امتریسیتابین

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده شده‌اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سندرم بازیابی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥10%) عبارتند از سردرد، اسهال، تهوع، خستگی، سرگیجه، افسردگی، بی‌خوابی، رویاهای غیرطبیعی، بثورات پوستی، درد شکم، آستنی، افزایش سرفه و رینیت. هایپرپیگمانتاسیون پوست (≥10%) در بیماران اطفال بسیار شایع بود. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Cipla Ltd تماس بگیرید. در 1-866-604-3268 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان بیش از 2000 فرد بزرگسال مبتلا به عفونت HIV-1 با امتریسیتابین به تنهایی یا همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای دوره‌های 10 روز تا 200 هفته در کارآزمایی‌های بالینی تحت درمان قرار گرفته‌اند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، هر شدت) شناسایی شده در هر یک از سه کارآزمایی بالینی کنترل‌شده بزرگ شامل سردرد، اسهال، حالت تهوع، خستگی، سرگیجه، افسردگی، بی‌خوابی، رویاهای غیرطبیعی، بثورات پوستی، درد شکمی، آستنیا، افزایش سرفه، و r. در کارآزمایی‌های 301A و 303، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که در افراد دریافت کننده امتریسیتابین با سایر عوامل ضد رتروویروسی رخ داد، سردرد، اسهال، تهوع و بثورات پوستی بود که عموماً خفیف تا متوسط ​​بودند. تقریباً 1٪ از افراد شرکت در کارآزمایی های بالینی را به دلیل این رویدادها قطع کردند. همه عوارض جانبی با فرکانس مشابه در گروه درمان امتری سیتابین و کنترل گزارش شد به جز تغییر رنگ پوست که در گروه تحت درمان با امتریسیتابین با فراوانی بیشتری گزارش شد. تغییر رنگ پوست که با هیپرپیگمانتاسیون روی کف دست یا کف پا آشکار می شود، عموماً خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. خلاصه ای از واکنش های جانبی بالینی اورژانسی درمان امتری سیتابین در کارآزمایی های 301A و 303 در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. واکنش‌های جانبی منتخب درمانی-اضطراری (همه درجات، صرف‌نظر از علت) در ≥ 3 درصد از افراد تحت درمان با امتریسیتابین در کارآزمایی 301A یا 303 (0-48 هفته) 303 301A Emtricitabine 48+ AZT/301A Emtricitabine/4TC2+ AZT + AZT/d4T + NNRTI/PI (N=146) امتریسیتابین + دیدانوزین + EFV (N=286) d4T + دیدانوزین + EFV (N=285) بدن به طور کامل آستنی 16% 10% 12% 17% سردرد 6% 2% 6% 2% درد شکم 8% 11% 14% 17% اسهال دستگاه گوارش 23% 18% 23% 32% تهوع 18% 12% 13% 23% استفراغ 9% 7% 9% 12% سوء هاضمه 4% 5% 8% 6% عضلانی 12% 3% آرترالژی 3% 4% 5% 6% بی خوابی سیستم عصبی 7% 3% 16% 21% اختلالات افسردگی 6% 10% 9% 13% پارستزی 5% 7% 6% 12% سرگیجه 4% 5% 25% نوروپاتی 4% اوریت 26% 13% رویاهای غیرعادی 2% <1% 11% 19% رینیت تنفسی 18% 12% 12% 10% افزایش سرفه 14% 11% 14% 8% راش پوستی 17% 14% 30% 33% AZT=zidovudine; d4T=استاوودین; NNRTI/PI=مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی/مهارکننده پروتئاز. 3TC=lamivudine; EFV=efavirenz. الف بروز راش شامل بثورات پوستی، خارش، بثورات ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز، بثورات پوستی و واکنش آلرژیک است. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در این کارآزمایی‌ها با فرکانس مشابه در گروه‌های emtricitabine و مقایسه‌کننده رخ داد. خلاصه ای از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 درمان اضطراری گزارش شده در ≥1٪ از افراد تحت درمان با امتریسیتابین در کارآزمایی 301A یا 303 303 301A Emtricitabine + AZT/d4T + NNRTI/PI (N=294 AZT/PIdT4) (N=146) Emtricitabine + Didanosine + EFV (N=286) d4T + Didanosine + EFV (N=285) هر ≥ درجه 3 ناهنجاری آزمایشگاهی 31% 28% 34% 38% ALT (>5.0 × 5.0 × 5% ULN > 0% ULN a) ULN) 3٪ <1٪ 6% 9% بیلی روبین (> 2.5 × ULN) 1% 2% <1% <1% کراتین کیناز (> 4.0 × ULN) 11% 14% 12% 11% نوتروفیل ها (<750 میلی متر 3) 5% 3% 5% 7% آمیل 2% ULN (2% UL) <1% 1% آمیلاز سرم (> 2.0 × ULN) 2% 2% 5% 10% گلوکز سرم <40 یا > 250 میلی گرم در دسی لیتر) 3% 3% 2% 3% لیپاز سرم (> 2.0 × ULN) <1% <1% 1% 1% 1% mg/d> تری گلیسر 6 درصد الف. ULN = حد بالای نرمال در کارآزمایی 934، 511 آزمودنی که فاقد آنتی رتروویروس بودند، افاویرنز (EFV) را به همراه امتریسیتابین + تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) (N=257) یا AZT/3TC (N=1454) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی بود. جدول 4 واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان (درجات 2-4) را ارائه می‌کند که در بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می‌دهند. جدول 4. عوارض جانبی منتخب (درجات 2-4) گزارش شده در ≥ 5٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 934 (0-144 هفته) Emtricitabine + TDF + EFV b AZT/3TC + EFV N = 257 N = 254 خستگی 9% 9% 8% ناهنجاری 7% افسردگی 9% 5% سرگیجه 8% 7% عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 8% 5% سینوزیت 8% 4% بروز راش ج 7% 9% سردرد 6% 5% بی خوابی 5% 7% نازوفارنژیت 5% 3% استفراغ 2% 5% a. فراوانی عوارض جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها TRUVADA ® را با EFV به جای emtricitabine + TDF با EFV دریافت کردند. ج رخداد راش شامل راش، راش لایه بردار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار و راش تاولی است. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در کارآزمایی 934 به طور کلی با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی مطابقت داشت (جدول 5). جدول 5. ناهنجاری های قابل توجه آزمایشگاهی گزارش شده در ≥1٪ از افراد در هر گروه درمانی در کارآزمایی 934 (0-144 هفته) Emtricitabine + TDF + EFV a AZT/3TC + EFV N = 257 N = 254 هر ≥ درجه 3 Factory 30% Chonorm آزمایشگاهی (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 22% 24% کراتین کیناز (M: > 990 U/L) (F: > 845 U/L) 9% 7% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 8% 4% آلکالین فسفاتاز (> 550 U/L) 1% U/L (M: 0% AST) >170 U/L) 3% 3% ALT (M: > 215 U/L) (F: > 170 U/L) 2% 3% هموگلوبین (<8.0 میلی گرم در دسی لیتر) 0% 4% هیپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 2% 1% هماچوری (> 75% گلبول قرمز) 3% گلبول قرمز <1% 1% نوتروفیل (<750/mm3) 3% 5% تری گلیسیرید ناشتا (>750mg/dL) 4% 2% a. از هفته‌های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی‌ها TRUVADA را با EFV به جای emtricitabine + TDF با EFV دریافت کردند. واکنش‌های نامطلوب از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد اطفال ارزیابی واکنش‌های نامطلوب در افراد اطفال بر اساس داده‌های کارآزمایی 203 است، یک کارآزمایی با برچسب باز و کنترل نشده از 116 فرد آلوده به HIV-1 که FTC را طی 48 هفته دریافت کردند. مشخصات واکنش نامطلوب در افراد اطفال به طور کلی با آنچه در آزمایشات بالینی امتریسیتابین در افراد بزرگسال مشاهده شد قابل مقایسه بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هایپرپیگمانتاسیون در کودکان بیشتر بود. عوارض جانبی دیگر شناسایی شده از این کارآزمایی شامل کم خونی است. عوارض جانبی انتخابی اورژانسی درمان، بدون توجه به علت، در افراد مورد مطالعه در طول 48 هفته درمان به شرح زیر گزارش شد: عفونت (44%)، هیپرپیگمانتاسیون (32%)، افزایش سرفه (28%)، استفراغ (23%)، اوتیت میانی (23%)، بثورات پوستی (21%)، رینیت (20%)، اسهال (8،5%) (20%). گاستروانتریت (11%)، درد شکم (10%) و کم خونی (7%). ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجات 4-3 درمان اورژانسی توسط 9 درصد از افراد اطفال تجربه شد، از جمله افزایش آمیلاز (> 2.0 x ULN) (4=n)، کاهش نوتروفیل (<750/mm3) (n=3)، افزایش ALT (>5 x ULN) (5 x ULN) (n=2 نفر) هر کدام با بیلی روبین بالا (> 3.0 x ULN)، GGT بالا (> 10 x ULN)، لیپاز بالا (> 2.5 x ULN)، کاهش هموگلوبین (<7 گرم در دسی لیتر)، و گلوکز را کاهش داد (<40 mg/dL).

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) اطفال: تنظیم دوز بر اساس سن و وزن. ( 2.5 , 12.3 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض امتریسیتابین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR نشان می‌دهد هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با امتریسیتابین (FTC) (2.3%) در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده در کلانشهر آتلانتا (MACDP)). میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. در ایالات متحده، جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15-20٪ است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی زمانی مشاهده نشد که FTC در مواجهه‌های ≥60 برابر دوز توصیه شده روزانه امتریسیتابین تجویز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 2700 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1200 در معرض در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، هیچ افزایشی بین FTC و نقایص کلی مادرزادی در مقایسه با نرخ 2.S% نقص مادرزادی وجود نداشت. جمعیت مرجع MACDP شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.4٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.9٪ تا 3.1٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3٪ (95٪ CI: 1.5٪ تا 3.3٪) در سه ماهه دوم / سوم در معرض رژیم های حاوی FTC بود. گزارش های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی های در معرض FTC با یک ایالات متحده مقایسه می شود. پس زمینه نرخ نقص مادرزادی عمده محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. علاوه بر این، مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد قرار گرفتن در معرض FTC در بارداری، خطر افزایش ناهنجاری‌های عمده را نشان نداده است. داده های حیوانی FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش ها (در 0، 100، 300، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (در روزهای 6 تا 15 حاملگی به ترتیب در روزهای 6 تا 15 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس داده های منتشر شده، FTC در شیر مادر وجود دارد. مشخص نیست که آیا FTC بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل برای: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد در صورت مصرف امتریسیتابین از شیر مادر خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی FTC در بیماران بین 3 ماه تا 21 سال توسط داده‌های سه کارآزمایی بالینی غیرتصادفی‌سازی شده با برچسب باز پشتیبانی می‌شود که در آن FTC بر روی 169 بیمار مبتلا به HIV-1 انجام شد که درمان ساده و با تجربه بودند (تعریف شده به عنوان سرکوب شده از نظر ویروسی بر روی یک رژیم 3TC که حاوی 3TC بود). مطالعات بالینی (14.4 )] . فارماکوکینتیک FTC در 20 نوزاد متولد شده از مادران HIV-1 مثبت مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. همه نوزادان در پایان کارآزمایی HIV-1 منفی بودند. اثر FTC در پیشگیری یا درمان HIV-1 نمی تواند تعیین شود.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی emtricitabine شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی.

8.6 نارسایی کلیوی دوز یا فاصله دوز داروی emtricitabine را در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند، تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

12.1 مکانیسم اثر Emtricitabine یک داروی ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک FTC در افراد سالم و افراد آلوده به HIV-1 مورد ارزیابی قرار گرفت. فارماکوکینتیک Emtricitabine بین این جمعیت ها مشابه است. شکل 1 میانگین پروفایل غلظت-زمان FTC پلاسما را در 20 فرد آلوده به HIV-1 دریافت کننده کپسول امتری سیتابین نشان می دهد. شکل 1 میانگین (± 95% CI) غلظت FTC پلاسمایی حالت پایدار در بزرگسالان آلوده به HIV-1 (N=20) جذب امتریسیتابین به سرعت و به طور گسترده به دنبال مصرف خوراکی جذب می شود، با حداکثر غلظت پلاسما در 1-2 ساعت پس از مصرف. پس از تجویز خوراکی دوزهای متعدد کپسول امتریسیتابین به 20 فرد آلوده به HIV-1، حداکثر غلظت پلاسمایی FTC در حالت پایدار (میانگین ± SD) (Cmax) 0.7 ± 1.8 میکروگرم بر میلی لیتر بود و ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما-زمان پلاسما در بازه زمانی 24-0 ± AU) بود. 3.1 میکروگرم

• ساعت در میلی لیتر میانگین غلظت پایین پلاسمایی حالت پایدار در 24 ساعت پس از مصرف 0.09 میکروگرم در میلی لیتر بود. میانگین فراهمی زیستی مطلق کپسول های امتریسیتابین 93 درصد بود در حالی که میانگین فراهمی زیستی مطلق محلول خوراکی امتریسیتابین 75 درصد بود. فراهمی زیستی نسبی محلول خوراکی امتری سیتابین تقریباً 80 درصد از کپسول های امتری سیتابین بود. فارماکوکینتیک دوز چندگانه FTC متناسب با دوز در محدوده دوز 25-200 میلی گرم است. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال FTC به پروتئین های پلاسمای انسانی کمتر از 4٪ و مستقل از غلظت در محدوده 0.02-200 میکروگرم در میلی لیتر بود. در اوج غلظت پلاسما، میانگین نسبت غلظت دارو به پلاسما به خون 1.0 و میانگین نسبت غلظت دارو به پلاسما منی 4.0 ~ بود. متابولیسم پس از تجویز FTC نشاندار شده با رادیو، بازیابی کامل دوز در ادرار (86٪) و مدفوع (~14٪) حاصل شد. سیزده درصد (13%) از دوز در ادرار به عنوان سه متابولیت احتمالی بازیابی شد. تبدیل زیستی FTC شامل اکسیداسیون قسمت تیول برای تشکیل دیاسترومرهای 3'- سولفوکسید (~ 9٪ از دوز) و کونژوگاسیون با اسید گلوکورونیک برای تشکیل 2'-O-glucuronide (~4٪ از دوز) است. هیچ متابولیت دیگری قابل شناسایی نبود. دفع نیمه عمر FTC پلاسما تقریباً 10 ساعت است. ترخیص کالا از گمرک کلیه FTC بیشتر از کلیرانس کراتینین تخمینی است، که نشان دهنده حذف آن با فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال است. ممکن است برای حذف با سایر ترکیباتی که از طریق کلیوی نیز حذف می شوند رقابت وجود داشته باشد. اثرات غذا بر جذب خوراکی کپسول های امتریسیتابین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک امتریسیتابین (AUC) بی‌تأثیر بود در حالی که Cmax با مصرف کپسول‌های امتریسیتابین همراه با غذا (یک وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلوکالری) 29 درصد کاهش یافت. جمعیت های خاص بیماران سالمند فارماکوکینتیک FTC در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک FTC در حالت پایدار در 77 کودک مبتلا به HIV-1 تعیین شد و مشخصات فارماکوکینتیک در چهار گروه سنی مشخص شد (جدول 6). قرار گرفتن در معرض FTC در کودکانی که دوز روزانه 6 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 240 میلی گرم محلول خوراکی یا کپسول 200 میلی گرم را دریافت می کنند مشابه با قرار گرفتن در افراد بزرگسالی است که دوز یک بار در روز 200 میلی گرم دریافت می کنند. جدول 6. میانگین ± انحراف معیار پارامترهای فارماکوکینتیک بر اساس گروه های سنی برای کودکان و نوزادان دریافت کننده کپسول امتریسیتابین نوزادان مبتلا به HIV-1 کودکان مبتلا به HIV-1 b میانگین (محدوده) سن 0-3 ماه (N = 20) یک ماه 3-24 (N = 14-5) (N = 17) 13-17 سال (N = 27) فرمول کپسول (n) 0 0 0 10 26 دوز (mg/kg) b 3.1 (2.9-3.4) 6.1 (5.5-6.8) 6.1 (5.6-6.7) 6.1 (5.6-6.7) 5.6-6.7 (3.6-5.6) C حداکثر (μg/mL) 0.6 ± 1.6 0.6 ± 1.9 0.7 ± 1.9 0.8 ± 2.7 AUC 0.9 ± 2.7 (μg
• hr/mL) 4.2 ± 11.0 8.7 ± 3.2 9.0 ± 3.0 12.6 ± 3.5 12.6 ± 5.4 T 1/2 (ساعت) 12.1 ± 3.1 8.9 ± 3.2 8.9 ± 3.2 2.8 ± 11.3 3.3 a دو ارزیابی فارماکوکینتیک در 20 نوزاد در 3 ماه اول زندگی انجام شد. میانه (محدوده) سن نوزاد در روز ارزیابی فارماکوکینتیک 26 (5-81) روز بود. جنسیت فارماکوکینتیک FTC در افراد بالغ مرد و زن مشابه است. نژاد هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی به دلیل نژاد مشخص نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک FTC در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در افراد بالغ با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا با بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که نیاز به دیالیز داشتند، Cmax و AUC FTC افزایش یافت (جدول 7). اثرات نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک FTC در بیماران اطفال شناخته شده نیست. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) FTC در افراد بزرگسال با درجات مختلف عملکرد کلیوی کلیرانس کراتینین (mL/min) > 80 (N=6) 50-80 (N=6) 30-49 (N=6) <30 (N=5) ESNcreate = پایه a <3) (mL/min) 21 ± 107 59.8 ± 6.5 40.9 ± 5.1 22.9 ± 5.3 8.8 ± 1.4 C max (μg/mL) 2.2 ± 0.6 3.8 ± 0.9 ± 0.9 0.8 ± 0.8 ± 2.2 AUC (μg
• hr/mL) 11.8 ± 2.9 19.9 ± 1.2 25.1 ± 5.7 33.7± 2.1 53.2 ± 9.9 CL/F (mL/min) 302 ± 94 168 ± 10 138 ± 28 99 ± 6 64 ± 12 CLr (mL/min) 213 ± 89 121 ± 39 69 ± 32 30 ± 11 NA b a. ESRD subjects requiring dialysis b. NA = Not Applicable Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Assessment of Drug Interactions At concentrations up to 14-fold higher than those observed in vivo , FTC did not inhibit in vitro drug metabolism mediated by any of the following human CYP isoforms: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4. FTC did not inhibit the enzyme responsible for glucuronidation (uridine-5'-disphosphoglucuronyl transferase). Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathways of FTC, the potential for CYP-mediated interactions involving FTC with other medicinal products is low. Emtricitabine has been evaluated in healthy volunteers in combination with TDF, AZT, indinavir, famciclovir, and d4T. Tables 8 and 9 summarize the pharmacokinetic effects of coadministered drug on FTC pharmacokinetics and effects of FTC on the pharmacokinetics of coadministered drug. Table 8. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetic Parameters for FTC in the Presence of the Coadministered Druga Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N % Change of FTC Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ⇔ ⇔ NA Tenofovir DF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Zidovudine 300 twice daily x 7 days 200 once daily x 7 days 27 ⇔ ⇔ ⇔ a. All interaction trials conducted in healthy volunteers. b. ↑= Increase; ⇔= No Effect; NA = Not Applicable Table 9. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of FTCa Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ⇔ ⇔ NA Tenofovir DF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ⇔ Zidovudine 300 twice daily x 7 days 200 once daily x 7 days 27 ↑ 17 (↑ 0 to ↑ 38) ↑ 13 (↑ 5 to↑ 20) ⇔ a. All interaction trials conducted in healthy volunteers. b. ↑= Increase; ⇔= No Effect; NA = Not Applicable figure-1 12.4 Microbiology Mechanism of Action FTC, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate (FTC-TP), which inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase (RT) by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA resulting in chain termination. FTC-TP is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, ε, and mitochondrial DNA polymerase γ. Antiviral Activity The antiviral activity of FTC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and peripheral blood mononuclear cells. The 50% effective concentration (EC 50 ) values for FTC were in the range of 0.0013-0.64 μM (0.0003-0.158 µg/mL). The median EC 50 , range, and number of isolates for the laboratory isolates were 0.07, 0.009−0.62, 10; 0.011, 0.002−0.03, 12; 0.055, 0.0015−0.09, 4 respectively for lymphoblastoid, PBMC, and reporter cells. The median EC 50 , range, and number of isolates for the clinical isolates were 0.05, 0.0105−0.64, 15; 0.015, 0.004−0.028, 6 respectively for lymphoblastoid cells and PBMCs. No antagonism was observed in drug combination studies of emtricitabine with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) (abacavir, lamivudine, stavudine, tenofovir, zidovudine), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). FTC displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 0.007-0.075 μM) and showed strain-specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 0.007-1.5 μM in PBMCs and MAGI cells). Resistance FTC-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and in vivo . Genotypic analysis of these isolates showed that the reduced susceptibility to FTC was associated with a valine or isoleucine (M184V/I) substitution in the HIV-1 RT. FTC-resistant isolates of HIV-1 have been recovered from some subjects treated with FTC alone or in combination with other antiretroviral agents. In a clinical trial of treatment-naive subjects treated with emtricitabine, didanosine, and efavirenz (EFV) [see Clinical Studies ( 14.2 )] , viral isolates from 37.5% of subjects with virologic failure showed reduced susceptibility to FTC. Genotypic analysis of these isolates showed that the resistance was due to M184V/I substitutions in the HIV-1 RT. In a clinical trial of treatment-naive subjects treated with either emtricitabine, TDF, and EFV or AZT/3TC and EFV [see Clinical Studies ( 14.2 )] , resistance analysis was performed on HIV-1 isolates from all confirmed virologic failure subjects with greater than 400 copies/mL of HIV-1 RNA at Week 144 or early discontinuation. Development of EFV resistance-associated substitutions occurred most frequently and was similar between the treatment arms. The M184V amino acid substitution, associated with resistance to emtricitabine and 3TC, was observed in 2/19 analyzed subject isolates in the emtricitabine + TDF group and in 10/29 analyzed subject isolates in the AZT/3TC group. Through 144 weeks of Trial 934, no subjects have developed a detectable K65R substitution in their HIV-1 as analyzed through standard genotypic analysis. Cross Resistance Cross-resistance among certain NRTIs has been recognized. FTC-resistant isolates (M184V/I) were cross-resistant to 3TC but retained susceptibility in cell culture to AZT, didanosine, d4T, and tenofovir, and to NNRTIs (delavirdine, EFV, and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R substitution, selected in vivo by abacavir, didanosine, and tenofovir, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by FTC. Viruses harboring substitutions conferring reduced susceptibility to AZT and d4T (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to FTC. HIV-1 containing the K103N substitution associated with resistance to NNRTIs was susceptible to FTC.

Adults The pharmacokinetic properties of FTC were evaluated in healthy subjects and HIV- 1-infected subjects. Emtricitabine pharmacokinetics are similar between these populations. Figure 1 shows the mean steady-state plasma FTC concentration-time profile in 20 HIV-1-infected subjects receiving emtricitabine capsules. Figure 1 Mean (± 95% CI) Steady-State Plasma FTC Concentrations in HIV-1-Infected Adults (N=20) Absorption Emtricitabine is rapidly and extensively absorbed following oral administration, with peak plasma concentrations occurring at 1-2 hours postdose. Following multiple dose oral administration of emtricitabine capsules to 20 HIV-1 infected subjects, the (mean ± SD) steady-state plasma FTC peak concentration (C max ) was 1.8 ± 0.7 µg/mL and the area-under the plasma concentration-time curve over a 24-hour dosing interval (AUC) was 10.0 ± 3.1 µg

• hr/mL. The mean steady-state plasma trough concentration at 24 hours postdose was 0.09 µg/mL. The mean absolute bioavailability of emtricitabine capsules was 93%, while the mean absolute bioavailability of emtricitabine oral solution was 75%. The relative bioavailability of emtricitabine oral solution was approximately 80% of emtricitabine capsules. The multiple dose pharmacokinetics of FTC are dose proportional over a dose range of 25-200 mg. Distribution In vitro binding of FTC to human plasma proteins was less than 4% and independent of concentration over the range of 0.02-200 µg/mL. At peak plasma concentration, the mean plasma to blood drug concentration ratio was ~1.0 and the mean semen to plasma drug concentration ratio was ~4.0. Metabolism Following administration of radiolabelled FTC, complete recovery of the dose was achieved in urine (~86%) and feces (~14%). Thirteen percent (13%) of the dose was recovered in urine as three putative metabolites. The biotransformation of FTC includes oxidation of the thiol moiety to form the 3'-sulfoxide diastereomers (~9% of dose) and conjugation with glucuronic acid to form 2'-O-glucuronide (~4% of dose). No other metabolites were identifiable. Elimination The plasma FTC half-life is approximately 10 hours. The renal clearance of FTC is greater than the estimated creatinine clearance, suggesting elimination by both glomerular filtration and active tubular secretion. There may be competition for elimination with other compounds that are also renally eliminated. Effects of Food on Oral Absorption Emtricitabine capsules may be taken with or without food. Emtricitabine systemic exposure (AUC) was unaffected while C max decreased by 29% when emtricitabine capsules were administered with food (an approximately 1000 kcal high-fat meal). Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of FTC have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Pediatric Patients The pharmacokinetics of FTC at steady state were determined in 77 HIV-1 infected pediatric subjects, and the pharmacokinetic profile was characterized in four age groups (Table 6). The FTC exposure achieved in pediatric subjects receiving a daily dose of 6 mg/kg up to a maximum of 240 mg oral solution or a 200 mg capsule is similar to exposures achieved in adult subjects receiving a once-daily dose of 200 mg. Table 6. Mean ± SD Pharmacokinetic Parameters by Age Groups for Pediatric Subjects and Neonates Receiving Emtricitabine Capsules HIV-1-exposed Neonates HIV-1-Infected Pediatric Subjects b Mean (range) Age 0-3 mo (N=20) a 3-24 mo (N=14) 25 mo-6 yr (N=19) 7–12yr (N=17) 13–17 yr (N=27) Formulation Capsule (n) 0 0 0 10 26 Dose (mg/kg) b 3.1 (2.9-3.4) 6.1 (5.5-6.8) 6.1 (5.6-6.7) 5.6 (3.1−6.6) 4.4 (1.8−7.0) C max (µg/mL) 1.6 ± 0.6 1.9 ± 0.6 1.9 ± 0.7 2.7 ± 0.8 2.7 ± 0.9 AUC (µg
• hr/mL) 11.0 ± 4.2 8.7 ± 3.2 9.0 ± 3.0 12.6 ± 3.5 12.6 ± 5.4 T 1/2 (hr) 12.1 ± 3.1 8.9 ± 3.2 11.3 ± 6.4 8.2 ± 3.2 8.9 ± 3.3 a Two pharmacokinetic evaluations were conducted in 20 neonates over the first 3 months of life. Median (range) age of infant on day of pharmacokinetic evaluation was 26 (5-81) days. Gender FTC pharmacokinetics are similar in adult male and female subjects. Race No pharmacokinetic differences due to race have been identified. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of FTC are altered in subjects with renal impairment [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. In adult subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end-stage renal disease (ESRD) requiring dialysis, C max and AUC of FTC were increased (Table 7). The effects of renal impairment on FTC pharmacokinetics in pediatric patients are not known. Table 7. Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) of FTC in Adult Subjects with Varying Degrees of Renal Function Creatinine Clearance (mL/min) >80 (N=6) 50–80 (N=6) 30–49 (N=6) <30 (N=5) ESRD a <30 (N=5) Baseline creatinine clearance (mL/min) 107 ± 21 59.8 ± 6.5 40.9 ± 5.1 22.9 ± 5.3 8.8 ± 1.4 C max (µg/mL) 2.2 ± 0.6 3.8 ± 0.9 3.2 ± 0.6 2.8 ± 0.7 2.8 ± 0.5 AUC (µg
• hr/mL) 11.8 ± 2.9 19.9 ± 1.2 25.1 ± 5.7 33.7± 2.1 53.2 ± 9.9 CL/F (mL/min) 302 ± 94 168 ± 10 138 ± 28 99 ± 6 64 ± 12 CLr (mL/min) 213 ± 89 121 ± 39 69 ± 32 30 ± 11 NA b a. ESRD subjects requiring dialysis b. NA = Not Applicable Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Assessment of Drug Interactions At concentrations up to 14-fold higher than those observed in vivo , FTC did not inhibit in vitro drug metabolism mediated by any of the following human CYP isoforms: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4. FTC did not inhibit the enzyme responsible for glucuronidation (uridine-5'-disphosphoglucuronyl transferase). Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathways of FTC, the potential for CYP-mediated interactions involving FTC with other medicinal products is low. Emtricitabine has been evaluated in healthy volunteers in combination with TDF, AZT, indinavir, famciclovir, and d4T. Tables 8 and 9 summarize the pharmacokinetic effects of coadministered drug on FTC pharmacokinetics and effects of FTC on the pharmacokinetics of coadministered drug. Table 8. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetic Parameters for FTC in the Presence of the Coadministered Druga Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N % Change of FTC Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ⇔ ⇔ NA Tenofovir DF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Zidovudine 300 twice daily x 7 days 200 once daily x 7 days 27 ⇔ ⇔ ⇔ a. All interaction trials conducted in healthy volunteers. b. ↑= Increase; ⇔= No Effect; NA = Not Applicable Table 9. Drug Interactions: Change in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of FTCa Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ⇔ ⇔ NA Tenofovir DF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ⇔ Zidovudine 300 twice daily x 7 days 200 once daily x 7 days 27 ↑ 17 (↑ 0 to ↑ 38) ↑ 13 (↑ 5 to↑ 20) ⇔ a. All interaction trials conducted in healthy volunteers. b. ↑= Increase; ⇔= No Effect; NA = Not Applicable figure-1