 ساعته یا بر اساس فرمول Cockcroft-Gault از کراتینین سرم تخمین زده شد. تحت شرایط پایدار، قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی با افراد سالم قابل مقایسه بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تحت شرایط پایدار، میانگین قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین (AUC τ, ss 71٪ و C max 46٪) در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. این افزایش با نیمه عمر تجمع طولانی مدت، نیمه عمر نهایی یا افزایش ضریب تجمع مرتبط نبود. دفع کلیوی لیناگلیپتین کمتر از 5 درصد دوز تجویز شده بود و تحت تأثیر کاهش عملکرد کلیه قرار نگرفت. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی شدید تقریباً 40٪ بیشتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه (افزایش AUC τ, ss به میزان 42٪ و C max 35٪) در معرض حالت پایدار قرار گرفتند. برای هر دو گروه دیابت نوع 2، دفع کلیوی کمتر از 7 درصد دوز تجویز شده بود. این یافته ها بیشتر توسط نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پشتیبانی شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی GLYXAMBI: مطالعاتی که فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین را پس از تجویز GLYXAMBI در بیماران نارسایی کبدی مشخص می کند، انجام نشده است. امپاگلیفلوزین: در بیماران با نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کبدی طبق طبقه بندی Child-Pugh، AUC امپاگلیفلوزین تقریباً 23٪، 47٪ و 75٪ و Cmax به ترتیب تقریباً 4٪، 23٪ و 48٪ در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. لیناگلیپتین: در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) مواجهه با حالت پایدار (AUC τ, ss) لیناگلیپتین تقریباً 25٪ کمتر و Cmax, ss تقریباً 36٪ کمتر از افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، AUC ss لیناگلیپتین حدود 14٪ کمتر و Cmax,ss تقریباً 8٪ کمتر از افراد سالم بود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) از نظر AUC 0-24 و تقریباً 23٪ Cmax کمتر در مقایسه با افراد سالم، مواجهه مشابهی با لیناگلیپتین داشتند. کاهش در پارامترهای فارماکوکینتیک مشاهده شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منجر به کاهش در مهار DPP-4 نشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با GLYXAMBI انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با اجزای جداگانه GLYXAMBI (امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین) انجام شده است. امپاگلیفلوزین در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی امپاگلیفلوزین ایزوفرم های CYP450 را مهار، غیرفعال یا القا نمی کند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که مسیر اولیه متابولیسم امپاگلیفلوزین در انسان، گلوکورونیداسیون توسط اوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازهای UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 و UGT2B7 است. امپاگلیفلوزین UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9 یا UGT2B7 را مهار نمی کند. بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین بر داروهای تجویز همزمان که سوبستراهای ایزوفرم های اصلی CYP450 یا UGT1A1، UGT1A3، UGT1A8، UGT1A9، یا UGT2B7 هستند، پیش بینی نمی شود. اثر القای UGT (به عنوان مثال، القای ریفامپیسین یا هر القاء کننده آنزیم UGT دیگر) بر مواجهه با امپاگلیفلوزین ارزیابی نشده است. امپاگلیفلوزین سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است، اما این انتقال دهنده های جریان را در دوزهای درمانی مهار نمی کند. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، امپاگلیفلوزین بعید به نظر می رسد که با داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند، تداخل ایجاد کند. امپاگلیفلوزین سوبسترای ناقل‌های جذب انسانی OAT3، OATP1B1 و OATP1B3 است، اما نه OAT1 و OCT2. امپاگلیفلوزین هیچ یک از این ناقل‌های جذب انسانی را در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط بالینی مهار نمی‌کند و بنابراین، هیچ اثری از امپاگلیفلوزین روی داروهای تجویز شده همزمان که سوبستراهای این ناقل‌های جذب هستند پیش‌بینی نمی‌شود. ارزیابی در داخل بدن تداخلات دارویی فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، وراپامیل، رامیپریل، و سیمواستاتین در بیماران سالم و با یا بدون مصرف همزمان هیدرولور توتیمید در بیماران دیابتی و با یا بدون تجویز همزمان هیدرولور توثمیدیدی مشابه بود. ملیتوس (شکل 1 را ببینید). در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، مصرف همزمان امپاگلیفلوزین با پروبنسید منجر به کاهش 30 درصدی کسر امپاگلیفلوزین دفع شده در ادرار شد بدون اینکه تأثیری بر دفع 24 ساعته گلوکز ادراری داشته باشد. ارتباط این مشاهدات برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ناشناخته است. شکل 1 اثر داروهای مختلف بر فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. b empagliflozin، 25 میلی گرم، تک دوز. c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز. d امپاگلیفلوزین، 10 میلی گرم، تک دوز امپاگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، لیناگلیپتین، وارفارین، دیگوکسین، رامیپریل، سیمواستاتین، هیدروکلروتیازید، و کونتر سمی‌تراسپتیدهای سالم و داروهای ضد التهابی تورسمی را نداشت. (شکل 2 را ببینید). شکل 2 اثر امپاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای مختلف که به صورت فاصله اطمینان 90 درصد از میانگین هندسی AUC و نسبت C max نشان داده شده است [خطوط مرجع 100٪ (80٪ - 125٪) را نشان می دهد] یک امپاگلیفلوزین، 50 میلی گرم، یک بار در روز. ب امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، یک بار در روز؛ c امپاگلیفلوزین، 25 میلی گرم، تک دوز. d به عنوان سیمواستاتین تجویز می شود. E به عنوان مخلوط راسمیک وارفارین تجویز می شود. f به عنوان Microgynon تجویز می شود. g تجویز شده به صورت رامیپریل شکل 1 شکل 2 لیناگلیپتین ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی لیناگلیپتین یک مهارکننده ضعیف تا متوسط ایزوآنزیم CYP CYP3A4 است، اما دیگر ایزوآنزیم های CYP را مهار نمی کند و القا کننده CYP1, از جمله CYP6,YPozy نیست. 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، و 4A11. لیناگلیپتین یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است و از انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp در غلظت های بالا جلوگیری می کند. بر اساس این نتایج و مطالعات تداخل دارویی in vivo، لیناگلیپتین بعید به نظر می رسد که باعث ایجاد تداخل با سایر سوبستراهای P-gp در غلظت های درمانی شود. ارزیابی در داخل بدن از تداخلات دارویی القاء کننده های قوی CYP3A4 یا P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین را با غلظت های زیر درمانی و احتمالاً بی اثر کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مطالعات in vivo شواهدی از تمایل کم برای ایجاد تداخلات دارویی با بسترهای CYP3A4، CYP2C9، CYP2C8، P-gp و ناقل کاتیونی آلی (OCT) نشان داد. جدول 4 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با لیناگلیپتین را شرح می دهد. جدول 4 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با داروی همزمان با لیناگلیپتین دوز داروی همزمان یک دوز لیناگلیپتین یک نسبت هندسی متوسط (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 AUC d C (بدون توجه به اطلاعات بالینی چندگانه) توصیه ها [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. c تک دوز d AUC = AUC (0 تا 24 ساعت) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC (TAU) برای درمان های چند دوز QD = یک بار در روز BID = دو بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD 1.20 1.03 Q5 میلی گرم گلیبورید c11. پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD 1.13 1.07 ریتوناویر 200 میلی گرم BID 5 میلی گرم c 2.01 2.96 ریفامپین b 600 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD 0.60 0.56 جدول 5 توضیح می دهد اثر لیناگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان جدول 5 اثر لیناگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان یک دوز لیناگلیپتین یک نسبت هندسی متوسط (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 AUC c C حداکثر بدون دوز چندگانه AUC = AUC (INF) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC (TAU) برای چند دوز درمان d AUC = AUC (0-168) و C max = E max برای نقاط پایانی فارماکودینامیک INR = نسبت عادی بین المللی PT = زمان پروترومبین QD = یک بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD متفورمین 1.01 0.819 mg QD G5 0.86 0.86 پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD پیوگلیتازون 0.94 0.86 متابولیت M-III 0.98 0.96 متابولیت M-IV 1.04 1.05 دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD 5 mg QD دیگوکسین 1.02 0.94 سیمواستاتین 40 mg QD 10 میلی گرم QD سیمواستاتین 1.34 1.10 سیمواستاتین اسید 1.33 1.21 وارفارین 10 mg b 5 mg QD R-وارفارین 0.99 1.0-1.0 وارفارین S1. 0.93 d 1.04 d PT 1.03 d 1.15 d اتینیل استرادیول و لوونورژسترل اتینیل استرادیول 0.03 میلی گرم و لوونورژسترل 0.150 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD اتینیل استرادیول 1.01 1.01 1.01 levonorgestrel

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Diabetic Ketoacidosis in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus and Other Ketoacidosis Inform patients that GLYXAMBI can cause potentially fatal ketoacidosis and that type 2 diabetes mellitus and pancreatic disorders (e.g., history of pancreatitis or pancreatic surgery) are risk factors. Educate all patients on precipitating factors (such as insulin dose reduction or missed insulin doses, infection, reduced caloric intake, ketogenic diet, surgery, dehydration, and alcohol abuse) and symptoms of ketoacidosis (including nausea, vomiting, abdominal pain, tiredness, and labored breathing). Inform patients that blood glucose may be normal even in the presence of ketoacidosis. Advise patients that they may be asked to monitor ketones. If symptoms of ketoacidosis occur, instruct patients to discontinue GLYXAMBI and seek medical attention immediately [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Pancreatitis Inform patients that acute pancreatitis has been reported during use of linagliptin. Inform patients that persistent severe abdominal pain, sometimes radiating to the back, which may or may not be accompanied by vomiting, is the hallmark symptom of acute pancreatitis. Instruct patients to discontinue GLYXAMBI promptly and contact their healthcare provider if persistent severe abdominal pain occurs [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Volume Depletion Inform patients that symptomatic hypotension may occur with GLYXAMBI and advise them to contact their healthcare provider if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension, and to maintain adequate fluid intake. Genitourinary Infections, including Urosepsis, Pyelonephritis, Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier's Gangrene), and Genital Mycotic Infections Counsel patients that genitourinary infections may occur when taking empagliflozin, a component of GLYXAMBI, and may become serious. Educate them on the symptoms and advise them to seek medical advice if symptoms occur. Specifically, advise patients to promptly seek medical attention if they develop pain or tenderness, redness, or swelling of the genitals or the area from the genitals back to the rectum, along with a fever above 100.4°F or malaise [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and Insulin Secretagogues Inform patients that the risk of hypoglycemia is increased when GLYXAMBI is used in combination with an insulin secretagogue (e.g., sulfonylurea) or insulin [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Lower Limb Amputation Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Instruct patients to monitor for new pain or tenderness, sores or ulcers, or infections involving the leg or foot and to seek medical advice immediately if such signs or symptoms develop [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Hypersensitivity Reactions Inform patients that serious allergic reactions, such as anaphylaxis, angioedema, and exfoliative skin conditions, have been reported during postmarketing use of linagliptin or empagliflozin, components of GLYXAMBI. If symptoms of allergic reactions (such as rash, skin flaking or peeling, urticaria, swelling of the skin, or swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing) occur, patients must stop taking GLYXAMBI and seek medical advice promptly [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Severe and Disabling Arthralgia Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Bullous Pemphigoid Inform patients that bullous pemphigoid has been reported during use of linagliptin. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Heart Failure Inform patients of the signs and symptoms of heart failure. Before initiating GLYXAMBI, patients should be asked about a history of heart failure or other risk factors for heart failure including moderate to severe renal impairment. Instruct patients to contact their healthcare provider as soon as possible if they experience symptoms of heart failure, including increasing shortness of breath, rapid increase in weight or swelling of the feet [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Laboratory Tests Inform patients that elevated glucose in urinalysis is expected when taking GLYXAMBI [see Drug Interactions (7) ] . Pregnancy Advise pregnant patients, and patients of reproductive potential, of the potential risk to a fetus with treatment with GLYXAMBI [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Instruct patients to report pregnancies to their healthcare provider as soon as possible. Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with GLYXAMBI [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Missed Dose Instruct patients to take GLYXAMBI only as prescribed. If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers. Advise patients not to double their next dose [see Dosage and Administration (2.5) ] .