Emtricitabine و Tenofovir Alafenamide

آزمایش: قبل یا هنگام شروع DESCOVY، عفونت ویروس هپاتیت B را آزمایش کنید. قبل یا هنگام شروع DESCOVY و در طول استفاده بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. (2.1) غربالگری HIV-1: همه افراد را از نظر عفونت HIV-1 بلافاصله قبل از شروع DESCOVY برای HIV-1 PrEP و حداقل هر 3 ماه یک بار در حین مصرف DESCOVY و پس از تشخیص سایر عفونت های مقاربتی (STI) غربال کنید. ( 2.2 ) دوز توصیه شده: درمان عفونت HIV-1: بیماران بزرگسال و کودکان با وزن حداقل 35 کیلوگرم: یک قرص 200 میلی گرم/25 میلی گرم یک بار در روز با یا بدون غذا. (2.3) بیماران اطفال دریافت کننده DESCOVY با سایر عوامل ضد رتروویروسی، از جمله دارونوویر و کوبی سیستات، اما نه سایر مهارکننده های پروتئاز که با ریتوناویر یا کوبی سیستات تجویز می شوند، و وزن: حداقل 25 تا کمتر از 35 کیلوگرم: یک قرص 200 میلی گرم در 25 میلی گرم یک بار در روز با یا بدون غذا. ( 2.4 ) حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک قرص 120 میلی گرم / 15 میلی گرم یک بار در روز با یا بدون غذا. (2.4) HIV-1 PrEP: یک قرص 200 میلی گرم/25 میلی گرم یک بار در روز با یا بدون غذا در افراد با وزن بدن حداقل 35 کیلوگرم. (2.5) نارسایی کلیوی: DESCOVY در افرادی با کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند توصیه نمی شود. (2.6)

2.1 آزمایش هنگام شروع و در حین استفاده از DESCOVY برای درمان عفونت HIV-1 یا برای HIV-1 PrEP قبل یا هنگام شروع DESCOVY، افراد را برای عفونت ویروس هپاتیت B آزمایش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل یا هنگام شروع DESCOVY، و در طول استفاده از DESCOVY در یک برنامه زمانی مناسب بالینی، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.2 غربالگری HIV-1 برای افراد دریافت کننده DESCOVY برای HIV-1 PrEP همه افراد را از نظر عفونت HIV-1 بلافاصله قبل از شروع DESCOVY برای HIV-1 PrEP و حداقل هر 3 ماه یک بار در حین مصرف DESCOVY و پس از تشخیص سایر عفونت های مقاربتی (2. Indications) غربال کنید. موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ]. اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک باشد یا علائم بالینی مطابق با عفونت حاد HIV-1 وجود داشته باشد، از یک آزمایش تأیید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای درمان عفونت HIV-1 در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 35 کیلوگرم DESCOVY یک محصول ترکیبی با دوز ثابت دو داروی حاوی امتریسیتابین (FTC) و تنوفوویر آلافنامید (TAF) است. دوز توصیه شده DESCOVY برای درمان HIV-1 یک قرص حاوی 200 میلی گرم FTC و 25 میلی گرم TAF به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا در موارد زیر است: بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن بدن حداقل 35 کیلوگرم و کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه. یا بزرگسالان با کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز مزمن دریافت می کنند. در روزهای همودیالیز، دوز روزانه DESCOVY را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی DESCOVY همراه با مهارکننده پروتئاز HIV-1 که با ریتوناویر یا کوبی سیستات تجویز می شود در بزرگسالان با کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه، با یا بدون همودیالیز ثابت نشده است. برای توصیه های دوز خاص برای داروهای ضد رتروویروسی تجویز شده همزمان، به اطلاعات مربوط به تجویز آنها مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.4 دوز توصیه شده برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم دوز توصیه شده DESCOVY برای درمان HIV-1 در بیماران اطفال بر اساس وزن بدن است و در جدول 1 ارائه شده است. این اطلاعات دوز برای بیماران اطفال با کلیرانس تخمینی کراتینین بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه قابل استفاده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که DESCOVY را با سایر عوامل ضد رتروویروسی، از جمله داروناویر (بدون کولوآراز) و کولوویراز (DRV) دریافت می کنند. مهار کننده هایی که با آنها تجویز می شود یا ریتوناویر یا کوبی سیستات. جدول 1 دوز برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال با وزن 14 تا کمتر از 35 کیلوگرم وزن بدن (کیلوگرم) DESCOVY دوز 25 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم یک قرص حاوی 200 میلی گرم FTC و 25 میلی گرم TAF خوراکی مصرف شده یک بار در روز حاوی 14 کیلوگرم FTC کمتر از 14 کیلوگرم تا 20 کیلوگرم 15 میلی گرم TAF به صورت خوراکی یک بار در روز برای توصیه های دوز خاص برای تجویز همزمان مصرف می شود داروهای ضد رتروویروسی، به اطلاعات مربوط به تجویز آنها مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.5 دوز توصیه شده برای HIV-1 PrEP در بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم دوز DESCOVY برای HIV-1 PrEP یک قرص است (حاوی 200 میلی گرم FTC و 25 میلی گرم TAF) یک بار در روز به صورت خوراکی با یا بدون غذا در بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم HIV و یک بار در روز مصرف شود. کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه؛ یا بزرگسالان بدون HIV-1 و با کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز مزمن دریافت می کنند. در روزهای همودیالیز، دوز روزانه DESCOVY را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید [به موارد مصرف و مصرف (1.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی برای درمان عفونت HIV-1 یا برای HIV-1 PrEP DESCOVY توصیه نمی شود در افراد مبتلا به: نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه). یا مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD; ترخیص کالا از گمرک کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6)].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مدیریت جامع برای کاهش خطر عفونت های مقاربتی (STIs)، از جمله HIV-1، زمانی که DESCOVY برای HIV-1 PrEP استفاده می شود: مشاوره در مورد پایبندی به دوز روزانه و شیوه های جنسی ایمن تر، از جمله کاندوم، برای کاهش خطر ابتلا به بیماری های مقاربتی. (5.2) مدیریت برای کاهش خطر ابتلا به مقاومت دارویی HIV-1 هنگام استفاده از DESCOVY برای HIV-1 PrEP: برای جزئیات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (5.2) سندرم بازسازي ايمني در طول درمان عفونت HIV-1: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.3) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را هنگام شروع DESCOVY و در حین استفاده بر اساس یک برنامه بالینی مناسب در همه افراد ارزیابی کنید. همچنین فسفر سرم را در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ارزیابی کنید. (5.4) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در افرادی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، DESCOVY را متوقف کنید. (5.5)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در افراد مبتلا به HBV همه افراد باید قبل یا هنگام شروع DESCOVY از نظر وجود ویروس هپاتیت B (HBV) آزمایش شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران خسارت کبدی و نارسایی کبد) در افراد مبتلا به HBV که مصرف محصولات حاوی FTC و/یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع DESCOVY رخ دهد. افراد مبتلا به HBV که DESCOVY را قطع می کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چند ماه پس از قطع درمان به دقت تحت نظر باشند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود. به افراد بدون HBV باید واکسیناسیون داده شود.

5.2 مدیریت جامع برای کاهش خطر عفونت های مقاربتی، از جمله HIV-1، و ایجاد مقاومت در برابر HIV-1 هنگامی که DESCOVY برای HIV-1 PrEP استفاده می شود از DESCOVY برای HIV-1 PrEP برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 به عنوان بخشی از یک استراتژی پیشگیری جامع، از جمله کاهش خطرات جنسی، از جمله کاهش خطرات جنسی، از جمله رعایت توصیه های جنسی روزانه، استفاده کنید. عفونت های مقاربتی (STIs). زمان از شروع DESCOVY برای HIV-1 PrEP تا حداکثر محافظت در برابر عفونت HIV-1 ناشناخته است. خطر ابتلا به HIV-1 شامل عوامل رفتاری، بیولوژیکی یا اپیدمیولوژیک از جمله، اما نه محدود به رابطه جنسی بدون کاندوم، بیماری های مقاربتی قبلی یا فعلی، خطر اچ آی وی شناسایی شده خود، داشتن شرکای جنسی با وضعیت ویروسی HIV-1 ناشناخته، یا فعالیت جنسی در یک منطقه یا شبکه با شیوع بالا است. در مورد استفاده از سایر اقدامات پیشگیرانه (مانند استفاده مداوم و صحیح از کاندوم، آگاهی از وضعیت HIV-1 شریک یا شریک زندگی، از جمله وضعیت سرکوب ویروسی، آزمایش منظم برای بیماری های مقاربتی که می تواند انتقال HIV-1 را تسهیل کند) به افراد مشاوره دهید. افراد بدون HIV-1 را در مورد کاهش رفتارهای مخاطره آمیز جنسی آگاه کنید و از تلاش های آنها حمایت کنید. از DESCOVY برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 فقط در افراد تایید شده HIV-1 منفی استفاده کنید. جایگزین های مقاومت HIV-1 ممکن است در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 شناسایی نشده که فقط DESCOVY مصرف می کنند ظاهر شود، زیرا DESCOVY به تنهایی یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 را تشکیل نمی دهد [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید]. بنابراین، قبل از تایید منفی بودن HIV-1 فرد، باید دقت شود تا خطر شروع یا ادامه DESCOVY به حداقل برسد. برخی از تست های HIV-1 فقط آنتی بادی های ضد HIV را شناسایی می کنند و ممکن است HIV-1 را در مرحله حاد عفونت شناسایی نکنند. قبل از شروع DESCOVY برای HIV-1 PrEP، از افراد سرم منفی در مورد رویدادهای بالقوه قرار گرفتن در معرض اخیر (در ماه گذشته) بپرسید (مانند رابطه جنسی بدون کاندوم یا شکستن کاندوم در حین رابطه جنسی با شریکی با وضعیت HIV-1 ناشناخته یا وضعیت ویروسی ناشناخته، یا یک بیماری مقاربتی اخیر) و علائم یا علائم فعلی یا اخیر منطبق با عفونت پوستی حاد، اچ‌آی‌وی. راش). اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید. در حین استفاده از DESCOVY برای HIV-1 PrEP، آزمایش HIV-1 باید حداقل هر 3 ماه یکبار و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود. اگر آزمایش HIV-1 عفونت احتمالی HIV-1 را نشان داد، یا اگر علائم منطبق با عفونت حاد HIV-1 به دنبال یک رویداد مواجهه بالقوه ایجاد شد، رژیم HIV-1 PrEP را به رژیم درمانی HIV تبدیل کنید تا زمانی که وضعیت عفونت منفی با استفاده از آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 تایید شود. به افراد بدون HIV-1 توصیه کنید که برنامه دوز روزانه یکبار DESCOVY را به شدت رعایت کنند. اثربخشی DESCOVY در کاهش خطر ابتلا به HIV-1 به شدت با پایبندی در ارتباط است، همانطور که توسط سطوح قابل اندازه گیری دارو در یک کارآزمایی بالینی DESCOVY برای HIV-1 PrEP نشان داده شده است. برخی از افراد، مانند نوجوانان، ممکن است از بازدیدهای مکرر و مشاوره برای حمایت از پایبندی بهره مند شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، میکروبیولوژی (12.4) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

5.3 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران مبتلا به HIV-1 كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله FTC، جزء DESCOVY درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیماران مبتلا به HIV-1 که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است یک پاسخ التهابی به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیروویسی [PCP]، یا ارزیابی بیشتر سل) ایجاد کنند. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.4 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی موارد نارسایی کلیوی پس از بازاریابی، از جمله نارسایی حاد کلیه، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه (PRT) و سندرم فانکونی با محصولات حاوی TAF گزارش شده است. در حالی که بیشتر این موارد با عوامل مخدوش کننده بالقوه ای مشخص می شدند که ممکن است در حوادث کلیوی گزارش شده نقش داشته باشند، همچنین ممکن است این عوامل ممکن است بیماران را مستعد عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر کرده باشد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. DESCOVY در افراد با کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، یا در افرادی با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند، توصیه نمی شود. افرادی که از پیش داروی تنوفوویر استفاده می کنند و دارای اختلال در عملکرد کلیه هستند و افرادی که از داروهای نفروتوکسیک از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی استفاده می کنند، در معرض خطر ابتلا به عوارض جانبی مرتبط با کلیه هستند. قبل یا هنگام شروع DESCOVY، و در طول درمان با DESCOVY بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. DESCOVY را در افرادی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، متوقف کنید.

5.5 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله امتریسیتابین، یکی از اجزای DESCOVY، و تنوفوویر DF، پیش داروی دیگر تنوفوویر با سایر آنتی تروویروس ها به تنهایی یا در ترکیب گزارش شده است. درمان با DESCOVY باید در هر فردی که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها باشد) متوقف شود.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1، شایع ترین واکنش نامطلوب (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) حالت تهوع بود. (6.1) در بزرگسالان بدون HIV-1 در یک کارآزمایی PrEP، شایع‌ترین واکنش جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5٪، همه درجات) اسهال بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو (یا دارویی که در ترکیب‌های مختلف با سایر درمان‌های همزمان تجویز می‌شود) را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر (یا دارویی که در همان درمان ترکیبی مشابه یا متفاوت تجویز می‌شود) مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نباشد. نرخ های مشاهده شده در عمل واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی FTC+TAF با الوی‌تگراویر (EVG) به‌علاوه کوبی‌سیستات (COBI) در بزرگسالان ساده درمان مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی‌های 48 هفته‌ای شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضدرتروویروسی، شایع‌ترین واکنش جانبی در شرکت‌کنندگان +BITC6+6 که با F6N درمان شده‌اند. (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) حالت تهوع (10٪) بود. در این گروه درمانی، 0.9٪ از شرکت کنندگان FTC+TAF با EVG+COBI را به دلیل عوارض جانبی در طول دوره درمان 48 هفته ای قطع کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. نمایه ایمنی در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند و با EVG+COBI به FTC+TAF تغییر داده شده بودند مشابه بود (N=799). شرکت‌کنندگان بزرگسالی که سابقه درمان ضد رتروویروسی نداشتند و با HIV-1 تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI قرار گرفتند، میانگین افزایش 30 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کلسترول تام، 15 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کلسترول LDL، 7 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کلسترول HDL و 29 میلی‌گرم در دسی‌لیتر پس از مصرف تری گلیسر 4 هفته را تجربه کردند. تست‌های آزمایشگاهی کلیه در دو کارآزمایی 48 هفته‌ای در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که قبلاً درمان ضدرتروویروسی نداشتند، تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI (866=N) با میانگین eGFR پایه 115 میلی‌لیتر در دقیقه، میانگین کراتینین سرم از 0.1 میلی‌گرم به‌میان‌لیتر به 4/0 میلی‌لیتر افزایش یافت. نسبت پروتئین به کراتینین (UPCR) 44 میلی گرم در گرم در ابتدا و در هفته 48 بود. در یک کارآزمایی 48 هفته ای در بزرگسالان تحت درمان با TDF سرکوب شده با ویروس HIV-1 که به FTC+TAF با EVG+COBI (N=959) با میانگین eGFR پایه 112 میلی‌لیتر در دقیقه روی آوردند، میانگین کراتینین سرم مشابه با پایه در هفته 48 بود. متوسط ​​UPCR 61 میلی گرم در گرم در ابتدا و 46 میلی گرم در گرم در هفته 48 بود. در سراسر این کارآزمایی‌ها، عوارض جانبی جدی کلیوی یا قطع مصرف به دلیل واکنش‌های جانبی کلیوی در کمتر از 1 درصد از شرکت‌کنندگانی که با FTC+TAF با EVG+COBI درمان شده‌اند، مشاهده شد. در یک کارآزمایی 24 هفته ای در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 و نارسایی کلیوی (پایه eGFR 30 تا 69 میلی لیتر در دقیقه) که FTC+TAF با EVG+COBI (N=248) دریافت کردند، میانگین کراتینین سرم 1.5 میلی گرم در دسی لیتر در هر دو مرحله پایه و هفته 24 بود. میانه UPCR 161 میلی گرم در هر گرم در ابتدا و 93 میلی گرم در گرم در هفته 24 بود. FTC+TAF با EVG+COBI به دلیل بدتر شدن عملکرد کلیه در دو نفر از 80 شرکت کننده (3%) برای همیشه قطع شد. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان در تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو کارآزمایی 48 هفته‌ای شرکت‌کنندگان بزرگسالی که درمان ضدرتروویروسی نداشتند مبتلا به HIV-1، تراکم استخوان (BMD) از ابتدای شروع تا هفته 48 توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد. میانگین تراکم استخوان از ابتدا تا هفته 48 - 1.30٪ با FTC + TAF با EVG + COBI در ستون فقرات کمری و -0.66٪ در کل باسن کاهش یافت. کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 10% FTC+TAF با شرکت کنندگان EVG+COBI تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7 درصد یا بیشتر در گردن فمور توسط 7 درصد از FTC+TAF با شرکت کنندگان EVG+COBI تجربه شد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD شناخته شده نیست. در 799 شرکت‌کننده بزرگسال تحت درمان با TDF سرکوب‌شده با HIV-1 که به FTC+TAF با EVG+COBI روی آوردند، در هفته 48 میانگین BMD افزایش یافت (1.86٪ ستون فقرات کمری، 1.95٪ کل ران). کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 1% از FTC+TAF با شرکت کنندگان EVG+COBI تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7% یا بیشتر در گردن فمور توسط 1% از FTC+TAF با شرکت کنندگان EVG+COBI تجربه شد. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی بالینی FTC+TAF با EVG+COBI در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروسی مبتلا به HIV-1 و بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که همودیالیز مزمن دریافت می‌کنند. 15 میلی لیتر در دقیقه) در همودیالیز مزمن تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI (N=55)، شایع‌ترین واکنش نامطلوب گزارش شده (عوارض جانبی که توسط محقق و همه درجات مرتبط با علت بود) حالت تهوع (7%) بود. عوارض جانبی جدی در 53 درصد از شرکت کنندگان گزارش شد و شایع ترین عوارض جانبی جدی پنومونی (13 درصد)، اضافه بار مایعات (7 درصد)، هیپرکالمی (7 درصد) و استئومیلیت (7 درصد) بود. به طور کلی 5 درصد از شرکت کنندگان به دلیل یک عارضه جانبی درمان را برای همیشه قطع کردند. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 مطالعه 106: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی بالینی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان اطفال با وزن حداقل 25 کیلوگرم مشخصات ایمنی FTC+TAF در شرکت‌کنندگان کودکان با وزن حداقل 25 کیلوگرم توسط یک کارآزمایی با برچسب باز از درمان ضد رتروویروسی بین 2 سال تا شرکت‌کنندگان کمتر از 2 سال مبتلا به HIV-1 با وزن کمتر از 118 سال نشان داده شده است. 35 کیلوگرم تا 48 هفته (N=50; گروه 1) و شرکت کنندگان سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به HIV-1 بین سنین 6 تا کمتر از 12 سال با وزن حداقل 25 کیلوگرم (N = 52؛ گروه 2). شرکت کنندگان FTC+TAF را با EVG+COBI تا 48 هفته دریافت کردند. به استثنای کاهش میانگین تعداد سلول های CD4+ مشاهده شده در گروه 2، ایمنی این ترکیب مشابه با بزرگسالان بود. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان گروه 1: نوجوانان بدون درمان (12 تا کمتر از 18 سال؛ حداقل 35 کیلوگرم) در میان شرکت کنندگان در گروه 1 که FTC+TAF با EVG+COBI دریافت کردند، میانگین BMD از ابتدای شروع تا هفته 48 افزایش یافت، +4.2٪ در ستون فقرات کمری و +1.3٪ برای کل بدن کمتر از سر (TBLH). میانگین تغییرات از امتیاز Z-BMD پایه برای ستون فقرات کمری -0.07 و برای TBLH -0.20 در هفته 48 بود. یک شرکت‌کننده کاهش قابل‌توجهی (حداقل 4%) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشت. گروه 2: کودکان سرکوب‌شده از نظر ویروسی (6 تا کمتر از 12 سال؛ حداقل 25 کیلوگرم) در میان شرکت‌کنندگان در گروه 2 که FTC+TAF با EVG+COBI دریافت کردند، میانگین BMD از خط پایه به +3% افزایش یافت. TBLH. میانگین تغییرات از نمرات Z-BMD پایه 0.24- برای ستون فقرات کمری و 0.19- برای TBLH در هفته 48 بود. شش شرکت کننده کاهش قابل توجه (حداقل 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 و 2 شرکت کننده نیز حداقل 4٪ از دست دادن BMD TBLH در هفته 48 داشتند. تغییر از تعداد سلول های پایه Co4: کودکان سرکوب شده از نظر ویروسی (6 تا کمتر از 12 سال؛ حداقل 25 کیلوگرم) گروه 2 شرکت کنندگان کودکان (N = 52) را که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند و از رژیم ضد رتروویروسی خود به FTC+TAF با EVG+COBI تغییر دادند، ارزیابی کردند. اگرچه همه شرکت‌کنندگان دارای HIV-1 RNA کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر بودند، در هفته‌های 24 و 48 کاهشی نسبت به سطح پایه در تعداد سلول‌های CD4+ وجود داشت. میانگین خط پایه و میانگین تغییر از پایه در تعداد سلول های CD4+ و در CD4 درصد از هفته 2 تا هفته 48 در جدول 2 ارائه شده است. همه شرکت‌کنندگان تعداد سلول‌های CD4+ خود را بالای 400 سلول در میلی‌متر 3 حفظ کردند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 2 میانگین تغییر در تعداد CD4+ و درصد CD4 از پایه تا هفته 48 در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به ویروس سرکوب شده از 6 تا کمتر از 12 سال که به FTC+TAF با EVG+COBI تغییر میانگین از خط پایه هفته 2 هفته 4 هفته 3 هفته 4 هفته 41 تعداد (سلول‌ها/mm 3) 961 (275.5) میانگین (SD) -117 -114 -112 -118 -62 -66 CD4% 38 (6.4) +0.3% -0.1% -0.8% -0.8% -1.0% -0.6% مطالعه 1474: واکنش‌های نامطلوب در یک کارآزمایی بالینی FTC+TAF با Bictegravir در شرکت‌کنندگان اطفال با وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم در یک کارآزمایی با برچسب باز جداگانه با شرکت‌کنندگان سرکوب‌شده ویروس‌شناسی حداقل 2 سال و وزن حداقل 14 تا 25 کیلوگرم گروه 3) که FTC+TAF را با بیکتگراویر در طول 24 هفته دریافت کردند، هیچ واکنش نامطلوب جدیدی یا ناهنجاری آزمایشگاهی در مقایسه با بزرگسالان مشاهده نشد. در این کارآزمایی، میانگین تغییر (SD) از پایه تا هفته 24 در تعداد سلول‌های CD4+ 126- (264) سلول در هر میلی‌متر مکعب و میانگین (SD) تغییر در CD4 درصد از پایه تا هفته 24 0.2 درصد (4.4 درصد) بود. مطالعه 128: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی بالینی DESCOVY در ترکیب با داروناویر + کوبی‌سیستات (DRV+COBI) در شرکت‌کنندگان اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم مشخصات ایمنی DESCOVY نیز توسط یک کارآزمایی با برچسب باز جداگانه از شرکت‌کنندگان کودکان مبتلا به سرکوب ویروسی در سنین کمتر از 12 تا 2 سال در سنین کمتر از 12 تا 2 سال مشخص می‌شود. 40 کیلوگرم (N=9; گروه 2)، و شرکت کنندگان کودکانی که حداقل 2 سال سن داشتند و دارای وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم بودند، از نظر ویروس شناسی سرکوب شده بودند (N=11؛ گروه 3) که تا هفته 48 DESCOVY را در ترکیب با DRV+COBI دریافت کردند. در این مطالعه، مشخصات ایمنی DESCOVY مشابه بزرگسالان بود. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان گروه 2: شرکت کنندگان اطفال با وزن حداقل 25 تا کمتر از 40 کیلوگرم در میان شرکت کنندگان در گروه 2 که هر دو اندازه گیری پایه و هفته 48 را داشتند (به ترتیب 8 و 9 برای ستون فقرات کمری و TBLH)، میانگین BMD از پایه به هفته 48، +6.1٪ در ستون فقرات کمری 4% و TBLH +4 افزایش یافت. گروه 3: شرکت کنندگان اطفال با وزن حداقل 15 تا کمتر از 25 کیلوگرم در میان شرکت کنندگان در گروه 3 که هر دو اندازه گیری پایه و هفته 48 را داشتند (به ترتیب 7 و 10 برای ستون فقرات کمری و TBLH)، میانگین BMD از پایه به هفته 48، + 8.7 درصد در ستون فقرات کمری 9 درصد و TBL + H افزایش یافت. واکنش‌های نامطلوب ناشی از تجربه کارآزمایی بالینی در افراد بدون HIV-1 مصرف DESCOVY برای HIV-1 PrEP مشخصات ایمنی DESCOVY برای HIV-1 PrEP با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV بر اساس یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی‌سازی شده، کنترل‌شده فعال، که 8 زن بالغ بدون 8 مرد بالغ و 8 زن بالغ بدون 875 مرد بالغ و 8 نفر از مردان بالغ DISCOVER از 5 نفر مشاهده شد، قابل مقایسه بود. HIV-1 که با مردان رابطه جنسی دارند DESCOVY (N=2694) یا TRUVADA (N=2693) را یک بار در روز برای HIV-1 PrEP دریافت کرد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض به ترتیب 86 و 87 هفته بود. شایع ترین واکنش نامطلوب در شرکت کنندگانی که DESCOVY دریافت کردند (بروز بیشتر یا مساوی 5٪، همه درجات) اسهال (5٪) بود. جدول 3 فهرستی از شایع ترین عوارض جانبی را ارائه می دهد که در 2٪ یا بیشتر از شرکت کنندگان در هر گروه درمان رخ داده است. نسبت شرکت کنندگانی که درمان با DESCOVY یا TRUVADA را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 1.3٪ و 1.8٪ بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب (همه درجات) در ≥2% در هر دو بازو در کارآزمایی DISCOVER از شرکت کنندگان بدون HIV-1 DESCOVY (N=2694) TRUVADA (N=2693) اسهال 5% 6% تهوع 4% 2% درد 2% درد سردرد 2% شامل اصطلاحات زیر است: درد شکم، درد شکم در بالا، درد شکم پایین، درد گوارشی، و ناراحتی شکمی 2% 3% آزمایشات آزمایشگاهی کلیه تغییرات از پایه تا هفته 48 در داده های آزمایشگاهی کلیه در جدول 4 ارائه شده است. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات آزمایشگاهی کلیه در فرکانس واکنش های جانبی بین DESCOVY و TRUVADA شناخته نشده است. جدول 4 ارزیابی های آزمایشگاهی عملکرد کلیه گزارش شده در شرکت کنندگان بدون HIV-1 دریافت کننده DESCOVY یا TRUVADA در کارآزمایی DISCOVER DESCOVY (N = 2,694) TRUVADA (N = 2,693) eGFR CG = تخمین زده شده Glomerular Filtration-Rate توسط Coault; UPCR= نسبت پروتئین ادرار/کراتینین سرم کراتینین (mg/dL) میانگین (SD). تغییر در هفته 48 −0.01 (0.107) 0.01 (0.111) eGFR CG (mL/min) میانه (Q1، Q3). تغییر در هفته 48 1.8 (-7.2، 11.1) -2.3 (-10.8، 7.2) درصد شرکت کنندگانی که UPCR > 200 میلی گرم در گرم داشتند بر اساس N که UPCR طبیعی (≤ 200 میلی گرم در گرم) در ابتدا داشتند. در هفته 48 0.7% 1.5% اثرات تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی DISCOVER، میانگین افزایش از پایه تا هفته 48 از 0.5% در ستون فقرات کمری (N=159) و 0.2% در کل باسن (N=158) در شرکت‌کنندگانی که 1% کاهش DESCOVY را دریافت کردند، مشاهده شد. (N = 160) و 1.0٪ در کل باسن (N = 158) در شرکت کنندگان دریافت TRUVADA. کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری و 7% یا بیشتر در کل باسن به ترتیب توسط 4% و 1% از شرکت کنندگان در هر دو گروه درمان در هفته 48 تجربه شد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD مشخص نیست. تغییرات لیپیدهای سرم از ابتدا تا هفته 48 در کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL، تری گلیسیرید و نسبت کلسترول تام به HDL در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5 مقادیر لیپید ناشتا، میانگین تغییر از سطح پایه، گزارش شده در شرکت کنندگان بدون HIV-1 دریافت کننده DESCOVY یا TRUVADA در کارآزمایی DISCOVER، شرکت کنندگانی را که عوامل کاهش دهنده چربی را در طول دوره درمان دریافت کرده اند، مستثنی می کند. DESCOVY (N = 2,694) TRUVADA (N = 2,693) هفته پایه 48 هفته پایه 48 میلی گرم در دسی لیتر تغییر خط پایه و تغییر از سطح پایه برای شرکت کنندگانی است که هر دو مقدار پایه و هفته 48 دارند. mg/dL تغییر کلسترول تام (ناشتا) 176 N=1,098 0 176 N=1,124 -12 HDL-کلسترول (ناشتا) 51 -2 51 -5 LDL-کلسترول (ناشتا) 103 N=1,079 0 1037 N=1,079 0 1037 N 1,1037 N=7 +9 111 -1 نسبت کلسترول کل به HDL 3.7 0.2 3.7 0.1 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات حاوی TAF شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم، کهیر و بثورات اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نکروز حاد توبولار، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه و سندرم فانکونی

اطفال: درمان عفونت HIV-1: برای بیماران با وزن کمتر از 14 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4) HIV-1 PrEP: برای افراد با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض DESCOVY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که افراد را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای امتریسیتابین (FTC) یا تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده از برنامه‌های متروپولیتن آتلانتا (نقص مادرزادی داده MAC) نشان نمی‌دهد. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای DESCOVY به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در قرار گرفتن در معرض 60 و 108 بار (به ترتیب موش و خرگوش) قرار گرفتن در معرض FTC و در مواجهه برابر یا 53 برابر (موش و خرگوش، به ترتیب درمعرض دوز توصیه شده از داده‌های CO2) در معرض قرار گرفتند، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. ). به همین ترتیب، هنگامی که FTC از طریق شیردهی به موش ها در معرض قرار گرفتن تقریباً 60 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه DESCOVY قرار گرفت، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی با قرار گرفتن در معرض تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه DESCOVY قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. گزارش‌های آینده نگر داده‌های انسانی از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای DESCOVY قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. امتریسیتابین (FTC): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 7300 مواجهه با رژیم های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 5400 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1800 در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.5% و 5.5% تا 9% CI بود (3.5% تا 9% 2.7٪ (95٪ CI: 2.0٪ تا 3.6٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 1600 مواجهه با رژیم های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 1300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 300 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 9.9% و 2.9% تا 9% بود (5% 4.7٪ (95٪ CI: 2.6٪ تا 7.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی امتریسیتابین: FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، و 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موشها در مواجهه (منطقه زیر منحنی [AUC]) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوشها تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با FTC، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید: TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF تقریباً مشابه (موش) و 53 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه DESCOVY مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 59 (موش) و 93 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه با تنوفوویر انسانی در دوز توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و مواجهه کمتری با تنوفوویر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF، پیش‌داروی دیگری برای تنوفوویر) مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری (و روز 20 شیردهی) در مواجهه با تنوفوویر تقریبا 14 (21) برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه DESCOVY در انسان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده وجود FTC، TAF و تنوفوویر را در شیر انسان گزارش می دهند. داده های مقالات منتشر شده اثرات نامطلوب FTC یا TAF بر روی کودک شیرده را گزارش نکرده است. هیچ داده ای در مورد اثرات FTC یا TAF بر تولید شیر وجود ندارد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: 1) انتقال HIV به نوزادان بدون HIV-1. 2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان مبتلا به HIV-1. و 3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم ثابت شده است [به موارد مصرف و مصرف (1.1) و دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. درمان مبتلایان به عفونت HIV-1 در نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم: ایمنی و اثربخشی DESCOVY در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران نوجوان با وزن حداقل 35 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از DESCOVY در بیماران نوجوان توسط کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل‌شده FTC+TAF با EVG+COBI در بزرگسالان و با یک کارآزمایی با برچسب باز در شرکت‌کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 34 کیلوگرم در هر 10 ساعت، بدون درمان ضد رتروویروسی پشتیبانی می‌شود. 1]) FTC+TAF با EVG+COBI اجرا شد. ایمنی و اثربخشی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان نوجوان مشابه با بزرگسالان تحت این رژیم بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم و کمتر از 35 کیلوگرم: ایمنی و اثربخشی DESCOVY در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی، از جمله داروناویر و کوبیسیستات (DRV+COBI) اما شامل سایر مهارکننده‌های پروتئازی که به مهارکننده CYP3A نیاز دارند، برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم ثابت شده است. فارماکولوژی (12.3) ، و مطالعات بالینی (14.2) ] . استفاده از DESCOVY در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توسط: کارآزمایی های کافی و کنترل شده FTC+TAF با EVG+COBI در بزرگسالان پشتیبانی می شود. یک کارآزمایی با برچسب باز در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به ویروس سرکوب شده در سنین 6 تا کمتر از 12 سال و وزن حداقل 25 کیلوگرم (N=52; مطالعه 106 [کوهورت 2]) FTC+TAF را با EVG+COBI تا هفته 48 اجرا کرد. یک کارآزمایی با برچسب باز از DESCOVY که در ترکیب با DRV+COBI در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به ویروس سرکوب شده حداقل 2 سال و وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم (n=20؛ مطالعه 128 [همگروهی 2 و 3]) تا هفته 48 اجرا شد. یک کارآزمایی با برچسب باز FTC+TAF با بیکتگراویر در شرکت کنندگان کودکانی که حداقل 2 سال سن داشتند و دارای وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم بودند تا هفته 24 (N=22؛ مطالعه 1474 [همگروهی 3]). به طور کلی، ایمنی و اثربخشی FTC+TAF در شرکت کنندگان اطفال در این کارآزمایی ها مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان مشاهده شد. به طور خاص، ایمنی و اثربخشی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان 6 تا 12 ساله و وزن حداقل 25 کیلوگرم مشابه با بزرگسالان و نوجوانان بدون درمان ضد رتروویروسی بود که این رژیم را دریافت کرده بودند، به استثنای کاهش تعداد سلول‌های CD4+ از سطح پایه. ایمنی و اثربخشی DESCOVY هنگام تجویز با DRV+COBI در شرکت کنندگان کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم مشابه بزرگسالان بود. استفاده از DESCOVY با سایر مهارکننده‌های پروتئاز که به مهار CYP3A نیاز دارند در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم: استفاده از DESCOVY همراه با آتازاناویر و کوبی سیستات (ATV+COBI) در کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. استفاده از DESCOVY با ATV+COBI در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفت. در مطالعه 128، شرکت‌کنندگانی که ATV+COBI را در گروه 2 (25 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم، 14=n) و گروه 3 (14 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم، 15=n) دریافت کردند، مواجهه با TAF (Cmax و AUC) را نشان دادند که 4 تا 5 برابر در گروه ایمنی و 2 تا 3 برابر بیشتر از بزرگسالان بود. داده ها برای حمایت از افزایش قرار گرفتن در معرض TAF در دسترس بودند. بنابراین، استفاده از DESCOVY با ATV+COBI در کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی DESCOVY در ترکیب با مهارکننده های پروتئاز که به ریتوناویر نیاز دارند در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است. کودکان با وزن کمتر از 14 کیلوگرم: ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن کمتر از 14 کیلوگرم ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای HIV-1 PrEP در نوجوانان در معرض خطر با وزن حداقل 35 کیلوگرم، به استثنای افراد در معرض خطر از رابطه جنسی واژینال پذیرا، توسط داده‌های یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده از DESCOVY برای DESCOVY برای HIV-1 PrEP با داده‌های PrEP سه‌گانه ایمنی با HIV-1 PrEP در بزرگسالان پشتیبانی می‌شود. محصولات دارویی فردی، FTC و TAF، با EVG+COBI، در بزرگسالان و شرکت کنندگان اطفال مبتلا به HIV-1 [دوز و تجویز (2.5)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3 و 12.4) و مطالعات بالینی (14) را ببینید. هنگام استفاده از DESCOVY برای HIV-1 PrEP، آزمایش HIV-1 باید حداقل هر 3 ماه یکبار و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود. مطالعات قبلی در نوجوانان در معرض خطر نشان داد که تبعیت از رژیم روزانه PrEP خوراکی پس از تغییر ویزیت ها از ماهانه به سه ماهه کاهش می یابد. بنابراین، نوجوانان ممکن است از ملاقات‌ها و مشاوره‌های مکرر بهره ببرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای HIV-1 PrEP در کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی یک رژیم حاوی FTC+TAF برای درمان HIV-1، 80 نفر از 97 شرکت‌کننده در سنین 65 سال و بالاتر، FTC+TAF و EVG+COBI دریافت کردند. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین شرکت کنندگان مسن و بزرگسالان بین 18 تا کمتر از 65 سال مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز DESCOVY در افراد با کلیرانس کراتینین تخمینی بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه یا در بزرگسالان مبتلا به ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت می کنند توصیه نمی شود. در روزهای همودیالیز، دوز روزانه DESCOVY را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید. ایمنی و اثربخشی DESCOVY همراه با یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 که با ریتوناویر یا کوبی سیستات تجویز می شود در بیماران مبتلا به ESRD ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. DESCOVY در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در افراد مبتلا به ESRD که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند توصیه نمی شود، زیرا ایمنی DESCOVY در این جمعیت ها ثابت نشده است [مطالعات دوز و تجویز (2.6] و Clinical 1) را ببینید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز DESCOVY در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) توصیه نمی شود. DESCOVY در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض DESCOVY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که افراد را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای امتریسیتابین (FTC) یا تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی اصلی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده از برنامه‌های متروپولیتن آتلانتا (نقص مادرزادی داده MAC) نشان نمی‌دهد. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای DESCOVY به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در قرار گرفتن در معرض 60 و 108 بار (به ترتیب موش و خرگوش) قرار گرفتن در معرض FTC و در مواجهه برابر یا 53 برابر (موش و خرگوش، به ترتیب درمعرض دوز توصیه شده از داده‌های CO2) در معرض قرار گرفتند، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. ). به همین ترتیب، هنگامی که FTC از طریق شیردهی به موش ها در معرض قرار گرفتن تقریباً 60 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه DESCOVY قرار گرفت، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی با قرار گرفتن در معرض تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه DESCOVY قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. گزارش‌های آینده نگر داده‌های انسانی از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای DESCOVY قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. امتریسیتابین (FTC): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 7300 مواجهه با رژیم های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 5400 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1800 در معرض در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.5% و 5.5% تا 9% CI بود (3.5% تا 9% 2.7٪ (95٪ CI: 2.0٪ تا 3.6٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 1600 مواجهه با رژیم های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 1300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 300 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 9.9% و 2.9% تا 9% بود (5% 4.7٪ (95٪ CI: 2.6٪ تا 7.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی امتریسیتابین: FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، و 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موشها در مواجهه (منطقه زیر منحنی [AUC]) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوشها تقریباً 108 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با FTC، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید: TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با TAF تقریباً مشابه (موش) و 53 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه DESCOVY مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 59 (موش) و 93 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه با تنوفوویر انسانی در دوز توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و مواجهه کمتری با تنوفوویر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF، پیش‌داروی دیگری برای تنوفوویر) مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری (و روز 20 شیردهی) در مواجهه با تنوفوویر تقریبا 14 (21) برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه DESCOVY در انسان مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم ثابت شده است [به موارد مصرف و مصرف (1.1) و دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. درمان مبتلایان به عفونت HIV-1 در نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم: ایمنی و اثربخشی DESCOVY در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران نوجوان با وزن حداقل 35 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از DESCOVY در بیماران نوجوان توسط کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل‌شده FTC+TAF با EVG+COBI در بزرگسالان و با یک کارآزمایی با برچسب باز در شرکت‌کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 34 کیلوگرم در هر 10 ساعت، بدون درمان ضد رتروویروسی پشتیبانی می‌شود. 1]) FTC+TAF با EVG+COBI اجرا شد. ایمنی و اثربخشی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان نوجوان مشابه با بزرگسالان تحت این رژیم بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم و کمتر از 35 کیلوگرم: ایمنی و اثربخشی DESCOVY در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی، از جمله داروناویر و کوبیسیستات (DRV+COBI) اما شامل سایر مهارکننده‌های پروتئازی که به مهارکننده CYP3A نیاز دارند، برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم ثابت شده است. فارماکولوژی (12.3) ، و مطالعات بالینی (14.2) ] . استفاده از DESCOVY در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توسط: کارآزمایی های کافی و کنترل شده FTC+TAF با EVG+COBI در بزرگسالان پشتیبانی می شود. یک کارآزمایی با برچسب باز در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به ویروس سرکوب شده در سنین 6 تا کمتر از 12 سال و وزن حداقل 25 کیلوگرم (N=52; مطالعه 106 [کوهورت 2]) FTC+TAF را با EVG+COBI تا هفته 48 اجرا کرد. یک کارآزمایی با برچسب باز از DESCOVY که در ترکیب با DRV+COBI در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به ویروس سرکوب شده حداقل 2 سال و وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم (n=20؛ مطالعه 128 [همگروهی 2 و 3]) تا هفته 48 اجرا شد. یک کارآزمایی با برچسب باز FTC+TAF با بیکتگراویر در شرکت کنندگان کودکانی که حداقل 2 سال سن داشتند و دارای وزن حداقل 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم بودند تا هفته 24 (N=22؛ مطالعه 1474 [همگروهی 3]). به طور کلی، ایمنی و اثربخشی FTC+TAF در شرکت کنندگان اطفال در این کارآزمایی ها مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان مشاهده شد. به طور خاص، ایمنی و اثربخشی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان 6 تا 12 ساله و وزن حداقل 25 کیلوگرم مشابه با بزرگسالان و نوجوانان بدون درمان ضد رتروویروسی بود که این رژیم را دریافت کرده بودند، به استثنای کاهش تعداد سلول‌های CD4+ از سطح پایه. ایمنی و اثربخشی DESCOVY هنگام تجویز با DRV+COBI در شرکت کنندگان کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم مشابه بزرگسالان بود. استفاده از DESCOVY با سایر مهارکننده‌های پروتئاز که به مهار CYP3A نیاز دارند در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم: استفاده از DESCOVY همراه با آتازاناویر و کوبی سیستات (ATV+COBI) در کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. استفاده از DESCOVY با ATV+COBI در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفت. در مطالعه 128، شرکت‌کنندگانی که ATV+COBI را در گروه 2 (25 کیلوگرم تا <40 کیلوگرم، 14=n) و گروه 3 (14 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم، 15=n) دریافت کردند، مواجهه با TAF (Cmax و AUC) را نشان دادند که 4 تا 5 برابر در گروه ایمنی و 2 تا 3 برابر بیشتر از بزرگسالان بود. داده ها برای حمایت از افزایش قرار گرفتن در معرض TAF در دسترس بودند. بنابراین، استفاده از DESCOVY با ATV+COBI در کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی DESCOVY در ترکیب با مهارکننده های پروتئاز که به ریتوناویر نیاز دارند در بیماران کودکان با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است. کودکان با وزن کمتر از 14 کیلوگرم: ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان با وزن کمتر از 14 کیلوگرم ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای HIV-1 PrEP در نوجوانان در معرض خطر با وزن حداقل 35 کیلوگرم، به استثنای افراد در معرض خطر از رابطه جنسی واژینال پذیرا، توسط داده‌های یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده از DESCOVY برای DESCOVY برای HIV-1 PrEP با داده‌های PrEP سه‌گانه ایمنی با HIV-1 PrEP در بزرگسالان پشتیبانی می‌شود. محصولات دارویی فردی، FTC و TAF، با EVG+COBI، در بزرگسالان و شرکت کنندگان اطفال مبتلا به HIV-1 [دوز و تجویز (2.5)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3 و 12.4) و مطالعات بالینی (14) را ببینید. هنگام استفاده از DESCOVY برای HIV-1 PrEP، آزمایش HIV-1 باید حداقل هر 3 ماه یکبار و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود. مطالعات قبلی در نوجوانان در معرض خطر نشان داد که تبعیت از رژیم روزانه PrEP خوراکی پس از تغییر ویزیت ها از ماهانه به سه ماهه کاهش می یابد. بنابراین، نوجوانان ممکن است از ملاقات‌ها و مشاوره‌های مکرر بهره ببرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی DESCOVY برای HIV-1 PrEP در کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

12.1 مکانیسم اثر DESCOVY یک ترکیب دوز ثابت از داروهای ضدرتروویروسی امتریسیتابین (FTC) و تنوفوویر آلافنامید (TAF) است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 شرکت کننده سالم، TAF در دوز توصیه شده یا با دوز تقریباً 5 برابر دوز توصیه شده، بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشته و فاصله PR را طولانی نمی کند. اثر دیگر جزء DESCOVY، FTC، یا ترکیب FTC و TAF بر فاصله QT مشخص نیست.

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک (PK) اجزای DESCOVY در جدول 7 ارائه شده است. پارامترهای PK دوز چندگانه FTC و TAF و متابولیت آن تنوفوویر در جدول 8 ارائه شده است. وضعیت HIV هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک FTC و TAF در بزرگسالان ندارد. جدول 7 خواص فارماکوکینتیکی اجزای DESCOVY Emtricitabine Tenofovir Alafenamide PBMCs=سلول های تک هسته ای خون محیطی. CES1 = کربوکسی استراز 1 جذب T max (h) 3 1 اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذای پرچرب/ ناشتا] در پارامترهای PK و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. وعده غذایی پرکالری/پرچرب = ~800 کیلو کالری، 50% چربی. نسبت AUC = 0.91 (0.89، 0.93) C max نسبت = 0.74 (0.69، 0.78) نسبت AUC = 1.75 (1.64، 1.88) C max نسبت = 0.85 (0.75، 0.75، 0.75، 0.95 %، 0.95 درصد پروتئین به دو منبع پروتئین انسانی) داده های اتصال به پروتئین In vitro Ex vivo نسبت خون به پلاسما 0.6 1.0 متابولیسم متابولیسم کاتپسین A بطور قابل توجهی متابولیزه نشده در داخل بدن، TAF در داخل سلول ها هیدرولیز می شود تا تنوفوویر (متابولیت اصلی) را تشکیل دهد. که به متابولیت فعال تنوفوویر دی فسفات فسفریله می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که TAF توسط کاتپسین A در PBMC ها و ماکروفاژها به تنوفوویر متابولیزه می شود. و توسط CES1 در سلولهای کبدی. پس از تجویز همزمان با پروب القاءکننده CYP3A متوسط ​​efavirenz، قرار گرفتن در معرض TAF بی‌تأثیر بود. (PBMCs) CES1 (هپاتوسیت ها) CYP3A (حداقل) حذف راه اصلی حذف فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال متابولیسم (بیش از 80 درصد دوز خوراکی) مقادیر t 1/2 (h) t 1/2 به نیمه عمر پایانی پلاسما اشاره دارد. توجه داشته باشید که متابولیت فعال دارویی، تنوفوویر دی فسفات، نیمه عمری بین 150 تا 180 ساعت در PBMC دارد. 10 0.51 % از دوز دفع شده در ادرار. TAF (تجویز تک دوز [14 C] تنوفوویر آلافنامید). 70 <1 % از دوز دفع شده در مدفوع 13.7 31.7 جدول 8 پارامترهای PK دوز چندگانه Emtricitabine، Tenofovir Alafenamide و متابولیت آن Tenofovir پس از تجویز خوراکی همراه با غذا در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 تجزیه و تحلیل پارامتر میانگین (CV%). FTC+TAF و EVG+COBI. تنوفوویر آلافنامید از تجزیه و تحلیل PK جمعیت در دو کارآزمایی بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که سابقه درمان نداشتند تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI (N=539). تنوفوویر از تجزیه و تحلیل PK جمعیت در دو کارآزمایی بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که بدون درمان نبودند و تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI قرار گرفتند (N=841). CV=ضریب تغییرات; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.1 (20.2) 0.16 (51.1) 0.02 (26.1) AUC tau (میکروگرم

• ساعت در هر میلی لیتر) 11.7 (16.6) 0.21 (71.8) 0.29 (27.4) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.10 (46.7) NA 0.01 (28.5) جمعیت های خاص بیماران سالمندی فارماکوکینتیک بیماران سالمند در سنین 5 سال و بالای 6 سال FTC ارزیابی نشده اند. بزرگتر). تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV در کارآزمایی‌های فاز 2 و فاز 3 FTC+TAF و EVG+COBI نشان داد که سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با TAF تا سن 75 سالگی ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. درمان عفونت HIV-1 در کودکان: میانگین مواجهه با TAF در 24 شرکت کننده کودک مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال که FTC+TAF را با EVG+COBI دریافت کردند، کاهش یافت (23 درصد برای AUC) و مواجهه با FTC در مقایسه با مواجهه با بزرگسالان بدون درمان پس از تجویز این رژیم دوز مشابه بود. تصور نمی شود که تفاوت های مواجهه با TAF بر اساس روابط مواجهه-پاسخ از نظر بالینی قابل توجه باشد (جدول 9). جدول 9 پارامترهای چند دوز PK امتریسیتابین، تنوفوویر آلافنامید و متابولیت آن تنوفوویر به دنبال تجویز خوراکی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 در سن 12 تا کمتر از 18 سال از آنالیز PK شدید در شرکت کنندگان با عفونت HIV-2 در کارآزمایی در درمان-1-1. پارامتر میانگین (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 2.3 (22.5) 0.17 (64.4) 0.02 (23.7) AUC tau (میکروگرم
• ساعت در هر میلی لیتر) 14.4 (23.9)

0.20 N = 23 (50.0) 0.29 (18.8) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.10 (38.9) NA 0.01 (21.4) قرار گرفتن در معرض FTC و TAF در 23 شرکت کننده کودک مبتلا به HIV-1 بین سنین 6 تا 25 کیلوگرم (با وزن کمتر از 6 تا 5 کیلوگرم) به دست آمد. دریافت FTC+TAF با EVG+COBI بالاتر بود (20% تا 80% برای AUC) از قرار گرفتن در معرض در بزرگسالان دریافت کننده این رژیم دوز مشابه. افزایش ها از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد (جدول 10) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 10 پارامترهای PK دوز چندگانه امتریسیتابین، تنوفوویر آلافن آمید و متابولیت آن تنوفوویر به دنبال تجویز خوراکی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت کنندگان کودکان مبتلا به HIV-1 در سن 6 تا کمتر از 12 سال از آنالیز PK فشرده در یک کارآزمایی با HIV-3-1-N. پارامتر میانگین (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 3.4 (27.0) 0.31 (61.2) 0.03 (20.8) AUC tau (میکروگرم

• ساعت در هر میلی لیتر)

20.6 N = 22 (18.9) 0.33 (44.8) 0.44 (20.9) C trough (میکروگرم در میلی لیتر) 0.11 (24.1) NA 0.02 (24.9) قرار گرفتن در معرض FTC و TAF (AUC tau و C max) در شرکت کنندگان حداقل 221 سال سن و HIV به دست آمده است با وزن 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم که FTC+TAF را با بیکتگراویر دریافت کردند، بیشتر از بزرگسالان بود. این افزایش ها از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد زیرا پروفایل های ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان مشابه بود (جدول 11) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 11 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید به دنبال تجویز خوراکی FTC+TAF با بیکتگراویر در کودکان مبتلا به HIV-1 حداقل 2 سال سن و وزن از 14 تا کمتر از 25 کیلوگرم این کارآزمایی با شرکت کنندگان 3 ساله مبتلا به HIV-19 از نظر ویروس شناسی ثبت نام کردند. سن پارامتر میانگین (CV%) Emtricitabine از تجزیه و تحلیل PK فشرده (n=12 به جز n=11 برای C trough برای FTC). Tenofovir Alafenamide CV = ضریب تغییرات. NA = غیر قابل استفاده C max (میکروگرم در میلی لیتر) 3.85 (34.7) 0.414 (31.0) AUC tau (میکروگرم

• h per mL) 15.0 (21.9) 0.305 (42.6) C trough (microgram per mL) 0.210 (243) NA Exposures of FTC and TAF (AUC tau and C max ) achieved in 9 pediatric participants with HIV-1 between the ages of 6 to less than 12 years and weighing at least 25 kg to less than 40 kg who received DESCOVY in combination with DRV+COBI were generally higher than exposures achieved in adults; however, the increases were not considered clinically significant ( Table 12 ). Table 12 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of DESCOVY with DRV+COBI in Pediatric Participants with HIV-1 Aged 6 to less than 12 Years and Weighing from 25 to less than 40 kg From Intensive PK analysis in a trial of pediatric participants (n=9) Parameter Mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 4.17 (25.9) 0.27 n=8 (58.1) 0.06 (12.9) AUC tau (microgram
• h per mL) 29.4 (35.7) 0.53 n=6 (82.9) 1.11 (15.8) C trough (microgram per mL) 0.17 (39.4) NA 0.04 (19.3) Exposures of FTC and TAF (AUC tau and C max ) achieved in 11 pediatric participants with HIV-1 at least 2 years of age and weighing at least 14 to less than 25 kg who received DESCOVY in combination with DRV+COBI were generally higher than exposures achieved in adults; however, the increases were not considered clinically significant ( Table 13 ). Table 13 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of DESCOVY with DRV+COBI in Pediatric Participants with HIV-1 at least 2 Years of Age and Weighing from 14 kg to less than 25 kg From Intensive PK analysis in a trial of pediatric participants (n=11) Parameter Mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 4.40 (16.5) 0.48 n=10 (38.8) 0.06 (36.7) AUC tau (microgram
• h per mL) 22.9 (13.8) 0.43 n=9 (75.9) 1.05 (38.8) C trough (microgram per mL) 0.10 (36.7) NA 0.03 (36.6) HIV-1 PrEP: The pharmacokinetic data for FTC and TAF following administration of DESCOVY in adolescents without HIV-1 weighing 35 kg and above are not available. The dosage recommendations of DESCOVY for HIV-1 PrEP in this population are based on known pharmacokinetic information in adolescents with HIV-1 taking FTC and TAF for treatment [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Race and Gender Based on population pharmacokinetic analyses, there are no clinically meaningful differences based on race or gender. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of FTC+TAF combined with EVG+COBI in participants with HIV-1 and renal impairment (eGFR 30 to 69 mL per minute by Cockcroft-Gault method), and in participants with HIV-1 and ESRD (eGFR less than 15 mL per minute by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis were evaluated in subsets of virologically-suppressed participants in open-label trials. The pharmacokinetics of TAF were similar among healthy participants, participants with HIV-1 and mild or moderate renal impairment, and participants with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis; increases in FTC and TFV exposures in participants with HIV-1 and renal impairment were not considered clinically relevant ( Table 14 ). Table 14 Pharmacokinetics of the Components of DESCOVY and a Metabolite of TAF (Tenofovir) in Adults with HIV-1 and Renal Impairment Compared to Participants with HIV-1 and Normal Renal Function AUC tau (microgram∙hour per mL) Mean (CV%) Estimated Creatinine Clearance By Cockcroft-Gault method. ≥90 mL per minute (N=18) From a phase 2 trial in adults with HIV-1 and normal renal function treated with FTC+TAF with EVG+COBI. 60–89 mL per minute (N=11) These participants had an eGFR ranging from 60 to 69 mL per minute. 30–59 mL per minute (N=18) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and renal impairment treated with FTC+TAF with EVG+COBI. <15 mL per minute (N=12) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis treated with FTC+TAF with EVG+COBI; PK assessed prior to hemodialysis following 3 consecutive daily doses of FTC+TAF with EVG+COBI. Emtricitabine 11.4 (11.9) 17.6 (18.2) 23.0 (23.6) 62.9 (48.0) N = 11. Tenofovir 0.32 (14.9) 0.46 (31.5) 0.61 (28.4) 8.72 (39.4) N = 10. Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC has not been studied in participants with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited. Tenofovir Alafenamide: Clinically relevant changes in tenofovir pharmacokinetics in participants with hepatic impairment were not observed in participants with mild to moderate (Child-Pugh Class A and B) hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Infection The pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in participants with hepatitis B and/or C virus. Drug Interaction Studies The effects of coadministered drugs on the exposure of TAF are shown in Table 15 and the effects of DESCOVY or its components on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 16 [these studies were conducted with DESCOVY or the components of DESCOVY (FTC or TAF) administered alone]. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 15 Drug Interactions: Changes in TAF Pharmacokinetic Parameters in the Presence of Coadministered Drug(s) All interaction studies conducted in healthy participants. Coadministered Drug Coadministered Drug(s) Dosage (once daily) (mg) Tenofovir Alafenamide Dosage (once daily) (mg) N Mean Ratio of TAF PK Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NC=Not Calculated Atazanavir 300 (+100 ritonavir) 10 10 1.77 (1.28, 2.44) 1.91 (1.55, 2.35) NC Cobicistat 150 8 12 2.83 (2.20, 3.65) 2.65 (2.29, 3.07) NC Darunavir 800 (+150 cobicistat) 25 Study conducted with DESCOVY (FTC/TAF). 11 0.93 (0.72, 1.21) 0.98 (0.80, 1.19) NC Darunavir 800 (+100 ritonavir) 10 10 1.42 (0.96, 2.09) 1.06 (0.84, 1.35) NC Dolutegravir 50 10 10 1.24 (0.88, 1.74) 1.19 (0.96, 1.48) NC Efavirenz 600 40 11 0.78 (0.58, 1.05) 0.86 (0.72, 1.02) NC Lopinavir 800 (+200 ritonavir) 10 10 2.19 (1.72, 2.79) 1.47 (1.17, 1.85) NC Rilpivirine 25 25 17 1.01 (0.84, 1.22) 1.01 (0.94, 1.09) NC Sertraline 50 (dosed as a single dose) 10 Study conducted with FTC+TAF with EVG+COBI. 19 1.00 (0.86, 1.16) 0.96 (0.89, 1.03) NC Table 16 Drug Interactions: Changes in PK Parameters for Coadministered Drug in the Presence of DESCOVY or the Individual Components All interaction studies conducted in healthy participants. Coadministered Drug Coadministered Drug Dosage (once daily) (mg) Tenofovir Alafenamide Dosage (once daily) (mg) N Mean Ratio of Coadministered Drug PK Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NC=Not Calculated Atazanavir 300 +100 ritonavir 10 10 0.98 (0.89, 1.07) 0.99 (0.96, 1.01) 1.00 (0.96, 1.04) Darunavir 800 +150 cobicistat 25 Study conducted with DESCOVY (FTC/TAF). 11 1.02 (0.96, 1.09) 0.99 (0.92, 1.07) 0.97 (0.82, 1.15) Darunavir 800 +100 ritonavir 10 10 0.99 (0.91, 1.08) 1.01 (0.96, 1.06) 1.13 (0.95, 1.34) Dolutegravir 50 mg 10 10 1.15 (1.04, 1.27) 1.02 (0.97, 1.08) 1.05 (0.97, 1.13) Lopinavir 800 +200 ritonavir 10 10 1.00 (0.95, 1.06) 1.00 (0.92, 1.09) 0.98 (0.85, 1.12) Midazolam A sensitive CYP3A4 substrate. 2.5 (single dose, orally) 25 18 1.02 (0.92, 1.13) 1.13 (1.04, 1.23) NC 1 (single dose, intravenous) 0.99 (0.89, 1.11) 1.08 (1.04, 1.14) NC Rilpivirine 25 25 16 0.93 (0.87, 0.99) 1.01 (0.96, 1.06) 1.13 (1.04, 1.23) Sertraline 50 (single dose) 10 Study conducted with FTC+TAF with EVG+COBI. 19 1.14 (0.94, 1.38) 0.93 (0.77, 1.13) NC 12.4 Microbiology Mechanism of Action Emtricitabine: FTC, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA which results in chain termination. Emtricitabine 5′-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, Ɛ, and mitochondrial DNA polymerase γ. Tenofovir Alafenamide: TAF is a phosphonoamidate prodrug of tenofovir (2’-deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to TAF allows for permeation into cells and then TAF is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphorylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through incorporation into viral DNA by the HIV reverse transcriptase, which results in DNA chain-termination. Tenofovir has activity against HIV-1. Cell culture studies have shown that both tenofovir and FTC can be fully phosphorylated when combined in cells. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases that include mitochondrial DNA polymerase γ and there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture. Antiviral Activity in Cell Culture Emtricitabine: The antiviral activity of FTC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and primary peripheral blood mononuclear cells. The EC 50 values for FTC were in the range of 1.3–640 nM. FTC displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 7-75 nM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 7–1,500 nM). In a study of FTC with a broad panel of representatives from the major classes of approved anti-HIV agents (NRTIs, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors [NNRTIs], integrase strand transfer inhibitors [INSTIs], and PIs) no antagonism was observed for these combinations. Tenofovir Alafenamide: The antiviral activity of TAF against laboratory and clinical isolates of HIV-1 subtype B was assessed in lymphoblastoid cell lines, PBMCs, primary monocyte/macrophage cells and CD4 + -T lymphocytes. The EC 50 values for TAF ranged from 2.0 to 14.7 nM. TAF displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M, N, O), including sub-types A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 0.10 to 12.0 nM) and strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 0.91 to 2.63 nM). In a study of TAF with a broad panel of representatives from the major classes of approved anti-HIV agents (NRTIs, NNRTIs, INSTIs, and PIs) no antagonism was observed for these combinations. Prophylactic Activity in a Nonhuman Primate Model of HIV-1 Transmission Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide: The prophylactic activity of the combination of oral FTC and TAF was evaluated in a controlled study of macaques administered once weekly intra-rectal inoculations of chimeric simian/human immunodeficiency type 1 virus (SHIV) for up to 19 weeks (n=6). All 6 macaques that received FTC and TAF at doses resulting in PBMC exposures consistent with those achieved in humans administered a dose of FTC/TAF 200/25 mg remained SHIV uninfected. Resistance In Cell Culture Emtricitabine: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to FTC were selected in cell culture and in participants treated with FTC. Reduced susceptibility to FTC was associated with M184V or I substitutions in HIV-1 RT. Tenofovir Alafenamide: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in HIV-1 RT, sometimes in the presence of S68N or L429I substitutions; in addition, a K70E substitution in HIV-1 RT was observed. In Clinical Trials Treatment of HIV-1 The resistance profile of DESCOVY in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV-1 infection is based on studies of FTC+TAF with EVG+COBI in the treatment of HIV-1 infection. In a pooled analysis of antiretroviral-naïve participants, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all participants with HIV-1 RNA greater than 400 copies per mL at confirmed virologic failure, at Week 48, or at time of early study drug discontinuation. Genotypic resistance developed in 7 of 14 evaluable participants. The resistance-associated substitutions that emerged were M184V/I (N=7) and K65R (N=1). Three participants had virus with emergent R, H, or E at the polymorphic Q207 residue in reverse transcriptase. One participant was identified with emergent resistance to FTC (M184M/I) out of 4 virologic failure participants in a clinical study of virologically-suppressed participants who switched from a regimen containing FTC+TDF to FTC+TAF with EVG+COBI (N=799). HIV-1 PrEP In the DISCOVER trial of HIV-1 uninfected men and transgender women who have sex with men and who are at risk of HIV-1 infection receiving DESCOVY or TRUVADA for HIV-1 PrEP, genotyping was performed on participants found to be infected during the trial who had HIV-1 RNA ≥400 copies/mL (6 of 7 participants receiving DESCOVY and 13 of 15 participants receiving TRUVADA). The development of FTC resistance-associated substitutions, M184I and/or M184V, was observed in 4 HIV-1 infected participants in the TRUVADA group who had suspected baseline infections. Cross-Resistance Emtricitabine : FTC-resistant viruses with the M184V or I substitution were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, and zidovudine. Viruses harboring substitutions conferring reduced susceptibility to stavudine and zidovudine-thymidine analog substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to FTC. HIV-1 containing the K103N substitution or other substitutions associated with resistance to NNRTIs was susceptible to FTC. Tenofovir Alafenamide: Tenofovir resistance substitutions K65R and K70E result in reduced susceptibility to abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, and tenofovir. HIV-1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R), or multinucleoside resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation or with a Q151M substitution complex including K65R, showed reduced susceptibility to TAF in cell culture.

Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic (PK) properties of the components of DESCOVY are provided in Table 7 . The multiple dose PK parameters of FTC and TAF and its metabolite tenofovir are provided in Table 8 . HIV status has no effect on the pharmacokinetics of FTC and TAF in adults. Table 7 Pharmacokinetic Properties of the Components of DESCOVY Emtricitabine Tenofovir Alafenamide PBMCs=peripheral blood mononuclear cells; CES1=carboxylesterase 1 Absorption T max (h) 3 1 Effect of high fat meal (relative to fasting) Values refer to geometric mean ratio [High-fat meal/ fasting] in PK parameters and (90% confidence interval). High-calorie/high-fat meal = ~800 kcal, 50% fat. AUC Ratio = 0.91 (0.89, 0.93) C max Ratio = 0.74 (0.69, 0.78) AUC Ratio = 1.75 (1.64, 1.88) C max Ratio= 0.85 (0.75, 0.95) Distribution % Bound to human plasma proteins <4 ~80 Source of protein binding data In vitro Ex vivo Blood-to-plasma ratio 0.6 1.0 Metabolism Metabolism Not significantly metabolized Cathepsin A In vivo , TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by cathepsin A in PBMCs and macrophages; and by CES1 in hepatocytes. Upon coadministration with the moderate CYP3A inducer probe efavirenz, TAF exposure was unaffected. (PBMCs) CES1 (hepatocytes) CYP3A (minimal) Elimination Major route of elimination Glomerular filtration and active tubular secretion Metabolism (>80% of oral dose) t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. Note that the pharmacologically active metabolite, tenofovir diphosphate, has a half-life of 150-180 hours within PBMCs. 10 0.51 % Of dose excreted in urine Dosing in mass balance studies: FTC (single dose administration of [ 14 C] emtricitabine after multiple dosing of emtricitabine for 10 days); TAF (single dose administration of [ 14 C] tenofovir alafenamide). 70 <1 % Of dose excreted in feces 13.7 31.7 Table 8 Multiple Dose PK Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration with Food in Adults with HIV-1 Parameter Mean (CV%) Emtricitabine From Intensive PK analysis in a phase 2 trial in adults with HIV-1 treated with FTC+TAF and EVG+COBI. Tenofovir Alafenamide From Population PK analysis in two trials of treatment-naïve adults with HIV-1 treated with FTC+TAF with EVG+COBI (N=539). Tenofovir From Population PK analysis in two trials of treatment-naïve adults with HIV-1 treated with FTC+TAF with EVG+COBI (N=841). CV=Coefficient of Variation; NA=Not Applicable C max (microgram per mL) 2.1 (20.2) 0.16 (51.1) 0.02 (26.1) AUC tau (microgram

• hour per mL) 11.7 (16.6) 0.21 (71.8) 0.29 (27.4) C trough (microgram per mL) 0.10 (46.7) NA 0.01 (28.5) Specific Populations Geriatric Patients Pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Population pharmacokinetics analysis of participants with HIV in Phase 2 and Phase 3 trials of FTC+TAF and EVG+COBI showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of TAF up to 75 years of age [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients Treatment of HIV-1 Infection: Mean exposures of TAF in 24 pediatric participants with HIV-1 aged 12 to less than 18 years who received FTC+TAF with EVG+COBI were decreased (23% for AUC) and FTC exposures were similar compared to exposures achieved in treatment-naïve adults following administration of this dosage regimen. The TAF exposure differences are not thought to be clinically significant based on exposure-response relationships ( Table 9 ). Table 9 Multiple Dose PK Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of FTC+TAF with EVG+COBI in Pediatric Participants with HIV-1 Aged 12 to less than 18 Years From Intensive PK analysis in a trial in treatment-naïve pediatric participants with HIV-1 infection (N=24). Parameter Mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 2.3 (22.5) 0.17 (64.4) 0.02 (23.7) AUC tau (microgram
• hour per mL) 14.4 (23.9)

0.20 N=23 (50.0) 0.29 (18.8) C trough (microgram per mL) 0.10 (38.9) NA 0.01 (21.4) Exposures of FTC and TAF achieved in 23 pediatric participants with HIV-1 between the ages of 6 to less than 12 years and weighing at least 25 kg (55 lbs) who received FTC+TAF with EVG+COBI were higher (20% to 80% for AUC) than exposures achieved in adults receiving this same dosage regimen; the increases were not considered clinically significant ( Table 10 ) [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Table 10 Multiple Dose PK Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of FTC+TAF with EVG+COBI in Pediatric Participants with HIV-1 Aged 6 to less than 12 Years From Intensive PK analysis in a trial in virologically-suppressed pediatric participants with HIV-1 (N=23). Parameter Mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 3.4 (27.0) 0.31 (61.2) 0.03 (20.8) AUC tau (microgram

• hour per mL)

20.6 N=22 (18.9) 0.33 (44.8) 0.44 (20.9) C trough (microgram per mL) 0.11 (24.1) NA 0.02 (24.9) Exposures of FTC and TAF (AUC tau and C max ) achieved in 22 pediatric participants with HIV-1 at least 2 years of age and weighing from 14 to less than 25 kg who received FTC+TAF with bictegravir were higher than exposures in adults; the increases were not considered clinically significant as the safety profiles were similar in adult and pediatric patients ( Table 11 ) [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Table 11 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Following Oral Administration of FTC+TAF with Bictegravir in Pediatric Participants with HIV-1 at least 2 Years of Age and Weighing from 14 to Less than 25 kg This trial enrolled virologically-suppressed pediatric participants with HIV-1 from 3 to 9 years of age. Parameter Mean (CV%) Emtricitabine From Intensive PK analysis (n=12 except n=11 for C trough for FTC). Tenofovir Alafenamide CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 3.85 (34.7) 0.414 (31.0) AUC tau (microgram

• h per mL) 15.0 (21.9) 0.305 (42.6) C trough (microgram per mL) 0.210 (243) NA Exposures of FTC and TAF (AUC tau and C max ) achieved in 9 pediatric participants with HIV-1 between the ages of 6 to less than 12 years and weighing at least 25 kg to less than 40 kg who received DESCOVY in combination with DRV+COBI were generally higher than exposures achieved in adults; however, the increases were not considered clinically significant ( Table 12 ). Table 12 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of DESCOVY with DRV+COBI in Pediatric Participants with HIV-1 Aged 6 to less than 12 Years and Weighing from 25 to less than 40 kg From Intensive PK analysis in a trial of pediatric participants (n=9) Parameter Mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 4.17 (25.9) 0.27 n=8 (58.1) 0.06 (12.9) AUC tau (microgram
• h per mL) 29.4 (35.7) 0.53 n=6 (82.9) 1.11 (15.8) C trough (microgram per mL) 0.17 (39.4) NA 0.04 (19.3) Exposures of FTC and TAF (AUC tau and C max ) achieved in 11 pediatric participants with HIV-1 at least 2 years of age and weighing at least 14 to less than 25 kg who received DESCOVY in combination with DRV+COBI were generally higher than exposures achieved in adults; however, the increases were not considered clinically significant ( Table 13 ). Table 13 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration of DESCOVY with DRV+COBI in Pediatric Participants with HIV-1 at least 2 Years of Age and Weighing from 14 kg to less than 25 kg From Intensive PK analysis in a trial of pediatric participants (n=11) Parameter Mean (CV%) Emtricitabine Tenofovir Alafenamide Tenofovir CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 4.40 (16.5) 0.48 n=10 (38.8) 0.06 (36.7) AUC tau (microgram
• h per mL) 22.9 (13.8) 0.43 n=9 (75.9) 1.05 (38.8) C trough (microgram per mL) 0.10 (36.7) NA 0.03 (36.6) HIV-1 PrEP: The pharmacokinetic data for FTC and TAF following administration of DESCOVY in adolescents without HIV-1 weighing 35 kg and above are not available. The dosage recommendations of DESCOVY for HIV-1 PrEP in this population are based on known pharmacokinetic information in adolescents with HIV-1 taking FTC and TAF for treatment [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Race and Gender Based on population pharmacokinetic analyses, there are no clinically meaningful differences based on race or gender. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of FTC+TAF combined with EVG+COBI in participants with HIV-1 and renal impairment (eGFR 30 to 69 mL per minute by Cockcroft-Gault method), and in participants with HIV-1 and ESRD (eGFR less than 15 mL per minute by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis were evaluated in subsets of virologically-suppressed participants in open-label trials. The pharmacokinetics of TAF were similar among healthy participants, participants with HIV-1 and mild or moderate renal impairment, and participants with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis; increases in FTC and TFV exposures in participants with HIV-1 and renal impairment were not considered clinically relevant ( Table 14 ). Table 14 Pharmacokinetics of the Components of DESCOVY and a Metabolite of TAF (Tenofovir) in Adults with HIV-1 and Renal Impairment Compared to Participants with HIV-1 and Normal Renal Function AUC tau (microgram∙hour per mL) Mean (CV%) Estimated Creatinine Clearance By Cockcroft-Gault method. ≥90 mL per minute (N=18) From a phase 2 trial in adults with HIV-1 and normal renal function treated with FTC+TAF with EVG+COBI. 60–89 mL per minute (N=11) These participants had an eGFR ranging from 60 to 69 mL per minute. 30–59 mL per minute (N=18) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and renal impairment treated with FTC+TAF with EVG+COBI. <15 mL per minute (N=12) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis treated with FTC+TAF with EVG+COBI; PK assessed prior to hemodialysis following 3 consecutive daily doses of FTC+TAF with EVG+COBI. Emtricitabine 11.4 (11.9) 17.6 (18.2) 23.0 (23.6) 62.9 (48.0) N = 11. Tenofovir 0.32 (14.9) 0.46 (31.5) 0.61 (28.4) 8.72 (39.4) N = 10. Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC has not been studied in participants with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited. Tenofovir Alafenamide: Clinically relevant changes in tenofovir pharmacokinetics in participants with hepatic impairment were not observed in participants with mild to moderate (Child-Pugh Class A and B) hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Infection The pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in participants with hepatitis B and/or C virus. Drug Interaction Studies The effects of coadministered drugs on the exposure of TAF are shown in Table 15 and the effects of DESCOVY or its components on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 16 [these studies were conducted with DESCOVY or the components of DESCOVY (FTC or TAF) administered alone]. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 15 Drug Interactions: Changes in TAF Pharmacokinetic Parameters in the Presence of Coadministered Drug(s) All interaction studies conducted in healthy participants. Coadministered Drug Coadministered Drug(s) Dosage (once daily) (mg) Tenofovir Alafenamide Dosage (once daily) (mg) N Mean Ratio of TAF PK Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NC=Not Calculated Atazanavir 300 (+100 ritonavir) 10 10 1.77 (1.28, 2.44) 1.91 (1.55, 2.35) NC Cobicistat 150 8 12 2.83 (2.20, 3.65) 2.65 (2.29, 3.07) NC Darunavir 800 (+150 cobicistat) 25 Study conducted with DESCOVY (FTC/TAF). 11 0.93 (0.72, 1.21) 0.98 (0.80, 1.19) NC Darunavir 800 (+100 ritonavir) 10 10 1.42 (0.96, 2.09) 1.06 (0.84, 1.35) NC Dolutegravir 50 10 10 1.24 (0.88, 1.74) 1.19 (0.96, 1.48) NC Efavirenz 600 40 11 0.78 (0.58, 1.05) 0.86 (0.72, 1.02) NC Lopinavir 800 (+200 ritonavir) 10 10 2.19 (1.72, 2.79) 1.47 (1.17, 1.85) NC Rilpivirine 25 25 17 1.01 (0.84, 1.22) 1.01 (0.94, 1.09) NC Sertraline 50 (dosed as a single dose) 10 Study conducted with FTC+TAF with EVG+COBI. 19 1.00 (0.86, 1.16) 0.96 (0.89, 1.03) NC Table 16 Drug Interactions: Changes in PK Parameters for Coadministered Drug in the Presence of DESCOVY or the Individual Components All interaction studies conducted in healthy participants. Coadministered Drug Coadministered Drug Dosage (once daily) (mg) Tenofovir Alafenamide Dosage (once daily) (mg) N Mean Ratio of Coadministered Drug PK Parameters (90% CI); No effect = 1.00 C max AUC C min NC=Not Calculated Atazanavir 300 +100 ritonavir 10 10 0.98 (0.89, 1.07) 0.99 (0.96, 1.01) 1.00 (0.96, 1.04) Darunavir 800 +150 cobicistat 25 Study conducted with DESCOVY (FTC/TAF). 11 1.02 (0.96, 1.09) 0.99 (0.92, 1.07) 0.97 (0.82, 1.15) Darunavir 800 +100 ritonavir 10 10 0.99 (0.91, 1.08) 1.01 (0.96, 1.06) 1.13 (0.95, 1.34) Dolutegravir 50 mg 10 10 1.15 (1.04, 1.27) 1.02 (0.97, 1.08) 1.05 (0.97, 1.13) Lopinavir 800 +200 ritonavir 10 10 1.00 (0.95, 1.06) 1.00 (0.92, 1.09) 0.98 (0.85, 1.12) Midazolam A sensitive CYP3A4 substrate. 2.5 (single dose, orally) 25 18 1.02 (0.92, 1.13) 1.13 (1.04, 1.23) NC 1 (single dose, intravenous) 0.99 (0.89, 1.11) 1.08 (1.04, 1.14) NC Rilpivirine 25 25 16 0.93 (0.87, 0.99) 1.01 (0.96, 1.06) 1.13 (1.04, 1.23) Sertraline 50 (single dose) 10 Study conducted with FTC+TAF with EVG+COBI. 19 1.14 (0.94, 1.38) 0.93 (0.77, 1.13) NC