امپاگلیفلوزین، متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون توجه به سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.2) کاهش حجم: قبل از شروع SYNJARDY یا SYNJARDY XR، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های لوپ استفاده می کنند، ارزیابی کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.3) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت مشکوک، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید و بلافاصله مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.4) هیپوگلیسمی: بیماران بزرگسالی که از ترشح کننده انسولین یا انسولین استفاده می کنند، ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند. در کودکان 10 ساله و بالاتر، بدون توجه به مصرف انسولین، خطر هیپوگلیسمی بالاتر بود. هنگام شروع SYNJARDY یا SYNJARDY XR، دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. ( 5.5 ) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.6) واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنژیوادم) با امپاگلیفلوزین رخ داده است. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. (5.7) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 سال اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.8)

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون، و برادی آریتمی مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز شکاف آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات / پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. اگر مشکوک به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین باشد، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری SYNJARDY یا SYNJARDY XR انجام شود. در بیماران تحت درمان با SYNJARDY یا SYNJARDY XR با تشخیص یا سوء ظن قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید تا SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیمارانی با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]: قبل از شروع SYNJARDY یا SYNJARDY XR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. SYNJARDY و SYNJARDY XR در بیمارانی که eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که SYNJARDY یا SYNJARDY XR مصرف می کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی: مصرف همزمان SYNJARDY یا SYNJARDY XR با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز یا افزایش تجمع متفورمین می شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد، زیرا در بیماران مسن احتمال نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی نسبت به بیماران جوان‌تر بیشتر است. عملکرد کلیه را در بیماران مسن بیشتر ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. SYNJARDY یا SYNJARDY XR را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را دوباره ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را مجدداً راه اندازی کنید. جراحی و سایر اقدامات: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. SYNJARDY یا SYNJARDY XR باید به طور موقت در حالی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع شود. حالات هیپوکسیک: چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه زمانی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین رویدادهایی رخ می دهد، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را متوقف کنید. مصرف بیش از حد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. در هنگام دریافت SYNJARDY یا SYNJARDY XR به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، از مصرف SYNJARDY یا SYNJARDY XR در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، خودداری کنید. بیماری های میتوکندری: متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه با اسیدوز لاکتیک، و سندرم دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی ارثی از مادر (MIDD) افزایش دهد. SYNJARDY و SYNJARDY XR در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر بیماری که SYNJARDY یا SYNJARDY XR مصرف می کند، سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، بیمار را از نظر MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری ارزیابی کنید.

5.2 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، امپاگلیفلوزین، جزء SYNJARDY یا SYNJARDY XR، به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را افزایش می دهد، یک رویداد تهدید کننده زندگی، فراتر از پس زمینه. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های هم‌رسان گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند و کتواسیدوز کشنده با امپاگلیفلوزین به‌طور قابل توجهی افزایش یافت. SYNJARDY و SYNJARDY XR برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 تجویز نمی شوند. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله SYNJARDY یا SYNJARDY XR، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع SYNJARDY یا SYNJARDY XR ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد SYNJARDY یا SYNJARDY XR بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان از SYNJARDY یا SYNJARDY XR در شرایط بالینی موقتی که می‌تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، خودداری کنید. SYNJARDY یا SYNJARDY XR را زمانی از سر بگیرید که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی را از سر گرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.3 کاهش حجم امپاگلیفلوزین می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله امپاگلیفلوزین، دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، گزارش شده است. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع SYNJARDY یا SYNJARDY XR در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع SYNJARDY یا SYNJARDY XR، این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.4 عفونت های ادراری تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی امپاگلیفلوزین باعث افزایش دفع گلوکز ادراری می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) از جمله عفونت های ژنی در عفونت های دستگاه تناسلی مراجعه کنید. و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1) ] . عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله امپاگلیفلوزین را دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. SYNJARDY و SYNJARDY XR فقط برای استفاده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شده است. بیمارانی که سابقه عفونت های دستگاه تناسلی دارند، در هنگام استفاده از SYNJARDY یا SYNJARDY XR، احتمال بیشتری برای ابتلا به عفونت های دستگاه تناسلی دارند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک شدن، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید و به سرعت مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.5 هیپوگلیسمی انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث کاهش قند خون می شوند. در بیماران بزرگسال، زمانی که SYNJARDY یا SYNJARDY XR همراه با ترشح کننده های انسولین (مانند سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده می شود، ممکن است خطر هیپوگلیسمی افزایش یابد. در بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر، بدون توجه به مصرف انسولین، خطر هیپوگلیسمی با امپاگلیفلوزین بیشتر بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند و بیماران اطفال را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 آمپوتاسیون اندام تحتانی در برخی از مطالعات بالینی با مهارکننده های SGLT2، عدم تعادل در بروز آمپوتاسیون اندام تحتانی مشاهده شده است. در چهار کارآزمایی نتیجه آمپاگلیفلوزین، نرخ رویداد قطع اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 سال بیمار در گروه دارونما و گروه 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین به ترتیب با HR 1.05 (95% فاصله اطمینان (CI: 0.81: 0.31) بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی با امپاگلیفلوزین، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی به ترتیب با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم گزارش شد. آمپوتاسیون انگشت پا و وسط پا بیشترین فراوانی را داشت (21 بیمار از 28 بیمار 10 میلی گرمی امپاگلیفلوزین تحت درمان با قطع اندام تحتانی) و برخی شامل بالا و زیر زانو بودند. برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند. بیماری شریان محیطی و عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیمارانی که سابقه اولیه پای دیابتی، بیماری شریان محیطی (از جمله قطع عضو قبلی) یا دیابت داشتند، بالاترین میزان بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیمارانی را که SYNJARDY یا SYNJARDY XR دریافت می‌کنند از نظر علائم و نشانه‌های عفونت پای دیابتی (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم‌ها یا زخم‌های مربوط به اندام‌های تحتانی تحت نظر داشته باشید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.7 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، SYNJARDY یا SYNJARDY XR را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت، فوراً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، تحت نظر باشید. SYNJARDY و SYNJARDY XR در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به امپاگلیفلوزین یا هر یک از مواد کمکی در SYNJARDY یا SYNJARDY XR منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، در تقریباً 7 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که SYNJARDY یا SYNJARDY XR دریافت می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] کاهش حجم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی از جمله موارد احتیاطی، از جمله موارد احتیاطی] (5 مراجعه کنید). پیلونفریت، فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و میکوتیک تناسلی عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] قطع عضو اندام تحتانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش های حساسیتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) کمبود ویتامین B و احتیاط ها] (5.8) ] شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با امپاگلیفلوزین (5% یا بیشتر) دستگاه ادراری بود. عفونت ها و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنانه. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با متفورمین HCl (بیش از 5%) اسهال، تهوع/استفراغ، نفخ، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، آستنی و سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی تجویز همزمان امپاگلیفلوزین (دوز روزانه 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم) و متفورمین HCl (میانگین دوز روزانه تقریباً 1800 میلی گرم) در 3456 بیمار بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که به مدت 16 تا 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفته است که از این تعداد 7 بیمار روزانه 9 نفر از آنها را دریافت کردند. امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و 1259 بیمار دوز روزانه دریافت کردند امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در گروه‌های درمانی به ترتیب برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی‌گرم 3.0، 2.8 و 2.9 درصد بود. عوارض جانبی در یک کارآزمایی بالینی با امپاگلیفلوزین (درمان ترکیبی افزودنی با متفورمین HCl و سولفونیل اوره) برای کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 در یک کارآزمایی 24 هفته ای کنترل شده با دارونما از امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم HCl یکبار یا یک بار در روز اضافه می شود. سولفونیل اوره، عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین و بیشتر معمولاً نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 1 ارائه شده است (جدول 4 را نیز ببینید). جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥5% از بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با امپاگلیفلوزین اضافه شده به متفورمین HCl به اضافه سولفونیل اوره و بیشتر از دارونما در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای کنترل شده با دارونما. n=224 امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (%) n=217 هیپوگلیسمی 9.8 15.6 12.9 عفونت ادراری 6.7 9.4 6.9 نازوفارنژیت 4.9 8.0 6.0 کارآزمایی های بالینی امپاگلیفلوزین در بزرگسالان مبتلا به دیابت شیرین نوع 2 داده های جدول 2 از مجموعه ای از چهار کارآزمایی 24 هفته ای کنترل شده با دارونما و داده های 18 هفته ای از یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 پایه بالیتوس به دست آمده است. امپاگلیفلوزین به عنوان تک درمانی در یک کارآزمایی و به عنوان درمان اضافی در چهار کارآزمایی استفاده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده مواجهه 1976 بیمار بزرگسال با امپاگلیفلوزین با میانگین مدت مواجهه تقریباً 23 هفته است. بیماران دارونما (N=995)، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (N=999)، یا امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (N=977) را یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 56 سال و 3 درصد افراد بالای 75 سال بودند. بیش از نیمی (55%) از جمعیت مرد بودند. 46 درصد سفیدپوست، 50 درصد آسیایی و 3 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، 57٪ از جمعیت بیش از 5 سال دیابت داشتند و میانگین هموگلوبین A1c (HbA1c) 8٪ داشتند. عوارض میکروواسکولار ثابت دیابت شیرین در ابتدا شامل نفروپاتی دیابتی (7%)، رتینوپاتی (8%)، یا نوروپاتی (16%) بود. عملکرد کلیوی ابتدایی در 91% بیماران عادی یا خفیف و در 9% بیماران دارای اختلال متوسط ​​بود (میانگین eGFR 86.8 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). جدول 2 واکنش های جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) را نشان می دهد که در ابتدا وجود نداشت، در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، و در بیش از یا برابر 2٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین رخ داد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با امپاگلیفلوزین و بیشتر از دارونما در کارآزمایی‌های بالینی ادغام‌شده کنترل‌شده با دارونما تک‌تراپی یا درمان ترکیبی واکنش‌های نامطلوب Empagliflozin دارونما (%) N=995 25 میلی گرم (%) N=977 یک گروه عوارض جانبی از پیش تعریف شده، شامل، اما نه محدود به، عفونت ادراری، باکتریوری بدون علامت، سیستیت b عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل عوارض جانبی زیر است: عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت تناسلی، کاندیدیاز تناسلی، عفونت تناسلی قارچی، عفونت ناحیه تناسلی، عفونت ناحیه تناسلی عفونت قارچی دستگاه ادراری تناسلی، واژینیت باکتریایی. درصدهای محاسبه شده با تعداد افراد زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=481)، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (N=443)، امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (N=420). گروه‌بندی عوارض جانبی از پیش تعریف‌شده، شامل، اما نه محدود به، پلی‌اوری، پولاکیوری، و شب ادراری d عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردان شامل واکنش‌های جانبی زیر است: بالانوپوستیت، بالانیت، عفونت های قارچی دستگاه تناسلی، عفونت دستگاه تناسلی ادراری، بالانیت کاندیدا، آبسه کیسه بیضه، عفونت آلت تناسلی. درصدهای محاسبه شده با تعداد افراد مرد در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=514)، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (N=556)، امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (N=557). عفونت دستگاه ادراری a 7.6 9.3 7.6 عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان b 1.5 5.4 6.4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3.8 3.1 4.0 افزایش ادرار c 1.0 3.4 3.2 دیس لیپیدمی 3.4 29.29.9. 2.3 عفونت قارچی دستگاه تناسلی مردانه d 0.4 3.1 1.6 تهوع 1.4 2.3 1.1 تشنگی (شامل پلی دیپسی) در 0٪، 1.7٪ و 1.5٪ برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 گزارش شد. میلی گرم به ترتیب. کاهش حجم امپاگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم شود. در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، واکنش های جانبی مربوط به کاهش حجم (مانند کاهش فشار خون (سرپایی)، کاهش فشار خون سیستولیک، کم آبی، افت فشار خون، هیپوولمی، افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ) توسط 0.3٪، 0.5٪، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با emflo، 0.5٪، 0.3٪ و 0.3٪ از بیماران با placebo گزارش شد. امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم، به ترتیب. امپاگلیفلوزین ممکن است خطر افت فشار خون را در بیماران در معرض خطر انقباض حجم افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. افزایش ادرار در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، واکنش های نامطلوب ناشی از افزایش ادرار (به عنوان مثال، پلی اوری، پولاکیوری و شب ادراری) در امپاگلیفلوزین بیشتر از دارونما رخ داد (جدول 2 را ببینید). به طور خاص، شب ادراری به ترتیب توسط 0.4٪، 0.3٪ و 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم گزارش شد. هیپوگلیسمی در کارآزمایی های بالینی با امپاگلیفلوزین برای کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 بروز هیپوگلیسمی در بزرگسالان بر اساس کارآزمایی در جدول 3 نشان داده شده است. بروز هیپوگلیسمی زمانی که امپاگلیفلوزین همراه با انسولین یا سولفونیل اوره تجویز شد، افزایش یافت. جدول 3 بروز رویدادهای هیپوگلیسمی کلی a و b شدید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 c a رویدادهای کلی هیپوگلیسمی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر یا مساوی 70 میلی‌گرم در دسی‌لیتر b حوادث شدید هیپوگلیسمی: نیاز به کمک بدون توجه به قند خون c مجموعه تحت درمان (بیمارانی که حداقل یک دوز از داروی آزمایشی را دریافت کرده بودند) d دوز انسولین را نمی توان در طول دوره درمان اولیه 18 هفته ای تنظیم کرد تک درمانی (24 هفته) دارونما (n=229) امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (2 میلی گرم 2.2 میلی گرم) (224 میلی گرم بیش از 4) 0.4 0.4 شدید (%) 0 0 0 در ترکیب با متفورمین HCl (24 هفته) دارونما + متفورمین HCl (n=206) امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم + متفورمین HCl (217=n) امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم + متفورمین HCl (n=214) به طور کلی (%) 0.5 1.8 1.4 شدید (%) 0 0 0 در ترکیب با HCl 2 هفته (Sulfonylurebo4) (n=225) امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (n=224) امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (n=217) به طور کلی (%) 8.4 16.1 11.5 11.5 شدید (%) 0 0 0 ترکیب با پیوگلیتازون +/- متفورمین HCl (24 هفته) دارونما (165=n) امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم + پیوگلیتازون +/- متفورمین HCl (165=n) امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم + پیوگلیتازون +/- متفورمین HCl +/- متفورمین 2.2 HCl کل (16% 18). (%) 0 0 0 در ترکیب با انسولین پایه +/- متفورمین HCl (18 هفته روز) دارونما (170=n) امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (169=n) امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (155=n) به طور کلی (%) 20.6 19.5 28.4 شدید (%) 0 0 1.3 در ترکیب با MDI انسولین +/- متفورمین HCl (18 هفته روز) دارونما (n=188) امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (n=186) امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (n=189) به طور کلی (1.390.4%) S.37. 0.5 0.5 سایر واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی با امپاگلیفلوزین در عفونت های قارچی دستگاه تناسلی بزرگسالان: در مجموعه پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما، بروز عفونت‌های قارچی تناسلی (مانند عفونت قارچی واژینال، عفونت واژینال، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، کاندیدیاز ولوواژینال و ولوویت) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین در مقایسه با دارونما افزایش یافته بود، که در 0.41٪ و 3.9٪ از بیماران اتفاق می‌افتد. دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین به ترتیب 25 میلی گرم. قطع کارآزمایی به دلیل عفونت دستگاه تناسلی در 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران زن بیشتر از مردان رخ می دهد (جدول 2 را ببینید). فیموز در بیماران مرد تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم (کمتر از 0.1٪) و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (0.1٪) بیشتر از دارونما (0٪) رخ داد. عفونت های دستگاه ادراری: در مجموعه ای از پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، بروز عفونت های دستگاه ادراری (به عنوان مثال، عفونت دستگاه ادراری، باکتریوری بدون علامت و سیستیت) در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین در مقایسه با دارونما افزایش یافت (جدول 2 را ببینید). بیمارانی که سابقه عفونت مزمن یا مکرر دستگاه ادراری داشتند، بیشتر احتمال داشت که عفونت ادراری را تجربه کنند. میزان قطع درمان به دلیل عفونت های دستگاه ادراری برای دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 0.1، 0.2 و 0.1 درصد بود. عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن بیشتر رخ می دهد. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران زن که به صورت تصادفی به دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم انتخاب شدند به ترتیب 16.6٪، 18.4٪ و 17.0٪ بود. بروز عفونت های دستگاه ادراری در بیماران مرد تصادفی شده به دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 2/3، 6/3 و 1/4 درصد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (5/8) مراجعه کنید]. قطع عضو اندام تحتانی: در چهار کارآزمایی نتیجه آمپاگلیفلوزین، نرخ رویداد قطع اندام تحتانی 4.3 و 5.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و گروه امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم یا 25 میلی گرم، با HR 1.05، 1.05 بود (9.3). در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامد قلبی-کلیوی با امپاگلیفلوزین، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، وقوع قطع عضو اندام تحتانی به ترتیب با نرخ رویداد 2.9 و 4.3 رویداد در هر 1000 بیمار-سال در گروه دارونما و امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم گزارش شد. کارآزمایی بالینی امپاگلیفلوزین در کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 امپاگلیفلوزین در یک کارآزمایی با 157 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 با میانگین مواجهه هفتگی با empagliefloinical بر روی 52 بیمار انجام شد. (14.2) ] . درمان های پس زمینه به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش شامل متفورمین HCl (51٪)، ترکیبی از متفورمین HCl و انسولین (40.1٪)، انسولین (3.2٪)، یا هیچ (5.7٪) بود. میانگین HbA1c در ابتدا 8.0 درصد و میانگین طول مدت دیابت نوع 2 2.1 سال بود. میانگین سنی 14.5 سال (محدوده: 10-17 سال) و 51.6 درصد در سن 15 سال و بالاتر بودند. تقریباً 50٪ سفیدپوست، 6٪ آسیایی، 31٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، و 38٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. میانگین BMI 36.0 کیلوگرم بر متر مربع و میانگین BMI Z-score 3.0 بود. تقریباً 25 درصد از جمعیت کارآزمایی میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری داشتند. خطر هیپوگلیسمی در بیماران اطفال تحت درمان با امپاگلیفلوزین بدون توجه به مصرف همزمان انسولین بیشتر بود. هیپوگلیسمی که به عنوان گلوکز خون کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر تعریف می شود، به ترتیب در 10 بیمار (2/19%) و در 4 بیمار (5/7%) تحت درمان با امپاگلیفلوزین و دارونما رخ داد. هیچ رویداد شدید هیپوگلیسمی رخ نداد (هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی تعریف شد که نیاز به کمک شخص دیگری برای تجویز فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا انجام سایر اقدامات اصلاحی دارد). عوارض جانبی کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl شایع‌ترین (بیش از 5%) عوارض جانبی ثابت شده در اثر شروع درمان با متفورمین HCl عبارتند از: اسهال، تهوع/استفراغ، نفخ، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، آستنی و سردرد. در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای که در آن متفورمین HCl طولانی رهش یا دارونما به درمان با گلیبورید اضافه شد، شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5 درصد و بیشتر از دارونما) در گروه درمان ترکیبی هیپوگلیسمی (13.7 درصد در مقابل 4.9 درصد)، اسهال (12.5 درصد در مقابل 4.6 درصد در مقابل تهوع) بود. بیماران اطفال در کارآزمایی‌های بالینی با قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در بیماران اطفال مبتلا به دیابت نوع 2، نمایه عوارض جانبی مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد، بود. اختلالات تست آزمایشگاهی در آزمایشات بالینی امپاگلیفلوزین یا متفورمین HCl امپاگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR می شود: شروع آمپاگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در طی چند هفته از شروع درمان می شود و سپس این تغییرات تثبیت می شود. در یک کارآزمایی روی بزرگسالان با نارسایی کلیوی متوسط، تغییرات میانگین بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت نتایج CV، افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR عموماً در هفته 4 به ترتیب از 0.1 میلی گرم در دسی لیتر و 9.0- میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تجاوز نکرد و پس از قطع درمان معکوس شد، که نشان می دهد تغییرات حاد همودینامیک با مشاهده تغییرات همودینامیکی امپاگلیزین ممکن است نقشی را ایفا کند. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C): افزایش وابسته به دوز در کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در بزرگسالان تحت درمان با امپاگلیفلوزین مشاهده شد. LDL-C در بیماران تحت درمان با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم به ترتیب 2.3، 4.6 و 6.5 درصد افزایش یافت. دامنه میانگین سطوح پایه LDL-C بین 90.3 تا 90.6 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هماتوکریت: در مجموعه ای از چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، هماتوکریت میانه در دارونما 1.3 درصد کاهش و در امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم 2.8 درصد و در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم 2.8 درصد افزایش یافت. در پایان درمان، 0.6٪، 2.7٪ و 3.5٪ از بیماران مبتلا به هماتوکریت در ابتدا در محدوده مرجع مقادیر بالاتر از حد بالایی محدوده مرجع با دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم داشتند. متفورمین HCl کاهش ویتامین B12: در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های جانبی اضافی در طول استفاده پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. امپاگلیفلوزین اختلالات گوارشی: عفونت های یبوست: فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، اوروسپسیس و پیلونفریت اختلالات متابولیسم و تغذیه: کتواسیدوز اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، واکنش های پوستی (به عنوان مثال، هیدیت قلبی-عروقی متابولیک شکل)، اختلالات: آسیب کبدی کلستاتیک، هپاتوسلولار و مختلط کبد

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: هنگام شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: به زنان یائسه در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید. ( 8.3 ) بیماران سالمندی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم و کاهش عملکرد کلیه. ( 8.5 ) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش عملکرد کلیه. (8.6) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی ناشی از امپاگلیفلوزین را نشان می دهد، SYNJARDY و SYNJARDY XR در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد SYNJARDY، SYNJARDY XR، یا امپاگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین HCl در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقص مادرزادی عمده یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، امپاگلیفلوزین، جزء SYNJARDY و SYNJARDY XR، منجر به تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌های صحرایی می‌شود که در طول دوره‌ای از رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شود. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه شد که برگشت پذیر بود. هنگامی که متفورمین HCl به موش های صحرایی باردار یا خرگوش ها تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین HCl در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی امپاگلیفلوزین: امپاگلیفلوزین که مستقیماً به موش‌های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 1، 10، 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شود، باعث افزایش وزن کلیه و اتساع لوله‌های کلیوی و لگن در mg/kg 100 می‌شود که بر اساس حداکثر 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس دوز بالینی 13 AU می‌باشد. این یافته ها پس از یک دوره بهبودی 13 هفته ای بدون دارو مشاهده نشد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، امپاگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 48 برابر (موش) و 128 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم (بر اساس AUC) است، منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد. در موش‌ها، در دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین که باعث مسمومیت مادری می‌شود، ناهنجاری‌های استخوان‌های اندام در جنین با دوز 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 154 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم افزایش یافت. امپاگلیفلوزین از جفت عبور می کند و به بافت های جنینی در موش ها می رسد. در خرگوش، دوزهای بالاتر امپاگلیفلوزین منجر به مسمومیت مادر و جنین به میزان 700 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 139 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم شد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، امپاگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن) تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 16 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی‌گرم) بدون سمیت مادری تجویز شد. کاهش وزن بدن در فرزندان بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی 25 میلی گرم) مشاهده شد. متفورمین HCl: متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است. امپاگلیفلوزین و متفورمین HCl: هنگامی که امپاگلیفلوزین و متفورمین HCl به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 35 و 14 برابر قرار گرفتن در معرض AUC بالینی امپاگلیفلوزین مرتبط با دوزهای 10 و 25 میلی‌گرم مرتبط با مواجهه بالینی HCl در زمان HCl بالینی همراه با دوزهای 10 میلی‌گرم و 25 میلی‌گرم به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. دوز 2000 میلی گرم.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود SYNJARDY، SYNJARDY XR، یا اجزای آن (امپاگلیفلوزین یا متفورمین HCl) در شیر انسان، اثرات روی نوزاد شیرده یا اثرات بر تولید شیر وجود دارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). امپاگلیفلوزین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، از جمله احتمال تأثیر امپاگلیفلوزین بر رشد کلیه پس از تولد، به بیماران توصیه کنید که استفاده از SYNJARDY یا SYNJARDY XR در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های عوارض جانبی محدود جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین HCl را در دوران شیردهی مشخص کنند. امپاگلیفلوزین پس از یک دوز خوراکی منفرد در روز 18 بارداری در بافت‌های جنین موش در سطح پایینی وجود داشت. در شیر موش، میانگین نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.634 تا 5 بود و از 2 تا 24 ساعت پس از دوز بیشتر از یک بود. میانگین حداکثر نسبت شیر ​​به پلاسما 5 در 8 ساعت پس از دوز رخ داد که نشان دهنده تجمع امپاگلیفلوزین در شیر است. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض امپاگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساعات لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین HCl ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان SYNJARDY ایمنی و اثربخشی SYNJARDY به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در دیابت نوع 2 در بیماران کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از SYNJARDY برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک کارآزمایی بالینی 26 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما با امپاگلیفلوزین، با دوره تمدید ایمنی درمان فعال دوسوکور تا 52 هفته در 157 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 و یک مطالعه دارویی فارماکوکینیک اطفال حمایت می شود. (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) ] . مشخصات ایمنی بیماران اطفال تحت درمان با امپاگلیفلوزین مشابه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 بود، به استثنای خطر هیپوگلیسمی که در کودکان تحت درمان با امپاگلیفلوزین بدون توجه به مصرف همزمان انسولین بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1). استفاده از SYNJARDY برای این اندیکاسیون همچنین توسط شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در بزرگسالان با داده‌های اضافی از یک مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در بیماران کودکان 10 تا 16 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 تأیید شده است. در این مطالعه، واکنش های نامطلوب مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد. ایمنی و اثربخشی SYNJARDY در کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. SYNJARDY XR ایمنی و اثربخشی SYNJARDY XR در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان عملکرد کلیه را در بیماران سالمند تحت درمان با SYNJARDY یا SYNJARDY XR بیشتر ارزیابی کنید، زیرا خطر انقباض حجم داخل عروقی مرتبط با امپاگلیفلوزین و افت فشار خون علامت دار در بیماران سالمند وجود دارد و خطر بیشتری برای متفورمین مرتبط با اسید لاکتیک وجود دارد (2.4). و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) ]. دوز توصیه شده برای جزء متفورمین HCl SYNJARDY یا SYNJARDY XR در بیماران سالمند معمولاً باید از انتهای پایین محدوده دوز شروع شود. امپاگلیفلوزین در کارآزمایی های دیابت شیرین نوع 2 امپاگلیفلوزین، 2721 بیمار تحت درمان با امپاگلیفلوزین 65 سال و بالاتر و 491 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در این کارآزمایی‌ها، عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم به ترتیب در 2.1، 2.3 و 4.4 درصد از بیماران 75 سال و بالاتر در گروه‌های دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی‌گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی‌گرم یک بار در روز رخ داد. و عفونت ادراری به ترتیب در 10.5%، 15.7% و 15.1% از بیماران 75 سال و بالاتر در گروه دارونما، امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم و امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم یک بار در روز رخ داد. در کارآزمایی‌های EMPEROR-Reduced، EMPEROR-Preserved و EMPA-KIDNEY، هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن‌تر و بزرگسالان جوان‌تر مشاهده نشده است. EMPEROR-Reduced شامل 1188 (64%) بیمار تحت درمان با امپاگلیفلوزین 65 ساله و بالاتر و 503 (27%) بیمار 75 ساله و بالاتر بود. EMPEROR-Preserved شامل 2403 (80%) بیمار 65 ساله و بالاتر تحت درمان با امپاگلیفلوزین و 1281 (43%) بیمار 75 ساله و بالاتر بود. EMPA-KIDNEY شامل 1803 (55%) بیمار 65 ساله و بالاتر تحت درمان با امپاگلیفلوزین و 758 (23%) بیمار 75 ساله و بالاتر بود. متفورمین HCl مطالعات بالینی متفورمین HCl شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.6 نارسایی کلیوی SYNJARDY یا SYNJARDY XR نباید در بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع به دلیل داشتن مولفه متفورمین HCl شروع شود و در بیماران با نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارد (eGFR کمتر از 2.3 میلی لیتر در دقیقه). امپاگلیفلوزین مزیت کاهش گلوکز 25 میلی گرم امپاگلیفلوزین در بیماران بالغ با بدتر شدن عملکرد کلیه کاهش یافت. خطرات نارسایی کلیوی، عوارض جانبی کاهش حجم و عوارض جانبی مرتبط با عفونت دستگاه ادراری با بدتر شدن عملکرد کلیه افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در کارآزمایی کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2، بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع ثبت نام نکردند. متفورمین HCl متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین HCl در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط است. SYNJARDY و SYNJARDY XR در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل SYNJARDY یا SYNJARDY XR SYNJARDY و SYNJARDY XR حاوی: امپاگلیفلوزین، یک مهارکننده SGLT2، و متفورمین HCl، یک بیگوانید هستند. امپاگلیفلوزین امپاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2، ناقل غالب مسئول جذب مجدد گلوکز از فیلتر گلومرولی به گردش خون است. امپاگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد. امپاگلیفلوزین همچنین باعث کاهش بازجذب سدیم و افزایش رساندن سدیم به لوله‌های دیستال می‌شود. این ممکن است بر چندین عملکرد فیزیولوژیکی از جمله افزایش بازخورد توبولوگلومرولی و کاهش فشار داخل گلومرولی، کاهش بار قبل و بعد از قلب و کاهش فعالیت سمپاتیک تأثیر بگذارد، اما محدود به آن نیست. متفورمین HCl متفورمین HCl یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسما پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. این دارو از نظر شیمیایی یا دارویی با هیچ گروه دیگری از داروهای ضد هیپرگلیسمی خوراکی مرتبط نیست. متفورمین HCl تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. بر خلاف سولفونیل اوره ها، متفورمین HCl در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد عادی (به جز در شرایط خاص) هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با درمان با متفورمین HCl، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک امپاگلیفلوزین دفع گلوکز ادراری در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، دفع گلوکز ادراری بلافاصله پس از دوز امپاگلیفلوزین افزایش یافت و در پایان یک دوره درمان 4 هفته ای به طور متوسط تقریباً 64 گرم در روز با 10 میلی گرم امپاگلیفلوزین یک بار در روز و 7 میلی گرم امپاگلیفلوزین 725 گرم در روز حفظ شد. روزانه [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید ] . داده‌های حاصل از تک دوز خوراکی امپاگلیفلوزین در افراد سالم نشان می‌دهد که به‌طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوزهای 10 و 25 میلی‌گرم به سطح پایه نزدیک می‌شود. حجم ادرار در یک مطالعه 5 روزه، میانگین افزایش حجم ادرار 24 ساعته نسبت به پایه، 341 میلی لیتر در روز 1 و 135 میلی لیتر در روز 5 درمان با امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم یک بار در روز بود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما، فعال-مقایسه کننده، به 30 فرد سالم یک دوز خوراکی امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم، امپاگلیفلوزین 200 میلی گرم (8 برابر حداکثر دوز)، موکسی فلوکساسین و دارونما داده شد. هیچ افزایشی در QTc با امپاگلیفلوزین 25 یا 200 میلی گرم مشاهده نشد.

12.3 Pharmacokinetics SYNJARDY Administration of 12.5 mg empagliflozin/1,000 mg metformin HCl under fed conditions resulted in a 9% decrease in AUC and a 28% decrease in C max for empagliflozin, when compared to fasted conditions. For metformin, AUC decreased by 12% and C max decreased by 26% compared to fasting conditions. The observed effect of food on empagliflozin and metformin is not considered to be clinically relevant. SYNJARDY XR Administration of SYNJARDY XR with food resulted in no change in overall exposure of empagliflozin. For metformin HCl extended-release high-fat meals increased systemic exposure to metformin (as measured by area-under-the-curve [AUC]) by approximately 70% relative to fasting, while C max is not affected. Meals prolonged T max by approximately 3 hours. Empagliflozin The pharmacokinetics of empagliflozin has been characterized in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus and no clinically relevant differences were noted between the two populations. The steady-state mean plasma AUC and C max were 1,870 nmol∙h/L and 259 nmol/L, respectively, with 10 mg empagliflozin once daily treatment, and 4,740 nmol∙h/L and 687 nmol/L, respectively, with 25 mg empagliflozin once daily treatment. Systemic exposure of empagliflozin increased in a dose-proportional manner in the therapeutic dose range. Empagliflozin does not appear to have time-dependent pharmacokinetic characteristics. Following once-daily dosing, up to 22% accumulation, with respect to plasma AUC, was observed at steady-state. Absorption After oral administration, peak plasma concentrations of empagliflozin were reached at 1.5 hours post-dose. Administration of 25 mg empagliflozin after intake of a high-fat and high-calorie meal resulted in slightly lower exposure; AUC decreased by approximately 16% and C max decreased by approximately 37%, compared to fasted condition. The observed effect of food on empagliflozin pharmacokinetics was not considered clinically relevant and empagliflozin may be administered with or without food. Distribution The apparent steady-state volume of distribution was estimated to be 73.8 L based on a population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, the red blood cell partitioning was approximately 36.8% and plasma protein binding was 86.2%. Elimination The apparent terminal elimination half-life of empagliflozin was estimated to be 12.4 h and apparent oral clearance was 10.6 L/h based on the population pharmacokinetic analysis. Metabolism No major metabolites of empagliflozin were detected in human plasma and the most abundant metabolites were three glucuronide conjugates (2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide). Systemic exposure of each metabolite was less than 10% of total drug-related material. In vitro studies suggested that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, and UGT1A9. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, approximately 95.6% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces (41.2%) or urine (54.4%). The majority of drug-related radioactivity recovered in feces was unchanged parent drug and approximately half of drug-related radioactivity excreted in urine was unchanged parent drug. Metformin HCl Absorption The absolute bioavailability of a metformin HCl 500 mg tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin HCl tablets 500 mg to 1,500 mg, and 850 mg to 2,550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin, as shown by approximately a 40% lower C max , a 25% lower AUC, and a 35 minute prolongation of time to peak plasma concentration (T max ) following administration of a single 850 mg tablet of metformin with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown. Metformin HCl extended-release Following a single oral dose of 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) metformin HCl extended-release after a meal, the time to reach maximum plasma metformin concentration (T max ) is achieved at approximately 7 to 8 hours. In both single- and multiple-dose studies in healthy subjects, once daily 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) dosing provides equivalent systemic exposure, as measured by AUC, and up to 35% higher C max of metformin relative to the immediate-release given as 500 mg twice daily. Single oral doses of metformin HCl extended-release from 500 mg to 2,500 mg resulted in less than proportional increase in both AUC and C max . Low-fat and high-fat meals increased the systemic exposure (as measured by AUC) from metformin extended-release tablets by about 38% and 73%, respectively, relative to fasting. Both meals prolonged metformin T max by approximately 3 hours but C max was not affected. Distribution The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654±358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Metabolism Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is excreted via the renal route within the first 24 hours. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Specific Populations Geriatric Patients SYNJARDY or SYNJARDY XR: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and metformin after administration of SYNJARDY or SYNJARDY XR in geriatric patients have not been performed [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.3) and Use in Specific Populations (8.5) ]. Empagliflozin: Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of empagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Metformin HCl: Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared with healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Pediatric Patients Empagliflozin: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of empagliflozin were investigated in pediatric patients aged 10 to 17 years with type 2 diabetes mellitus. Oral administration of empagliflozin at 10 mg and 25 mg resulted in exposure within the range observed in adult patients. Metformin: After administration of a single oral metformin HCl 500 mg immediate-release tablet with food, geometric mean metformin C max and AUC differed less than 5% between pediatric type 2 diabetic patients (12 to 16 years of age) and gender- and weight-matched healthy adults (20 to 45 years of age), all with normal renal function. Effects of Age, Body Mass Index, Gender, and Race Empagliflozin: Age, body mass index (BMI), gender and race (Asians versus primarily Whites) do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of empagliflozin. Metformin HCl: No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin HCl in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment SYNJARDY or SYNJARDY XR: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and metformin HCl after administration of SYNJARDY or SYNJARDY XR in renally impaired patients have not been performed. Empagliflozin: In adult patients with type 2 diabetes mellitus with mild (eGFR: 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR: 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ), and severe (eGFR: less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure, AUC of empagliflozin increased by approximately 18%, 20%, 66%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were similar in patients with moderate renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were roughly 20% higher in patients with mild and severe renal impairment as compared to patients with normal renal function. Population pharmacokinetic analysis showed that the apparent oral clearance of empagliflozin decreased with a decrease in eGFR leading to an increase in drug exposure. However, the fraction of empagliflozin that was excreted unchanged in urine, and urinary glucose excretion, declined with decrease in eGFR. Metformin HCl: In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Patients with Hepatic Impairment SYNJARDY or SYNJARDY XR: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and metformin after administration of SYNJARDY or SYNJARDY XR in hepatically impaired patients have not been performed [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Empagliflozin: In adult patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment according to the Child-Pugh classification, AUC of empagliflozin increased by approximately 23%, 47%, and 75%, and C max increased by approximately 4%, 23%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Metformin HCl: No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Drug Interaction Studies Pharmacokinetic drug interaction studies with SYNJARDY or SYNJARDY XR have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components empagliflozin and metformin HCl. Empagliflozin In vitro Assessment of Drug Interactions: Empagliflozin does not inhibit, inactivate, or induce CYP450 isoforms. In vitro data suggest that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5ʹ-diphospho-glucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, and UGT2B7. Empagliflozin does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. Therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of the major CYP450 isoforms or UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. The effect of UGT induction (e.g., induction by rifampicin or any other UGT enzyme inducer) on empagliflozin exposure has not been evaluated. Empagliflozin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP), but it does not inhibit these efflux transporters at therapeutic doses. Based on in vitro studies, empagliflozin is considered unlikely to cause interactions with drugs that are P-gp substrates. Empagliflozin is a substrate of the human uptake transporters OAT3, OATP1B1, and OATP1B3, but not OAT1 and OCT2. Empagliflozin does not inhibit any of these human uptake transporters at clinically relevant plasma concentrations and, therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of these uptake transporters. In vivo Assessment of Drug Interactions: Empagliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin HCl, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, and simvastatin in healthy volunteers and with or without coadministration of hydrochlorothiazide and torsemide in patients with type 2 diabetes mellitus (see Figure 1 ). In subjects with normal renal function, coadministration of empagliflozin with probenecid resulted in a 30% decrease in the fraction of empagliflozin excreted in urine without any effect on 24-hour urinary glucose excretion. The relevance of this observation to patients with renal impairment is unknown. Figure 1 Effect of Various Medications on the Pharmacokinetics of Empagliflozin as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, single dose; c empagliflozin, 25 mg, once daily; d empagliflozin, 10 mg, single dose Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2 ). Figure 2 Effect of Empagliflozin on the Pharmacokinetics of Various Medications as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, once daily; c empagliflozin, 25 mg, single dose; d administered as simvastatin; e administered as warfarin racemic mixture; f administered as Microgynon ® ; g administered as ramipril Figure 1 Figure 2 Metformin HCl Table 5 Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC † C max * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC (INF) ≠ Metformin HCl extended-release tablets 500 mg ‡ Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC (0-12 hours) Glyburide 5 mg 500 mg≠ metformin 0.98‡ 0.99‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09‡ 1.22‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05‡ 1.07‡ Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see Drug Interactions (7) ]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Drug Interactions (7) ] . Topiramate** 100 mg 500 mg metformin 1.25 1.17 Table 6 Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No effect=1.0 AUC † C max * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC (INF) unless otherwise noted ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 § AUC (0-24 hours) reported ¶ Ratio of arithmetic means Glyburide 5 mg 500 mg§ glyburide 0.78‡ 0.63‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87‡ 0.69‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10§ 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01§ 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97¶ 1.01¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95§ 1.01

SYNJARDY Administration of 12.5 mg empagliflozin/1,000 mg metformin HCl under fed conditions resulted in a 9% decrease in AUC and a 28% decrease in C max for empagliflozin, when compared to fasted conditions. For metformin, AUC decreased by 12% and C max decreased by 26% compared to fasting conditions. The observed effect of food on empagliflozin and metformin is not considered to be clinically relevant. SYNJARDY XR Administration of SYNJARDY XR with food resulted in no change in overall exposure of empagliflozin. For metformin HCl extended-release high-fat meals increased systemic exposure to metformin (as measured by area-under-the-curve [AUC]) by approximately 70% relative to fasting, while C max is not affected. Meals prolonged T max by approximately 3 hours. Empagliflozin The pharmacokinetics of empagliflozin has been characterized in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus and no clinically relevant differences were noted between the two populations. The steady-state mean plasma AUC and C max were 1,870 nmol∙h/L and 259 nmol/L, respectively, with 10 mg empagliflozin once daily treatment, and 4,740 nmol∙h/L and 687 nmol/L, respectively, with 25 mg empagliflozin once daily treatment. Systemic exposure of empagliflozin increased in a dose-proportional manner in the therapeutic dose range. Empagliflozin does not appear to have time-dependent pharmacokinetic characteristics. Following once-daily dosing, up to 22% accumulation, with respect to plasma AUC, was observed at steady-state. Absorption After oral administration, peak plasma concentrations of empagliflozin were reached at 1.5 hours post-dose. Administration of 25 mg empagliflozin after intake of a high-fat and high-calorie meal resulted in slightly lower exposure; AUC decreased by approximately 16% and C max decreased by approximately 37%, compared to fasted condition. The observed effect of food on empagliflozin pharmacokinetics was not considered clinically relevant and empagliflozin may be administered with or without food. Distribution The apparent steady-state volume of distribution was estimated to be 73.8 L based on a population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, the red blood cell partitioning was approximately 36.8% and plasma protein binding was 86.2%. Elimination The apparent terminal elimination half-life of empagliflozin was estimated to be 12.4 h and apparent oral clearance was 10.6 L/h based on the population pharmacokinetic analysis. Metabolism No major metabolites of empagliflozin were detected in human plasma and the most abundant metabolites were three glucuronide conjugates (2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide). Systemic exposure of each metabolite was less than 10% of total drug-related material. In vitro studies suggested that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, and UGT1A9. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]-empagliflozin solution to healthy subjects, approximately 95.6% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces (41.2%) or urine (54.4%). The majority of drug-related radioactivity recovered in feces was unchanged parent drug and approximately half of drug-related radioactivity excreted in urine was unchanged parent drug. Metformin HCl Absorption The absolute bioavailability of a metformin HCl 500 mg tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin HCl tablets 500 mg to 1,500 mg, and 850 mg to 2,550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin, as shown by approximately a 40% lower C max , a 25% lower AUC, and a 35 minute prolongation of time to peak plasma concentration (T max ) following administration of a single 850 mg tablet of metformin with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown. Metformin HCl extended-release Following a single oral dose of 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) metformin HCl extended-release after a meal, the time to reach maximum plasma metformin concentration (T max ) is achieved at approximately 7 to 8 hours. In both single- and multiple-dose studies in healthy subjects, once daily 1,000 mg (2 × 500 mg tablets) dosing provides equivalent systemic exposure, as measured by AUC, and up to 35% higher C max of metformin relative to the immediate-release given as 500 mg twice daily. Single oral doses of metformin HCl extended-release from 500 mg to 2,500 mg resulted in less than proportional increase in both AUC and C max . Low-fat and high-fat meals increased the systemic exposure (as measured by AUC) from metformin extended-release tablets by about 38% and 73%, respectively, relative to fasting. Both meals prolonged metformin T max by approximately 3 hours but C max was not affected. Distribution The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654±358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Metabolism Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is excreted via the renal route within the first 24 hours. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Specific Populations Geriatric Patients SYNJARDY or SYNJARDY XR: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and metformin after administration of SYNJARDY or SYNJARDY XR in geriatric patients have not been performed [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.3) and Use in Specific Populations (8.5) ]. Empagliflozin: Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of empagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Metformin HCl: Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin HCl in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared with healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Pediatric Patients Empagliflozin: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of empagliflozin were investigated in pediatric patients aged 10 to 17 years with type 2 diabetes mellitus. Oral administration of empagliflozin at 10 mg and 25 mg resulted in exposure within the range observed in adult patients. Metformin: After administration of a single oral metformin HCl 500 mg immediate-release tablet with food, geometric mean metformin C max and AUC differed less than 5% between pediatric type 2 diabetic patients (12 to 16 years of age) and gender- and weight-matched healthy adults (20 to 45 years of age), all with normal renal function. Effects of Age, Body Mass Index, Gender, and Race Empagliflozin: Age, body mass index (BMI), gender and race (Asians versus primarily Whites) do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of empagliflozin. Metformin HCl: No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin HCl in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African Americans (n=51), and Hispanics or Latinos (n=24). Patients with Renal Impairment SYNJARDY or SYNJARDY XR: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and metformin HCl after administration of SYNJARDY or SYNJARDY XR in renally impaired patients have not been performed. Empagliflozin: In adult patients with type 2 diabetes mellitus with mild (eGFR: 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR: 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ), and severe (eGFR: less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure, AUC of empagliflozin increased by approximately 18%, 20%, 66%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were similar in patients with moderate renal impairment and patients on dialysis due to kidney failure, compared to subjects with normal renal function. Peak plasma levels of empagliflozin were roughly 20% higher in patients with mild and severe renal impairment as compared to patients with normal renal function. Population pharmacokinetic analysis showed that the apparent oral clearance of empagliflozin decreased with a decrease in eGFR leading to an increase in drug exposure. However, the fraction of empagliflozin that was excreted unchanged in urine, and urinary glucose excretion, declined with decrease in eGFR. Metformin HCl: In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Patients with Hepatic Impairment SYNJARDY or SYNJARDY XR: Studies characterizing the pharmacokinetics of empagliflozin and metformin after administration of SYNJARDY or SYNJARDY XR in hepatically impaired patients have not been performed [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Empagliflozin: In adult patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment according to the Child-Pugh classification, AUC of empagliflozin increased by approximately 23%, 47%, and 75%, and C max increased by approximately 4%, 23%, and 48%, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. Metformin HCl: No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Drug Interaction Studies Pharmacokinetic drug interaction studies with SYNJARDY or SYNJARDY XR have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components empagliflozin and metformin HCl. Empagliflozin In vitro Assessment of Drug Interactions: Empagliflozin does not inhibit, inactivate, or induce CYP450 isoforms. In vitro data suggest that the primary route of metabolism of empagliflozin in humans is glucuronidation by the uridine 5ʹ-diphospho-glucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, and UGT2B7. Empagliflozin does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. Therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of the major CYP450 isoforms or UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, or UGT2B7. The effect of UGT induction (e.g., induction by rifampicin or any other UGT enzyme inducer) on empagliflozin exposure has not been evaluated. Empagliflozin is a substrate for P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP), but it does not inhibit these efflux transporters at therapeutic doses. Based on in vitro studies, empagliflozin is considered unlikely to cause interactions with drugs that are P-gp substrates. Empagliflozin is a substrate of the human uptake transporters OAT3, OATP1B1, and OATP1B3, but not OAT1 and OCT2. Empagliflozin does not inhibit any of these human uptake transporters at clinically relevant plasma concentrations and, therefore, no effect of empagliflozin is anticipated on concomitantly administered drugs that are substrates of these uptake transporters. In vivo Assessment of Drug Interactions: Empagliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin HCl, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, and simvastatin in healthy volunteers and with or without coadministration of hydrochlorothiazide and torsemide in patients with type 2 diabetes mellitus (see Figure 1 ). In subjects with normal renal function, coadministration of empagliflozin with probenecid resulted in a 30% decrease in the fraction of empagliflozin excreted in urine without any effect on 24-hour urinary glucose excretion. The relevance of this observation to patients with renal impairment is unknown. Figure 1 Effect of Various Medications on the Pharmacokinetics of Empagliflozin as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, single dose; c empagliflozin, 25 mg, once daily; d empagliflozin, 10 mg, single dose Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2 ). Figure 2 Effect of Empagliflozin on the Pharmacokinetics of Various Medications as Displayed as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and C max Ratios [reference lines indicate 100% (80% - 125%)] a empagliflozin, 50 mg, once daily; b empagliflozin, 25 mg, once daily; c empagliflozin, 25 mg, single dose; d administered as simvastatin; e administered as warfarin racemic mixture; f administered as Microgynon ® ; g administered as ramipril Figure 1 Figure 2 Metformin HCl Table 5 Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 AUC † C max * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC (INF) ≠ Metformin HCl extended-release tablets 500 mg ‡ Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC (0-12 hours) Glyburide 5 mg 500 mg≠ metformin 0.98‡ 0.99‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09‡ 1.22‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05‡ 1.07‡ Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see Drug Interactions (7) ]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Drug Interactions (7) ] . Topiramate** 100 mg 500 mg metformin 1.25 1.17 Table 6 Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin HCl* Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No effect=1.0 AUC † C max * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC (INF) unless otherwise noted ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 § AUC (0-24 hours) reported ¶ Ratio of arithmetic means Glyburide 5 mg 500 mg§ glyburide 0.78‡ 0.63‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87‡ 0.69‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10§ 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01§ 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97¶ 1.01¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95§ 1.01

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Lactic Acidosis Inform patients of the risks of lactic acidosis due to metformin, its symptoms, and conditions that predispose to its development. Advise patients to discontinue SYNJARDY or SYNJARDY XR immediately and to notify their healthcare provider promptly if unexplained hyperventilation, malaise, myalgia, unusual somnolence, or other nonspecific symptoms occur. Counsel patients against excessive alcohol intake and inform patients about the importance of regular testing of renal function while receiving SYNJARDY or SYNJARDY XR. Instruct patients to inform their healthcare provider that they are taking SYNJARDY or SYNJARDY XR prior to any surgical or radiological procedure, as temporary discontinuation may be required until renal function has been confirmed to be normal [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Diabetic Ketoacidosis in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus and Other Ketoacidosis Inform patients that SYNJARDY or SYNJARDY XR can cause potentially fatal ketoacidosis and that type 2 diabetes mellitus and pancreatic disorders (e.g., history of pancreatitis or pancreatic surgery) are risk factors. Educate all patients on precipitating factors (such as insulin dose reduction or missed insulin doses, infection, reduced caloric intake, ketogenic diet, surgery, dehydration, and alcohol abuse) and symptoms of ketoacidosis (including nausea, vomiting, abdominal pain, tiredness, and labored breathing). Inform patients that blood glucose may be normal even in the presence of ketoacidosis. Advise patients that they may be asked to monitor ketones. If symptoms of ketoacidosis occur, instruct patients to discontinue SYNJARDY or SYNJARDY XR and seek medical attention immediately [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Volume Depletion Inform patients that symptomatic hypotension may occur with SYNJARDY or SYNJARDY XR and advise them to contact their healthcare provider if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension, and to maintain adequate fluid intake. Genitourinary Infections, including Urosepsis, Pyelonephritis, Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier's Gangrene), and Genital Mycotic Infections Counsel patients that genitourinary infections may occur when taking empagliflozin, a component of SYNJARDY and SYNJARDY XR, and may become serious. Educate patients on the symptoms and advise them to seek medical advice if symptoms occur. Specifically, advise patients to promptly seek medical attention if they develop pain or tenderness, redness, or swelling of the genitals or the area from the genitals back to the rectum, along with a fever above 100.4°F or malaise [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Hypoglycemia Inform patients that hypoglycemia has been reported when SYNJARDY or SYNJARDY XR is used with insulin secretagogues or insulin. Hypoglycemia may occur in pediatric patients regardless of concomitant antidiabetic treatment. Educate patients or caregivers on the signs and symptoms of hypoglycemia [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Lower Limb Amputation Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Instruct patients to monitor for new pain or tenderness, sores or ulcers, or infections involving the leg or foot and to seek medical advice immediately if such signs or symptoms develop [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Hypersensitivity Reactions Inform patients that serious hypersensitivity reactions, such as urticaria and angioedema, have been reported with empagliflozin, a component of SYNJARDY and SYNJARDY XR. Advise patients to report immediately any skin reaction or angioedema, and to discontinue the drug until they have consulted prescribing healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Vitamin B 12 Deficiency Inform patients about the importance of regular hematological parameters while receiving SYNJARDY or SYNJARDY XR [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Laboratory Tests Inform patients that elevated glucose in urinalysis is expected when taking SYNJARDY or SYNJARDY XR [see Drug Interactions (7) ] . Pregnancy Advise pregnant patients, and patients of reproductive potential, of the potential risk to a fetus with treatment with SYNJARDY or SYNJARDY XR [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Instruct patients to report pregnancies to their healthcare provider as soon as possible. Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with SYNJARDY or SYNJARDY XR [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Patients of Reproductive Potential Inform patients that treatment with metformin HCl may result in ovulation in some premenopausal anovulatory patients, which may lead to unintended pregnancy [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Administration Instructions Inform patients that SYNJARDY XR tablets must be swallowed whole and never split, crushed, dissolved, or chewed and that incompletely dissolved SYNJARDY XR tablets may be eliminated in the feces. Missed Dose Instruct patients to take SYNJARDY or SYNJARDY XR only as prescribed. If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers. Advise patients not to double their next dose [see Dosage and Administration (2.7) ] .