Emtricitabine، Rilpivirine و Tenofovir Disoproxil Fumarate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد: واکنش های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS). در صورت ایجاد حساسیت مفرط یا راش با علائم سیستمیک یا افزایش بیوشیمی سرم کبدی، فوراً درمان را قطع کنید و وضعیت بالینی از جمله بیوشیمی سرم کبدی را به دقت کنترل کنید. (5.2)
• سمیت کبدی: عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است. آزمایش‌های مرتبط با کبد را قبل و در طول درمان با قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی یا افزایش مشخص در آزمایش‌های مرتبط با کبد کنترل کنید. همچنین نظارت بر تست های مرتبط با کبد در بیماران بدون عوامل خطر را در نظر بگیرید. (5.3)
• اختلالات افسردگی: اختلالات افسردگی شدید گزارش شده است. ارزیابی فوری پزشکی برای اختلالات افسردگی شدید توصیه می شود. (5.4)
• شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.5)
• کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD): نظارت بر BMD را در بیمارانی که سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان دارند در نظر بگیرید. (5.6)
• مصرف همزمان قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با داروهایی که خطر شناخته شده طولانی شدن فاصله QTc در نوار قلب را دارند، ممکن است خطر ابتلا به تورساد د پوینتس را افزایش دهد. (5.7)
• اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. (5.8)
• سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.9)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV همه بیماران مبتلا به HIV-1 را برای وجود ویروس هپاتیت مزمن B (HBV) قبل یا هنگام شروع درمان ضد رتروویروسی آزمایش کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید. تشدید حاد شدید هپاتیت B (مانند جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیمارانی گزارش شده است که همزمان با HBV و HIV-1 مبتلا هستند و محصولات حاوی FTC و/یا TDF، دو جزء از امتریسیتابین، ریلپیویرین و قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل را قطع کرده اند. بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع می‌کنند، باید حداقل چند ماه پس از قطع درمان با قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، تحت نظارت دقیق بالینی و آزمایشگاهی قرار گیرند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با رژیم های حاوی RPV. در حالی که برخی از واکنش‌های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش‌های پوستی با اختلال عملکرد ارگان‌ها، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، راش‌های مرتبط با درمان با حداقل شدت درجه 2 در 1٪ از افراد دریافت‌کننده RPV به علاوه FTC/TDF گزارش شد. به طور کلی، بیشتر بثورات درجه 1 یا 2 بودند و در چهار تا شش هفته اول درمان رخ دادند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1 و 6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، از جمله، اما نه محدود به، بثورات یا بثورات شدید همراه با تب، تاول، درگیری مخاط، ملتحمه، ادم صورت، آنژیوادم، هپاتیت، آنژیوادم، هپاتیت، التهاب ملتحمه، ادم صورت، آنژیوادم هپاتینوس، قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را فوراً قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله پارامترهای آزمایشگاهی باید کنترل شود و درمان مناسب باید شروع شود.

5.3 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیماران دریافت کننده رژیم حاوی RPV گزارش شده است. بیماران مبتلا به عفونت زمینه‌ای ویروس هپاتیت B یا C، یا افزایش مشخص در آزمایش‌های مرتبط با کبد قبل از درمان، ممکن است در معرض خطر افزایش یا تشدید افزایش تست‌های مرتبط با کبد با استفاده از قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باشند. چند مورد از مسمومیت کبدی در بیماران بزرگسالی که رژیم حاوی RPV دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب قبل از شروع درمان و نظارت بر سمیت کبدی در طول درمان با قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی مانند هپاتیت B یا C، یا در بیماران با افزایش قابل توجه تست‌های مرتبط با کبد قبل از شروع درمان توصیه می‌شود. نظارت بر آزمایش مرتبط با کبد نیز باید برای بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر وجود نداشته در نظر گرفته شود.

5.4 اختلالات افسردگی واکنش نامطلوب اختلالات افسردگی (خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی) با RPV گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم افسردگی شدید باید به دنبال ارزیابی فوری پزشکی برای ارزیابی احتمال مرتبط بودن علائم با قرص‌های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باشند و در این صورت، برای تعیین اینکه آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. در طول کارآزمایی فاز 3 در بزرگسالان (N = 1368) تا هفته 96، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) گزارش شده در بین RPV (n=686) یا efavirenz (EFV، n=682) به ترتیب 9% و 8% بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) برای هر دو RPV و EFV 1٪ بود. بروز قطع مصرف به دلیل اختلالات افسردگی در بین RPV یا EFV در هر بازو 1% بود. افکار خودکشی در 4 نفر در هر بازو و اقدام به خودکشی در 2 نفر در بازوی RPV گزارش شد. در طول کارآزمایی فاز 2 در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (N = 36) که RPV را تا 48 هفته دریافت کردند، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) 19.4٪ (7/36) بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) 5.6 درصد (2/36) بود. هیچ یک از افراد به دلیل اختلالات افسردگی قطع نکردند. افکار خودکشی و اقدام به خودکشی در 1 نفر گزارش شد.

5.5 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، و در طول درمان با قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین در تمام بیماران، پروتئین ادرار و پروتئین ادرار را ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. از قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر شود. Emtricitabine و TDF عمدتا توسط کلیه حذف می شوند. با این حال، RPV نیست. از آنجایی که قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک محصول ترکیبی هستند و دوز تک تک اجزا را نمی‌توان تغییر داد، قرص‌های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی‌لیتر در دقیقه توصیه نمی‌شود. .

5.6 نقص از دست دادن استخوان و مینرالیزاسیون تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به HIV-1، TDF، جزء قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، با افزایش اندکی بیشتر در تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) و افزایش نشانگرهای تغییر شیمیایی نسبی استخوان همراه بود. به مقایسه کنندگان سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1،25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در افراد اطفال و نوجوانان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل BMD بدن در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با TDF در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در افراد نوجوان مبتلا به هپاتیت B مزمن در سنین 12 سال تا کمتر از 18 سال مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌های کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است برای همه بیماران مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در هنگام دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5.7 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [دوز، 4، 5 و موارد منع مصرف] شود. تداخلات دارویی (7) ]:

• از دست دادن اثر درمانی قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و ایجاد مقاومت احتمالی به دلیل کاهش قرار گرفتن در معرض RPV.
• واکنش نامطلوب بالینی قابل توجه احتمالی در اثر مواجهه بیشتر با اجزای قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. در افراد سالم، دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز RPV (3 برابر و 12 برابر دوز در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) نشان داده شده است که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در صورت مصرف همزمان با دارویی که خطر ابتلا به تورساد د پوینتس را دارد، جایگزین هایی را برای قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. جدول 4 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با قرص امتریسیتابین، ریلپیویر و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان با قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات مرور کنید.

5.8 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله TDF و FTC، اجزای امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به تنهایی یا ترکیبی از قرص های دیگر گزارش شده است. درمان با قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در هر بیماری که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد) باید به حالت تعلیق درآید.

5.9 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله اجزاي قرص امتريسيتابين، ريل پيويرين و تنوفووير ديزوپروكسيل فومارات درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

• قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 هستند. بنابراین، مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1)
• برای تداخلات دارویی مهم، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 5.7 , 7 )

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود از آنجایی که قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک رژیم کامل هستند، مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. اطلاعات جامعی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است. این بخش تداخلات دارویی مرتبط با قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را شرح می دهد. مطالعات تداخل دارویی با اجزای قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC، RPV، و TDF به عنوان داروی منفرد) یا با امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات به عنوان یک محصول ترکیبی (قرص‌های تجویزی و تجویزی) انجام شد. فارماکولوژی بالینی (12.3) ].

7.2 داروهای محرک یا مهار کننده آنزیم های CYP3A ریلپیویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر پاکسازی RPV تأثیر بگذارند. فارماکولوژی (12.3) ]. مصرف همزمان RPV و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی RPV و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV یا کلاس NNRTI شود. مصرف همزمان RPV و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی RPV شود.

7.3 داروها افزایش pH معده تجویز همزمان RPV با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است باعث کاهش غلظت پلاسمایی RPV و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV یا کلاس NNRTI شود. استفاده از RPV با مهارکننده‌های پمپ پروتون منع مصرف دارد و استفاده از RPV با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 نیاز به تجویز پلکانی دارد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.4 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجایی که FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها از طریق ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند، تجویز همزمان قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با داروهایی که عملکرد فعال کلیوی را کاهش می دهند یا ترشح سرمی FTC ممکن است باعث افزایش غلظت سرمی FTC شود. و/یا سایر داروهای حذف شده از طریق کلیه. برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما محدود به آن‌ها، آسیکلوویر، آدفوویر دیپیوکسیل، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAIDهای با دوز بالا یا چندگانه (نگاه کنید به هشدارها، 5 و 5).

7.5 داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تعامل فارماکودینامیکی بین RPV و داروهایی که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کنند در دسترس است. در یک مطالعه بر روی افراد سالم، نشان داده شده است که دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز RPV (3 برابر و 12 برابر دوز در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داروشناسی (5.2) مراجعه کنید ]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین هایی برای قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید.

7.6 تداخلات دارویی مهم اطلاعات تداخل دارویی مهم برای قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در جدول 4 خلاصه شده است. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با FTC، RPV، یا TDF به عنوان داروهای فردی یا با قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به عنوان یک محصول ترکیبی، یا تداخلات دارویی بالقوه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، جداول 9 تا 11 مراجعه کنید. برای فهرست داروهای منع مصرف، [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. جدول 4 تداخلات دارویی قابل توجه الف. این جدول همه چیز را شامل نمی شود. ب افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ ج. تعامل در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. سایر تداخلات دارویی و دارویی نشان داده شده پیش بینی شده است. د این مطالعه تداخل با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای RPV انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. توصیه دوز برای دوز توصیه شده RPV 25 میلی گرم یک بار در روز قابل اعمال است. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت b نظر بالینی آنتی اسیدها: آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم یا کربنات کلسیم) ↔ RPV (ضد اسیدها حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از RPV مصرف می شوند) ↓ RPV (مصرف همزمان) آنتی اسیدها را حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از ریویریتریک، رینویتریک و رینوتریک، و حداقل 4 ساعت بعد از آن تجویز کنید. قرص دیزوپروکسیل فومارات داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ RPV تجویز همزمان به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ریفاپنتین ریفابوتین ↓ RPV ↓ RPV c مصرف همزمان به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. اگر قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همراه با ریفابوتین تجویز می شود، یک قرص 25 میلی گرمی اضافی RPV (ادورانت) یک بار در روز توصیه می شود که همزمان با امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل دووپروکسیل و قرص فومارات فومارات تجویز شود. عوامل ضد قارچ آزول: فلوکونازول ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول ووریکونازول ↑ RPV c,d ↓ کتوکونازول c,d هنگامی که قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات همزمان با داروهای ضد قارچ آزول تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. هنگامی که ضد قارچ های آزول با قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز می شوند، از نظر بالینی عفونت های قارچی پیشرفت کننده را بررسی کنید. گلوکوکورتیکوئید (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک درمان با یک دوز) ↓ RPV به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C: ledipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ↑ تنوفوویر c بیمارانی که قرص‌های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همزمان با HARVONI® (ledipasvir® EPos) دریافت می‌کنند. (sofosbuvir/velpatasvir)، یا VOSEVI® (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با TDF کنترل شوند. آنتاگونیست های گیرنده H2: سایمتیدین فاموتیدین نیزاتیدین رانیتیدین ↔ RPV c,d (فاموتیدین 12 ساعت قبل از RPV یا 4 ساعت بعد از RPV مصرف می شود) ↓ RPV c,d (فاموتیدین مصرف شده 2 ساعت قبل از RPV) H 12 ساعت قبل از RPV مصرف می شود. قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان ( Hypericum perforatum ) ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید: کلاریترومایسین اریترومایسین تلیترومایسین ↑ RPV ↔ کلاریترومایسین ↔ اریترومایسین ↔ تلیترومایسین در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین باید در نظر گرفته شود. مسکن های مخدر: متادون ↓ R(-) متادون c ↓ S(+) متادون c ↔ RPV c ↔ متادون c (در صورت استفاده با تنوفوویر) هنگام شروع مصرف همزمان متادون با قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروتکس نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد. مهارکننده های پمپ پروتون: به عنوان مثال، دکسلانسوپرازول اسموپرازول لانسوپرازول امپرازول پانتوپرازول رابپرازول ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت، منع مصرف دارد.

7.7 داروهای بدون تداخل مشاهده شده با قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین FTC و داروهای زیر مشاهده نشده است: فامسیکلوویر، لدیپاسویر/سوفوسبوویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/توپاتویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسوویر/دیپاتوفوراس هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و داروهای زیر مشاهده نشده است: انتکاویر، متادون، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین، سوفوسبوویر یا تاکرولیموس در مطالعات انجام شده بر روی افراد سالم. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین RPV و داروهای زیر مشاهده نشده است: استامینوفن، آتورواستاتین، کلرزوکسازون، اتینیل استرادیول، لدی پاسویر/سوفوسبوویر، نورتیندرون، سیلدنافیل، سیمپرویر، سوفوسبوویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر یا TDF. RPV اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین یا متفورمین نداشت.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• واکنش های پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب به ریلپیویرین (بروز بیشتر یا مساوی 2٪، درجه‌های 2 تا 4) اختلالات افسردگی، بی‌خوابی و سردرد است. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (بروز بیشتر یا مساوی 10%) اسهال، تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Laurus Generics Inc. در 1-833-3-LAURUS (1-833-352-8787) یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، ممکن است نرخ واکنش های جانبی داروی دیگر در کارآزمایی های بالینی به طور مستقیم قابل مقایسه با نرخ واکنش های بالینی دارویی دیگر در کارآزمایی های بالینی نباشد. نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نمی کند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ در افراد بالغ آلوده به HIV-1 بدون مطالعه سابقه درمان ضد رتروویروسی C209 و C215 ارزیابی ایمنی RPV، که در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی استفاده می‌شود، بر اساس داده‌های تلفیقی هفته 96 از 36 آزمودنی 36 در 1،3 است. TMC278-C209 (ECHO) و TMC278-C215 (THRIVE) در ضد رتروویروسی افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بدون درمان. در مجموع 686 نفر RPV را در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی به عنوان رژیم پس زمینه دریافت کردند. اکثر (N=550) FTC/TDF را به عنوان رژیم پس‌زمینه دریافت کردند. تعداد افراد تصادفی شده در بازوی کنترل EFV 682 نفر بود که 546 نفر از آنها FTC/TDF را به عنوان رژیم پس زمینه دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای افراد در هر دو بازوی درمانی 104 هفته بود. واکنش های نامطلوب مشاهده شده در هفته 96 در افرادی که RPV یا EFV + FTC/TDF را به عنوان رژیم پس زمینه دریافت کردند در جدول 1 نشان داده شده است. هیچ نوع جدیدی از واکنش های جانبی بین هفته 48 و هفته 96 شناسایی نشد. عوارض جانبی مشاهده شده در این زیرمجموعه از افراد به طور کلی با واکنش های مشاهده شده برای کل جمعیت بیماران شرکت کننده در این مطالعات مطابقت داشت (به اطلاعات تجویز Edurant مراجعه کنید). نسبت افرادی که درمان با RPV یا EFV + FTC/TDF را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 2% و 5% بود. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع شد، اختلالات روانپزشکی بود: 9 نفر (6/1%) در بازوی RPV + FTC/TDF و 12 نفر (2/2%) در بازوی EFV + FTC/TDF. راش در 1 نفر (2/0%) در بازوی RPV + FTC/TDF و 10 نفر (8/1%) در بازوی EFV + FTC/TDF منجر به قطع شد. عوارض جانبی رایج: عوارض جانبی بالینی به RPV یا EFV با حداقل شدت متوسط (≥ درجه 2) که در حداقل 2% از افراد بالغ گزارش شده است در جدول 1 نشان داده شده است. C209 و C215 (تحلیل هفته 96) الف. فراوانی عوارض جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی درجات 2 تا 4 ناشی از درمان است که به عنوان مرتبط با داروی مورد مطالعه ارزیابی شده است. ب شامل واکنش های نامطلوب گزارش شده به عنوان خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی است. ترم ترجیحی RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF N=550 N=546 اختلالات افسردگی b سردرد بی خوابی رویاهای غیرطبیعی سرگیجه حالت تهوع بثورات پوستی 2% 2% 2% 1% 1% 1% 1% 2% 2% 2% 2% 5% ویرپین واکنش‌های جانبی با حداقل شدت متوسط ​​(≥درجه 2) که در کمتر از 2% از افراد تحت درمان با RPV به اضافه هر یک از رژیم‌های پس‌زمینه مجاز (N=686) در مطالعات بالینی C209 و C215 رخ داده‌اند، شامل (گروه‌بندی شده بر اساس Body System): استفراغ، اسهال، ناراحتی شکمی، درد شکمی، خستگی، کوله سیستیت، سنگ کلیه، کاهش اشتها، خواب آلودگی، اختلالات خواب، اضطراب، گلومرولونفریت غشایی، گلومرولونفریت مزانژیوپرولیفراتیو، و نفرولیتیازیس. در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 سرکوب شده از نظر ویروسی، هیچ واکنش نامطلوب جدیدی به قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد با ثبات و سرکوب‌شده ویروسی که به امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر حاوی قرص‌های حاوی یک قرص دیزوپراکسیل از نظر ویروس‌شناسی سرکوب شده بودند، شناسایی نشد. مهارکننده پروتئاز تقویت شده با ریتوناویر؛ با این حال، فرکانس عوارض جانبی 20٪ (مطالعه 106) پس از تغییر به قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات افزایش یافت. Emtricitabine و Tenofovir DF: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که در حداقل 10 درصد از افراد بالغ مبتلا به HIV-1 که درمان نکرده‌اند در فاز 3 کارآزمایی بالینی FTC و TDF در ترکیب با یک عامل ضد رتروویروسی دیگر رخ داد، اسهال، تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی‌خوابی، رویاهای غیرعادی بود. واکنش های جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد تجربه درمان یا بدون درمان دریافت کننده FTC یا TDF با سایر عوامل ضد رتروویروسی در کارآزمایی های بالینی رخ داده است شامل درد شکمی، سوء هاضمه، استفراغ، تب، درد، نازوفارنژیت، پنومونی، سینوزیت، درد پاره ترانس تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی مفصلی، درد مفاصل، نوروپاتی محیطی (از جمله محیطی نوریت و نوروپاتی)، اضطراب، افزایش سرفه و رینیت. تغییر رنگ پوست با فراوانی بیشتری در میان افراد تحت درمان با FTC گزارش شده است. آن را با هایپرپیگمانتاسیون در کف دست و / یا پا آشکار شد و به طور کلی خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در افراد بالغ درصد افراد تحت درمان با RPV + FTC/TDF یا EFV + FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 با ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده (درجه 1 تا 4)، که نشان دهنده بدترین درجه سمیت است، در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2 ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی (درجه های 1 تا 4) در افراد بزرگسالی که RPV یا EFV را در ترکیب با FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 دریافت کردند (تحلیل هفته 96) گزارش شده است. توجه: درصد در مقابل تعداد افراد در جمعیت ITT با FTC + TDF به عنوان رژیم پس زمینه محاسبه شد. ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی دامنه سمیت DAIDS RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF N=550 N=546 بیوشیمی افزایش کراتینین درجه 1 1.1 تا 1.3 x ULN 6% 1% درجه 2 > 1.3 x 1% تا . به 3.4 x ULN <1% 0 درجه 4 > 3.4 x ULN 0 <1% افزایش درجه AST 1 1.25 تا 2.5 x ULN 16% 19% درجه 2 > 2.5 تا 5.0 x ULN 4% 7% درجه 3 > 2% x 3 > 0.0% UL1 . >10.0 x ULN 1% 1% افزایش یافته است ALT درجه 1 1.25 تا 2.5 x ULN 19% 22% درجه 2 > 2.5 تا 5.0 x ULN 5% 7% درجه 3 > 5.0 تا 10.0 x ULN 1% 2% درجه 4 > 10.0 x ULN 1% 1% 1.1 بیلیون در مجموع x ULN 6% <1% درجه 2 > 1.5 تا 2.5 x ULN 3% 1% درجه 3 > 2.5 تا 5.0 x ULN 1% <1% افزایش کلسترول تام (ناشتا) درجه 1 200 تا 239 میلی گرم در دسی لیتر 14% 22% 31% dL 30% 0 18% درجه 3 > 300 میلی گرم در دسی لیتر <1% 2% افزایش LDL کلسترول (ناشتا) درجه 1 130 تا 159 میلی گرم در دسی لیتر 13% 28% گرید 2 160 تا 190 میلی گرم در دسی لیتر 5% 13% گرید 3 > 190 میلی گرم در دسی لیتر 1% 4% افزایش تری گلیسیرید (ناشتا) درجه 2 150% 2/50 mg/dL 751 تا 1200 میلی گرم در دسی لیتر 1% 2% درجه 4 > 1200 میلی گرم در دسی لیتر 0 1% امتریسیتابین یا تنوفوویر DF: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 زیر قبلاً در افراد تحت درمان با FTC یا TDF با سایر عوامل ضد رتروویروسی در سایر کارآزمایی های بالینی گزارش شده است: افزایش آمیلاز پانکراس (> 2.0 x ULN)، افزایش آمیلاز سرم (> 175 U / L)، افزایش لیپاز (> 3.0 x ULN)، افزایش آلکالن فسفاتاز (> 550 U / L)، افزایش یا کاهش گلوکز سرم (<40 یا > 250 میلی گرم در دسی لیتر)، افزایش گلیکوزوری 3:9 + 0، افزایش گلیکوزوری 9 + 9 U/L F:> 845 U/L)، کاهش نوتروفیل (<750/mm3) و افزایش هماچوری (>75 RBC/HPF). عملکرد آدرنال: در کارآزمایی‌های فاز 3 تلفیقی C209 و C215، در افراد تحت درمان با RPV به همراه هر یک از رژیم‌های پس‌زمینه مجاز (N=686)، در هفته 96 میانگین کلی تغییر نسبت به سطح پایه در کورتیزول پایه 0.69- (1.12-، 0.27- میکروگرم در دسی‌لیتر، 0.8-، و 0.2- میکروگرم در دسی‌لیتر، 0-0، 0.8- و 0-0 RPV در گروه 0-dL) مشاهده شد. 0.44) میکروگرم در دسی لیتر در گروه EFV. در گروه RPV، 43/588 (7.3٪) از افراد با تست تحریک طبیعی 250 میکروگرم ACTH در ابتدا، آزمایش غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول کارآزمایی در مقایسه با 18/561 (3.2٪ EF) در گروه EF ارائه کردند. از آزمودنی‌هایی که آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در طول کارآزمایی انجام دادند، 14 نفر در گروه RPV و 9 نفر در گروه EFV تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 96 داشتند. اهمیت بالینی نرخ غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH 250 میکروگرم در گروه RPV مشخص نیست. کراتینین سرم: در کارآزمایی های فاز 3 ترکیبی C209 و C215 در افراد تحت درمان با RPV به همراه هر یک از رژیم های پس زمینه مجاز (N=686)، افزایش اندکی در کراتینین سرم طی 96 هفته درمان با RPV مشاهده شد. بیشتر این افزایش در 4 هفته اول درمان با میانگین تغییر 0.1 میلی گرم در دسی لیتر (محدوده 0.3- تا 0.6 میلی گرم در دسی لیتر) مشاهده شد که تا هفته 96 مشاهده شد. در افرادی که با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​وارد کارآزمایی شدند، افزایش کراتینین سرم مشاهده شده مشابه با عملکرد طبیعی مشاهده شده در افراد بود. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط تلقی نمی شوند و هیچ موضوعی درمان را به دلیل افزایش کراتینین سرم قطع نکرد. افزایش کراتینین با پس زمینه N (t) RTIs قابل مقایسه بود. لیپیدهای سرم: تغییرات کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3 مقادیر لیپید گزارش شده در افراد بالغ دریافت کننده RPV یا EFV در ترکیب با FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 a N=تعداد افراد در هر گروه درمانی a. شامل افرادی که در طول دوره درمان داروهای کاهش دهنده چربی دریافت کرده اند، نمی باشد. ب تغییر از پایه، میانگین تغییرات درون بیمار نسبت به پایه برای بیماران با هر دو مقدار پایه و هفته 96 است. داده های تلفیقی از تجزیه و تحلیل هفته 96 کارآزمایی های C209 و C215 RPV + FTC/TDF N=550 EFV + FTC/TDF N=546 N=546 N هفته پایه 96 N هفته پایه 96 میانگین میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) Mean (mg/dL) Mean (mg/dL) میانگین تغییر b (mg/dL) کلسترول کل (ناشتا) 430 162 164 2 401 160 186 26 HDL-کلسترول (ناشتا) 429 42 45 4 399 40 50 119 LDL -1 397 96 110 14 تری گلیسیرید (ناشتا) 430 123 109 -14 401 127 133 6 بزرگسالان مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C: در افراد بالغ مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C دریافت کننده RPV در مطالعات C209 و C215، میزان انسداد کبدی بالاتر از افراد مبتلا به elevpatic بود. RPV که کوینفکت نشده بودند. همین افزایش در بازوی EFV نیز مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک RPV در افراد مبتلا به عفونت همزمان با افراد بدون عفونت همزمان قابل مقایسه بود. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان Emtricitabine: علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در بزرگسالان، کم خونی و هایپرپیگمانتاسیون به ترتیب در 7% و 32% از کودکان (3 ماهه تا کمتر از 18 سال) که تحت درمان با FTC در دو کارآزمایی کودکان با برچسب باز و کنترل نشده قرار گرفتند، مشاهده شد (N=116). برای اطلاعات بیشتر، لطفاً به اطلاعات تجویز EMTRIVA مراجعه کنید. ریلپیویرین: ارزیابی ایمنی بر اساس تجزیه و تحلیل هفته 48 کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی، TMC278-C213 است که در آن 36 فرد مبتلا به HIV-1 که سابقه درمان ضد رتروویروسی نداشتند، 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم، یک بار در روز RPV ترکیبی با سایر داروهای ضد ویروسی (25) دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای افراد 63.5 هفته بود. هیچ آزمودنی به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع نکرد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در مقایسه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان شناسایی نشد. عوارض جانبی در 19 کودک (52.8٪) گزارش شد. بیشترین عوارض جانبی درجه 1 یا 2 بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 نفر (بدون توجه به شدت) شامل سردرد (19.4%)، افسردگی (19.4%)، خواب آلودگی (13.9%)، تهوع (11.1%)، سرگیجه (8.3%)، درد شکم (8.3%)، استفراغ (5.6%) و راش (5.6%) و راش است. ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با افراد بالغ قابل مقایسه بود. برای اطلاعات بیشتر، لطفاً با اطلاعات نسخه نویسی Edurant مشورت کنید. عملکرد آدرنال در کارآزمایی TMC278-C213، در هفته 48، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه افزایش 1.59 (0.24، 2.93) میکروگرم در دسی لیتر را نشان داد. شش نفر از 30 نفر (20%) با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدای کار، آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول آزمایش انجام دادند. سه نفر از این افراد آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 48 داشتند. به طور کلی، هیچ عارضه جانبی جدی، مرگ یا قطع درمان وجود نداشت که به وضوح به نارسایی آدرنال نسبت داده شود. اهمیت بالینی آزمایش‌های تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH مشخص نیست. تنوفوویر DF: در یک کارآزمایی بالینی کودکان که بر روی افراد 12 تا کمتر از 18 سال انجام شد، عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که درمان با TDF را دریافت کردند، مطابق با موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی TDF در بزرگسالان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر، از جمله اطلاعات در مورد تغییرات تراکم مواد معدنی استخوان، لطفاً به اطلاعات تجویز VIREAD مراجعه کنید.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم های حاوی RPV یا TDF دریافت می کنند، شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه افزایش وزن اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی اختلالات پوستی و واکنش های حساسیت مفرط شامل DRESS (واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک) Rilpivirine: Didroaborsorme هیچ واکنش نامطلوب پس از بازاریابی برای درج در این بخش شناسایی نشده است. تنوفوویر DF: اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی، شایع ترین اختلالات کبدی- صفراوی، التهاب کبدی، کبدی AST، ALT، گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی.

• حاملگی: بار ویروسی را در دوران بارداری به دقت بررسی کنید، زیرا قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین معمولاً در دوران بارداری کمتر بود. (2.3، 8.1، 12.3)
• شیردهی: شیردهی به دلیل احتمال انتقال HIV-1 توصیه نمی شود. (8.2)
• اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR نشان نمی‌دهد که خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC)، ریل‌پیویرین (RPV) یا تنوفوویر (TDF) در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده (متروپولیتن دیتا دی‌پی) . در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان به طور کلی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. بر اساس تجربه افراد باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر RPV تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم حاوی RPV ثابت قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) نیازی به تنظیم دوز نیست. مواجهه کمتری با RPV در طول بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در قرار گرفتن در معرض حداکثر 60 و 120 بار (به ترتیب موش و خرگوش، FTC، 70 بار و خرگوش به ترتیب) و 15 برابر موش و خرگوش (به ترتیب 15 برابر، موش و خرگوش) در مطالعات حیوانی، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. RPV) قرار گرفتن در معرض این اجزا در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 14 و 19 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) دوز TDF انسان بر اساس مقایسه سطح بدن (به داده ها مراجعه کنید). به همین ترتیب، هنگامی که FTC به موش ها و RPV در دوره شیردهی به موش ها در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 و 63 بار، قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپراکسیل، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که TDF در دوران شیردهی با قرار گرفتن در معرض تنوفوویر تقریباً 14 برابر با دوز توصیه شده روزانه از امتریسیتابین، ریلپیویرین و قرص های تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شد، هیچ عارضه جانبی در فرزندان موش مشاهده نشد. داده‌های داده‌های انسانی گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد کلی نقص‌های مادرزادی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای دارویی قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 2750 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1200 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با FTC. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.4% (95% فاصله اطمینان: 1.9% تا 3.1%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3% (95% CI: 1.5% تا 3.3%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم/سوم با رژیم حاوی FTC بود. ریلپیویرین: RPV در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی روی 19 فرد حامله آلوده به HIV-1 در یک رژیم مبتنی بر RPV در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از افراد در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر RPV بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) کل RPV تقریباً 30 تا 40٪ در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. یک آزمودنی پس از مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 موردی که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) تا ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در بین 10 نوزادی که نتایج آزمایش HIV در دسترس داشتند، همه از نظر HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بودند (همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه با زیدوودین دریافت کردند). RPV در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده RPV در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی RPV در دوران بارداری (شامل بیش از 290 مورد مواجهه در سه ماهه اول و بیش از 160 مورد مواجهه در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایش قابل‌توجهی در خطر کلی نقایص مادرزادی اصلی با RPV در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس‌زمینه 2.7% U.DP در جمعیت مرجع MACS مشاهده نشد. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده به ترتیب 1.0% (95% فاصله اطمینان: 0.2% تا 2.9%) و 1.2% (95% CI: 0.2% تا 4.4%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی RPV بود. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3500 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با جمعیت M2. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.6٪ تا 3.1٪) با سه ماهه دوم / سوم قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی TDF بود. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فصل بهار که روزانه از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه قرار گرفته است، مشاهده نشد. ریلپیویرین: RPV به صورت خوراکی به موش‌های باردار (40، 120 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با RPV در موش ها و خرگوش ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با RPV، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل‌توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد. تنوفوویر DF: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس داده های منتشر شده، FTC و تنوفوویر در شیر انسان وجود دارند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود RPV در شیر انسان وجود ندارد. نشان داده شده است که RPV در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا اجزای قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد در صورت دریافت قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از شیر مادر خودداری کنند. داده ها: ریلپیویرین: در حیوانات، هیچ مطالعه ای برای ارزیابی دفع RPV به طور مستقیم انجام نشده است. با این حال RPV در نوزادان موش صحرایی که از طریق شیر سدهای تحت درمان قرار گرفتند (تا 400 mg/kg/day) اندازه‌گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به عنوان یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 در کودکان 12 سال و بالاتر با وزن بدن بیشتر یا مساوی 35 کیلوگرم ایجاد شد [دوز و نحوه تجویز] (2). استفاده از قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در این گروه سنی با وزن حداقل 35 کیلوگرم توسط مطالعات کافی و کنترل‌شده RPV+FTC+TDF در بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1 و همچنین داده‌های حاصل از مطالعات کودکان در مورد اجزای منفرد ریپی‌مارارویروتین و ریپی‌مارارسوپروتین، حمایت می‌شود. قرص (RPV، FTC، و TDF) [به بالینی مراجعه کنید فارماکولوژی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) ]. قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید برای بیماران اطفال با وزن بدن بیشتر یا مساوی 35 کیلوگرم تجویز شود. از آنجایی که قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک قرص ترکیبی با دوز ثابت هستند، دوز قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای بیماران با وزن پایین‌تر قابل تنظیم نیست. ایمنی و اثربخشی قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی FTC، RPV، یا TDF تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی، یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی از آنجایی که قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ترکیبی با دوز ثابت هستند و نمی توان دوز را تنظیم کرد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، شدید یا مرحله پایانی (کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی لیتر) توصیه نمی شود. اقدامات احتیاطی (5.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز قرص های emtricitabine، rilpivirine و tenofovir disoproxil fumarate نیست. قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR نشان نمی‌دهد که خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC)، ریل‌پیویرین (RPV) یا تنوفوویر (TDF) در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده (متروپولیتن دیتا دی‌پی) . در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان به طور کلی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. بر اساس تجربه افراد باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر RPV تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم حاوی RPV ثابت قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) نیازی به تنظیم دوز نیست. مواجهه کمتری با RPV در طول بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در قرار گرفتن در معرض حداکثر 60 و 120 بار (به ترتیب موش و خرگوش، FTC، 70 بار و خرگوش به ترتیب) و 15 برابر موش و خرگوش (به ترتیب 15 برابر، موش و خرگوش) در مطالعات حیوانی، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. RPV) قرار گرفتن در معرض این اجزا در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 14 و 19 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) دوز TDF انسان بر اساس مقایسه سطح بدن (به داده ها مراجعه کنید). به همین ترتیب، هنگامی که FTC به موش ها و RPV در دوره شیردهی به موش ها در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 و 63 بار، قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپراکسیل، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که TDF در دوران شیردهی با قرار گرفتن در معرض تنوفوویر تقریباً 14 برابر با دوز توصیه شده روزانه از امتریسیتابین، ریلپیویرین و قرص های تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شد، هیچ عارضه جانبی در فرزندان موش مشاهده نشد. داده‌های داده‌های انسانی گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد کلی نقص‌های مادرزادی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای دارویی قرص‌های امتریسیتابین، ریل‌پیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه در ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 2750 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1200 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با FTC. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.4% (95% فاصله اطمینان: 1.9% تا 3.1%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3% (95% CI: 1.5% تا 3.3%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم/سوم با رژیم حاوی FTC بود. ریلپیویرین: RPV در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی روی 19 فرد حامله آلوده به HIV-1 در یک رژیم مبتنی بر RPV در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از افراد در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر RPV بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) کل RPV تقریباً 30 تا 40٪ در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. یک آزمودنی پس از مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 موردی که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) تا ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در بین 10 نوزادی که نتایج آزمایش HIV در دسترس داشتند، همه از نظر HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بودند (همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه با زیدوودین دریافت کردند). RPV در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده RPV در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی RPV در دوران بارداری (شامل بیش از 290 مورد مواجهه در سه ماهه اول و بیش از 160 مورد مواجهه در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایش قابل‌توجهی در خطر کلی نقایص مادرزادی اصلی با RPV در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس‌زمینه 2.7% U.DP در جمعیت مرجع MACS مشاهده نشد. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده به ترتیب 1.0% (95% فاصله اطمینان: 0.2% تا 2.9%) و 1.2% (95% CI: 0.2% تا 4.4%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی RPV بود. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3500 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با جمعیت M2. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.6٪ تا 3.1٪) با سه ماهه دوم / سوم قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی TDF بود. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فصل بهار که روزانه از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه قرار گرفته است، مشاهده نشد. ریلپیویرین: RPV به صورت خوراکی به موش‌های باردار (40، 120 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با RPV در موش ها و خرگوش ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با RPV، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل‌توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد. تنوفوویر DF: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه قرص امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضدرتروویروسی FTC، RPV، و TDF هستند [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام اثر RPV در دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز بر فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده تصادفی، با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 60 بزرگسال سالم، با 13 اندازه گیری حالت بیش از 13 ساعت ارزیابی شد. حداکثر میانگین زمان (95% کران اطمینان بالا) تفاوت در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 2.0 (5.0) میلی ثانیه بود (یعنی زیر آستانه نگرانی بالینی). هنگامی که دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز RPV (3 برابر و 12 برابر دوز در قرص های امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات) در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفت، حداکثر میانگین زمان (95٪ کران اطمینان بالا) تفاوت در فاصله بین QTcF از اصلاح QTcF10 بود. (15.3) و 23.3 (28.4) میلی ثانیه به ترتیب. تجویز حالت پایدار 75 میلی گرم RPV یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین Cmax حالت پایدار به ترتیب تقریباً 2.6 و 6.7 برابر می شود که بالاتر از میانگین Cmax مشاهده شده با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز RPV است [به هشدارها و احتیاط ها مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets: Under fed conditions (total calorie content of the meal was approximately 400 kcal with approximately 13 grams of fat), RPV, FTC, and tenofovir exposures were similar when comparing emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to EMTRIVA capsules (200 mg) plus Edurant tablets (25 mg) plus VIREAD tablets (300 mg) following single-dose administration to healthy subjects (N=34). Single-dose administration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to healthy subjects under fasted conditions provided approximately 25% higher exposure of RPV compared to administration of EMTRIVA capsules (200 mg) plus Edurant tablets (25 mg) plus VIREAD tablets (300 mg), while exposures of FTC and tenofovir were comparable (N=15). Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic properties of the components of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets are provided in Table 5. The PK parameters of RPV, FTC, and tenofovir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of the Components of Emtricitabine, Rilpivirine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets NC=Not Calculated a. Median b. Values refer to % change based on calculated geometric mean ratio [fed/fasted] in AUC. Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets light meal = 390 kcal, 12 g fat; Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets standard meal = 540 kcal, 21 g fat. High fat meal not evaluated. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect= ↔ c. Mean ± SD d. t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. e. Dosing in mass balance studies: FTC (single dose administration of [ 14 C] FTC after multiple dosing of FTC for 10 days); RPV (single dose administration of [ 14 C] RPV); mass balance study not conducted for tenofovir. f. Oral bioavailability of tenofovir from VIREAD. RPV FTC Tenofovir Absorption T max (h) 4 to 5 1 to 2 1 % Fasted oral bioavailability a NC 93 25 f Effect of a light meal (relative to fasting) b ↑9% ↔ ↑28% Effect of a standard meal (relative to fasting) b ↑16% ↔ ↑38% Distribution % Bound to human plasma proteins ~99 <4 <0.7 Source of protein binding data In vitro In vitro In vitro Metabolism Metabolism CYP3A Not significantly metabolized Elimination Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion CL renal c (mL/min) NC 213±89 243±33 t 1/2 (h) d 50 10 17 % Of dose excreted in urine e 6 86 70 to 80 % Of dose excreted in feces e 85 ~14 NC Table 6 Pharmacokinetic Parameters for RPV, FTC, and Tenofovir in HIV-Infected Adults NA=Not Applicable; SD=Standard Deviation a. Population PK estimates of RPV 25 mg once daily in antiretroviral treatment-naïve HIV-1-infected adult subjects (pooled data from Phase 3 trials through Week 96; n=679) b. Multiple-dose oral administration of FTC 200 mg to HIV-1-infected subjects (n=20) c. Single 300 mg dose of TDF to HIV-1-infected subjects in the fasted state d. Data presented as steady state values e. AUC 0 to 24h Parameter Mean ± SD RPV a FTC b Tenofovir c C max (mcg/mL) NA 1.80±0.72 d 0.30±0.09 AUC tau (mcg · hr/mL) 2.24±0.85 d 10.0±3.12 d 2.29±0.69 e C 0h (mcg/mL) 0.08±0.04 d 0.09±0.07 d NA Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of FTC, RPV, and tenofovir have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients Pediatric trials have not been conducted using emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Pediatric information is based on trials conducted with the individual components of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC at steady state were determined in 27 HIV-1-infected pediatric subjects 13 to 17 years of age receiving a daily dose of 6 mg/kg up to a maximum dose of 240 mg oral solution or a 200 mg capsule; 26 of 27 subjects in this age group received the 200 mg FTC capsule. Mean (± SD) C max and AUC were 2.7 ± 0.9 mcg/mL and 12.6 ± 5.4 mcg

• hr/mL, respectively. Exposures achieved in pediatric subjects 12 to less than 18 years of age were similar to those achieved in adults receiving a once daily dose of 200 mg. Rilpivirine: The pharmacokinetics of RPV in antiretroviral treatment-naïve HIV-1- infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age receiving RPV 25 mg once daily were comparable to those in treatment-naïve HIV-1-infected adults receiving RPV 25 mg once daily (See Table 7). There was no clinically significant impact of body weight on RPV pharmacokinetics in pediatric subjects in trial C213 (33 to 93 kg). Table 7 Population Pharmacokinetic Estimates of RPV 25 mg once daily in Antiretroviral Treatment-Naïve HIV-1-Infected Pediatric Subjects aged 12 to less than 18 years (Data from Phase 2 Trial through Week 48) Parameter RPV 25 mg once daily N=34 AUC 24h (ng
• h/mL) Mean ± Standard Deviation 2,424 ± 1,024 Median (Range) 2,269 (417 to 5,166) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 85 ± 40 Median (Range) 79 (7 to 202) Tenofovir DF: Steady-state pharmacokinetics of tenofovir were evaluated in 8 HIV-1-infected pediatric subjects (12 to less than 18 years). Mean (± SD) C max and AUC tau are 0.38 ± 0.13 mcg/mL and 3.39 ± 1.22 mcg
• hr/mL, respectively. Tenofovir exposure achieved in these pediatric subjects receiving oral daily doses of TDF 300 mg was similar to exposures achieved in adults receiving once-daily doses of TDF 300 mg. Gender No clinically relevant pharmacokinetic differences have been observed based on gender for FTC, RPV, and TDF. Race Emtricitabine: No pharmacokinetic differences due to race have been identified following the administration of FTC. Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis of RPV in HIV-1-infected subjects indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure to RPV. Tenofovir DF: There were insufficient numbers from racial and ethnic groups other than Caucasian to adequately determine potential pharmacokinetic differences among these populations following the administration of TDF. Patients with Renal Impairment Emtricitabine and Tenofovir DF: The pharmacokinetics of FTC and TDF are altered in subjects with renal impairment. In subjects with creatinine clearance below 50 mL per minute or with end stage renal disease requiring dialysis, C max and AUC of FTC and tenofovir were increased [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis indicated that RPV exposure was similar in HIV-1-infected subjects with mild renal impairment relative to HIV-1-infected subjects with normal renal function. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of RPV in patients with moderate or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease, and RPV concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution, and metabolism secondary to renal dysfunction [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Rilpivirine: RPV is primarily metabolized and eliminated by the liver. In a study comparing 8 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls, and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple dose exposure of RPV was 47% higher in subjects with mild hepatic impairment and 5% higher in subjects with moderate hepatic impairment. RPV has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score C) [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Tenofovir DF: The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg dose of TDF have been studied in non-HIV-infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of FTC and TDF have not been fully evaluated in hepatitis B and/or C virus-coinfected patients. Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis B and/or C virus coinfection had no clinically relevant effect on the exposure to RPV. Pregnancy and Postpartum The exposure (C 0h and AUC 24h ) to total RPV after intake of RPV 25 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was 30 to 40% lower during pregnancy (similar for the second and third trimester), compared with postpartum (see Table 8). However, the exposure during pregnancy was not significantly different from exposures obtained in Phase 3 trials of RPV-containing regimens. Based on the exposure-response relationship for RPV, this decrease is not considered clinically relevant in patients who are virologically suppressed. The protein binding of RPV was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum. Table 8: Pharmacokinetic Results of Total RPV After Administration of RPV 25 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total RPV (mean ±SD, t max : median [range]) Postpartum (6 to 1 2 Weeks) (n=11) 2 nd Trimester of pregnancy (n=15) 3 rd Trimester of pregnancy (n=13) C 0h , ng/mL 111 ± 69.2 65.0 ± 23.9 63.5 ± 26.2 C min , ng/mL 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max , ng/mL 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 t max , h 4.00 (2.03 to 25.08) 4.00 (1.00 to 9.00) 4.00 (2.00 to 24.93) AUC 24h , ng
• h/mL 2,714 ± 1,535 1,792 ± 711 1,762 ± 662 Drug Interaction Studies Rilpivirine: RPV is primarily metabolized by cytochrome CYP3A, and drugs that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of RPV. Coadministration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of RPV and loss of virologic response and possible resistance. Coadministration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of RPV. Coadministration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of RPV and loss of virologic response and possible resistance to RPV and to the class of NNRTIs. RPV at a dose of 25 mg once daily is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. Emtricitabine and Tenofovir DF: In vitro and clinical pharmacokinetic drug-drug interaction studies have shown that the potential for CYP-mediated interactions involving FTC and tenofovir with other medicinal products is low. FTC and tenofovir are primarily excreted by the kidneys by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. No drug-drug interactions due to competition for renal excretion have been observed; however, coadministration of FTC and TDF with drugs that are eliminated by active tubular secretion may increase concentrations of FTC, tenofovir, and/or the coadministered drug [see Drug Interactions (7.4 , 7.6 )]. Drugs that decrease renal function may increase concentrations of FTC and/or tenofovir. The drug interaction studies described in Tables 9 to 14 were conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets (RPV/FTC/TDF) or the components of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets (RPV, FTC, or TDF) administered individually. The effects of coadministration of other drugs on the AUC, C max , and C min values of RPV, FTC, and TDF are summarized in Tables 9, 10, and 11, respectively. The effect of coadministration of RPV, FTC, and TDF on the AUC, C max , and C min values of other drugs are summarized in Tables 12, 13, and 14, respectively. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 9 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for RPV in the Presence of the Coadministered Drugs NA=not available a. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ c. The interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for RPV (25 mg once daily) assessing the maximal effect on the coadministered drug. d. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets (RPV/FTC/TDF) coadministered with HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir). e. Comparison based on historic controls. f. Reference arm for comparison was 25 mg q.d. RPV administered alone. g. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with EPCLUSA (sofosbuvir/velpatasvir). h. Study conducted with ODEFSEY ® (FTC/RPV/tenofovir alafenamide). i. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) RPV Dose (mg) N a Mean % Change of RPV Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Acetaminophen 500 single dose 150 once daily c 16 ↑9 (↑1 to ↑18) ↑16 (↑10 to ↑22) ↑26 (↑16 to ↑38) Atorvastatin 40 once daily 150 once daily c 16 ↓9 (↓21 to ↑6) ↓10 (↓19 to ↓1) ↓10 (↓16 to ↓4) Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily c 16 ↑17 (↑8 to ↑27) ↑25 (↑16 to ↑35) ↑18 (↑9 to ↑28) Ethinyl Estradiol/ Norethindrone 0.035 once daily/1 once daily 25 once daily 16 ↔ d ↔ d ↔ d Famotidine 40 single dose taken 12 hours before RPV 150 single dose c 24 ↓1 (↓16 to ↑16) ↓9 (↓22 to ↑7) NA 40 single dose taken 2 hours before RPV 150 single dose c 23 ↓85 (↓88 to ↓81) ↓76 (↓80 to ↓72) NA 40 single dose taken 4 hours after RPV 150 single dose c 24 ↑21 (↑6 to ↑39) ↑13 (↑1 to ↑27) NA Ketoconazole 400 once daily 150 once daily c 15 ↑30 (↑13 to ↑48) ↑49 (↑31 to ↑70) ↑76 (↑57 to ↑97) Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily d 14 ↓3 (↓12 to ↑7) ↑2 (↓6 to ↑11) ↑12 (↑3 to ↑21) Methadone 60 to 100 once daily individualized dose 25 once daily 12 ↔ e ↔ e ↔ e Omeprazole 20 once daily 150 once daily c 16 ↓40 (↓52 to ↓27) ↓40 (↓49 to ↓29) ↓33 (↓42 to ↓22) Rifabutin 300 once daily 25 once daily 18 ↓31 (↓38 to ↓24) ↓42 (↓48 to ↓35) ↓48 (↓54 to ↓41) 300 once daily 50 once daily 18 ↑43 (↑30 to ↑56) f ↑16 (↑6 to ↑26) f ↓7 (↓15 to ↑1) f Rifampin 600 once daily 150 once daily c 16 ↓69 (↓73 to ↓64) ↓80 (↓82 to ↓77) ↓89 (↓90 to ↓87) Simeprevir 25 once daily 150 once daily 23 ↑ 4 (↓ 5 to ↑ 13) ↑ 12 (↑ 5 to ↑ 19) ↑ 25 (↑ 16 to ↑ 35) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 ↓8 (↓15 to ↓1) ↓2 (↓8 to ↑5) ↑4 (↓2 to ↑9) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 25 once daily g 24 ↓7 (↓12 to ↓2) ↓5 (↓10 to 0) ↓4 (↓10 to ↑3) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir h 400/100/100 + 100 voxilaprevir i once daily 25 once daily 30 ↓21 (↓26 to ↓16) ↓20 (↓24 to ↓15) ↓18 (↓23 to ↓13) TDF 300 once daily 150 once daily c 16 ↓4 (↓19 to ↑13) ↑1 (↓13 to ↑18) ↓1 (↓17 to ↑16) Table 10 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for FTC in the Presence of the Coadministered Drugs NA=not available a. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ c. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with HARVONI. d. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with EPCLUSA. e. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. f. Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/tenofovir alafenamide). Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N a Mean % Change of FTC Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 200 once daily c 15 ↑2 (↓2 to ↑6) ↑5 (↑2 to ↑8) ↑6 (↓3 to ↑15) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 200 once daily d 24 ↓5 (↓10 to 0) ↓1 (↓3 to ↑2) ↑5 (↓1 to ↑11) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + Voxilaprevir e 100 once daily 200 once daily f 30 ↓12 (↓17 to ↓7) ↓7 (↓10 to ↓4) ↑7 (↑1 to ↑14) TDF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Table 11 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir in the Presence of the Coadministered Drugs NA=not available a. Subjects received VIREAD 300 mg daily. b. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or Cmin c. Increase = ↑ ; Decrease =↓ ; No Effect = ↔ d. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with HARVONI. e. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with EPCLUSA. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TDF Dose (mg) a N b Mean % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters c (90% CI) C max AUC C min Entecavir 1 once daily x 10 days 300 once daily ↔ ↔ ↔ Emtricitabine 200 once daily x 7 days 300 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily x 10 days 300 once daily d 14 ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 39) ↑ 40 (↑ 31 to ↑ 50) ↑ 91 (↑ 74 to ↑ 110) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 300 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 to ↑46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 300 once daily e 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) ↔ ↔ Table 12 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of RPV NA = not available a. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ c. The Interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for RPV (25 mg once daily). d. The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. e. Study conducted with ODEFSEY. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) RPV Dose (mg) N a Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Acetaminophen 500 single dose 150 once daily c 16 ↓ 3 (↓ 14 to ↑ 10) ↓ 8 (↓ 15 to ↓ 1) NA Atorvastatin 40 once daily 150 once daily c 16 ↑ 35 (↑ 8 to ↑ 68) ↑ 4 (↓ 3 to ↑ 12) ↓ 15 (↓ 31 to ↑ 3) 2-hydroxy- atorvastatin 16 ↑ 58 (↑ 33 to ↑ 87) ↑ 39 (↑ 29 to ↑ 50) ↑ 32 (↑ 10 to ↑ 58) 4-hydroxy- atorvastatin 16 ↑ 28 (↑ 15 to ↑ 43) ↑ 23 (↑ 13 to ↑ 33) NA Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily c 16 ↓ 2 (↓ 15 to ↑ 13) ↑ 3 (↓ 5 to ↑ 13) NA Digoxin 0.5 single dose 25 once daily 22 ↑ 6 (↓ 3 to ↑ 17) ↓ 2 (↓ 7 to ↑ 4) NA Ethinyl estradiol 0.035 once daily 25 once daily 17 ↑ 17 (↑ 6 to ↑ 30) ↑ 14 (↑ 10 to ↑ 19) ↑ 9 (↑ 3 to ↑ 16) Norethindrone 1 mg once daily ↓ 6 (↓ 17 to ↑ 6) ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 6) ↓ 1 (↓ 10 to ↑ 8) Ketoconazole 400 once daily 150 once daily c 14 ↓ 15 (↓ 20 to ↓ 10) ↓ 24 (↓ 30 to ↓ 18) ↓ 66 (↓ 75 to ↓ 54) Ledipasvir 90 once daily 25 once daily 41 ↑ 1 (↓ 3 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 3 to ↑ 6) ↑ 2 (↓ 2 to ↑ 7) R(-) methadone 60 to 100 once daily individualized dose 25 once daily 13 ↓ 14 (↓ 22 to ↓ 5) ↓ 16 (↓ 26 to ↓ 5) ↓ 22 (↓ 33 to ↓ 9) S(+) methadone 13 ↓ 13 (↓ 22 to ↓ 3) ↓ 16 (↓ 26 to ↓ 4) ↓ 21 (↓ 33 to ↓ 8) Metformin 850 single dose 25 once daily 20 ↑ 2 (↓ 5 to ↑ 10) ↓ 3 (↓ 10 to ↑ 6) NA Omeprazole 20 once daily 150 once daily c 15 ↓ 14 (↓ 32 to ↑ 9) ↓ 14 (↓ 24 to ↓ 3) NA Rifampin 600 once daily 150 once daily c 16 ↑ 2 (↓ 7 to ↑ 12) ↓ 1 (↓ 8 to ↑ 7) NA 25- desacetylrifampin 16 ↔ (↓ 13 to ↑ 15) ↓ 9 (↓ 23 to ↑ 7) NA Simeprevir 150 once daily 25 once daily 21 ↑ 10 (↓ 3 to ↑ 26) ↑ 6 (↓ 6 to ↑ 19) ↓ 4 (↓ 17 to ↑ 11) Sildenafil N -desmethyl-sildenafil 50 single dose 75 once daily c 16 ↓ 7 (↓ 20 to ↑ 8) ↓ 10 (↓ 20 to ↑ 2) ↓ 3 (↓ 13 to ↑ 8) ↓ 8 (↓ 15 to ↓ 1) NA NA Sofosbuvir GS-331007 d 400 once daily 25 once daily 24 ↑ 9 (↓ 5 to ↑ 25) ↓ 4 (↓ 10 to ↑ 1) ↑ 16 (↑ 10 to ↑ 24) ↑ 4 (0 to ↑ 7) NA ↑ 12 (↑ 7 to ↑ 17) Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 24 ↓ 4 (↓ 15 to ↑ 10) ↓ 1 (↓ 12 to ↑ 11) ↑ 2 (↓ 9 to ↑ 15) Sofosbuvir GS-331007 d 400 once daily 25 once daily e 30 ↓ 5 (↓ 14 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 2 to ↑ 6) ↑ 1 (↓ 3 to ↑ 6) ↑ 4 (↑ 1 to ↑ 6) NA NA Velpatasvir 100 once daily 25 once daily e 30 ↑ 5 (↓ 4 to ↑ 16) ↑ 1 (↓ 6 to ↑ 7) ↑ 1 (↓ 5 to ↑ 9) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 25 once daily e 30 ↓ 4 (↓ 16 to ↑ 11) ↓ 6 (↓ 16 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 8 to ↑ 12) TDF 300 once daily 150 once daily c 16 ↑ 19 (↑ 6 to ↑ 34) ↑ 23 (↑ 16 to ↑ 31) ↑ 24 (↑ 10 to ↑ 38) Table 13 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of FTC NA=not available a. All interaction trials conducted in healthy volunteers b. No Effect = ↔ Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N a Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA TDF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↔ No clinically significant drug interactions have been observed between FTC and indinavir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, stavudine, and zidovudine. Table 14 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of TDF NA=not available a. All interaction trials conducted in healthy volunteers b. Increase = ↑; No Effect = ↔ Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TDF Dose (mg) N a Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Emtricitabine 200 once daily x 7 days 300 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↑20 (↑12 to ↑29) Entecavir 1 once daily x 10 days 300 once daily 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 to ↑ 15) ↔ Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 300 once daily 21 ↔ ↔ ↔ No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with TDF: methadone, oral contraceptives (ethinyl estradiol/norgestimate), or ribavirin.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Emtricitabine: FTC, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA, which results in chain termination. Emtricitabine 5′-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, ε, and mitochondrial DNA polymerase γ. Rilpivirine: RPV is a diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV-1 and inhibits HIV-1 replication by non-competitive inhibition of HIV-1 RT. RPV does not inhibit the human cellular DNA polymerases α, β, and mitochondrial DNA polymerase γ. Tenofovir DF: TDF is an acyclic nucleoside phosphonate diester analog of adenosine monophosphate. TDF requires initial diester hydrolysis for conversion to tenofovir and subsequent phosphorylations by cellular enzymes to form tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits the activity of HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxyadenosine 5′-triphosphate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, and mitochondrial DNA polymerase γ. Antiviral Activity Emtricitabine, Rilpivirine, and TDF: The triple combination of FTC, RPV, and TDF was not antagonistic in cell culture. Emtricitabine: The antiviral activity of FTC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and peripheral blood mononuclear cells. The 50% effective concentration (EC 50 ) values for FTC were in the range of 0.0013 to 0.64 mcM. FTC displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 0.007 to 0.075 mcM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 0.007 to 1.5 mcM). In drug combination studies of FTC with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, lamivudine, stavudine, tenofovir, zidovudine), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, EFV, nevirapine, and RPV), and protease inhibitors (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), no antagonistic effects were observed. Rilpivirine: RPV exhibited activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 in an acutely infected T-cell line with a median EC 50 value for HIV-1 IIIB of 0.73 nM. RPV demonstrated limited activity in cell culture against HIV-2 with a median EC 50 value of 5,220 nM (range 2,510 to 10,830 nM). RPV demonstrated antiviral activity against a broad panel of HIV-1 group M (subtype A, B, C, D, F, G, H) primary isolates with EC 50 values ranging from 0.07 to 1.01 nM and was less active against group O primary isolates with EC 50 values ranging from 2.88 to 8.45 nM. The antiviral activity of RPV was not antagonistic when combined with the NNRTIs EFV, etravirine, or nevirapine; the N(t)RTIs abacavir, didanosine, FTC, lamivudine, stavudine, tenofovir, or zidovudine; the PIs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, or tipranavir; the gp41 fusion inhibitor enfuvirtide; the CCR5 co-receptor antagonist maraviroc; or the integrase strand transfer inhibitor raltegravir. Tenofovir DF: The antiviral activity of tenofovir against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, primary monocyte/macrophage cells, and peripheral blood lymphocytes. The EC 50 values for tenofovir were in the range of 0.04 to 8.5 mcM. Tenofovir displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G, and O (EC 50 values ranged from 0.5 to 2.2 mcM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 1.6 to 5.5 mcM). In drug combination studies of tenofovir with NRTIs (abacavir, didanosine, FTC, lamivudine, stavudine, and zidovudine), NNRTIs (delavirdine, EFV, nevirapine, and RPV), and PIs (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), no antagonistic effects were observed. Resistance In Cell Culture Emtricitabine and Tenofovir DF: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to FTC or tenofovir have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to FTC was associated with M184V/I substitutions in HIV-1 RT. HIV-1 isolates selected by tenofovir expressed a K65R substitution in HIV-1 RT and showed a 2 to 4 fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition, a K70E substitution in HIV-1 RT has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to abacavir, FTC, lamivudine, and tenofovir. Rilpivirine: RPV-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type HIV-1 of different origins and subtypes as well as NNRTI-resistant HIV-1. The frequently observed amino acid substitutions that emerged and conferred decreased phenotypic susceptibility to RPV included: L100I, K101E, V106I and A, V108I, E138K and G, Q, R, V179F and I, Y181C and I, V189I, G190E, H221Y, F227C, and M230I and L. In HIV-1-Infected Adult Subjects With No Antiretroviral Treatment History In the Week 96 pooled resistance analysis for adult subjects receiving RPV or EFV in combination with FTC/TDF in the Phase 3 clinical trials C209 and C215, the emergence of resistance was greater among subjects’ viruses in the RPV + FTC/TDF arm compared to the EFV + FTC/TDF arm and was dependent on baseline viral load. In the pooled resistance analysis, 61% (47/77) of the subjects who qualified for resistance analysis (resistance analysis subjects) in the RPV + FTC/TDF arm had virus with genotypic and/or phenotypic resistance to RPV compared to 42% (18/43) of the resistance analysis subjects in the EFV + FTC/TDF arm who had genotypic and/or phenotypic resistance to EFV. Moreover, genotypic and/or phenotypic resistance to FTC or tenofovir emerged in viruses from 57% (44/77) of the resistance analysis subjects in the RPV arm compared to 26% (11/43) in the EFV arm. Emerging NNRTI substitutions in the RPV resistance analysis of subjects’ viruses included V90I, K101E/P/T, E138K/A/Q/G, V179I/L, Y181C/I, V189I, H221Y, F227C/L, …

Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets: Under fed conditions (total calorie content of the meal was approximately 400 kcal with approximately 13 grams of fat), RPV, FTC, and tenofovir exposures were similar when comparing emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to EMTRIVA capsules (200 mg) plus Edurant tablets (25 mg) plus VIREAD tablets (300 mg) following single-dose administration to healthy subjects (N=34). Single-dose administration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets to healthy subjects under fasted conditions provided approximately 25% higher exposure of RPV compared to administration of EMTRIVA capsules (200 mg) plus Edurant tablets (25 mg) plus VIREAD tablets (300 mg), while exposures of FTC and tenofovir were comparable (N=15). Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic properties of the components of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets are provided in Table 5. The PK parameters of RPV, FTC, and tenofovir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of the Components of Emtricitabine, Rilpivirine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets NC=Not Calculated a. Median b. Values refer to % change based on calculated geometric mean ratio [fed/fasted] in AUC. Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets light meal = 390 kcal, 12 g fat; Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets standard meal = 540 kcal, 21 g fat. High fat meal not evaluated. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect= ↔ c. Mean ± SD d. t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. e. Dosing in mass balance studies: FTC (single dose administration of [ 14 C] FTC after multiple dosing of FTC for 10 days); RPV (single dose administration of [ 14 C] RPV); mass balance study not conducted for tenofovir. f. Oral bioavailability of tenofovir from VIREAD. RPV FTC Tenofovir Absorption T max (h) 4 to 5 1 to 2 1 % Fasted oral bioavailability a NC 93 25 f Effect of a light meal (relative to fasting) b ↑9% ↔ ↑28% Effect of a standard meal (relative to fasting) b ↑16% ↔ ↑38% Distribution % Bound to human plasma proteins ~99 <4 <0.7 Source of protein binding data In vitro In vitro In vitro Metabolism Metabolism CYP3A Not significantly metabolized Elimination Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion CL renal c (mL/min) NC 213±89 243±33 t 1/2 (h) d 50 10 17 % Of dose excreted in urine e 6 86 70 to 80 % Of dose excreted in feces e 85 ~14 NC Table 6 Pharmacokinetic Parameters for RPV, FTC, and Tenofovir in HIV-Infected Adults NA=Not Applicable; SD=Standard Deviation a. Population PK estimates of RPV 25 mg once daily in antiretroviral treatment-naïve HIV-1-infected adult subjects (pooled data from Phase 3 trials through Week 96; n=679) b. Multiple-dose oral administration of FTC 200 mg to HIV-1-infected subjects (n=20) c. Single 300 mg dose of TDF to HIV-1-infected subjects in the fasted state d. Data presented as steady state values e. AUC 0 to 24h Parameter Mean ± SD RPV a FTC b Tenofovir c C max (mcg/mL) NA 1.80±0.72 d 0.30±0.09 AUC tau (mcg · hr/mL) 2.24±0.85 d 10.0±3.12 d 2.29±0.69 e C 0h (mcg/mL) 0.08±0.04 d 0.09±0.07 d NA Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of FTC, RPV, and tenofovir have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients Pediatric trials have not been conducted using emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Pediatric information is based on trials conducted with the individual components of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC at steady state were determined in 27 HIV-1-infected pediatric subjects 13 to 17 years of age receiving a daily dose of 6 mg/kg up to a maximum dose of 240 mg oral solution or a 200 mg capsule; 26 of 27 subjects in this age group received the 200 mg FTC capsule. Mean (± SD) C max and AUC were 2.7 ± 0.9 mcg/mL and 12.6 ± 5.4 mcg

• hr/mL, respectively. Exposures achieved in pediatric subjects 12 to less than 18 years of age were similar to those achieved in adults receiving a once daily dose of 200 mg. Rilpivirine: The pharmacokinetics of RPV in antiretroviral treatment-naïve HIV-1- infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age receiving RPV 25 mg once daily were comparable to those in treatment-naïve HIV-1-infected adults receiving RPV 25 mg once daily (See Table 7). There was no clinically significant impact of body weight on RPV pharmacokinetics in pediatric subjects in trial C213 (33 to 93 kg). Table 7 Population Pharmacokinetic Estimates of RPV 25 mg once daily in Antiretroviral Treatment-Naïve HIV-1-Infected Pediatric Subjects aged 12 to less than 18 years (Data from Phase 2 Trial through Week 48) Parameter RPV 25 mg once daily N=34 AUC 24h (ng
• h/mL) Mean ± Standard Deviation 2,424 ± 1,024 Median (Range) 2,269 (417 to 5,166) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 85 ± 40 Median (Range) 79 (7 to 202) Tenofovir DF: Steady-state pharmacokinetics of tenofovir were evaluated in 8 HIV-1-infected pediatric subjects (12 to less than 18 years). Mean (± SD) C max and AUC tau are 0.38 ± 0.13 mcg/mL and 3.39 ± 1.22 mcg
• hr/mL, respectively. Tenofovir exposure achieved in these pediatric subjects receiving oral daily doses of TDF 300 mg was similar to exposures achieved in adults receiving once-daily doses of TDF 300 mg. Gender No clinically relevant pharmacokinetic differences have been observed based on gender for FTC, RPV, and TDF. Race Emtricitabine: No pharmacokinetic differences due to race have been identified following the administration of FTC. Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis of RPV in HIV-1-infected subjects indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure to RPV. Tenofovir DF: There were insufficient numbers from racial and ethnic groups other than Caucasian to adequately determine potential pharmacokinetic differences among these populations following the administration of TDF. Patients with Renal Impairment Emtricitabine and Tenofovir DF: The pharmacokinetics of FTC and TDF are altered in subjects with renal impairment. In subjects with creatinine clearance below 50 mL per minute or with end stage renal disease requiring dialysis, C max and AUC of FTC and tenofovir were increased [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis indicated that RPV exposure was similar in HIV-1-infected subjects with mild renal impairment relative to HIV-1-infected subjects with normal renal function. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of RPV in patients with moderate or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease, and RPV concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution, and metabolism secondary to renal dysfunction [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Rilpivirine: RPV is primarily metabolized and eliminated by the liver. In a study comparing 8 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls, and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple dose exposure of RPV was 47% higher in subjects with mild hepatic impairment and 5% higher in subjects with moderate hepatic impairment. RPV has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score C) [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Tenofovir DF: The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg dose of TDF have been studied in non-HIV-infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of FTC and TDF have not been fully evaluated in hepatitis B and/or C virus-coinfected patients. Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis B and/or C virus coinfection had no clinically relevant effect on the exposure to RPV. Pregnancy and Postpartum The exposure (C 0h and AUC 24h ) to total RPV after intake of RPV 25 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was 30 to 40% lower during pregnancy (similar for the second and third trimester), compared with postpartum (see Table 8). However, the exposure during pregnancy was not significantly different from exposures obtained in Phase 3 trials of RPV-containing regimens. Based on the exposure-response relationship for RPV, this decrease is not considered clinically relevant in patients who are virologically suppressed. The protein binding of RPV was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum. Table 8: Pharmacokinetic Results of Total RPV After Administration of RPV 25 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total RPV (mean ±SD, t max : median [range]) Postpartum (6 to 1 2 Weeks) (n=11) 2 nd Trimester of pregnancy (n=15) 3 rd Trimester of pregnancy (n=13) C 0h , ng/mL 111 ± 69.2 65.0 ± 23.9 63.5 ± 26.2 C min , ng/mL 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max , ng/mL 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 t max , h 4.00 (2.03 to 25.08) 4.00 (1.00 to 9.00) 4.00 (2.00 to 24.93) AUC 24h , ng
• h/mL 2,714 ± 1,535 1,792 ± 711 1,762 ± 662 Drug Interaction Studies Rilpivirine: RPV is primarily metabolized by cytochrome CYP3A, and drugs that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of RPV. Coadministration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of RPV and loss of virologic response and possible resistance. Coadministration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of RPV. Coadministration of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of RPV and loss of virologic response and possible resistance to RPV and to the class of NNRTIs. RPV at a dose of 25 mg once daily is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. Emtricitabine and Tenofovir DF: In vitro and clinical pharmacokinetic drug-drug interaction studies have shown that the potential for CYP-mediated interactions involving FTC and tenofovir with other medicinal products is low. FTC and tenofovir are primarily excreted by the kidneys by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. No drug-drug interactions due to competition for renal excretion have been observed; however, coadministration of FTC and TDF with drugs that are eliminated by active tubular secretion may increase concentrations of FTC, tenofovir, and/or the coadministered drug [see Drug Interactions (7.4 , 7.6 )]. Drugs that decrease renal function may increase concentrations of FTC and/or tenofovir. The drug interaction studies described in Tables 9 to 14 were conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets (RPV/FTC/TDF) or the components of emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets (RPV, FTC, or TDF) administered individually. The effects of coadministration of other drugs on the AUC, C max , and C min values of RPV, FTC, and TDF are summarized in Tables 9, 10, and 11, respectively. The effect of coadministration of RPV, FTC, and TDF on the AUC, C max , and C min values of other drugs are summarized in Tables 12, 13, and 14, respectively. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 9 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for RPV in the Presence of the Coadministered Drugs NA=not available a. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ c. The interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for RPV (25 mg once daily) assessing the maximal effect on the coadministered drug. d. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets (RPV/FTC/TDF) coadministered with HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir). e. Comparison based on historic controls. f. Reference arm for comparison was 25 mg q.d. RPV administered alone. g. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with EPCLUSA (sofosbuvir/velpatasvir). h. Study conducted with ODEFSEY ® (FTC/RPV/tenofovir alafenamide). i. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) RPV Dose (mg) N a Mean % Change of RPV Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Acetaminophen 500 single dose 150 once daily c 16 ↑9 (↑1 to ↑18) ↑16 (↑10 to ↑22) ↑26 (↑16 to ↑38) Atorvastatin 40 once daily 150 once daily c 16 ↓9 (↓21 to ↑6) ↓10 (↓19 to ↓1) ↓10 (↓16 to ↓4) Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily c 16 ↑17 (↑8 to ↑27) ↑25 (↑16 to ↑35) ↑18 (↑9 to ↑28) Ethinyl Estradiol/ Norethindrone 0.035 once daily/1 once daily 25 once daily 16 ↔ d ↔ d ↔ d Famotidine 40 single dose taken 12 hours before RPV 150 single dose c 24 ↓1 (↓16 to ↑16) ↓9 (↓22 to ↑7) NA 40 single dose taken 2 hours before RPV 150 single dose c 23 ↓85 (↓88 to ↓81) ↓76 (↓80 to ↓72) NA 40 single dose taken 4 hours after RPV 150 single dose c 24 ↑21 (↑6 to ↑39) ↑13 (↑1 to ↑27) NA Ketoconazole 400 once daily 150 once daily c 15 ↑30 (↑13 to ↑48) ↑49 (↑31 to ↑70) ↑76 (↑57 to ↑97) Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily d 14 ↓3 (↓12 to ↑7) ↑2 (↓6 to ↑11) ↑12 (↑3 to ↑21) Methadone 60 to 100 once daily individualized dose 25 once daily 12 ↔ e ↔ e ↔ e Omeprazole 20 once daily 150 once daily c 16 ↓40 (↓52 to ↓27) ↓40 (↓49 to ↓29) ↓33 (↓42 to ↓22) Rifabutin 300 once daily 25 once daily 18 ↓31 (↓38 to ↓24) ↓42 (↓48 to ↓35) ↓48 (↓54 to ↓41) 300 once daily 50 once daily 18 ↑43 (↑30 to ↑56) f ↑16 (↑6 to ↑26) f ↓7 (↓15 to ↑1) f Rifampin 600 once daily 150 once daily c 16 ↓69 (↓73 to ↓64) ↓80 (↓82 to ↓77) ↓89 (↓90 to ↓87) Simeprevir 25 once daily 150 once daily 23 ↑ 4 (↓ 5 to ↑ 13) ↑ 12 (↑ 5 to ↑ 19) ↑ 25 (↑ 16 to ↑ 35) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 ↓8 (↓15 to ↓1) ↓2 (↓8 to ↑5) ↑4 (↓2 to ↑9) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 25 once daily g 24 ↓7 (↓12 to ↓2) ↓5 (↓10 to 0) ↓4 (↓10 to ↑3) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir h 400/100/100 + 100 voxilaprevir i once daily 25 once daily 30 ↓21 (↓26 to ↓16) ↓20 (↓24 to ↓15) ↓18 (↓23 to ↓13) TDF 300 once daily 150 once daily c 16 ↓4 (↓19 to ↑13) ↑1 (↓13 to ↑18) ↓1 (↓17 to ↑16) Table 10 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for FTC in the Presence of the Coadministered Drugs NA=not available a. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ c. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with HARVONI. d. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with EPCLUSA. e. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. f. Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/tenofovir alafenamide). Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N a Mean % Change of FTC Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 200 once daily c 15 ↑2 (↓2 to ↑6) ↑5 (↑2 to ↑8) ↑6 (↓3 to ↑15) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 200 once daily d 24 ↓5 (↓10 to 0) ↓1 (↓3 to ↑2) ↑5 (↓1 to ↑11) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + Voxilaprevir e 100 once daily 200 once daily f 30 ↓12 (↓17 to ↓7) ↓7 (↓10 to ↓4) ↑7 (↑1 to ↑14) TDF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Table 11 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir in the Presence of the Coadministered Drugs NA=not available a. Subjects received VIREAD 300 mg daily. b. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or Cmin c. Increase = ↑ ; Decrease =↓ ; No Effect = ↔ d. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with HARVONI. e. Study conducted with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets coadministered with EPCLUSA. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TDF Dose (mg) a N b Mean % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters c (90% CI) C max AUC C min Entecavir 1 once daily x 10 days 300 once daily ↔ ↔ ↔ Emtricitabine 200 once daily x 7 days 300 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily x 10 days 300 once daily d 14 ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 39) ↑ 40 (↑ 31 to ↑ 50) ↑ 91 (↑ 74 to ↑ 110) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 300 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 to ↑46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 300 once daily e 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) ↔ ↔ Table 12 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of RPV NA = not available a. N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ c. The Interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for RPV (25 mg once daily). d. The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. e. Study conducted with ODEFSEY. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) RPV Dose (mg) N a Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Acetaminophen 500 single dose 150 once daily c 16 ↓ 3 (↓ 14 to ↑ 10) ↓ 8 (↓ 15 to ↓ 1) NA Atorvastatin 40 once daily 150 once daily c 16 ↑ 35 (↑ 8 to ↑ 68) ↑ 4 (↓ 3 to ↑ 12) ↓ 15 (↓ 31 to ↑ 3) 2-hydroxy- atorvastatin 16 ↑ 58 (↑ 33 to ↑ 87) ↑ 39 (↑ 29 to ↑ 50) ↑ 32 (↑ 10 to ↑ 58) 4-hydroxy- atorvastatin 16 ↑ 28 (↑ 15 to ↑ 43) ↑ 23 (↑ 13 to ↑ 33) NA Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily c 16 ↓ 2 (↓ 15 to ↑ 13) ↑ 3 (↓ 5 to ↑ 13) NA Digoxin 0.5 single dose 25 once daily 22 ↑ 6 (↓ 3 to ↑ 17) ↓ 2 (↓ 7 to ↑ 4) NA Ethinyl estradiol 0.035 once daily 25 once daily 17 ↑ 17 (↑ 6 to ↑ 30) ↑ 14 (↑ 10 to ↑ 19) ↑ 9 (↑ 3 to ↑ 16) Norethindrone 1 mg once daily ↓ 6 (↓ 17 to ↑ 6) ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 6) ↓ 1 (↓ 10 to ↑ 8) Ketoconazole 400 once daily 150 once daily c 14 ↓ 15 (↓ 20 to ↓ 10) ↓ 24 (↓ 30 to ↓ 18) ↓ 66 (↓ 75 to ↓ 54) Ledipasvir 90 once daily 25 once daily 41 ↑ 1 (↓ 3 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 3 to ↑ 6) ↑ 2 (↓ 2 to ↑ 7) R(-) methadone 60 to 100 once daily individualized dose 25 once daily 13 ↓ 14 (↓ 22 to ↓ 5) ↓ 16 (↓ 26 to ↓ 5) ↓ 22 (↓ 33 to ↓ 9) S(+) methadone 13 ↓ 13 (↓ 22 to ↓ 3) ↓ 16 (↓ 26 to ↓ 4) ↓ 21 (↓ 33 to ↓ 8) Metformin 850 single dose 25 once daily 20 ↑ 2 (↓ 5 to ↑ 10) ↓ 3 (↓ 10 to ↑ 6) NA Omeprazole 20 once daily 150 once daily c 15 ↓ 14 (↓ 32 to ↑ 9) ↓ 14 (↓ 24 to ↓ 3) NA Rifampin 600 once daily 150 once daily c 16 ↑ 2 (↓ 7 to ↑ 12) ↓ 1 (↓ 8 to ↑ 7) NA 25- desacetylrifampin 16 ↔ (↓ 13 to ↑ 15) ↓ 9 (↓ 23 to ↑ 7) NA Simeprevir 150 once daily 25 once daily 21 ↑ 10 (↓ 3 to ↑ 26) ↑ 6 (↓ 6 to ↑ 19) ↓ 4 (↓ 17 to ↑ 11) Sildenafil N -desmethyl-sildenafil 50 single dose 75 once daily c 16 ↓ 7 (↓ 20 to ↑ 8) ↓ 10 (↓ 20 to ↑ 2) ↓ 3 (↓ 13 to ↑ 8) ↓ 8 (↓ 15 to ↓ 1) NA NA Sofosbuvir GS-331007 d 400 once daily 25 once daily 24 ↑ 9 (↓ 5 to ↑ 25) ↓ 4 (↓ 10 to ↑ 1) ↑ 16 (↑ 10 to ↑ 24) ↑ 4 (0 to ↑ 7) NA ↑ 12 (↑ 7 to ↑ 17) Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 24 ↓ 4 (↓ 15 to ↑ 10) ↓ 1 (↓ 12 to ↑ 11) ↑ 2 (↓ 9 to ↑ 15) Sofosbuvir GS-331007 d 400 once daily 25 once daily e 30 ↓ 5 (↓ 14 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 2 to ↑ 6) ↑ 1 (↓ 3 to ↑ 6) ↑ 4 (↑ 1 to ↑ 6) NA NA Velpatasvir 100 once daily 25 once daily e 30 ↑ 5 (↓ 4 to ↑ 16) ↑ 1 (↓ 6 to ↑ 7) ↑ 1 (↓ 5 to ↑ 9) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 25 once daily e 30 ↓ 4 (↓ 16 to ↑ 11) ↓ 6 (↓ 16 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 8 to ↑ 12) TDF 300 once daily 150 once daily c 16 ↑ 19 (↑ 6 to ↑ 34) ↑ 23 (↑ 16 to ↑ 31) ↑ 24 (↑ 10 to ↑ 38) Table 13 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of FTC NA=not available a. All interaction trials conducted in healthy volunteers b. No Effect = ↔ Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N a Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ↔ ↔ NA TDF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↔ No clinically significant drug interactions have been observed between FTC and indinavir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, stavudine, and zidovudine. Table 14 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of TDF NA=not available a. All interaction trials conducted in healthy volunteers b. Increase = ↑; No Effect = ↔ Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TDF Dose (mg) N a Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Emtricitabine 200 once daily x 7 days 300 once daily x 7 days 17 ↔ ↔ ↑20 (↑12 to ↑29) Entecavir 1 once daily x 10 days 300 once daily 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 to ↑ 15) ↔ Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 300 once daily 21 ↔ ↔ ↔ No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with TDF: methadone, oral contraceptives (ethinyl estradiol/norgestimate), or ribavirin.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Posttreatment Acute Exacerbation of Hepatitis B in Patients Coinfected with HIV-1 and HBV Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who are coinfected with HBV and HIV-1 and who have discontinued products containing FTC or TDF [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Advise patients to not discontinue emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets without first informing their healthcare provider. Severe Skin Reactions and Hypersensitivity Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they develop a rash. Instruct patients to immediately stop taking emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and seek medical attention if they develop a rash associated with any of the following symptoms, as it may be a sign of a more serious reaction such as DRESS severe hypersensitivity: fever, blisters, mucosal involvement, eye inflammation (conjunctivitis), severe allergic reaction causing swelling of the face, eyes, lips, mouth, tongue, or throat which may lead to difficulty swallowing or breathing, and any signs and symptoms of liver problems, as they may be a sign of a more serious reaction. Patients should understand that if severe rash occurs, they will be closely monitored, laboratory tests will be performed and appropriate therapy will be initiated [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Hepatotoxicity Inform patients that hepatotoxicity has been reported with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and that monitoring for hepatotoxicity is recommended [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Depressive Disorders Inform patients that depressive disorders (depressed mood, depression, dysphoria, major depression, mood altered, negative thoughts, suicide attempt, suicidal ideation) have been reported with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets. Advise patients to seek immediate medical evaluation if they experience depressive symptoms [see Warnings and Precautions (5.4) ]. New Onset or Worsening Renal Impairment Inform patients that renal impairment, including cases of acute renal failure and Fanconi syndrome, has been reported in association with the use of TDF. Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (e.g., high-dose or multiple NSAIDs) [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Bone Loss and Mineralization Defects Inform patients that decreases in bone mineral density have been observed with the use of TDF. Assessment of bone mineral density (BMD) should be considered in patients who have a history of pathologic bone fracture or other risk factors for osteoporosis or bone loss [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Drug Interactions Emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets may interact with many drugs and is not recommended to be coadministered with numerous drugs. Advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John's wort [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.7) , and Drug Interactions (7) ] . For patients receiving rifabutin, an additional 25 mg tablet of RPV (Edurant) once per day is recommended to be taken concomitantly with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and with a meal for the duration of rifabutin coadministration. Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly Inform patients that lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis, including fatal cases, have been reported. Treatment with emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets should be suspended in any patient who develops clinical symptoms suggestive of lactic acidosis or pronounced hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Immune Reconstitution Syndrome Inform patients to inform their healthcare provider immediately of any signs and symptoms of inflammation from previous infections, which may occur soon after anti-HIV treatment is started [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Dosing Instructions Advise patients that it is important to take emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets on a regular dosing schedule with food and to avoid missing doses. A protein drink is not a substitute for food. If the healthcare provider decides to stop emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets and the patient is switched to new medicines to treat HIV that include RPV tablets, the RPV tablets should be taken only with a meal. Pregnancy Registry Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes in those exposed to emtricitabine, rilpivirine and tenofovir disoproxil fumarate tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation Instruct patients with HIV-1 infection not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk [see Use in Specific Populations (8.2) ] . The brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of Laurus Labs Limited. Manufactured for: Laurus Generics Inc. 400 Connell Drive Suite 5200 Berkeley Heights, NJ 07922 Manufactured by: Laurus Labs Limited Anakapalli-531011 India