Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate

آزمایش: قبل یا هنگام شروع آزمایش قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای عفونت ویروس هپاتیت B. قبل از شروع و در طول استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. (2.1) غربالگری HIV-1: همه افراد را بلافاصله قبل از شروع قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP و حداقل هر 3 ماه یک بار در حین مصرف قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و پس از تشخیص سایر عفونت های مقاربتی غربالگری کنید. (2.2) درمان عفونت HIV-1 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 35 کیلوگرم: یک قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (حاوی 200 میلی گرم FTC و 300 میلی گرم TDF) یک بار در روز به صورت خوراکی با یا بدون غذا مصرف شود. (2.3) دوز توصیه شده در بیماران کودکان با وزن حداقل 17 کیلوگرم: یک قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کم قدرت (100 میلی گرم در 150 میلی گرم، 133 میلی گرم در 200 میلی گرم، یا 167 میلی گرم در 250 میلی گرم بر اساس وزن بدن) یک بار در روز به صورت خوراکی با یا بدون غذا مصرف شود. (2.4) دوز توصیه شده در بیماران بالغ مبتلا به HIV-1 با نارسایی کلیوی: کلیرانس کراتینین (CrCl) 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه: 1 قرص هر 48 ساعت. (2.6) CrCl زیر 30 میلی لیتر در دقیقه یا همودیالیز: قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات توصیه نمی شود. (2.6) پیشگیری از مواجهه با HIV-1 (PrEP) دوز توصیه شده در بزرگسالان و نوجوانان غیر آلوده به HIV-1 با وزن حداقل 35 کیلوگرم: یک قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (حاوی 200 میلی گرم FTC یک بار در روز و بدون مصرف TF 30 در روز). (2.5) دوز توصیه شده در افراد مبتلا به HIV نارسایی کلیوی: اگر CrCl کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه باشد، قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد غیر آلوده به HIV توصیه نمی شود. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع قرص Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای درمان عفونت HIV-1 یا HIV-1 PrEP قبل یا هنگام شروع قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، افراد را از نظر عفونت ویروس هپاتیت B و پیش از هپاتیت آزمایش کنید (5.1). قبل از شروع، و در طول استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 غربالگری HIV-1 برای افرادی که قرص Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای HIV-1 PrEP دریافت می کنند، همه افراد را از نظر عفونت HIV-1 بلافاصله قبل از شروع قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP و هر ماه یک بار و هر ماه یک بار از Emno-1PrEP و هر ماه یکبار مصرف می کنند. قرص دیزوپروکسیل فومارات و در صورت تشخیص هر قرص دیگری عفونت های مقاربتی (STIs) [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)، موارد منع مصرف (4)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]. اگر تماس اخیر (کمتر از 1 ماه) با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (114) مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای درمان عفونت HIV-1 در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 35 کیلوگرم قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک محصول ترکیبی با دوز ثابت دو دارویی است که حاوی امتریسیتابین (FTC) و تنوفوویر دیزوپروکسی (DF) است. دوز توصیه شده قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان و در بیماران اطفال با وزن حداقل 35 کیلوگرم یک قرص (حاوی 200 میلی گرم FTC و 300 میلی گرم TDF) یک بار در روز به صورت خوراکی با یا بدون غذا مصرف می شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)].

2.4 دوز توصیه شده برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال با وزن حداقل 17 کیلوگرم و قادر به بلع یک قرص دوز خوراکی توصیه شده قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای بیماران اطفال با وزن حداقل 17 قرص در هر کیلوگرم باید ارائه شود. با غذا یا بدون غذا وزن باید به صورت دوره ای کنترل شود و دوز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بر این اساس تنظیم شود. جدول 1: دوز برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال با وزن 17 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم وزن بدن (کیلوگرم) دوز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC/TDF) 17 تا کمتر از 22 یک 100 میلی گرم / 122 میلی گرم یک بار در روز 100 میلی گرم / 28 میلی گرم یک بار در روز 150 میلی گرم قرص 200 میلی گرم یک بار در روز 28 تا کمتر از 35 یک قرص 167 میلی گرم / 250 میلی گرم یک بار در روز 2.5 دوز توصیه شده برای HIV-1 PrEP در بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم، دوز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP یک قرص (حاوی 200 میلی گرم FTC و 300 میلی گرم TDF) یک بار در روز به صورت خوراکی همراه یا بدون غذا در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 و حداقل 1 کیلوگرم بزرگسال غیر آلوده مصرف می شود. فارماکولوژی بالینی (12.3)].

2.6 تنظیم دوز در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی درمان عفونت HIV-1 جدول 2 تنظیم فاصله دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارائه می دهد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به HIV-1 با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) لازم نیست. ایمنی و اثربخشی توصیه‌های تنظیم فاصله دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه) از نظر بالینی ارزیابی نشده است. بنابراین، پاسخ بالینی به درمان و عملکرد کلیوی باید در این بیماران به دقت کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی برای توصیه دوز در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. جدول 2: تنظیم فاصله دوز برای بیماران بزرگسال آلوده به HIV-1 با کلیرینس کراتینین تغییر یافته کلیرینس کراتینین (mL/min) a ≥ 50 30 تا 49 <30 (از جمله بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند) فاصله دوز توصیه شده هر 24 ساعت و هر 24 ساعت یکبار هر 24 ساعت و هر 24 ساعت یکبار هر 24 ساعت و هر 24 ساعت یکبار مصرف داروی Emnox. قرص فومارات توصیه نمی شود. الف محاسبه شده با استفاده از وزن بدن ایده آل (لاغر) HIV-1 PrEP قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در افراد غیر آلوده به HIV-1 با کلیرانس کراتینین تخمینی زیر 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر هنگام استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، کاهش در کلیرانس تخمینی کراتینین در افراد غیر آلوده مشاهده شد، علل بالقوه را ارزیابی کنید و خطرات و مزایای بالقوه مصرف مداوم را مجدداً ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مدیریت جامع برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 هنگام استفاده از قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP: استفاده به عنوان بخشی از یک استراتژی پیشگیری جامع شامل سایر اقدامات پیشگیرانه. برنامه دوز را به شدت رعایت کنید. (5.2) مدیریت برای کاهش خطر ابتلا به مقاومت دارویی HIV-1 هنگام استفاده از قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP: برای جزئیات بیشتر به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (5.2) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.3) سندرم بازسازی ایمنی در طول درمان عفونت HIV-1: ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. (5.4) کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD): ارزیابی BMD را در افراد با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. (5.5) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: مصرف قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در افرادی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، قطع کنید. (5.6)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در افراد مبتلا به عفونت HBV همه افراد باید برای وجود ویروس هپاتیت B مزمن (HBV) قبل یا هنگام شروع قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آزمایش شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در افراد آلوده به HBV که مصرف قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کرده اند گزارش شده است. افراد آلوده به HBV که مصرف قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع می‌کنند، باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان، تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B، به ویژه در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، ضروری است، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود. به افراد غیر آلوده به HBV باید واکسیناسیون داده شود.

5.2 مدیریت جامع برای کاهش خطر عفونت های مقاربتی، از جمله HIV-1، و ایجاد مقاومت به HIV-1 هنگامی که قرص های Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای HIV-1 PrEP استفاده می شود. استراتژی جامع پیشگیری که شامل سایر اقدامات پیشگیرانه، از جمله پایبندی به تجویز روزانه و اقدامات جنسی ایمن تر، از جمله کاندوم، برای کاهش خطر ابتلا به عفونت های مقاربتی (STIs). زمان از شروع قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP تا حداکثر محافظت در برابر عفونت HIV-1 ناشناخته است. خطر ابتلا به HIV-1 شامل عوامل رفتاری، بیولوژیکی یا اپیدمیولوژیک از جمله، اما نه محدود به رابطه جنسی بدون کاندوم، بیماری های مقاربتی قبلی یا فعلی، خطر اچ آی وی شناسایی شده خود، داشتن شرکای جنسی با وضعیت ویروسی HIV-1 ناشناخته، یا فعالیت جنسی در یک منطقه یا شبکه با شیوع بالا است. در مورد استفاده از سایر اقدامات پیشگیرانه (مانند استفاده مداوم و صحیح از کاندوم، آگاهی از وضعیت HIV-1 شریک یا شریک زندگی، از جمله وضعیت سرکوب ویروسی، آزمایش منظم برای بیماری های مقاربتی که می تواند انتقال HIV-1 را تسهیل کند) به افراد مشاوره دهید. افراد غیر آلوده را در مورد تلاش های آنها در کاهش رفتارهای مخاطره آمیز جنسی آگاه کنید و از آنها حمایت کنید. از قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 فقط در افرادی که HIV منفی بودن آنها تایید شده است استفاده کنید. جایگزین‌های مقاومت به HIV-1 ممکن است در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 شناسایی نشده که فقط از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات استفاده می‌کنند ظاهر شود، زیرا قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به تنهایی یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 را تشکیل نمی‌دهند [به میکروبیولوژی مراجعه کنید]. بنابراین، قبل از تأیید منفی بودن HIV-1 فرد، باید مراقب باشید تا خطر شروع یا ادامه دادن قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به حداقل برسد. برخی از تست های HIV-1 فقط آنتی بادی های ضد HIV را شناسایی می کنند و ممکن است HIV-1 را در مرحله حاد عفونت شناسایی نکنند. قبل از شروع قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، از افراد سرم منفی در مورد رویدادهای بالقوه مواجهه بالقوه اخیر (در ماه گذشته) بپرسید (مانند رابطه جنسی بدون کاندوم یا شکستن کاندوم در حین رابطه جنسی با شریکی با وضعیت HIV-1 ناشناخته یا وضعیت ویروسی ناشناخته، یا یک علامت جدید و یا علائم حاد HIV-1) را ارزیابی کنید. عفونت (مانند تب، خستگی، میالژی، بثورات پوستی). اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید. در حین استفاده از قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، آزمایش HIV-1 باید حداقل هر 3 ماه یکبار و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود. اگر آزمایش HIV-1 عفونت احتمالی HIV-1 را نشان داد، یا اگر علائم منطبق با عفونت حاد HIV-1 به دنبال یک رویداد مواجهه بالقوه ایجاد شد، رژیم HIV-1 PrEP را به رژیم درمانی HIV تبدیل کنید تا زمانی که وضعیت عفونت منفی با استفاده از آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 تایید شود. به افراد غیر آلوده به HIV-1 توصیه کنید که برنامه دوز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را یک بار در روز رعایت کنند. اثربخشی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کاهش خطر ابتلا به HIV-1 به شدت با پایبندی مرتبط است، همانطور که با سطوح قابل اندازه‌گیری دارو در آزمایش‌های بالینی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP نشان داده شده است. برخی از افراد، مانند نوجوانان، ممکن است از بازدیدهای مکرر و مشاوره برای حمایت از پایبندی بهره ببرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، میکروبیولوژی (12.4)، و مطالعات بالینی (14.3 و 14.4) مراجعه کنید].

5.3 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی امتریسیتابین و تنوفوویر عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF، جزء قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. از قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در افراد در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه شود. درمان عفونت HIV-1 تنظیم فاصله دوز قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و نظارت دقیق بر عملکرد کلیه در همه بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه توصیه می‌شود. هیچ داده ایمنی یا اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را با استفاده از این دستورالعمل‌های دوز دریافت کرده‌اند در دسترس نیست، بنابراین فواید بالقوه درمان با قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در برابر خطر بالقوه سمیت کلیوی ارزیابی شود. قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه یا بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند توصیه نمی شود. قرص HIV-1 PrEP امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در افراد غیر آلوده با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. اگر هنگام استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، کاهش در کلیرانس کراتینین مشاهده شد، علل بالقوه را ارزیابی کنید و خطرات و مزایای بالقوه استفاده مداوم را مجدداً ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV-1 كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله قرص امتريسيتابين و تنوفووير ديزوپروكسيل فومارات درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیماران آلوده به HIV-1 که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP]، یا ارزیابی بیشتر و درمان سل)، واکنش التهابی نشان دهند. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 نقص از دست دادن و معدنی شدن استخوان تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 و در یک کارآزمایی بالینی بر روی افراد غیر آلوده به HIV-1، TDF (یکی از اجزای قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات) با افزایش اندکی بیشتر در نشانگرهای معدنی استخوان استخوان همراه بود. متابولیسم، نشان دهنده افزایش استخوان است گردش مالی نسبت به مقایسه کننده ها [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1,25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در افراد اطفال و نوجوانان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل بدن BMD در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با TDF در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در نوجوانان 12 ساله تا کمتر از 18 ساله که برای هپاتیت B مزمن تحت درمان بودند مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکملی ممکن است مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.6 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله FTC و TDF، اجزای امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد تروویروس گزارش شده است. درمان با قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در هر فردی که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد) به حالت تعلیق درآید.

5.7 خطر عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی مصرف همزمان قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی بالینی قابل توجهی از مواجهه بیشتر با داروهای همزمان شود (2.2). جدول 7 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات؛ و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات غلظت دیدانوزین را افزایش می دهد. کاهش دوز و نظارت دقیق برای سمیت دیدانوزین ضروری است. (7.2) مصرف همزمان غلظت آتازاناویر را کاهش می دهد. در صورت مصرف همزمان با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، از آتازاناویر همراه با ریتوناویر استفاده کنید. (7.2) مصرف همزمان قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با برخی از مهارکننده‌های پروتئاز HIV-1 یا داروهای خاص برای درمان HCV غلظت تنوفوویر را افزایش می‌دهد. برای شواهد سمیت تنوفوویر نظارت کنید. (7.2) برای تداخلات دارویی مهم قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (7.2)

7.1 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها توسط ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تداخل دارویی و دارویی به دلیل رقابت برای دفع کلیوی مشاهده نشده است. با این حال، مصرف همزمان قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال دفع می‌شوند، ممکن است غلظت FTC، تنوفوویر و/یا داروی مصرف‌شده را افزایش دهد. برخی از نمونه ها شامل، اما نه محدود به، آسیکلوویر، آدفوویر دیپیوکسیل، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (به عنوان مثال، جنتامایسین) و NSAID های با دوز بالا یا چندگانه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. داروهایی که عملکرد کلیه را کاهش می دهند ممکن است غلظت FTC و/یا تنوفوویر را افزایش دهند.

7.2 تداخلات تثبیت شده و مهم جدول 7 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالینی مهم را ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، اجزای قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC و TDF) به‌عنوان عوامل منفرد و/یا در ترکیب، یا تداخلات دارویی پیش‌بینی‌شده‌ای هستند که ممکن است با قرص‌های امتری‌سیتابین و قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل رخ دهد. [به بالینی مراجعه کنید فارماکولوژی (12.3)]. جدول 7: تداخلات دارویی مشخص و قابل توجه: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی توصیه شود. کلاس دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت b نظر بالینی NRTI: didanosine c ↑ didanosine بیمارانی که قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات و دیدانوزین دریافت می کنند باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با دیدانوزین به دقت تحت نظر باشند. در بیمارانی که دچار عوارض جانبی مرتبط با دیدانوزین می شوند، مصرف دیدانوزین را قطع کنید. غلظت های بالاتر دیدانوزین می تواند عوارض جانبی مرتبط با دیدانوزین از جمله پانکراتیت و نوروپاتی را تشدید کند. سرکوب تعداد سلول های CD4+ در بیماران دریافت کننده TDF با 400 میلی گرم دیدانوزین در روز مشاهده شده است. در بیماران با وزن بیش از 60 کیلوگرم، با مصرف همزمان قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، دوز دیدانوزین را به 250 میلی گرم کاهش دهید. اطلاعاتی برای توصیه به تنظیم دوز دیدانوزین برای بیماران بزرگسال یا کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم در دسترس نیست. در صورت مصرف همزمان، قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و Videx EC ممکن است در شرایط ناشتا یا با یک وعده غذایی سبک (کمتر از 400 کیلو کالری، 20 درصد چربی) مصرف شود. مهارکننده های پروتئاز HIV-1: آتازاناویر c لوپیناویر/ریتوناویر c آتازاناویر/ریتوناویر c داروناویر/ریتوناویر c ↓ آتازاناویر ↑ تنوفوویر هنگام مصرف همزمان با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، آتازاناویر 300 میلی گرم باید با ریتوناویر 10 تجویز شود. بیمارانی که قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همزمان با لوپیناویر/ریتوناویر، آتازاناویر تقویت‌شده با ریتوناویر یا داروناویر تقویت‌شده با ریتوناویر از نظر عوارض جانبی مرتبط با TDF دریافت می‌کنند، کنترل کنید. در بیمارانی که دچار عوارض جانبی مرتبط با TDF می شوند، مصرف قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کنید. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C: sofosbuvir/velpatasvir c sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir c ledipasvir/sofosbuvir c ↑ تنوفوویر بیمارانی را که قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همزمان با EPCLUSA® (سوفوسبوویر/واپاتاس‌ویر) دریافت می‌کنند، تحت نظر بگیرید. (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) برای عوارض جانبی مرتبط با TDF. بیمارانی که قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همزمان با HARVONI (لدیپاسویر/سوفوسبوویر) بدون مهارکننده پروتئاز HIV-1/ریتوناویر یا ترکیبی از مهارکننده پروتئاز HIV-1/کوبیسیستات برای واکنش های نامطلوب مرتبط با TDF دریافت می کنند، کنترل کنید. در بیمارانی که قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همزمان با هاروونی و یک مهارکننده پروتئاز HIV-1/ریتوناویر یا یک ترکیب مهارکننده پروتئاز HIV-1/کوبیسیستات دریافت می‌کنند، یک درمان جایگزین HCV یا ضدرتروویروسی را در نظر بگیرید، زیرا ایمنی افزایش غلظت تنوفوویر در این مورد ثابت نشده است. اگر مصرف همزمان ضروری است، از نظر عوارض جانبی مرتبط با TDF نظارت کنید. الف این جدول همه چیز را شامل نمی شود. ب ↑=افزایش، ↓=کاهش ج. نشان می دهد که یک کارآزمایی تداخل دارو و دارو انجام شده است.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HBV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در بیماران آلوده به HIV-1، شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10%) اسهال، تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی است. (6.1) در بزرگسالان غیر آلوده به HIV-1 در کارآزمایی‌های PrEP، واکنش‌های جانبی که توسط بیش از 2 درصد از شرکت‌کنندگان قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و بیشتر از شرکت‌کنندگان دارونما گزارش شده بود، سردرد، درد شکم و وزن کاهش یافت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد آلوده به HIV-1 کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ در مطالعه 934، 511 نفر از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی efavirenz (EFV) را در ترکیب با FTC+TDF (N=257) یا zidovudine (AZTTC) دریافت کردند. (N=254) به مدت 144 هفته. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی بود. جدول 3 عوارض جانبی اضطراری درمان (درجه 2 تا 4) را ارائه می دهد که در بیش از یا برابر با 5٪ از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می دهد. تغییر رنگ پوست، که با هایپرپیگمانتاسیون آشکار می شود، در 3 درصد از افراد مصرف کننده FTC+TDF رخ داد و عموماً خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب منتخب a (درجات 2 تا 4) در ≥5٪ در هر گروه درمانی در مطالعه 934 (0 تا 144 هفته) گزارش شده است FTC+TDF+EFV b N=257 A ZT/3TC+EFV N=254 خستگی 9% 9% 9% افسردگی 7% افسردگی 9% 5% سرگیجه 8% 7% عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 8% 5% سینوزیت 8% 4% بروز راش ج 7% 9% سردرد 6% 5% بی خوابی 5% 7% نازوفارنژیت 5% 3% استفراغ 2% 5% a. فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب از هفته‌های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی‌ها قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همراه با افاویرنز به جای FTC+TDF با افاویرنز دریافت کردند. ج. رخداد راش شامل راش، راش لایه بردار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار و راش تاولی است. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مشاهده‌شده در این کارآزمایی عموماً با مواردی که در سایر کارآزمایی‌های TDF و/یا FTC مشاهده می‌شد مطابقت داشت (جدول 4). جدول 4: ناهنجاری های قابل توجه آزمایشگاهی گزارش شده در ≥1% از افراد در هر گروه درمانی در مطالعه 934 (0 تا 144 هفته) FTC+TDF+EFV a A ZT/3TC+EFV N=257 N=254 هر ≥ درجه 3 فاکتور 3% 2% ناهنجاری آزمایشگاهی mg/dL) 22% 24% کراتین کیناز (M: > 990 U/L) (F: > 845 U/L) 9% 7% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 8% 4% آلکالین فسفاتاز (>550 U/L) 1% 0% AST (M:L 80) >170 U/L) 3% 3% ALT (M: > 215 U/L) (F: > 170 U/L) 2% 3% هموگلوبین (<8.0 میلی گرم در دسی لیتر) 0% 4% هیپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 2% 1% هماچوری (بیشتر از 72F% RBC3cosuria) (≥3+) <1% 1% نوتروفیل (<750/mm 3) 3% 5% تری گلیسیرید ناشتا (>750 میلی گرم در دسی لیتر) 4% 2% a. از هفته‌های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی‌ها قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همراه با افاویرنز به جای FTC+TDF با افاویرنز دریافت کردند. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان Emtricitabine: علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در بزرگسالان، کم خونی و هایپرپیگمانتاسیون به ترتیب در 7% و 32% از کودکان (3 ماهه تا کمتر از 18 سال) که تحت درمان با FTC در دو کارآزمایی کودکان با برچسب باز و کنترل نشده قرار گرفتند، مشاهده شد (N=116). تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: در کارآزمایی‌های بالینی کودکان (مطالعات 352 و 321) که روی 184 فرد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 تا کمتر از 18 سال انجام شد، واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده در کودکانی که درمان با TDF را دریافت کردند با موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی TDF در بزرگسالان مطابقت داشت. در مطالعه 352 (2 تا کمتر از 12 سال)، 89 کودک اطفال TDF را برای یک قرار گرفتن در معرض متوسط ​​104 هفته دریافت کردند. از این تعداد، 4 نفر به دلیل عوارض جانبی مطابق با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، کارآزمایی را متوقف کردند. سه نفر از این 4 نفر با هیپوفسفاتمی مراجعه کردند و در کل بدن یا ستون فقرات BMD امتیاز Z کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. افزایش کل BMD بدن در هفته 48 در گروه TDF در مقایسه با گروه های درمانی استاوودین (d4T) یا زیدوودین (AZT) کمتر بود. میانگین افزایش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری بین گروه‌های درمانی مشابه بود. یک فرد تحت درمان با TDF و هیچ یک از افراد تحت درمان با d4T یا AZT کاهش قابل توجهی (بیش از 4٪) BMD ستون فقرات کمری را در هفته 48 تجربه کردند. تغییرات نسبت به سطح پایه در BMD Z-score برای ستون فقرات کمری -0.012- و برای کل بدن در 69 هفته TF که برای 69 هفته تحت درمان قرار گرفتند، -0.338 بود. در مطالعه 321 (12 تا کمتر از 18 سال)، میانگین میزان افزایش BMD در هفته 48 در TDF در مقایسه با گروه درمان با دارونما کمتر بود. شش فرد تحت درمان با TDF و یک فرد تحت درمان با دارونما کاهش قابل توجهی (بیش از 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشتند. در 28 نفری که به مدت 96 هفته تحت درمان با TDF قرار گرفتند، تغییرات نسبت به امتیازات Z BMD پایه برای ستون فقرات کمری -0.341- و برای کل بدن -0.458 بود. در هر دو کارآزمایی، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی بالینی در افراد غیر آلوده مصرف قرص‌های Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای آزمایش‌های بالینی HIV-1 PrEP در افراد بالغ مشخصات ایمنی emtricitabine و تنوفوویر disoproxil fumarate در قرص‌های بالینی HIV-1 قابل مقایسه با HIV-1 PrEP مشاهده شد. بر روی دو تصادفی کنترل شده با دارونما آزمایشات بالینی (iPrEx، Partners PrEP) که در آن 2830 بزرگسال غیر آلوده به HIV-1 قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را یک بار در روز برای HIV-1 PrEP دریافت کردند. آزمودنی‌ها به‌ترتیب برای میانگین 71 هفته و 87 هفته پیگیری شدند. جدول 5 فهرستی از عوارض جانبی منتخب را ارائه می دهد که در 2٪ یا بیشتر از افراد در هر گروه درمانی در کارآزمایی iPrEx رخ داده است، با بروز بیشتر از دارونما. جدول 5: عوارض جانبی منتخب (همه درجات) در ≥2% در هر گروه درمانی در کارآزمایی iPrEx و بیشتر از دارونما FTC/TDF پلاسبو (N=1251) (N=1248) سردرد 7% 6% درد شکم 4% 2% وزن در موارد سه گانه PrEP% کاهش یافت. در گروه درمان قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عموماً یا کمتر یا یکسان بود در گروه دارونما ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 6 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده شده در آزمایشات iPrEx و Partners PrEP را ارائه می دهد. شش نفر در بازوهای حاوی TDF کارآزمایی Partners PrEP به دلیل افزایش کراتینین سرم در مقایسه با عدم قطع مصرف در گروه دارونما، از کارآزمایی خودداری کردند. یک آزمودنی در بازوی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کارآزمایی iPrEx از کارآزمایی به دلیل افزایش کراتینین سرم و فرد دیگر به دلیل فسفر پایین سرم متوقف شد. درجات 2 تا 3 پروتئینوری (2 تا 4+) و/یا گلیکوزوری (3+) در کمتر از 1% از افراد تحت درمان با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی iPrEx و کارآزمایی Partners PrEP رخ داد. جدول 6: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (بالاترین درجه سمیت گزارش‌شده برای هر آزمودنی) در کارآزمایی iPrEx و کارآزمایی PrEP شرکا درجه 2 تا 4 a iPrEx Trial Partners PrEP Trial FTC/TDF (N=1251) دارونما (N=1248) (NT=8559) Placebo (N=1248) Place/TD7 کراتینین (> 1.4 x ULN) <1% <1% <1% <1% فسفر (<2.0 میلی گرم در دسی لیتر) 10% 8% 9% 9% AST (> 2.6 x ULN) 5% 5% <1% <1% ALT (> 2.6 x ULN) 7% globin <4.9% <d. 1% 2% 2% 2% نوتروفیل (<750/mm 3) <1% <1% 5% 3% a. درجه بندی بر اساس معیارهای DAIDS است. تغییرات در تراکم معدنی استخوان: در آزمایشات بالینی افراد غیر آلوده به HIV-1، کاهش در BMD مشاهده شد. در کارآزمایی iPrEx، یک مطالعه فرعی از 503 نفر نشان داد که میانگین تغییرات از پایه در تراکم استخوان از -0.4٪ تا -1.0٪ در کل هیپ، ستون فقرات، گردن فمور و تروکانتر در گروه قرص‌های emtricitabine و tenofovir disoproxil فومارات در مقایسه با گروه دارونما، پس از درمان به پایه دارونما بازگشت. 13 درصد از افراد تحت درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل 6 درصد از افراد تحت درمان با دارونما حداقل 5 درصد از BMD را در ستون فقرات در طول درمان از دست دادند. شکستگی استخوان در 1.7 درصد از گروه قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شد در حالی که 1.4 درصد در گروه دارونما. هیچ ارتباطی بین BMD و شکستگی مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. کارآزمایی Partners PrEP میزان شکستگی مشابهی را بین گروه‌های درمان و دارونما (به ترتیب 0.8 و 0.6 درصد) نشان داد. هیچ ارزیابی BMD در این کارآزمایی انجام نشد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های بالینی در افراد نوجوان در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی (ATN113)، که در آن 67 مرد نوجوان غیر آلوده به HIV-1 (15 تا 18 سال) که با مردان رابطه جنسی داشتند، یک بار در روز قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، emtricitic emepnovirus و مشخصات HIV-1 P را دریافت کردند. قرص دیزوپروکسیل فومارات مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 47 هفته بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.4)]. در کارآزمایی ATN113، میانگین BMD از پایه تا هفته 48 افزایش یافت، +2.58٪ برای ستون فقرات کمری و +0.72٪ برای کل بدن. یک آزمودنی در هفته 24 کاهش قابل توجهی (بیشتر یا مساوی 4 درصد) کل BMD بدن داشت. میانگین تغییرات از پایه Z-نمرات BMD برای ستون فقرات کمری 0.0 و -0.2 برای کل بدن در هفته 48 بود. سه آزمودنی بدتر شدن (تغییر از > -2 به ≤-2) را از سطح پایه در ستون فقرات کمری یا کل بدن BMD در هفته 24 یا 48 نشان دادند. قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تا هفته 48.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید TDF شناسایی شده است. هیچ واکنش جانبی اضافی در طول استفاده پس از تایید FTC شناسایی نشده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی. AST، ALT گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

شیردهی: به مادران آلوده به HIV-1 یا مشکوک به عفونت HIV-1 باید به آنها آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های مربوط به استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در دوران بارداری به‌دست‌آمده از مطالعات مشاهده‌ای، افزایش خطر نقص مادرزادی عمده را نشان نداده است. داده های موجود از APR تفاوت معنی داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC) (2.3٪) یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص اصلی مادرزادی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع Metropolitan DeMAC در ایالات متحده نشان نمی دهد. (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که اجزای قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به طور جداگانه در دوز/قرار گرفتن ≥60 (FTC)، ≥14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر دوزهای روزانه توصیه شده تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. قرص ها (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین HIV-1 PrEP: مطالعات منتشر شده نشان دهنده افزایش خطر عفونت HIV-1 در دوران بارداری و افزایش خطر انتقال مادر به کودک در طول عفونت حاد HIV-1 است. در زنانی که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، باید به روش‌هایی برای جلوگیری از ابتلا به HIV، از جمله ادامه یا شروع قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در دوران بارداری توجه شود. Data Human Data قرص Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای HIV-1 PrEP: در یک مطالعه مشاهده‌ای بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر به APR، 78 زن سرم منفی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، نوزادانی را به دنیا آوردند که هیچ ناهنجاری عمده‌ای نداشتند. همه به جز یک مورد در معرض سه ماهه اول قرار گرفتند و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 10.5 هفته بود. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنانی که قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP دریافت می کردند در مقایسه با زنان آلوده به HIV-1 که با سایر داروهای ضد رتروویروسی درمان می شدند، وجود نداشت. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1300 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 0.6% و 2.6% %CI (95%:23) بود (95% : 23%) (95% CI: 1.6٪ تا 3.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1700 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی اصلی در تولدهای زنده 2.4% و 2.4% تا 2.9% (95.0%) بود. (95% CI: 1.7٪ تا 3.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی TDF. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. علاوه بر این، مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد مواجهه با امتریسیتابین و تنوفوویر در بارداری، خطر افزایش ناهنجاری‌های عمده را نشان نداده است. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هیچ اثر جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های منتشر شده، نشان داده شده است که FTC و تنوفوویر در شیر مادر انسان وجود دارند (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا اجزای قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. درمان عفونت HIV-1: مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران مبتلا به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد در صورت مصرف قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای درمان HIV-1 از شیر مادر خودداری کنند. HIV-1 PreEP: در زنان غیر آلوده به HIV، فواید رشد و سلامت تغذیه با شیر مادر و نیاز بالینی مادر به قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP باید همراه با هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل دیزوپروکسیل ناشی از قرص‌های HIV و غیرفعال شدن فومارات در نظر گرفته شود. انتقال بعدی از مادر به کودک در صورت مشکوک شدن به عفونت حاد HIV-1 به دلیل خطر انتقال HIV-1 به نوزاد، زنان نباید از شیر مادر تغذیه کنند. داده های HIV-1 PrEP: در مطالعه ای روی 50 زن شیرده که قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را برای HIV-1 PrEP بین 1 تا 24 هفته پس از زایمان (متوسط ​​هفته 13) دریافت کردند، پس از 7 روز درمان، تنوفوویر غیرقابل تشخیص بود اما FTC در پلاسمای اکثر نوزادان قابل تشخیص بود. در این نوزادان، میانگین غلظت پلاسمایی FTC کمتر از 1% FTC C max مشاهده شده در نوزادان آلوده به HIV (تا 3 ماهگی) بود که دوز درمانی FTC (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت می کردند. هیچ عارضه جانبی جدی وجود نداشت. دو نوزاد (4%) یک عارضه جانبی اسهال خفیف داشتند که برطرف شد.

8.4 استفاده کودکان در درمان عفونت HIV-1 هیچ کارآزمایی بالینی کودکان برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به عفونت HIV-1 انجام نشد. داده‌های کارآزمایی‌هایی که قبلاً با محصولات دارویی منفرد، FTC و TDF انجام شده بود، برای حمایت از توصیه‌های دوز برای قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تکیه شد. برای اطلاعات بیشتر، به اطلاعات تجویز EMTRIVA و VIREAD مراجعه کنید. قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید برای بیماران اطفال آلوده به HIV-1 با وزن بدن بیشتر یا مساوی 17 کیلوگرم و قادر به بلعیدن یک قرص تجویز شود. از آنجایی که این قرص ترکیبی با دوز ثابت است، قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را نمی‌توان برای بیماران با وزن کمتر تنظیم کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای استفاده در کودکان با وزن کمتر از 17 کیلوگرم تایید نشده است. HIV-1 PrEP ایمنی و اثربخشی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در نوجوانان در معرض خطر با وزن حداقل 35 کیلوگرم توسط داده‌های مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل در بزرگسالان با داده‌های ایمنی اضافی برای HIV-PrEP حمایت می‌شود. مطالعات فارماکوکینتیک در کارآزمایی‌هایی که قبلا انجام شده است با تک تک محصولات دارویی، FTC و TDF، در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 و افراد اطفال [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.5)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3 و 12.4)، و مطالعات بالینی (14.3 و 14.4)]. ایمنی، پایبندی و مقاومت در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی (ATN113) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 67 مرد نوجوان در معرض خطر غیر آلوده به HIV-1 که با مردان رابطه جنسی داشتند، قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را یک بار در روز برای HIV-1 PrEP دریافت کردند. میانگین سنی افراد 17 سال (محدوده 15 تا 18 سال) بود. 46 درصد اسپانیایی تبار، 52 درصد سیاه پوست و 37 درصد سفیدپوست بودند. مشخصات ایمنی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در ATN113 مشابه آنچه در کارآزمایی‌های بزرگسالان HIV-1 PrEP مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی ATN113، تبدیل سرمی HIV-1 در 3 نفر رخ داد. سطوح تنوفوویر دی فسفات در سنجش لکه های خون خشک شده نشان می دهد که این افراد پایبندی ضعیفی داشتند. هیچ جایگزینی با مقاومت HIV-1 مرتبط با تنوفوویر یا FTC در ویروس جدا شده از 3 نفری که تبدیل به سرم شده بودند شناسایی نشد [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید]. پایبندی به داروی مورد مطالعه، همانطور که توسط سطوح تنوفوویر دی فسفات در سنجش لکه‌های خون خشک نشان داده شد، پس از هفته 12 که آزمودنی‌ها از ویزیت‌های ماهانه به فصلی تغییر کردند، به طور قابل توجهی کاهش یافت، که نشان می‌دهد نوجوانان ممکن است از ویزیت‌ها و مشاوره‌های مکرر بهره ببرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در بیماران کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی FTC، TDF، یا قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نشد.

8.6 نارسایی کلیوی درمان عفونت HIV-1 فاصله دوز برای قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در افراد بالغ آلوده به HIV با کلیرانس کراتینین تخمینی 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه اصلاح شود. قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افرادی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه دارند و در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند توصیه نمی‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. قرص HIV-1 PrEP امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در افراد غیر آلوده به HIV-1 با کلیرانس کراتینین تخمینی زیر 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. اگر هنگام استفاده از قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، کاهش در کلیرانس تخمینی کراتینین در افراد غیر آلوده مشاهده شد، علل بالقوه را ارزیابی کنید و خطرات و مزایای بالقوه استفاده مداوم را مجدداً ارزیابی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های مربوط به استفاده از قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در دوران بارداری به‌دست‌آمده از مطالعات مشاهده‌ای، افزایش خطر نقص مادرزادی عمده را نشان نداده است. داده های موجود از APR تفاوت معنی داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC) (2.3٪) یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص اصلی مادرزادی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع Metropolitan DeMAC در ایالات متحده نشان نمی دهد. (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که اجزای قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به طور جداگانه در دوز/قرار گرفتن ≥60 (FTC)، ≥14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر دوزهای روزانه توصیه شده تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. قرص ها (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین HIV-1 PrEP: مطالعات منتشر شده نشان دهنده افزایش خطر عفونت HIV-1 در دوران بارداری و افزایش خطر انتقال مادر به کودک در طول عفونت حاد HIV-1 است. در زنانی که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، باید به روش‌هایی برای جلوگیری از ابتلا به HIV، از جمله ادامه یا شروع قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در دوران بارداری توجه شود. Data Human Data قرص Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای HIV-1 PrEP: در یک مطالعه مشاهده‌ای بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر به APR، 78 زن سرم منفی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، نوزادانی را به دنیا آوردند که هیچ ناهنجاری عمده‌ای نداشتند. همه به جز یک مورد در معرض سه ماهه اول قرار گرفتند و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 10.5 هفته بود. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنانی که قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP دریافت می کردند در مقایسه با زنان آلوده به HIV-1 که با سایر داروهای ضد رتروویروسی درمان می شدند، وجود نداشت. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1300 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 0.6% و 2.6% %CI (95%:23) بود (95% : 23%) (95% CI: 1.6٪ تا 3.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1700 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی اصلی در تولدهای زنده 2.4% و 2.4% تا 2.9% (95.0%) بود. (95% CI: 1.7٪ تا 3.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی TDF. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. علاوه بر این، مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد مواجهه با امتریسیتابین و تنوفوویر در بارداری، خطر افزایش ناهنجاری‌های عمده را نشان نداده است. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هیچ اثر جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد ویروسی FTC و TDF هستند [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: یک قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با یک کپسول FTC (200 میلی گرم) به اضافه یک قرص TDF (300 میلی گرم) پس از تجویز تک دوز به افراد سالم ناشتا (N=39) قابل مقایسه بود. Emtricitabine: خواص فارماکوکینتیک FTC در جدول 8 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی FTC، FTC به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسما در 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. کمتر از 4 درصد از FTC در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت در محدوده 0.02 تا 200 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز FTC نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 86٪ در ادرار و 13٪ به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت های FTC شامل دیاسترومرهای 3'- سولفوکسید و مزدوج اسید گلوکورونیک آنها می باشد. امتریسیتابین با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی FTC، نیمه عمر FTC پلاسما تقریباً 10 ساعت است. Tenofovir Disoproxil Fumarate: خواص فارماکوکینتیک TDF در جدول 8 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی TDF، حداکثر غلظت سرمی تنوفوویر در 0.4 ± 1.0 ساعت به دست می آید. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی TDF، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز برای FTC و تنوفوویر در بزرگسالان a FTC تنوفوویر ناشتا فراهمی زیستی خوراکی b (%) 92 (83.1 تا 106.4) 25 (NC تا 45.0) نیمه عمر حذف ترمینال پلاسما b (ساعت) 117.2 تا 7.4. 25.7) C max c (mcg/mL) 1.8 ± 0.72 d 0.30 ± 0.09 AUC c (mcg · ساعت / میلی لیتر) 10.0 ± 3.12 d 2.29 ± 0.69 CL/F 4 ± CL/F c (mL1 ± 4 4 CL/min) 3 c کلیه (mL/min) 89 ± 213 33 ± 243 a. NC=محاسبه نشده ب. میانه (محدوده) ج. میانگین (± انحراف معیار) d. داده‌های ارائه‌شده به‌عنوان مقادیر حالت پایدار تأثیرات غذا بر جذب خوراکی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ممکن است با یا بدون غذا تجویز شوند. تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پس از یک وعده غذایی پرچرب (784 کیلو کالری، 49 گرم چربی) یا یک وعده غذایی سبک (373 کیلو کالری). 8 گرم چربی) زمان تنوفوویر C max را تقریباً 0.75 ساعت به تاخیر انداخت. میانگین افزایش AUC و Cmax تنوفوویر در مقایسه با مصرف در حالت ناشتا، در هنگام تجویز همراه با یک وعده غذایی پرچرب یا سبک به ترتیب تقریباً 35% و 15% بود. در کارآزمایی‌های ایمنی و اثربخشی قبلی، TDF (تنوفوویر) تحت شرایط تغذیه مصرف شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک FTC (AUC و Cmax) هنگامی که قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همراه با یک وعده غذایی با چربی بالا یا یک وعده غذایی سبک تجویز می‌شدند تأثیری نداشت. جمعیت های خاص نژاد Emtricitabine: هیچ تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد پس از تجویز FTC شناسایی نشده است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به جز قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها پس از تجویز TDF وجود نداشت. جنس Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate: فارماکوکینتیک FTC و تنوفوویر در افراد زن و مرد مشابه است. درمان عفونت HIV-1 در کودکان: اطلاعات فارماکوکینتیک تنوفوویر و FTC پس از تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در کودکان با وزن 17 کیلوگرم و بالاتر در دسترس نیست. توصیه های دوز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در این جمعیت بر اساس توصیه های دوز FTC و TDF در این جمعیت است. برای اطلاعات فارماکوکینتیک در مورد تک تک محصولات در بیماران اطفال به اطلاعات تجویز EMTRIVA و VIREAD مراجعه کنید. HIV-1 PrEP: اطلاعات فارماکوکینتیک تنوفوویر و FTC پس از تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نوجوانان غیر آلوده به HIV-1 با وزن 35 کیلوگرم و بالاتر در دسترس نیست. توصیه‌های دوز قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در این جمعیت بر اساس داده‌های ایمنی و پایبندی از کارآزمایی ATN113 [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)] و اطلاعات فارماکوکینتیک شناخته شده در نوجوانان مبتلا به HIV و FTC برای درمان TD است. بیماران سالمند فارماکوکینتیک FTC و تنوفوویر در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک FTC و تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در افراد بالغ با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه، C max و AUC0-∞ FTC و تنوفوویر افزایش یافت. هیچ اطلاعاتی برای توصیه دوز در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال دوز 300 میلی گرم TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. فارماکوکینتیک قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا FTC در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، FTC به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تاثیر اختلال کبدی باید محدود شود. ارزیابی تداخلات دارویی فارماکوکینتیک حالت پایدار FTC و تنوفوویر زمانی که FTC و TDF با هم در مقابل هر عاملی که به تنهایی دوز مصرف می‌شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. مطالعات آزمایشگاهی و کارآزمایی‌های بالینی تداخل دارو و دارو فارماکوکینتیک نشان داده‌اند که پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل FTC و تنوفوویر با سایر محصولات دارویی کم است. TDF سوبسترای ناقلین P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. هنگامی که TDF با یک مهارکننده این ناقل ها تجویز می شود، افزایش جذب ممکن است مشاهده شود. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین FTC و فامسیکلوویر، ایندیناویر، استاوودین، TDF و زیدوودین مشاهده نشده است (جدول 9 و 10). به طور مشابه، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و افاویرنز، متادون، نلفیناویر، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین، یا سوفوسبوویر در کارآزمایی‌های انجام شده بر روی داوطلبان سالم مشاهده نشده است (جدول 11 و 12). جدول 9: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای FTC در حضور داروی همزمان یک داروی همزمان دوز داروی همزمان (میلی گرم) دوز FTC (میلی گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک FTC b (90% CI) C max A U C C دقیقه TDF یک بار در روز x07 x 30 روز ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 تا 29) زیدوودین 300 دو بار در روز x 7 روز 200 یک بار در روز x 7 روز 27 ↔ ↔ ↔ Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ↔ ↔ NA a. همه کارآزمایی‌های تعاملی انجام‌شده در داوطلبان سالم ب. ↑ = افزایش؛ ↔ = بدون اثر. NA = غیر قابل اجرا جدول 10: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور FTC یک داروی همزمان دوز داروی همزمان (میلی‌گرم) دوز FTC (میلی‌گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی هم‌تزریق b (90% CI) C حداکثر A 30 U C دقیقه یک‌بار در روز x20 روزی یک‌بار x20 17 ↔ ↔ ↔ زیدوودین 300 دو بار در روز x 7 روز 200 یک بار در روز x 7 روز 27 ↑ 17 (↑ 0 تا ↑ 38) ↑ 13 (↑ 5 تا 20) ↔ Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Stavudine 40 x 1 ↔ NA ↔ NA. همه کارآزمایی‌های تعاملی انجام‌شده در داوطلبان سالم ب. ↑ = افزایش؛ ↔ = بدون اثر. NA = غیر قابل اجرا جدول 11: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر a در حضور داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر b (90% CI) C max A U C C دقیقه آتازاناویر 4 ↑3 یک بار در روز 8 تا 20 ↑ ↑ 24 (↑ 21 تا 28 20 تا 51 ↑ ↑ 37 (↑ 30 تا 45 ↑) ↑ 29 ( ↑ 21 تا 36 تا ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 تا 57) ایندیناویر 800 سه بار در روز x 7 روز 13 ↑ 14 (↓ 3 تا 33 (↑ 37 تا 58 ↑) ↑ 35 (↑ 29 تا 42 ↑) ↑ 47 (↑ 38 تا 57 ↑) لدیپاسویر/ Sofosbuvir e,g 23 ↑ 64 (↑ 54 تا ↑ 74) ↑ 50 (↑ 42 تا 59 ↑) ↑ 59 (↑ 49 تا ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvir ↑ h 04 x 190/4 روز یک بار (↑ 56 تا 104) ↑ 98 (↑ 77 تا 123 ↑ 40 (↑ 31 تا 50 ↑) ↑ 91 (↑ 74 تا 110) Ledipasvir/ Sofosbuvir j 90/400 یک بار در روز x 10 روزهای 29 ↑ 61 (↑ 51 تا 72 (↑ 25 تا 38 25 (↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/ Velpatasvir l 400/100 یک بار در روز 24 ↑ 44 (↑ 33 تا ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 تا 46 ↑) ↑ 84 (↑ 76 تا 92 45) ↑ 70 (↑ 61 تا 79) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir n 400/100/100 + Voxilaprevir o 100 یک بار در روز 29 ↑ 48 (↑ 36 تا ↑ 2 تا 63 ↑) 46) ↑ 47 (↑ 38 تا 56 ↑) تاکرولیموس 0.05 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز x 7 روز 21 ↑ 13 (↑ 1 تا ↑ 27) ↔ ↔ تیپراناویر/ ریتوناویر p 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 23 (↓ 32 تا ↓ 13) ↓ 2 (↓ 9 تا ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 تا ↑ 17/20 7 نوبت در روز) ↓ 38 (↓ 46 تا ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 تا ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 تا ↑ 27) الف. افراد یک بار در روز VIREAD 300 میلی گرم دریافت کردند. ب افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ ج. اطلاعات نسخه نویسی ریاتاز. د اطلاعات تجویز پرزیستا. ه. داده های تولید شده از دوز همزمان با HARVONI (لدیپاسویر/سوفوسبوویر). تجویز سرپایی (با فاصله 12 ساعت) نتایج مشابهی را ارائه کرد. f. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می‌شود. g. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر/ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می‌شود. ساعت مطالعه با ATRIPLA (efavirenz/FTC/TDF) همراه با HARVONI انجام شد. من مطالعه با COMPLERA (FTC/rilpivirine/TDF) همراه با HARVONI انجام شد. j مطالعه با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC/TDF) + دولوتگراویر همراه با هاروونی انجام شد. ک. مطالعه با ATRIPLA همراه با SOVALDI (سوفوسبوویر) انجام شد. ل مطالعه انجام شده با COMPLERA همراه با EPCLUSA. مصرف همزمان با EPCLUSA همچنین منجر به افزایش قابل مقایسه در مواجهه با تنوفوویر می شود زمانی که TDF به عنوان قرص های ATRIPLA، STRIBILD، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + آتازاناویر/ریتوناویر، یا امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل +داروناتریت فومارات تجویز می شود. متر به صورت رالتگراویر + FTC/TDF تجویز می شود. n مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر + ریتوناویر + FTC / TDF تجویز می شود. o مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. اطلاعات تجویز Aptivus. هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای زیر با مصرف همزمان قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات مشاهده نشد: آباکاویر، دیدانوزین (قرص بافر)، FTC، انتکاویر و لامیوودین. جدول 12: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور تنوفوویر دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان a (90% CI) C max AUC C دقیقه آباکاویر 82 تا ↓1 بار 26) ↔ NA Atazanavir b 400 یک بار در روز x 14 روز 34 ↓ 21 (↓ 27 تا ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 تا ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 تا ↓ ↓ b2 Atazanavir/Ritonavir 300/100 یک بار در روز x 42 روز 10 ↓ 28 (↓ 50 تا ↑ 5) ↓ 25 c (↓ 42 تا ↓ 3) ↓ 23 c (↓ 46 تا ↑ ↓ 50 تا ↑ 10) یک بار در روز 12 ↑ 16 (↓ 6 تا ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 تا ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 تا ↑ 69) Didanosine e 250 یک بار، به طور همزمان با TDF ↓ 3 تا ↑ ↑ ↓ 7) ↔ گرم NA Emtricitabine 200 یک بار در روز x 7 روز 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12) تا ↑ 29) ایندیناویر 800 سه بار در روز x 7 روز 12 ↓ 11 (↓ 30 تا ↑ 12) ↔ ↔ Entecavir 1 یک بار در روز x 10 روز 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 تا ↑ ↑ 11 میل دو بار در روز 7 روز 15 ↓ 24 (↓ 34 تا ↓ 12) ↔ ↔ لوپیناویر ریتوناویر ریتوناویر لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 دو بار در روز x 14 روز 24 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ریتوناویر 1000/100 دو بار در روز x 14 روز 32 ↑ 22 (↑ 6 تا 41 ↑) ↔ ↑ 29 ساعت (↑ 12 تا ↑ 48) ↔ ↑ 47 ساعت (↑ 23 تا ↑ 76) ↑ 23 (↑ 3 تا ↑ 46) تاکرولیموس 0.05 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز x 7 روز 21 روز Tipranavir/Ritonavir 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 17 (↓ 26 تا ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 تا ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 تا ↓ 10) Tipranavir ↓ 10 دو بار در روز 26 Tipranavir/50 ↓ 11 (↓ 16 تا ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 تا ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 تا 0) a. افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔; NA = غیر قابل اجرا b. اطلاعات نسخه نویسی ریاتاز. ج. در افراد آلوده به HIV، افزودن TDF به آتازاناویر 300 میلی‌گرم به اضافه ریتوناویر 100 میلی‌گرم منجر به مقادیر AUC و Cmin آتازاناویر شد که 2.3 و 4 برابر بیشتر از مقادیر مشاهده‌شده برای آتازاناویر 400 میلی‌گرم در صورت تجویز به تنهایی بود. د اطلاعات تجویز پرزیستا. ه. اطلاعات تجویز EC Videx. آزمودنی ها کپسول های پوشش داده شده با روده دیدانوزین دریافت کردند. وقتی کپسول‌های 250 میلی‌گرمی با پوشش روده‌ای دیدانوزین با TDF تجویز شد، مواجهه‌های سیستمیک دیدانوزین مشابه آنهایی بود که با کپسول‌های 400 میلی‌گرمی با پوشش روده به تنهایی در شرایط ناشتا مشاهده می‌شد. f. 373 کیلو کالری، 8.2 گرم چربی گرم. در مقایسه با 400 میلی گرم دیدانوزین (پوشیده شده با روده) که به تنهایی تحت شرایط ناشتا تجویز می شود. ساعت انتظار می رود افزایش در AUC و Cmin از نظر بالینی مرتبط نباشد. از این رو، هنگامی که TDF و ساکویناویر تقویت شده با ریتوناویر تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. من اطلاعات تجویز Aptivus.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Emtricitabine: FTC، یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی سیتیدین، توسط آنزیم‌های سلولی فسفریله می‌شود و امتریسیتابین 5'-تری فسفات (FTC-TP) را تشکیل می‌دهد که با رقابت با سوبسترای طبیعی که توسط نازوکسی‌سی‌تری‌فوکورتیدین و نازکسی‌سی‌تری‌فوکورت‌آل‌شده DNA و 5' deoxycytidine به DNA تبدیل می‌شود، از فعالیت ترانس کریپتاز معکوس HIV-1 (RT) جلوگیری می‌کند. منجر به خاتمه زنجیره می شود. FTC-TP یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β، ε و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF یک آنالوگ دی استر نوکلئوزیدی فسفونات غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. TDF به هیدرولیز دی استر اولیه برای تبدیل به تنوفوویر و فسفریلاسیون های بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات (TFV-DP) نیاز دارد، که فعالیت HIV-1 RT را با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین 5'- پس از تری فسفاته کردن DNA، تری فسفاته کردن و تبدیل DNA، مهار می کند. TFV-DP یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات: در مطالعات ترکیبی که فعالیت ضد ویروسی کشت سلولی FTC و تنوفوویر را با هم ارزیابی کردند، هیچ تضادی مشاهده نشد. امتریسیتابین: فعالیت ضد ویروسی FTC علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، رده سلولی MAGI-CCR5 و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر غلظت موثر 50% (EC 50) برای FTC در محدوده 0.0013 تا 0.64 میکرومولار (0.0003 تا 0.158 mcg/mL) بود. در مطالعات ترکیبی داروی FTC با مهارکننده‌های نوکلئوزیدی RT (آباکاویر، لامیوودین، استاوودین، زیدوودین)، مهارکننده‌های غیرنوکلئوزیدی RT (دلاویردین، افاویرنز، نویراپین) و مهارکننده‌های پروتئاز (آمپرناویر، نلفیناویر، ریتوناگونیر، ساکوئیسم)، مشاهده نشد. Emtricitabine فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F و G نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.007 تا 0.075 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 بین 0.007 تا 1 میکرومولار بود). تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای تنوفوویر در محدوده 0.04 تا 8.5 میکرومولار بود. در مطالعات ترکیبی دارویی تنوفوویر با مهارکننده‌های نوکلئوزیدی RT (آباکاویر، دیدانوزین، لامیوودین، استاوودین، زیدوودین)، مهارکننده‌های غیرنوکلئوزیدی RT (دلاویردین، افاویرنتس، نویراپین)، و مهارکننده‌های پروتئاز (آمپرناویر، ایندیناویرالف، ایندیناویریت، ایندیناویرالف، ایندیناویرالف، نوویرانت، ساوودین مشاهده شد. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 تا 2.2 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 بین 1.6 میکرومولار تا 5.5 میکرومولار بود). فعالیت پیشگیرانه در یک مدل پریمات غیرانسانی از انتقال HIV-1 امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات: فعالیت پیشگیری از ترکیب FTC خوراکی روزانه و TDF در یک مطالعه کنترل‌شده روی ماکاک‌هایی که یک بار در هفته به مدت 14 هفته با ویروس کایمریک SIV/HIV-1 (SHIV) اعمال شده روی سطح رکتوم تلقیح شده بودند، ارزیابی شد. از 18 حیوان شاهد، 17 حیوان پس از میانگین 2 هفته آلوده شدند. در مقابل، 4 حیوان از 6 حیوانی که روزانه با FTC و TDF خوراکی درمان می‌شدند، بدون عفونی باقی ماندند و دو عفونتی که رخ داد به طور قابل‌توجهی تا هفته‌های 9 و 12 به تعویق افتاد و کاهش ویرمی را نشان دادند. یک نوع مقاوم به FTC بیانگر M184I در 1 مورد از 2 ماکاک پس از 3 هفته تماس مداوم با دارو ظاهر شد. Resistance Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate: ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به ترکیب FTC و تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی این جدایه ها جایگزینی اسید آمینه M184V/I و/یا K65R را در RT ویروسی شناسایی کرد. علاوه بر این، یک جایگزین K70E در HIV-1 RT توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت به تنوفوویر می شود. در مطالعه 934، یک کارآزمایی بالینی از افراد بدون درمان [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، تجزیه و تحلیل مقاومت بر روی ایزوله های HIV-1 از همه افراد نارسایی ویروسی تایید شده با بیش از 400 کپی در میلی لیتر از HIV-1 RNA در هفته 144 یا قطع زودهنگام انجام شد. توسعه جایگزین‌های مرتبط با مقاومت افاویرنز اغلب رخ داد و بین گروه‌های درمانی مشابه بود. جایگزینی اسید آمینه M184V، مرتبط با مقاومت به FTC و لامیوودین، در 2/19 ایزوله مورد تجزیه و تحلیل در گروه FTC + TDF و در 10/29 ایزوله مورد تجزیه و تحلیل در گروه زیدوودین / لامیوودین مشاهده شد. در طول 144 هفته مطالعه 934، هیچ آزمودنی جایگزین K65R یا K70E قابل تشخیص را در HIV-1 خود که از طریق تجزیه و تحلیل ژنوتیپی استاندارد آنالیز شد، ایجاد نکرده است. Emtricitabine: ایزوله های HIV-1 مقاوم به FTC در کشت سلولی و in vivo انتخاب شده اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی این جدایه ها نشان داد که کاهش حساسیت به FTC با جایگزینی در ژن HIV-1 RT در کدون 184 که منجر به جایگزینی اسید آمینه متیونین توسط والین یا ایزولوسین (M184V/I) شد، همراه بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: ایزوله های HIV-1 با حساسیت کمتر به تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. این ویروس ها جایگزینی K65R را در RT بیان کردند و حساسیت به تنوفوویر را 2 تا 4 برابر کاهش دادند. در افراد ساده درمان، جدا شده از 8/47 (17%) افراد مورد تجزیه و تحلیل، جایگزینی K65R را در بازوی TDF تا 144 هفته توسعه دادند. 7 مورد در 48 هفته اول درمان و 1 مورد در هفته 96 رخ داد. در افراد تحت درمان، 14/304 (5%) ایزوله از افراد مبتلا به TDF تا هفته 96 بیش از 1.4 برابر (متوسط ​​2.7) کاهش حساسیت به تنوفوویر را نشان دادند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جدایه های مقاوم، جایگزینی اسید آمینه K65R را در HIV-1 RT نشان داد. آزمایشی iPrEx: در کارآزمایی iPrEx، یک کارآزمایی بالینی بر روی افراد بزرگسال دارای سرم منفی HIV-1 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، هیچ جایگزینی اسید آمینه مرتبط با مقاومت به FTC یا TDF در زمان تبدیل سروصدا در میان 48 نفر در گروه emtricitabine و tenofovir disoproxil شناسایی نشد. در طول آزمایش به HIV-1 آلوده شده است. ده نفر در زمان ثبت نام به HIV-1 آلوده بودند. جایگزینی M184V/I مرتبط با مقاومت به FTC در 3 نفر از 10 نفر (2 نفر از 2 در گروه قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 1 نفر از 8 در گروه دارونما) مشاهده شد. یکی از دو آزمودنی در گروه قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در هنگام ثبت‌نام، دارای ویروس نوع وحشی بود و جایگزینی M184V را 4 هفته پس از ثبت‌نام ایجاد کرد. آزمودنی دیگر در هنگام ثبت نام مقاومت نامشخصی داشت، اما مشخص شد که 4 هفته پس از ثبت نام، جایگزینی M184I را دارد. آزمایش PrEP Partners: در کارآزمایی PrEP Partners، یک کارآزمایی بالینی بر روی افراد بزرگسال دارای سرم منفی HIV-1 [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، هیچ گونه‌ای که جایگزین‌های آمینو اسید مرتبط با مقاومت به FTC یا TDF را بیان می‌کند، در زمان تبدیل سرمی در بین 12 نفر در گروه emtricitabine و tenofoilprox، در گروه‌های emtricitabine و tenofoilproil dimara1 شناسایی نشد. گروه TDF و 51 نفر در دارونما گروه 14 نفر در زمان ثبت نام به HIV-1 آلوده بودند (3 نفر در گروه قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، 5 نفر در گروه TDF و 6 نفر در گروه دارونما). یکی از سه آزمودنی در گروه قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات که در زمان ثبت‌نام به ویروس نوع وحشی آلوده شده بود، یک ویروس بیان‌کننده M184V را تا هفته 12 انتخاب کرد. دو نفر از پنج نفر در گروه TDF ویروس‌های مقاوم به تنوفوویر را در زمان تبدیل سرمی داشتند. یک آزمودنی آلوده به ویروس نوع وحشی در هنگام ثبت‌نام، جایگزینی K65R را تا هفته 16 ایجاد کرد، در حالی که آزمودنی دوم دارای ویروسی بود که ترکیبی از تعویض‌های D67N و K70R را پس از تبدیل سرمی در هفته 60 بیان می‌کرد، اگرچه ویروس پایه ژنوتیپ نشده بود و مشخص نیست که آیا مقاومت ظاهر شده یا منتقل شده است. پس از ثبت‌نام، 4 نفر (2 نفر در گروه TDF، 1 نفر در گروه قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، و 1 نفر در گروه دارونما) جایگزین‌های ویروسی بیان‌کننده K103N یا V106A داشتند، که مقاومت سطح بالایی به NNRTI‌ها ایجاد می‌کنند، اما ممکن است در TDF و یا با ویروس FTC وجود نداشته باشد یا با FTC همراه نباشد. آزمایشی ATN113: در ATN113، یک کارآزمایی بالینی بر روی افراد نوجوان دارای سرم منفی HIV-1 [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)]، هیچ جایگزینی اسید آمینه مرتبط با مقاومت به FTC یا TDF در زمان تبدیل سرمی از هر یک از 3 نفری که در طول کارآزمایی به HIV-1 آلوده شدند، شناسایی نشد. هر 3 نفری که تبدیل به سرمی شدند به دوز توصیه شده قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پایبند نبودند. مقاومت متقاطع امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات: مقاومت متقاطع در میان برخی از NRTI ها شناسایی شده است. جایگزین‌های M184V/I و/یا K65R که در کشت سلولی با ترکیب FTC و تنوفوویر انتخاب شده‌اند، در برخی از ایزوله‌های HIV-1 از افرادی که در درمان با تنوفوویر در ترکیب با FTC یا لامیوودین و آباکاویر یا دیدانوزین شکست خورده‌اند نیز مشاهده می‌شود. بنابراین، مقاومت متقاطع بین این داروها ممکن است در بیمارانی رخ دهد که ویروس آنها دارای یکی یا هر دو جایگزین این اسیدهای آمینه است. امتریسیتابین: ایزوله های مقاوم به FTC (M184V/I) به لامیوودین مقاوم بودند اما در کشت سلولی حساسیت به NRTIs، دیدانوزین، استاوودین، تنوفوویر، و زیدوودین و NNRTI ها (دلاویردین، افاویراپینز، و) را حفظ کردند. ایزوله‌های HIV-1 حاوی جایگزینی K65R که در داخل بدن توسط آباکاویر، دیدانوزین و تنوفوویر انتخاب شدند، حساسیت کمتری نسبت به مهار FTC نشان دادند. ویروس‌های حاوی جایگزین‌هایی که حساسیت کمتری نسبت به استاوودین و زیدوودین ایجاد می‌کنند (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، K219Q/E)، یا دیدانوزین (L74V) نسبت به FTC حساس باقی ماندند. HIV-1 حاوی جایگزینی K103N مرتبط با مقاومت به NNRTIs مستعد ابتلا به FTC بود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: جایگزین‌های K65R و K70E که توسط تنوفوویر انتخاب شده‌اند نیز در برخی از بیماران آلوده به HIV-1 که با آباکاویر یا دیدانوزین درمان می‌شوند انتخاب می‌شوند. جدایه‌های HIV-1 با جایگزین‌های K65R و K70E نیز حساسیت کمتری نسبت به FTC و لامیوودین نشان دادند. بنابراین، مقاومت متقاطع در میان این NRTIها ممکن است در بیمارانی که ویروس آنها دارای جایگزینی K65R یا K70E است، رخ دهد. ایزوله‌های HIV-1 از افراد (N=20) که HIV-1 آنها میانگین 3 جایگزینی اسید آمینه RT مرتبط با زیدوودین (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) را بیان کرد، حساسیت به ویروس را 3.1 برابر نشان داد. افرادی که ویروس آنها جایگزینی L74V را بدون تعویض های مرتبط با مقاومت زیدوودین بیان کرد (N = 8) پاسخ به TDF کاهش یافته بود. داده‌های محدودی برای بیمارانی در دسترس است که ویروس آن‌ها جایگزینی Y115F (N=3)، جایگزینی Q151M (N=2)، یا درج T69 (N=4) را بیان کرد، که همگی پاسخ کاهش‌یافته داشتند.

قرص Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate: یک قرص emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate با یک کپسول FTC (200 میلی گرم) به اضافه یک قرص TDF (300 میلی گرم) پس از تجویز تک دوز به افراد سالم ناشتا قابل مقایسه بود (N = 39). Emtricitabine: خواص فارماکوکینتیک FTC در جدول 8 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی FTC، FTC به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسما در 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. کمتر از 4 درصد از FTC در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت در محدوده 0.02 تا 200 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز FTC نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 86٪ در ادرار و 13٪ به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت های FTC شامل دیاسترومرهای 3'- سولفوکسید و مزدوج اسید گلوکورونیک آنها می باشد. امتریسیتابین با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی FTC، نیمه عمر FTC پلاسما تقریباً 10 ساعت است. Tenofovir Disoproxil Fumarate: خواص فارماکوکینتیک TDF در جدول 8 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی TDF، حداکثر غلظت سرمی تنوفوویر در 0.4 ± 1.0 ساعت به دست می آید. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی TDF، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز برای FTC و تنوفوویر در بزرگسالان a FTC تنوفوویر ناشتا فراهمی زیستی خوراکی b (%) 92 (83.1 تا 106.4) 25 (NC تا 45.0) نیمه عمر حذف ترمینال پلاسما b (ساعت) 117.2 تا 7.4. 25.7) C max c (mcg/mL) 1.8 ± 0.72 d 0.30 ± 0.09 AUC c (mcg · ساعت / میلی لیتر) 10.0 ± 3.12 d 2.29 ± 0.69 CL/F 4 ± CL/F c (mL1 ± 4 4 CL/min) 3 c کلیه (mL/min) 89 ± 213 33 ± 243 a. NC=محاسبه نشده ب. میانه (محدوده) ج. میانگین (± انحراف معیار) d. داده‌های ارائه‌شده به‌عنوان مقادیر حالت پایدار تأثیرات غذا بر جذب خوراکی قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ممکن است با یا بدون غذا تجویز شوند. تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پس از یک وعده غذایی پرچرب (784 کیلو کالری، 49 گرم چربی) یا یک وعده غذایی سبک (373 کیلو کالری). 8 گرم چربی) زمان تنوفوویر C max را تقریباً 0.75 ساعت به تاخیر انداخت. میانگین افزایش AUC و Cmax تنوفوویر در مقایسه با مصرف در حالت ناشتا، در هنگام تجویز همراه با یک وعده غذایی پرچرب یا سبک به ترتیب تقریباً 35% و 15% بود. در کارآزمایی‌های ایمنی و اثربخشی قبلی، TDF (تنوفوویر) تحت شرایط تغذیه مصرف شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک FTC (AUC و Cmax) هنگامی که قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همراه با یک وعده غذایی با چربی بالا یا یک وعده غذایی سبک تجویز می‌شدند تأثیری نداشت. جمعیت های خاص نژاد Emtricitabine: هیچ تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد پس از تجویز FTC شناسایی نشده است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به جز قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها پس از تجویز TDF وجود نداشت. جنس Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate: فارماکوکینتیک FTC و تنوفوویر در افراد زن و مرد مشابه است. درمان عفونت HIV-1 در کودکان: اطلاعات فارماکوکینتیک تنوفوویر و FTC پس از تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در کودکان با وزن 17 کیلوگرم و بالاتر در دسترس نیست. توصیه های دوز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در این جمعیت بر اساس توصیه های دوز FTC و TDF در این جمعیت است. برای اطلاعات فارماکوکینتیک در مورد تک تک محصولات در بیماران اطفال به اطلاعات تجویز EMTRIVA و VIREAD مراجعه کنید. HIV-1 PrEP: اطلاعات فارماکوکینتیک تنوفوویر و FTC پس از تجویز قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نوجوانان غیر آلوده به HIV-1 با وزن 35 کیلوگرم و بالاتر در دسترس نیست. توصیه‌های دوز قرص‌های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در این جمعیت بر اساس داده‌های ایمنی و پایبندی از کارآزمایی ATN113 [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)] و اطلاعات فارماکوکینتیک شناخته شده در نوجوانان مبتلا به HIV و FTC برای درمان TD است. بیماران سالمند فارماکوکینتیک FTC و تنوفوویر در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک FTC و تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در افراد بالغ با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه، C max و AUC0-∞ FTC و تنوفوویر افزایش یافت. هیچ اطلاعاتی برای توصیه دوز در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال دوز 300 میلی گرم TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. فارماکوکینتیک قرص های امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا FTC در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، FTC به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تاثیر اختلال کبدی باید محدود شود. ارزیابی تداخلات دارویی فارماکوکینتیک حالت پایدار FTC و تنوفوویر زمانی که FTC و TDF با هم در مقابل هر عاملی که به تنهایی دوز مصرف می‌شد، تحت تأثیر قرار نگرفت. مطالعات آزمایشگاهی و کارآزمایی‌های بالینی تداخل دارو و دارو فارماکوکینتیک نشان داده‌اند که پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل FTC و تنوفوویر با سایر محصولات دارویی کم است. TDF سوبسترای ناقلین P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. هنگامی که TDF با یک مهارکننده این ناقل ها تجویز می شود، افزایش جذب ممکن است مشاهده شود. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین FTC و فامسیکلوویر، ایندیناویر، استاوودین، TDF و زیدوودین مشاهده نشده است (جدول 9 و 10). به طور مشابه، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و افاویرنز، متادون، نلفیناویر، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین، یا سوفوسبوویر در کارآزمایی‌های انجام شده بر روی داوطلبان سالم مشاهده نشده است (جدول 11 و 12). جدول 9: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای FTC در حضور داروی همزمان یک داروی همزمان دوز داروی همزمان (میلی گرم) دوز FTC (میلی گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک FTC b (90% CI) C max A U C C دقیقه TDF یک بار در روز x07 x 30 روز ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 تا 29) زیدوودین 300 دو بار در روز x 7 روز 200 یک بار در روز x 7 روز 27 ↔ ↔ ↔ Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ↔ ↔ NA a. همه کارآزمایی‌های تعاملی انجام‌شده در داوطلبان سالم ب. ↑ = افزایش؛ ↔ = بدون اثر. NA = غیر قابل اجرا جدول 10: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور FTC یک داروی همزمان دوز داروی همزمان (میلی‌گرم) دوز FTC (میلی‌گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی هم‌تزریق b (90% CI) C حداکثر A 30 U C دقیقه یک‌بار در روز x20 روزی یک‌بار x20 17 ↔ ↔ ↔ زیدوودین 300 دو بار در روز x 7 روز 200 یک بار در روز x 7 روز 27 ↑ 17 (↑ 0 تا ↑ 38) ↑ 13 (↑ 5 تا 20) ↔ Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Stavudine 40 x 1 ↔ NA ↔ NA. همه کارآزمایی‌های تعاملی انجام‌شده در داوطلبان سالم ب. ↑ = افزایش؛ ↔ = بدون اثر. NA = غیر قابل اجرا جدول 11: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر a در حضور داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر b (90% CI) C max A U C C دقیقه آتازاناویر 4 ↑3 یک بار در روز 8 تا 20 ↑ ↑ 24 (↑ 21 تا 28 20 تا 51 ↑ ↑ 37 (↑ 30 تا 45 ↑) ↑ 29 ( ↑ 21 تا 36 تا ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 تا 57) ایندیناویر 800 سه بار در روز x 7 روز 13 ↑ 14 (↓ 3 تا 33 (↑ 37 تا 58 ↑) ↑ 35 (↑ 29 تا 42 ↑) ↑ 47 (↑ 38 تا 57 ↑) لدیپاسویر/ Sofosbuvir e,g 23 ↑ 64 (↑ 54 تا ↑ 74) ↑ 50 (↑ 42 تا 59 ↑) ↑ 59 (↑ 49 تا ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvir ↑ h 04 x 190/4 روز یک بار (↑ 56 تا 104) ↑ 98 (↑ 77 تا 123 ↑ 40 (↑ 31 تا 50 ↑) ↑ 91 (↑ 74 تا 110) Ledipasvir/ Sofosbuvir j 90/400 یک بار در روز x 10 روزهای 29 ↑ 61 (↑ 51 تا 72 (↑ 25 تا 38 25 (↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/ Velpatasvir l 400/100 یک بار در روز 24 ↑ 44 (↑ 33 تا ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 تا 46 ↑) ↑ 84 (↑ 76 تا 92 45) ↑ 70 (↑ 61 تا 79) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir n 400/100/100 + Voxilaprevir o 100 یک بار در روز 29 ↑ 48 (↑ 36 تا ↑ 2 تا 63 ↑) 46) ↑ 47 (↑ 38 تا 56 ↑) تاکرولیموس 0.05 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز x 7 روز 21 ↑ 13 (↑ 1 تا ↑ 27) ↔ ↔ تیپراناویر/ ریتوناویر p 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 23 (↓ 32 تا ↓ 13) ↓ 2 (↓ 9 تا ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 تا ↑ 17/20 7 نوبت در روز) ↓ 38 (↓ 46 تا ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 تا ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 تا ↑ 27) الف. افراد یک بار در روز VIREAD 300 میلی گرم دریافت کردند. ب افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ ج. اطلاعات نسخه نویسی ریاتاز. د اطلاعات تجویز پرزیستا. ه. داده های تولید شده از دوز همزمان با HARVONI (لدیپاسویر/سوفوسبوویر). تجویز سرپایی (با فاصله 12 ساعت) نتایج مشابهی را ارائه کرد. f. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می‌شود. g. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر/ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می‌شود. ساعت مطالعه با ATRIPLA (efavirenz/FTC/TDF) همراه با HARVONI انجام شد. من مطالعه با COMPLERA (FTC/rilpivirine/TDF) همراه با HARVONI انجام شد. j مطالعه با قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC/TDF) + دولوتگراویر همراه با هاروونی انجام شد. ک. مطالعه با ATRIPLA همراه با SOVALDI (سوفوسبوویر) انجام شد. ل مطالعه انجام شده با COMPLERA همراه با EPCLUSA. مصرف همزمان با EPCLUSA همچنین منجر به افزایش قابل مقایسه در مواجهه با تنوفوویر می شود زمانی که TDF به عنوان قرص های ATRIPLA، STRIBILD، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + آتازاناویر/ریتوناویر، یا امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل +داروناتریت فومارات تجویز می شود. متر به صورت رالتگراویر + FTC/TDF تجویز می شود. n مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر + ریتوناویر + FTC / TDF تجویز می شود. o مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. اطلاعات تجویز Aptivus. هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای زیر با مصرف همزمان قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات مشاهده نشد: آباکاویر، دیدانوزین (قرص بافر)، FTC، انتکاویر و لامیوودین. جدول 12: تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور تنوفوویر دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان a (90% CI) C max AUC C دقیقه آباکاویر 82 تا ↓1 بار 26) ↔ NA Atazanavir b 400 یک بار در روز x 14 روز 34 ↓ 21 (↓ 27 تا ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 تا ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 تا ↓ ↓ b2 Atazanavir/Ritonavir 300/100 یک بار در روز x 42 روز 10 ↓ 28 (↓ 50 تا ↑ 5) ↓ 25 c (↓ 42 تا ↓ 3) ↓ 23 c (↓ 46 تا ↑ ↓ 50 تا ↑ 10) یک بار در روز 12 ↑ 16 (↓ 6 تا ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 تا ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 تا ↑ 69) Didanosine e 250 یک بار، به طور همزمان با TDF ↓ 3 تا ↑ ↑ ↓ 7) ↔ گرم NA Emtricitabine 200 یک بار در روز x 7 روز 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12) تا ↑ 29) ایندیناویر 800 سه بار در روز x 7 روز 12 ↓ 11 (↓ 30 تا ↑ 12) ↔ ↔ Entecavir 1 یک بار در روز x 10 روز 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 تا ↑ ↑ 11 میل دو بار در روز 7 روز 15 ↓ 24 (↓ 34 تا ↓ 12) ↔ ↔ لوپیناویر ریتوناویر ریتوناویر لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 دو بار در روز x 14 روز 24 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ریتوناویر 1000/100 دو بار در روز x 14 روز 32 ↑ 22 (↑ 6 تا 41 ↑) ↔ ↑ 29 ساعت (↑ 12 تا ↑ 48) ↔ ↑ 47 ساعت (↑ 23 تا ↑ 76) ↑ 23 (↑ 3 تا ↑ 46) تاکرولیموس 0.05 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز x 7 روز 21 روز Tipranavir/Ritonavir 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 17 (↓ 26 تا ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 تا ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 تا ↓ 10) Tipranavir ↓ 10 دو بار در روز 26 Tipranavir/50 ↓ 11 (↓ 16 تا ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 تا ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 تا 0) a. افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔; NA = غیر قابل اجرا b. اطلاعات نسخه نویسی ریاتاز. ج. در افراد آلوده به HIV، افزودن TDF به آتازاناویر 300 میلی‌گرم به اضافه ریتوناویر 100 میلی‌گرم منجر به مقادیر AUC و Cmin آتازاناویر شد که 2.3 و 4 برابر بیشتر از مقادیر مشاهده‌شده برای آتازاناویر 400 میلی‌گرم در صورت تجویز به تنهایی بود. د اطلاعات تجویز پرزیستا. ه. اطلاعات تجویز EC Videx. آزمودنی ها کپسول های پوشش داده شده با روده دیدانوزین دریافت کردند. وقتی کپسول‌های 250 میلی‌گرمی با پوشش روده‌ای دیدانوزین با TDF تجویز شد، مواجهه‌های سیستمیک دیدانوزین مشابه آنهایی بود که با کپسول‌های 400 میلی‌گرمی با پوشش روده به تنهایی در شرایط ناشتا مشاهده می‌شد. f. 373 کیلو کالری، 8.2 گرم چربی گرم. در مقایسه با 400 میلی گرم دیدانوزین (پوشیده شده با روده) که به تنهایی تحت شرایط ناشتا تجویز می شود. ساعت انتظار می رود افزایش در AUC و Cmin از نظر بالینی مرتبط نباشد. از این رو، هنگامی که TDF و ساکویناویر تقویت شده با ریتوناویر تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. من اطلاعات تجویز Aptivus.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Important Information for Uninfected Individuals Taking Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets for HIV-1 PrEP Advise HIV-uninfected individuals about the following [see Warnings and Precautions (5.2)] : The need to confirm that they are HIV-negative before starting to take emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to reduce the risk of acquiring HIV-1. That HIV-1 resistance substitutions may emerge in individuals with undetected HIV-1 infection who are taking emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets, because emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets alone does not constitute a complete regimen for HIV-1 treatment. The importance of taking emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets on a regular dosing schedule and strict adherence to the recommended dosing schedule to reduce the risk of acquiring HIV-1. Uninfected individuals who miss doses are at greater risk of acquiring HIV-1 than those who do not miss doses. That emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets do not prevent other sexually acquired infections and should only be used as part of a complete prevention strategy including other prevention measures. To use condoms consistently and correctly to lower the chances of sexual contact with any body fluids such as semen, vaginal secretions, or blood. The importance of knowing their HIV-1 status and the HIV-1 status of their partner(s). The importance of virologic suppression in their partner(s) with HIV-1. The need to get tested regularly for HIV-1 (at least every 3 months, or more frequently for some individuals such as adolescents) and to ask their partner(s) to get tested as well. To report any symptoms of acute HIV-1 infection (flu-like symptoms) to their healthcare provider immediately. That the signs and symptoms of acute infection include fever, headache, fatigue, arthralgia, vomiting, myalgia, diarrhea, pharyngitis, rash, night sweats, and adenopathy (cervical and inguinal). To get tested for other sexually transmitted infections, such as syphilis, chlamydia, and gonorrhea, that may facilitate HIV-1 transmission. To assess their sexual risk behavior and get support to help reduce sexual risk behavior. Severe Acute Exacerbation of Hepatitis B in Patients Infected with HBV Inform individuals that severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who are infected with HBV and have discontinued emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Warnings and Precautions (5.1)] . Advise HBV-infected individuals to not discontinue emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets without first informing their healthcare provider. New Onset or Worsening Renal Impairment Inform HIV-1 infected patients and uninfected individuals that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported in association with the use of TDF, a component of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Advise patients to avoid emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (e.g., high-dose or multiple NSAIDs) [see Warnings and Precautions (5.3)] . The dosing interval of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets may need adjustment in HIV-1 infected patients with renal impairment. Emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets for HIV-1 PrEP should not be used in HIV-1 uninfected individuals if estimated creatinine clearance is less than 60 mL/min. If a decrease in estimated creatinine clearance is observed in uninfected individuals while using emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets for HIV-1 PrEP, evaluate potential causes and re-assess potential risks and benefits of continued use [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Immune Reconstitution Syndrome Inform HIV-1 infected patients that in some patients with advanced HIV infection (AIDS), signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started. It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms. Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any symptoms of infection [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Bone Loss and Mineralization Defects Inform patients that decreases in bone mineral density have been observed with the use of TDF or emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Consider bone monitoring in patients and uninfected individuals who have a history of pathologic bone fracture or at risk for osteopenia [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly Inform HIV-1 infected patients and uninfected individuals that lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis, including fatal cases, have been reported. Treatment with emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets should be suspended in any person who develops clinical symptoms suggestive of lactic acidosis or pronounced hepatotoxicity [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Drug Interactions Advise individuals that emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets may interact with many drugs; therefore, advise individuals to report to their healthcare provider the use of any other medication, including other HIV drugs and drugs for treatment of hepatitis C virus [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Dosage Recommendations for Treatment of HIV-1 Infection Inform HIV-1 infected patients that it is important to take emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets with other antiretroviral drugs for the treatment of HIV-1 on a regular dosing schedule with or without food and to avoid missing doses as it can result in development of resistance. Pregnancy Registry Inform individuals using emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets for HIV-1 treatment or HIV-1 PrEP that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant women exposed to emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Instruct mothers not to breastfeed if they are taking emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets for the treatment of HIV-1 infection or if acute HIV-1 infection is suspected in a mother taking emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets for HIV-1 PrEP because of the risk of passing the HIV-1 virus to the baby. In HIV-uninfected women, the benefits and risks of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate tablets while breastfeeding should be evaluated, including the risk of HIV-1 acquisition due to medication nonadherence and subsequent mother to child transmission [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Brands listed are the trademarks of their respective owners. Manufactured for: AvKARE Pulaski, TN 38478 Mfg. Rev. 09/24 AV 06/25 (M)