امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین، متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون توجه به سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، TRIJARDY XR را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.2) پانکراتیت: گزارشاتی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، گزارش شده است. اگر به پانکراتیت مشکوک هستید، فورا TRIJARDY XR را قطع کنید. (5.3) کاهش حجم: قبل از شروع TRIJARDY XR، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های لوپ استفاده می کنند، ارزیابی کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.4) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت مشکوک، TRIJARDY XR را قطع کنید و فوراً مداخلات پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.5) هیپوگلیسمی: هنگام شروع TRIJARDY XR، دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.6) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.7) واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و شرایط پوستی لایه‌برداری) با امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین رخ داده است. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، TRIJARDY XR را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه‌ها تحت نظر قرار دهید. ( 5.8 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 سال اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.9) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که لیناگلیپتین مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم TRIJARDY XR را قطع کنید. (5.10) پمفیگوئید بولوز: گزارش هایی از پمفیگوئید بولوز وجود دارد که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، TRIJARDY XR را قطع کنید. (5.11) نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و مزایای TRIJARDY XR را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند، در نظر بگیرید. علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.12)

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون، و برادی آریتمی مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز شکاف آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات / پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر. متفورمین جذب لاکتات کبدی را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد، که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری TRIJARDY XR انجام شود. در بیماران تحت درمان با TRIJARDY XR با تشخیص یا سوء ظن قوی به اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه در شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید تا TRIJARDY XR را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی عمدتاً در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار عبارتند از [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]: قبل از شروع TRIJARDY XR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. TRIJARDY XR در بیمارانی که eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که TRIJARDY XR مصرف می کنند eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی: مصرف همزمان TRIJARDY XR با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز یا افزایش تجمع متفورمین می شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد، زیرا در بیماران مسن احتمال نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی نسبت به بیماران جوان‌تر بیشتر است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. TRIJARDY XR را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را دوباره ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، TRIJARDY XR را مجدداً راه اندازی کنید. جراحی و سایر روش‌ها: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. TRIJARDY XR باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع شود. حالات هیپوکسیک: چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین رویدادهایی رخ می دهد، TRIJARDY XR را متوقف کنید. مصرف بیش از حد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. در هنگام دریافت TRIJARDY XR به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، از مصرف TRIJARDY XR در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، خودداری کنید. بیماری های میتوکندری: متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه با اسیدوز لاکتیک، و سندرم دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی ارثی از مادر (MIDD) افزایش دهد. TRIJARDY XR در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر در بیمار مصرف کننده TRIJARDY XR سطوح اسید لاکتیک افزایش یافته (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، TRIJARDY XR را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، ارزیابی بیمار برای MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری را در نظر بگیرید.

5.2 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، امپاگلیفلوزین، جزء TRIJARDY XR، به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های هم‌رسان گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند و کتواسیدوز کشنده با امپاگلیفلوزین به‌طور قابل توجهی افزایش یافت. TRIJARDY XR برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (مانند سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله امپاگلیفلوزین، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد معمول برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع مصرف TRIJARDY XR ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. اگر مشکوک به کتواسیدوز است، TRIJARDY XR را قطع کنید، فورا ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد TRIJARDY XR، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، TRIJARDY XR را در موقعیت‌های بالینی موقتی که می‌تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، TRIJARDY XR را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که TRIJARDY XR را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.3 پانکراتیت پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین گزارش شده است. در کارآزمایی CARMELINA [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، پانکراتیت حاد در 9 بیمار (0.3٪) تحت درمان با لیناگلیپتین و در 5 (0.1٪) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. دو بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین در کارآزمایی CARMELINA پانکراتیت حاد با نتیجه کشنده داشتند. گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین پس از بازاریابی وجود دارد. به علائم و نشانه های بالقوه پانکراتیت دقت کنید. اگر مشکوک به پانکراتیت هستید، فورا TRIJARDY XR را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از TRIJARDY XR در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.4 کاهش حجم امپاگلیفلوزین می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله امپاگلیفلوزین، دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، گزارش شده است. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع TRIJARDY XR در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع TRIJARDY XR، این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.5 عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی امپاگلیفلوزین دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی از جمله عفونت های ژنی در دستگاه تناسلی مراجعه کنید. و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1) ] . عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله فوری جراحی دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله امپاگلیفلوزین را دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. TRIJARDY XR فقط برای استفاده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شده است. در بیمارانی که سابقه عفونت های دستگاه تناسلی دارند، در هنگام استفاده از TRIJARDY XR، احتمال ابتلا به عفونت های دستگاه تناسلی وجود دارد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، TRIJARDY XR را قطع کنید و فورا مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.6 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث هیپوگلیسمی می شوند. خطر هیپوگلیسمی زمانی افزایش می یابد که TRIJARDY XR همراه با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده شود. بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با TRIJARDY XR، دوز کمتری از ترشح کننده انسولین یا انسولین لازم باشد.

5.7 آمپوتاسیون اندام تحتانی در برخی از مطالعات بالینی با مهارکننده های SGLT2، عدم تعادل در بروز آمپوتاسیون اندام تحتانی مشاهده شده است. در چهار کارآزمایی نتیجه آمپاگلیفلوزین، نرخ رویداد قطع عضو اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و گروه امپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم یا 25 میلی‌گرم بود که به ترتیب با HR 1.05 (95% فاصله اطمینان (CI) 1.8، 0.8) بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 سال بیمار در گروه دارونما و امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم به ترتیب گزارش شد. آمپوتاسیون انگشت پا و وسط پا بیشترین فراوانی را داشت (21 بیمار از 28 بیمار 10 میلی گرمی امپاگلیفلوزین تحت درمان با قطع اندام تحتانی) و برخی شامل بالا و زیر زانو بودند. برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند. TRIJARDY XR برای درمان بیماری مزمن کلیه توصیه نمی شود. بیماری شریان محیطی و عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیمارانی که سابقه اولیه پای دیابتی، بیماری شریان محیطی (از جمله قطع عضو قبلی) یا دیابت داشتند، بالاترین میزان بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیمارانی را که TRIJARDY XR دریافت می‌کنند از نظر علائم و نشانه‌های عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم‌ها یا زخم‌های اندام تحتانی تحت نظر داشته باشید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها عمدتاً در 3 ماه اول پس از شروع درمان با لیناگلیپتین رخ می‌دهد، و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داده‌اند. آنژیوادم همچنین با سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده های دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با TRIJARDY XR هستند یا خیر. گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (مانند آنژیوادم) پس از بازاریابی در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین وجود دارد. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، TRIJARDY XR را قطع کنید، فوراً طبق استاندارد مراقبت درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. TRIJARDY XR در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به لیناگلیپتین، امپاگلیفلوزین یا هر یک از مواد کمکی موجود در TRIJARDY XR منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 کمبود ویتامین B12 در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، در تقریباً 7 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای هماتولوژیک را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیماران TRIJARDY XR اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.10 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که لیناگلیپتین مصرف می کنند گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های دیگر DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.11 پمفیگوید بولوز پمفیگوید بولوز در 7 بیمار (0.2%) تحت درمان با لیناگلیپتین گزارش شد در مقایسه با بیمارانی که در کارآزمایی CARMELINA تحت درمان با دارونما قرار نگرفتند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، و 3 نفر از این بیماران به دلیل پمفیگوید بولوز در بیمارستان بستری شدند. موارد پس از فروش پمفیگوئید بولوز که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهار کننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت TRIJARDY XR گزارش دهند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز باشد، TRIJARDY XR باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

5.12 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده DPP-4 و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای TRIJARDY XR را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند افرادی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی ارزیابی و مدیریت کنید و قطع TRIJARDY XR را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] پانکراتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [5.3 هشدارها] (5.4) ] عفونت های ادراری تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسییت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] قطع عضو اندام تحتانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] کمبود ویتامین B 12 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] آرترالژی شدید و ناتوان کننده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] پمفیگوئید تاولی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] شایع ترین واکنش های جانبی نامطلوب (5٪ یا بیشتر عفونت دستگاه تنفسی)، بروز مجدد دستگاه تنفسی بود. نازوفارنژیت، اسهال، یبوست، سردرد و گاستروانتریت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-542-6257، یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین و متفورمین HCl ایمنی تزریق همزمان امپاگلیفلوزین (دوز روزانه 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم)، لیناگلیپتین (دوز روزانه 5 میلی گرم) و متفورمین HCl در مجموع 686 بیمار تحت درمان بالینی با دیابت نوع 2 تا 5 تا 5 مورد بررسی قرار گرفته است. محاکمه شایع ترین عوارض جانبی در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین و متفورمین HCl در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده فعال به مدت 52 هفته. لیناگلیپتین 5 میلی گرم + متفورمین HCl (%) n=137 یک گروه از پیش تعریف شده، شامل، اما نه محدود به، عفونت دستگاه ادراری، باکتریوری بدون علامت، سیستیت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 10.3 8.0 عفونت دستگاه ادراری 9.6 10.2 نازوفارنژیت 8.1 5.8 اسهال 6.6 2.2 یبوست 5.1 5.8 سردرد 5.2 گاسترئوگلیسر5. بروز هیپوگلیسمی (تعریف شده به عنوان گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) در بیماران دریافت کننده امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم/لیناگلیپتین 5 میلی گرم در متفورمین 0.7٪ بود. HCl و 0.7% در بیماران دریافت کننده امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم/لیناگلیپتین 5 میلی گرم/متفورمین HCl. رویدادهای هیپوگلیسمی شدید (که نیاز به کمک بدون توجه به قند خون دارد) در این کارآزمایی رخ نداد. Empagliflozin عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران دریافت کننده امپاگلیفلوزین و شایع تر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد (10 میلی گرم، 25 میلی گرم و دارونما): عفونت دستگاه ادراری (9.3٪، 7.6٪ و 7.6٪)، عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان (5.4٪، 6.4٪ و 1.5٪)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (3.1٪، 4.0٪ و 3.8٪)، افزایش ادرار (3.4٪، 3.2٪، و 3.2٪، و 1.0٪، دیس خونی (1.9٪، و 1.0٪) 3.4٪، آرترالژی (2.4٪، 2.3٪ و 2.2٪)، عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان (3.1٪، 1.6٪ و 0.4٪)، و تهوع (2.3٪، 1.1٪ و 1.4٪). تشنگی (از جمله پلی دیپسی) به ترتیب در 0٪، 1.7٪ و 1.5٪ برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم گزارش شد. امپاگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم شود. رویدادهای مربوط به کاهش حجم (افت فشار خون و سنکوپ) در 3 بیمار (1.1%) تحت درمان ترکیبی امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین و متفورمین HCl گزارش شد. لیناگلیپتین عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین 5 میلی گرم و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما شامل: نازوفارنژیت (7.0٪ و 6.1٪)، اسهال (3.3٪ و 3.0٪) و سرفه (2.1٪ و 1.4٪). سایر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی با درمان تک‌تراپی لیناگلیپتین، حساسیت مفرط (مانند کهیر، آنژیوادم، لایه‌برداری موضعی پوست، یا بیش واکنشی برونش) و میالژی بود. در برنامه کارآزمایی بالینی، پانکراتیت در 15.2 مورد در قرار گرفتن در معرض 10000 بیمار-سال در حین درمان با لیناگلیپتین گزارش شد، در مقایسه با 3.7 مورد در هر 10000 قرار گرفتن در معرض سال بیمار در هنگام درمان با مقایسه کننده (دارونما و مقایسه کننده فعال، سولفونیل اوره). سه مورد دیگر از پانکراتیت پس از آخرین دوز تجویز شده لیناگلیپتین گزارش شد. متفورمین HCl شایع ترین (بیش از 5%) عوارض جانبی ناشی از شروع درمان با متفورمین HCl عبارتند از: اسهال، تهوع/استفراغ، نفخ شکم، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، آستنی و سردرد. در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای که در آن متفورمین HCl طولانی رهش یا دارونما به درمان با گلیبورید اضافه شد، شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5 درصد و بیشتر از دارونما) در گروه درمان ترکیبی هیپوگلیسمی (13.7 درصد در مقابل 4.9 درصد)، اسهال (12.5 درصد در مقابل 4.6 درصد در مقابل تهوع) بود. سایر عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی با امپاگلیفلوزین در عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی بزرگسالان: در مجموعه پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما، بروز عفونت‌های قارچی تناسلی (مانند عفونت قارچی واژینال، عفونت واژینال، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کاندیدیاز ولوواژینال و ولوویت) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین در مقایسه با دارونما افزایش یافته بود، که در 0.41٪ و 3.9٪ از بیماران اتفاق می‌افتد. دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین به ترتیب 25 میلی گرم. قطع کارآزمایی به دلیل عفونت دستگاه تناسلی در 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در زنان بیشتر از مردان اتفاق افتاد. فیموز در بیماران مرد تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (کمتر از 0.1٪) و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (0.1٪) بیشتر از دارونما (0٪) رخ داد. عفونت های دستگاه ادراری: در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، بروز عفونت های دستگاه ادراری (مانند عفونت دستگاه ادراری، باکتریوری بدون علامت و سیستیت) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین در مقایسه با دارونما افزایش یافت. بیمارانی که سابقه عفونت مزمن یا مکرر دستگاه ادراری داشتند، بیشتر احتمال داشت که عفونت ادراری را تجربه کنند. میزان قطع درمان به دلیل عفونت های دستگاه ادراری برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 0.1، 0.2 و 0.1 درصد بود. عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن بیشتر رخ می دهد. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن که به صورت تصادفی به دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم انتخاب شدند به ترتیب 16.6٪، 18.4٪ و 17.0٪ بود. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران مرد تصادفی شده به دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 2/3، 6/3 و 1/4 درصد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (5/8) مراجعه کنید]. قطع عضو اندام تحتانی: در چهار کارآزمایی نتیجه آمپاگلیفلوزین، نرخ رویداد قطع اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و گروه امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم، با HR 1.05، 1.05 بود (9.3). در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی با امپاگلیفلوزین، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی به ترتیب با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم گزارش شد. TRIJARDY XR برای درمان بیماری مزمن کلیه توصیه نمی شود. اختلالات تست آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین، یا متفورمین HCl امپاگلیفلوزین افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR: شروع آمپاگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در طی چند هفته پس از شروع درمان می شود. در یک کارآزمایی روی بیماران با نارسایی کلیوی متوسط، تغییرات میانگین بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت نتایج CV، افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR عموماً در هفته 4 به ترتیب از 0.1 میلی گرم در دسی لیتر و 9.0- میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تجاوز نکرد و پس از قطع درمان معکوس شد، که نشان می دهد تغییرات حاد همودینامیک با مشاهده تغییرات همودینامیکی امپاگلیزین ممکن است نقشی را ایفا کند. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C): افزایش وابسته به دوز در کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین مشاهده شد. LDL-C در بیماران تحت درمان با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 2.3، 4.6 و 6.5 درصد افزایش یافت. دامنه میانگین سطوح پایه LDL-C بین 90.3 تا 90.6 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هماتوکریت: هماتوکریت میانه 1.3٪ در دارونما کاهش یافت و 2.8٪ در امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و 2.8٪ در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم افزایش یافت. در پایان درمان، 0.6٪، 2.7٪ و 3.5٪ از بیماران مبتلا به هماتوکریت در ابتدا در محدوده مرجع مقادیر بالاتر از حد بالایی محدوده مرجع با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم داشتند. افزایش لیناگلیپتین در اسید اوریک: تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی که بیشتر در گروه لیناگلیپتین و ≥1٪ بیشتر از گروه دارونما رخ داد، افزایش اسید اوریک بود (1.3٪ در گروه دارونما، 2.7٪ در گروه لیناگلیپتین). افزایش لیپاز: در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با لیناگلیپتین در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به میکروآلبومینوری، میانگین افزایش 30 درصدی غلظت لیپاز از ابتدا تا 24 هفته در بازوی لیناگلیپتین در مقایسه با کاهش متوسط ​​2 درصدی در گروه دارونما مشاهده شد. سطوح لیپاز بالاتر از 3 برابر حد بالای نرمال به ترتیب در 8.2% در مقایسه با 1.7% بیماران در گروه لیناگلیپتین و دارونما مشاهده شد. افزایش آمیلاز: در یک کارآزمایی ایمنی CV که لیناگلیپتین و گلیمپراید را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مقایسه کرد، سطح آمیلاز بالاتر از 3 برابر حد طبیعی به ترتیب در 1.0٪ در مقایسه با 0.5٪ از بیماران در گروه لیناگلیپتین و گلیمپراید مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش لیپاز و آمیلاز با لیناگلیپتین در غیاب سایر علائم و نشانه های پانکراتیت ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. متفورمین HCl کاهش ویتامین B12: در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید لیناگلیپتین، امپاگلیفلوزین، یا متفورمین HCl شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]، زخم دهان، استوماتیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، و بیماری های پوستی لایه بردار عفونت: فاسییت نکروزان در ناحیه پرینه (فاسئیت نکروزان) اختلالات متابولیسم و تغذیه: کتواسیدوز اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: پمفیگوئید تاولی، واکنش های پوستی (مانند راش، کهیر، سلول های کبدی مختلط، کهیر و سلول های کبدی مختلط) آسیب کبدی سلولی

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: هنگام شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید. ( 8.3 ) بیماران سالمندی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم و کاهش عملکرد کلیه. ( 8.5 ) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش عملکرد کلیه. (8.6) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی امپاگلیفلوزین را نشان می دهد، TRIJARDY XR در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد TRIJARDY XR، لیناگلیپتین، یا امپاگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین HCl در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقص مادرزادی عمده یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، امپاگلیفلوزین، جزئی از TRIJARDY XR، هنگامی که در طول دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد، منجر به تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه شد که برگشت پذیر بود. هنگامی که لیناگلیپتین یا متفورمین HCl به موش های صحرایی باردار یا خرگوش تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی رشد مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین HCl در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی امپاگلیفلوزین: امپاگلیفلوزین که مستقیماً به موش‌های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 1، 10، 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شود، باعث افزایش وزن کلیه و اتساع لوله‌های کلیوی و لگن در mg/kg 100 می‌شود که بر اساس حداکثر 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس دوز بالینی 13 AU می‌باشد. این یافته ها پس از یک دوره بهبودی 13 هفته ای بدون دارو مشاهده نشد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، امپاگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 48 برابر (موش) و 128 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم (بر اساس AUC) است، منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. در موش‌ها، در دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین که باعث مسمومیت مادری می‌شود، ناهنجاری‌های استخوان‌های اندام در جنین با دوز 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 154 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم افزایش یافت. امپاگلیفلوزین از جفت عبور می کند و به بافت های جنینی در موش ها می رسد. در خرگوش، دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین منجر به مسمومیت مادر و جنین به میزان 700 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 139 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم شد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، امپاگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن) تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 16 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم) بدون سمیت مادری تجویز شد. کاهش وزن بدن در فرزندان بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم) مشاهده شد. لیناگلیپتین: هنگامی که لیناگلیپتین به ترتیب در دوزهای 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های صحرایی باردار ویستار هان و خرگوش های هیمالیا در طول دوره اندام زایی تجویز شد، هیچ پیامد رشد نامطلوبی مشاهده نشد. این دوزها تقریباً 943 برابر (موش صحرایی) و 1943 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 5 میلی‌گرم بر اساس مواجهه را نشان می‌دهند. هیچ پیامد نامطلوب عملکردی، رفتاری یا تولید مثلی در فرزندان به دنبال تجویز لیناگلیپتین به موش‌های صحرایی ویستار هان از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 49 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس مواجهه مشاهده نشد. لیناگلیپتین پس از مصرف خوراکی در موش های صحرایی باردار و خرگوش ها از جفت وارد جنین می شود. متفورمین HCl: متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود TRIJARDY XR، یا اجزای آن (امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین، یا متفورمین HCl) در شیر انسان، تأثیرات روی نوزاد شیرده یا تأثیرات بر تولید شیر وجود دارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین در شیر موش وجود دارند (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، از جمله احتمال تأثیر امپاگلیفلوزین بر رشد کلیه پس از تولد، به بیماران توصیه شود که استفاده از TRIJARDY XR در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های عوارض جانبی محدود جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین HCl را در دوران شیردهی مشخص کنند. امپاگلیفلوزین پس از یک دوز خوراکی منفرد در روز 18 حاملگی در بافت‌های جنین موش در سطح پایینی وجود داشت. در شیر موش، میانگین نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.634 تا 5 بود و از 2 تا 24 ساعت پس از دوز بیشتر از یک بود. میانگین حداکثر نسبت شیر ​​به پلاسما 5 در 8 ساعت پس از دوز رخ داد که نشان دهنده تجمع امپاگلیفلوزین در شیر است. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض امپاگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین HCl ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TRIJARDY XR در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان عملکرد کلیه را در بیماران سالمند تحت درمان با TRIJARDY XR بیشتر ارزیابی کنید زیرا خطر انقباض حجم داخل عروقی مرتبط با امپاگلیفلوزین و افت فشار خون علامت دار در بیماران سالمند وجود دارد و خطر بیشتری برای اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در بیماران سالمندی وجود دارد (5.1). ]. دوز توصیه شده برای جزء متفورمین HCl TRIJARDY XR در بیماران سالمند معمولاً باید از انتهای پایین محدوده دوز شروع شود. از 273 بیمار تحت درمان با ترکیبی از امپاگلیفلوزین، لیناگلیپتین و متفورمین HCl برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2، 58 بیمار 65 سال و بالاتر و 8 نفر 75 سال و بالاتر بودند. کارآزمایی‌های بالینی TRIJARDY XR شامل تعداد کافی از بیماران سالمندان برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. امپاگلیفلوزین در کارآزمایی های دیابت شیرین نوع 2 امپاگلیفلوزین، 2721 بیمار تحت درمان با امپاگلیفلوزین 65 سال و بالاتر و 491 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در این کارآزمایی‌ها، عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم به ترتیب در 2.1، 2.3 و 4.4 درصد از بیماران 75 سال و بالاتر در گروه‌های دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی‌گرم یک بار در روز رخ داد. و عفونت ادراری به ترتیب در 10.5%، 15.7% و 15.1% از بیماران 75 سال و بالاتر در گروه دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم یک بار در روز رخ داد. لیناگلیپتین در کارآزمایی‌های لیناگلیپتین، 1085 بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین 65 سال و بالاتر و 131 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در این کارآزمایی‌های لیناگلیپتین، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی لیناگلیپتین بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان‌تر مشاهده نشد. متفورمین HCl کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی TRIJARDY XR نباید در بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/73/1 متر مربع به دلیل ترکیبات متفورمین HCl شروع شود و در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه/2/73 متر مربع) منع مصرف دارد. امپاگلیفلوزین فایده 25 میلی گرمی امپاگلیفلوزین برای کاهش گلوکز در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها بدتر شده بود کاهش یافت. خطرات نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، واکنش‌های نامطلوب کاهش حجم و واکنش‌های جانبی مرتبط با عفونت دستگاه ادراری با بدتر شدن عملکرد کلیوی افزایش می‌یابد. متفورمین HCl متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین HCl در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط است. TRIJARDY XR در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی امپاگلیفلوزین را نشان می دهد، TRIJARDY XR در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد TRIJARDY XR، لیناگلیپتین، یا امپاگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین HCl در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقص مادرزادی عمده یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، امپاگلیفلوزین، جزئی از TRIJARDY XR، هنگامی که در طول دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد، منجر به تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه شد که برگشت پذیر بود. هنگامی که لیناگلیپتین یا متفورمین HCl به موش های صحرایی باردار یا خرگوش تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی رشد مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین HCl در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی امپاگلیفلوزین: امپاگلیفلوزین که مستقیماً به موش‌های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 1، 10، 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شود، باعث افزایش وزن کلیه و اتساع لوله‌های کلیوی و لگن در mg/kg 100 می‌شود که بر اساس حداکثر 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس دوز بالینی 13 AU می‌باشد. این یافته ها پس از یک دوره بهبودی 13 هفته ای بدون دارو مشاهده نشد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، امپاگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 48 برابر (موش) و 128 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم (بر اساس AUC) است، منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. در موش‌ها، در دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین که باعث مسمومیت مادری می‌شود، ناهنجاری‌های استخوان‌های اندام در جنین با دوز 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 154 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم افزایش یافت. امپاگلیفلوزین از جفت عبور می کند و به بافت های جنینی در موش ها می رسد. در خرگوش، دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین منجر به مسمومیت مادر و جنین به میزان 700 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 139 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم شد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، امپاگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن) تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 16 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم) بدون سمیت مادری تجویز شد. کاهش وزن بدن در فرزندان بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم) مشاهده شد. لیناگلیپتین: هنگامی که لیناگلیپتین به ترتیب در دوزهای 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های صحرایی باردار ویستار هان و خرگوش های هیمالیا در طول دوره اندام زایی تجویز شد، هیچ پیامد رشد نامطلوبی مشاهده نشد. این دوزها تقریباً 943 برابر (موش صحرایی) و 1943 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 5 میلی‌گرم بر اساس مواجهه را نشان می‌دهند. هیچ پیامد نامطلوب عملکردی، رفتاری یا تولید مثلی در فرزندان به دنبال تجویز لیناگلیپتین به موش‌های صحرایی ویستار هان از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 49 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس مواجهه مشاهده نشد. لیناگلیپتین پس از مصرف خوراکی در موش های صحرایی باردار و خرگوش ها از جفت وارد جنین می شود. متفورمین HCl: متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

12.1 Mechanism of Action TRIJARDY XR TRIJARDY XR contains: empagliflozin, a SGLT2 inhibitor, linagliptin, a DPP-4 inhibitor, and metformin HCl, a biguanide. Empagliflozin Empagliflozin is an inhibitor of SGLT2, the predominant transporter responsible for reabsorption of glucose from the glomerular filtrate back into the circulation. By inhibiting SGLT2, empagliflozin reduces renal reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose, and thereby increases urinary glucose excretion. Linagliptin Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus, linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones, stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner and decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output. Metformin HCl Metformin HCl is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus, lowering both basal and postprandial plasma glucose. Metformin HCl decreases hepatic glucose production, decreases intestinal absorption of glucose, and improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilization. With metformin HCl therapy, insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels and day-long plasma insulin response may decrease.

12.2 Pharmacodynamics Empagliflozin Urinary Glucose Excretion In patients with type 2 diabetes mellitus, urinary glucose excretion increased immediately following a dose of empagliflozin and was maintained at the end of a 4-week treatment period averaging at approximately 64 grams per day with 10 mg empagliflozin and 78 grams per day with 25 mg empagliflozin once daily. Data from single oral doses of empagliflozin in healthy subjects indicate that, on average, the elevation in urinary glucose excretion approaches baseline by about 3 days for the 10 mg and 25 mg doses. Urinary Volume In a 5-day study, mean 24-hour urine volume increase from baseline was 341 mL on Day 1 and 135 mL on Day 5 of empagliflozin 25 mg once daily treatment. Cardiac Electrophysiology In a randomized, placebo-controlled, active-comparator, crossover study, 30 healthy subjects were administered a single oral dose of empagliflozin 25 mg, empagliflozin 200 mg (8 times the maximum recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No increase in QTc was observed with either 25 mg or 200 mg empagliflozin. Linagliptin Linagliptin binds to DPP-4 in a reversible manner and increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion and lowers glucagon secretion, thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 and selectively inhibits DPP-4, but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures. Cardiac Electrophysiology In a randomized, placebo-controlled, active-comparator, 4-way crossover study, 36 healthy subjects were administered a single oral dose of linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 times the recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No increase in QTc was observed with either the recommended dose of 5 mg or the 100 mg dose. At the 100 mg dose, peak linagliptin plasma concentrations were approximately 38-fold higher than the peak concentrations following a 5-mg dose.

12.3 Pharmacokinetics TRIJARDY XR Administration of TRIJARDY XR with food resulted in no change in overall exposure of empagliflozin or linagliptin. For metformin HCl extended-release, high-fat meals increased systemic exposure (as measured by area-under-the-curve [AUC]) by approximately 70% relative to fasting, while C max is not affected. Meals prolonged T max by approximately 3 hours. Empagliflozin The pharmacokinetics of empagliflozin has been characterized in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus and no clinically relevant differences were noted between the two populations. The steady-state mean plasma AUC and C max were 1,870 nmol∙h/L and 259 nmol/L, respectively, with 10 mg empagliflozin once daily treatment, and 4,740 nmol∙h/L and 687 nmol/L, respectively, with 25 mg empagliflozin once daily treatment. Systemic exposure of empagliflozin increased in a dose-proportional manner in the therapeutic dose range. Empagliflozin does not appear to have time-dependent pharmacokinetic characteristics. Following once-daily dosing, up to 22% accumulation, with respect to plasma AUC, was observed at steady-state. Absorption After oral administration, peak plasma concentrations of empagliflozin were reached at 1.5 hours post-dose. Administration of 25 mg empagliflozin after intake of a high-fat and high-calorie meal resulted in slightly lower exposure; AUC decreased by approximately 16% and C max decreased by approximately 37%, compared to fasted condition. The observed effect of food on empagliflozin pharmacokinetics was not considered clinically relevant and empagliflozin may be administered with or without food. Distribution The apparent steady-state volume of distribution was estimated to be 73.8 L based on a population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, the red blood cell partitioning was approximately 36.8% and plasma protein binding was 86.2%. Elimination The apparent terminal elimination half-life of empagliflozin was estimated to be 12.4 h and apparent oral clearance was 10.6 L/h based on the population pharmacokinetic analysis. Metabolism No major metabolites of empagliflozin were detected in human plasma and the most abundant metabolites were three glucuronide conjugates (2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide). Systemic exposure of each metabolite was less than 10% of total drug-related material. In vitro studies suggested that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, and UGT1A9. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, approximately 95.6% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces (41.2%) or urine (54.4%). The majority of drug-related radioactivity recovered in feces was unchanged parent drug and approximately half of drug-related radioactivity excreted in urine was unchanged parent drug. Linagliptin Absorption The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. A high-fat meal reduced C max by 15% and increased AUC by 4%; this effect is not clinically relevant. Linagliptin may be administered with or without food. Distribution The mean apparent volume of distribution at steady-state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1,110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent, decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75% to 89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin remains bound to plasma proteins and 20% to 30% is unbound in plasma. Plasma binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment. Elimination Linagliptin has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state, though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min. Metabolism Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]-linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Metformin HCl extended-release Absorption Following a single oral dose of 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) metformin HCl extended-release after a meal, the time to reach maximum plasma metformin concentration (T max ) is achieved at approximately 7 to 8 hours. In both single- and multiple-dose studies in healthy subjects, once daily 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) dosing provides equivalent systemic exposure, as measured by AUC, and up to 35% higher C max of metformin relative to the immediate-release given as 500 mg twice daily. Single oral doses of metformin HCl extended-release from 500 mg to 2,500 mg resulted in less than proportional increase in both AUC and C max . Low-fat and high-fat meals increased the systemic exposure (as measured by AUC) from metformin extended-release tablets by about 38% and 73%, respectively, relative to fasting. Both meals prolonged metformin T max by approximately 3 hours but C max , was not affected. Distribution The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654±358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Metabolism Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is excreted via the renal route within the first 24 hours. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Specific Populations Geriatric Patients Empagliflozin : Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of empagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Metformin HCl : Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared with healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Effects of Age, Body Mass Index, Gender, and Race Empagliflozin : Age, body mass index (BMI), gender and race (Asians versus primarily Whites) do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of empagliflozin. Linagliptin : Based on the population PK analysis, age, body mass index (BMI), gender and race do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of linagliptin [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Metformin HCl : Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin HCl was comparable in males and females. No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin HCl in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment TRIJARDY XR : Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin, linagliptin, and metformin HCl after administration of TRIJARDY XR in renally impaired patients have not been performed. Empagliflozin : In patients with mild (eGFR: 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR: 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ), and severe (eGFR: less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure, AUC of empagliflozin increased by approximately 18%, 20%, 66%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were similar in patients with moderate renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were roughly 20% higher in patients with mild and severe renal impairment, as compared to subjects with normal renal function. Population pharmacokinetic analysis showed that the apparent oral clearance of empagliflozin decreased, with a decrease in eGFR leading to an increase in drug exposure. However, the fraction of empagliflozin that was excreted unchanged in urine, and urinary glucose excretion, declined with decrease in eGFR. Linagliptin : An open-label pharmacokinetic study evaluated the pharmacokinetics of linagliptin 5 mg in male and female patients with varying degrees of chronic renal impairment. The study included 6 healthy subjects with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] ≥80 mL/min), 6 patients with mild renal impairment (CrCl 50 to <80 mL/min), 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), 10 patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment (CrCl <30 mL/min), and 11 patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements or estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula. Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUC τ,ss by 71% and C max by 46%), compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function (increase in AUC τ,ss by 42% and C max by 35%). For both type 2 diabetes mellitus groups, renal excretion was below 7% of the administered dose. These findings were further supported by the results of population pharmacokinetic analyses. Metformin HCl : In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Patients with Hepatic Impairment TRIJARDY XR : Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin, linagliptin, and metformin after administration of TRIJARDY XR in hepatically impaired patients have not been performed. Empagliflozin : In patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment according to the Child-Pugh classification, AUC of empagliflozin increased by approximately 23%, 47%, and 75% and C max increased by approximately 4%, 23%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Linagliptin : In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUC τ,ss ) of linagliptin was approximately 25% lower and C max,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUC ss of linagliptin was about 14% lower and C max,ss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC 0-24 and approximately 23% lower C max compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition. Metformin HCl : No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Drug Interaction Studies Pharmacokinetic drug interaction studies with TRIJARDY XR have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components of TRIJARDY XR (empagliflozin, linagliptin, and metformin HCl). Empagliflozin In vitro Assessment of Drug Interactions Empagliflozin does not inhibit, inactivate, or induce CYP450 isoforms. In vitro data suggest that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 and UGT2B7. Empagliflozin does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. Therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of the major CYP450 isoforms or UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. The effect of UGT induction (e.g., induction by rifampicin or any other UGT enzyme inducer) on empagliflozin exposure has not been evaluated. Empagliflozin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP), but it does not inhibit these efflux transporters at therapeutic doses. Based on in vitro studies, empagliflozin is considered unlikely to cause interactions with drugs that are P-gp substrates. Empagliflozin is a substrate of the human uptake transporters OAT3, OATP1B1, and OATP1B3, but not OAT1 and OCT2. Empagliflozin does not inhibit any of these human uptake transporters at clinically relevant plasma concentrations and, therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of these uptake transporters. In vivo Assessment of Drug Interactions Empagliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin HCl, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, and simvastatin in healthy volunteers and with or without coadministration of hydrochlorothiazide and torsemide in patients with type 2 diabetes mellitus (see Figure 1 ). In subjects with normal renal function, coadministration of empagliflozin with probenecid resulted in a 30% decrease in the fraction of empagliflozin excreted in urine without any effect on 24-hour urinary glucose excretion. The relevance of this observation to patients with renal impairment is unknown. a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, single dose; c empagliflozin, 25 mg, once daily; d empagliflozin, 10 mg, single dose Figure 1 Effect of Various Medications on the Pharmacokinetics of Empagliflozin as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2 ). a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, once daily; c empagliflozin, 25 mg, single dose; d administered as simvastatin; e administered as warfarin racemic mixture; f administered as Microgynon ® ; g administered as ramipril Figure 2 Effect of Empagliflozin on the Pharmacokinetics of Various Medications as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] Figure 1 Figure 2 Linagliptin In vitro Assessment of Drug Interactions Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4 but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of CYP isozymes, including CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 4A11. Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate and inhibits P-gp mediated transport of digoxin at high concentrations. Based on these results, and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations. In vivo Assessment of Drug Interactions Strong inducers of CYP3A4 or P-gp (e.g., rifampin) decrease exposure to linagliptin to subtherapeutic and likely ineffective concentrations [see Drug Interactions (7) ] . In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp and organic cationic transporter (OCT). Table 3 describes the effect of coadministered drugs on systemic exposure of linagliptin. Table 3 Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Linagliptin Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug a Dosing of Linagliptin a Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC d C max a Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted b For information regarding clinical recommendations [see Drug Interactions (7) ] . c Single dose d AUC = AUC (0 to 24 hours) for single dose treatments and AUC = AUC (TAU) for multiple-dose treatments QD = once daily BID = twice daily TID = three times daily Metformin 850 mg TID 10 mg QD 1.20 1.03 Glyburide 1.75 mg c 5 mg QD 1.02 1.01 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD 1.13 1.07 Ritonavir 200 mg BID 5 mg c 2.01 2.96 Rifampin b 600 mg QD 5 mg QD 0.60 0.56 Table 4 describes the effect of linagliptin on systemic exposure of coadministered drugs. Table 4 Effect of Linagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug a Dosing of Linagliptin a Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC c C max a Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted b Single dose c AUC = AUC (INF) for single dose treatments and AUC = AUC (TAU) for multiple-dose treatments d AUC = AUC (0-168) and C max = E max for pharmacodynamic end points INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombin Time QD = once daily TID = three times daily Metformin 850 mg TID 10 mg QD metformin 1.01 0.89 Glyburide 1.75 mg b 5 mg QD glyburide 0.86 0.86 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD pioglitazone metabolite M-III metabolite M-IV 0.94 0.98 1.04 0.86 0.96 1.05 Digoxin 0.25 mg QD 5 mg QD digoxin 1.02 0.94 Simvastatin 40 mg QD 10 mg QD simvastatin simvastatin acid 1.34 1.33 1.10 1.21 Warfarin 10 mg b 5 mg QD R-warfarin S-warfarin INR PT 0.99 1.03 0.93 d 1.03 d 1.00 1.01 1.04 d 1.15 d Ethinylestradiol and levonorgestrel ethinylestradiol 0.03 mg and levonorgestrel 0.150 mg QD 5 mg QD ethinylestradiol levonorgestrel 1.01 1.09 1.08 1.13 Metformin HCl Table 5 describes the effect of coadministered drugs on plasma metformin systemic exposure. Table 5 Effect of Coadministered Drugs on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug* Dosing of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC † C max *All metformin and coadministered drugs were given as single doses †AUC = AUC (INF) ≠Metformin HCl extended-release tablets 500 mg ‡Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC (0-12 hours) Glyburide 5 mg 500 mg≠ metformin 0.98‡ 0.99‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09‡ 1.22‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05‡ 1.07‡ Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see Drug Interactions (7) ]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Drug Interactions (7) ] . Topiramate** 100 mg 500 mg metformin 1.25 1.17 Table 6 describes the effect of metformin on coadministered drug systemic exposure. Table 6 Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug* Dosing of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No effect=1.0 AUC † C max *All metformin and coadministered drugs were given as single doses †AUC = AUC (INF) unless otherwise noted §AUC (0-24 hours) reported ‡Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 ¶Ratio of arithmetic means Glyburide 5 mg 500 mg§ glyburide 0.78‡ 0.63‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87‡ 0.69‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10§ 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01§ 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97¶ 1.01¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95§ 1.01

TRIJARDY XR Administration of TRIJARDY XR with food resulted in no change in overall exposure of empagliflozin or linagliptin. For metformin HCl extended-release, high-fat meals increased systemic exposure (as measured by area-under-the-curve [AUC]) by approximately 70% relative to fasting, while C max is not affected. Meals prolonged T max by approximately 3 hours. Empagliflozin The pharmacokinetics of empagliflozin has been characterized in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus and no clinically relevant differences were noted between the two populations. The steady-state mean plasma AUC and C max were 1,870 nmol∙h/L and 259 nmol/L, respectively, with 10 mg empagliflozin once daily treatment, and 4,740 nmol∙h/L and 687 nmol/L, respectively, with 25 mg empagliflozin once daily treatment. Systemic exposure of empagliflozin increased in a dose-proportional manner in the therapeutic dose range. Empagliflozin does not appear to have time-dependent pharmacokinetic characteristics. Following once-daily dosing, up to 22% accumulation, with respect to plasma AUC, was observed at steady-state. Absorption After oral administration, peak plasma concentrations of empagliflozin were reached at 1.5 hours post-dose. Administration of 25 mg empagliflozin after intake of a high-fat and high-calorie meal resulted in slightly lower exposure; AUC decreased by approximately 16% and C max decreased by approximately 37%, compared to fasted condition. The observed effect of food on empagliflozin pharmacokinetics was not considered clinically relevant and empagliflozin may be administered with or without food. Distribution The apparent steady-state volume of distribution was estimated to be 73.8 L based on a population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, the red blood cell partitioning was approximately 36.8% and plasma protein binding was 86.2%. Elimination The apparent terminal elimination half-life of empagliflozin was estimated to be 12.4 h and apparent oral clearance was 10.6 L/h based on the population pharmacokinetic analysis. Metabolism No major metabolites of empagliflozin were detected in human plasma and the most abundant metabolites were three glucuronide conjugates (2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide). Systemic exposure of each metabolite was less than 10% of total drug-related material. In vitro studies suggested that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, and UGT1A9. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, approximately 95.6% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces (41.2%) or urine (54.4%). The majority of drug-related radioactivity recovered in feces was unchanged parent drug and approximately half of drug-related radioactivity excreted in urine was unchanged parent drug. Linagliptin Absorption The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. A high-fat meal reduced C max by 15% and increased AUC by 4%; this effect is not clinically relevant. Linagliptin may be administered with or without food. Distribution The mean apparent volume of distribution at steady-state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1,110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent, decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75% to 89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin remains bound to plasma proteins and 20% to 30% is unbound in plasma. Plasma binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment. Elimination Linagliptin has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state, though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min. Metabolism Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]-linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Metformin HCl extended-release Absorption Following a single oral dose of 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) metformin HCl extended-release after a meal, the time to reach maximum plasma metformin concentration (T max ) is achieved at approximately 7 to 8 hours. In both single- and multiple-dose studies in healthy subjects, once daily 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) dosing provides equivalent systemic exposure, as measured by AUC, and up to 35% higher C max of metformin relative to the immediate-release given as 500 mg twice daily. Single oral doses of metformin HCl extended-release from 500 mg to 2,500 mg resulted in less than proportional increase in both AUC and C max . Low-fat and high-fat meals increased the systemic exposure (as measured by AUC) from metformin extended-release tablets by about 38% and 73%, respectively, relative to fasting. Both meals prolonged metformin T max by approximately 3 hours but C max , was not affected. Distribution The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654±358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Metabolism Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is excreted via the renal route within the first 24 hours. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Specific Populations Geriatric Patients Empagliflozin : Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of empagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Metformin HCl : Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared with healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Effects of Age, Body Mass Index, Gender, and Race Empagliflozin : Age, body mass index (BMI), gender and race (Asians versus primarily Whites) do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of empagliflozin. Linagliptin : Based on the population PK analysis, age, body mass index (BMI), gender and race do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of linagliptin [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Metformin HCl : Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin HCl was comparable in males and females. No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin HCl in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment TRIJARDY XR : Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin, linagliptin, and metformin HCl after administration of TRIJARDY XR in renally impaired patients have not been performed. Empagliflozin : In patients with mild (eGFR: 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR: 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ), and severe (eGFR: less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure, AUC of empagliflozin increased by approximately 18%, 20%, 66%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were similar in patients with moderate renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were roughly 20% higher in patients with mild and severe renal impairment, as compared to subjects with normal renal function. Population pharmacokinetic analysis showed that the apparent oral clearance of empagliflozin decreased, with a decrease in eGFR leading to an increase in drug exposure. However, the fraction of empagliflozin that was excreted unchanged in urine, and urinary glucose excretion, declined with decrease in eGFR. Linagliptin : An open-label pharmacokinetic study evaluated the pharmacokinetics of linagliptin 5 mg in male and female patients with varying degrees of chronic renal impairment. The study included 6 healthy subjects with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] ≥80 mL/min), 6 patients with mild renal impairment (CrCl 50 to <80 mL/min), 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), 10 patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment (CrCl <30 mL/min), and 11 patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements or estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula. Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUC τ,ss by 71% and C max by 46%), compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function (increase in AUC τ,ss by 42% and C max by 35%). For both type 2 diabetes mellitus groups, renal excretion was below 7% of the administered dose. These findings were further supported by the results of population pharmacokinetic analyses. Metformin HCl : In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Patients with Hepatic Impairment TRIJARDY XR : Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin, linagliptin, and metformin after administration of TRIJARDY XR in hepatically impaired patients have not been performed. Empagliflozin : In patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment according to the Child-Pugh classification, AUC of empagliflozin increased by approximately 23%, 47%, and 75% and C max increased by approximately 4%, 23%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Linagliptin : In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUC τ,ss ) of linagliptin was approximately 25% lower and C max,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUC ss of linagliptin was about 14% lower and C max,ss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC 0-24 and approximately 23% lower C max compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition. Metformin HCl : No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Drug Interaction Studies Pharmacokinetic drug interaction studies with TRIJARDY XR have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components of TRIJARDY XR (empagliflozin, linagliptin, and metformin HCl). Empagliflozin In vitro Assessment of Drug Interactions Empagliflozin does not inhibit, inactivate, or induce CYP450 isoforms. In vitro data suggest that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 and UGT2B7. Empagliflozin does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. Therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of the major CYP450 isoforms or UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. The effect of UGT induction (e.g., induction by rifampicin or any other UGT enzyme inducer) on empagliflozin exposure has not been evaluated. Empagliflozin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP), but it does not inhibit these efflux transporters at therapeutic doses. Based on in vitro studies, empagliflozin is considered unlikely to cause interactions with drugs that are P-gp substrates. Empagliflozin is a substrate of the human uptake transporters OAT3, OATP1B1, and OATP1B3, but not OAT1 and OCT2. Empagliflozin does not inhibit any of these human uptake transporters at clinically relevant plasma concentrations and, therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of these uptake transporters. In vivo Assessment of Drug Interactions Empagliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin HCl, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, and simvastatin in healthy volunteers and with or without coadministration of hydrochlorothiazide and torsemide in patients with type 2 diabetes mellitus (see Figure 1 ). In subjects with normal renal function, coadministration of empagliflozin with probenecid resulted in a 30% decrease in the fraction of empagliflozin excreted in urine without any effect on 24-hour urinary glucose excretion. The relevance of this observation to patients with renal impairment is unknown. a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, single dose; c empagliflozin, 25 mg, once daily; d empagliflozin, 10 mg, single dose Figure 1 Effect of Various Medications on the Pharmacokinetics of Empagliflozin as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2 ). a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, once daily; c empagliflozin, 25 mg, single dose; d administered as simvastatin; e administered as warfarin racemic mixture; f administered as Microgynon ® ; g administered as ramipril Figure 2 Effect of Empagliflozin on the Pharmacokinetics of Various Medications as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] Figure 1 Figure 2 Linagliptin In vitro Assessment of Drug Interactions Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4 but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of CYP isozymes, including CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 4A11. Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate and inhibits P-gp mediated transport of digoxin at high concentrations. Based on these results, and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations. In vivo Assessment of Drug Interactions Strong inducers of CYP3A4 or P-gp (e.g., rifampin) decrease exposure to linagliptin to subtherapeutic and likely ineffective concentrations [see Drug Interactions (7) ] . In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp and organic cationic transporter (OCT). Table 3 describes the effect of coadministered drugs on systemic exposure of linagliptin. Table 3 Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Linagliptin Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug a Dosing of Linagliptin a Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC d C max a Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted b For information regarding clinical recommendations [see Drug Interactions (7) ] . c Single dose d AUC = AUC (0 to 24 hours) for single dose treatments and AUC = AUC (TAU) for multiple-dose treatments QD = once daily BID = twice daily TID = three times daily Metformin 850 mg TID 10 mg QD 1.20 1.03 Glyburide 1.75 mg c 5 mg QD 1.02 1.01 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD 1.13 1.07 Ritonavir 200 mg BID 5 mg c 2.01 2.96 Rifampin b 600 mg QD 5 mg QD 0.60 0.56 Table 4 describes the effect of linagliptin on systemic exposure of coadministered drugs. Table 4 Effect of Linagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug a Dosing of Linagliptin a Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC c C max a Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted b Single dose c AUC = AUC (INF) for single dose treatments and AUC = AUC (TAU) for multiple-dose treatments d AUC = AUC (0-168) and C max = E max for pharmacodynamic end points INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombin Time QD = once daily TID = three times daily Metformin 850 mg TID 10 mg QD metformin 1.01 0.89 Glyburide 1.75 mg b 5 mg QD glyburide 0.86 0.86 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD pioglitazone metabolite M-III metabolite M-IV 0.94 0.98 1.04 0.86 0.96 1.05 Digoxin 0.25 mg QD 5 mg QD digoxin 1.02 0.94 Simvastatin 40 mg QD 10 mg QD simvastatin simvastatin acid 1.34 1.33 1.10 1.21 Warfarin 10 mg b 5 mg QD R-warfarin S-warfarin INR PT 0.99 1.03 0.93 d 1.03 d 1.00 1.01 1.04 d 1.15 d Ethinylestradiol and levonorgestrel ethinylestradiol 0.03 mg and levonorgestrel 0.150 mg QD 5 mg QD ethinylestradiol levonorgestrel 1.01 1.09 1.08 1.13 Metformin HCl Table 5 describes the effect of coadministered drugs on plasma metformin systemic exposure. Table 5 Effect of Coadministered Drugs on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug* Dosing of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC † C max *All metformin and coadministered drugs were given as single doses †AUC = AUC (INF) ≠Metformin HCl extended-release tablets 500 mg ‡Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC (0-12 hours) Glyburide 5 mg 500 mg≠ metformin 0.98‡ 0.99‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09‡ 1.22‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05‡ 1.07‡ Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see Drug Interactions (7) ]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Drug Interactions (7) ] . Topiramate** 100 mg 500 mg metformin 1.25 1.17 Table 6 describes the effect of metformin on coadministered drug systemic exposure. Table 6 Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dosing of Coadministered Drug* Dosing of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No effect=1.0 AUC † C max *All metformin and coadministered drugs were given as single doses †AUC = AUC (INF) unless otherwise noted §AUC (0-24 hours) reported ‡Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 ¶Ratio of arithmetic means Glyburide 5 mg 500 mg§ glyburide 0.78‡ 0.63‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87‡ 0.69‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10§ 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01§ 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97¶ 1.01¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95§ 1.01

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Lactic Acidosis Inform patients of the risks of lactic acidosis due to metformin, its symptoms, and conditions that predispose to its development. Advise patients to discontinue TRIJARDY XR immediately and to notify their healthcare provider promptly if unexplained hyperventilation, malaise, myalgia, unusual somnolence, or other nonspecific symptoms occur. Counsel patients against excessive alcohol intake and inform patients about importance of regular testing of renal function while receiving TRIJARDY XR. Instruct patients to inform their healthcare provider that they are taking TRIJARDY XR prior to any surgical or radiological procedure, as temporary discontinuation may be required until renal function has been confirmed to be normal [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Diabetic Ketoacidosis in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus and Other Ketoacidosis Inform patients that TRIJARDY XR can cause potentially fatal ketoacidosis and that type 2 diabetes mellitus and pancreatic disorders (e.g., history of pancreatitis or pancreatic surgery) are risk factors. Educate all patients on precipitating factors (such as insulin dose reduction or missed insulin doses, infection, reduced caloric intake, ketogenic diet, surgery, dehydration, and alcohol abuse) and symptoms of ketoacidosis (including nausea, vomiting, abdominal pain, tiredness, and labored breathing). Inform patients that blood glucose may be normal even in the presence of ketoacidosis. Advise patients that they may be asked to monitor ketones. If symptoms of ketoacidosis occur, instruct patients to discontinue TRIJARDY XR and seek medical attention immediately [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Pancreatitis Inform patients that acute pancreatitis has been reported during use of linagliptin. Inform patients that persistent severe abdominal pain, sometimes radiating to the back, which may or may not be accompanied by vomiting, is the hallmark symptom of acute pancreatitis. Instruct patients to discontinue TRIJARDY XR promptly and contact their healthcare provider if persistent severe abdominal pain occurs [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Volume Depletion Inform patients that symptomatic hypotension may occur with TRIJARDY XR and advise them to contact their healthcare provider if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension, and to maintain adequate fluid intake. Genitourinary Infections, including Urosepsis, Pyelonephritis, Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier's Gangrene), and Genital Mycotic Infections Counsel patients that genitourinary infections may occur when taking empagliflozin, a component of TRIJARDY XR, and may become serious. Educate patients on the symptoms and advise them to seek medical advice if symptoms occur. Specifically, advise patients to promptly seek medical attention if they develop pain or tenderness, redness, or swelling of the genitals or the area from the genitals back to the rectum, along with a fever above 100.4°F or malaise [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and Insulin Secretagogues Inform patients that the risk of hypoglycemia is increased when TRIJARDY XR is used in combination with an insulin secretagogue (e.g., sulfonylurea) or insulin [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Lower Limb Amputation Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Instruct patients to monitor for new pain or tenderness, sores or ulcers, or infections involving the leg or foot and to seek medical advice immediately if such signs or symptoms develop [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Hypersensitivity Reactions Inform patients that serious allergic reactions, such as anaphylaxis, angioedema, and exfoliative skin conditions, have been reported during postmarketing use of linagliptin or empagliflozin, components of TRIJARDY XR. If symptoms of allergic reactions (such as rash, skin flaking or peeling, urticaria, swelling of the skin, or swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing) occur, patients must stop taking TRIJARDY XR and seek medical advice promptly [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Vitamin B 12 Deficiency Inform patients about the importance of regular hematological parameters while receiving TRIJARDY XR [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Severe and Disabling Arthralgia Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Bullous Pemphigoid Inform patients that bullous pemphigoid has been reported during use of linagliptin. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Heart Failure Inform patients of the signs and symptoms of heart failure. Before initiating TRIJARDY XR, patients should be asked about a history of heart failure or other risk factors for heart failure including moderate to severe renal impairment. Instruct patients to contact their healthcare provider as soon as possible if they experience symptoms of heart failure, including increasing shortness of breath, rapid increase in weight or swelling of the feet [see Warnings and Precautions (5.12) ] . Laboratory Tests Inform patients that elevated glucose in urinalysis is expected when taking TRIJARDY XR [see Drug Interactions (7) ] . Pregnancy Advise pregnant patients, and patients of reproductive potential, of the potential risk to a fetus with treatment with TRIJARDY XR [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Instruct patients to report pregnancies to their healthcare provider as soon as possible. Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with TRIJARDY XR [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Patients of Reproductive Potential Inform patients that treatment with metformin HCl may result in ovulation in some premenopausal anovulatory patients, which may lead to unintended pregnancy [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Administration Instructions Inform patients that the tablets must be swallowed whole and never split, crushed, dissolved, or chewed and that incompletely dissolved TRIJARDY XR tablets may be eliminated in the feces. Missed Dose Instruct patients to take TRIJARDY XR only as prescribed. If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers. Advise patients not to double their next dose [see Dosage and Administration (2.6) ] .