Emtricitabine، Rilpivirine Hydrochloride و Tenofovir Alafenamide

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های پوستی و حساسیت مفرط: واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط در طول تجربه پس از بازاریابی با رژیم های حاوی RPV، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) گزارش شده است. در صورت ایجاد حساسیت مفرط یا راش با علائم سیستمیک یا افزایش بیوشیمی سرم کبدی، فوراً درمان را قطع کنید و وضعیت بالینی از جمله بیوشیمی سرم کبدی را به دقت کنترل کنید. (5.2) سمیت کبدی: عوارض جانبی کبدی در بیماران دریافت کننده رژیم حاوی RPV گزارش شده است. آزمایش‌های مرتبط با کبد را قبل و در طول درمان با ODEFSEY در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی یا افزایش مشخص در آزمایش‌های مرتبط با کبد کنترل کنید. همچنین نظارت بر تست های مرتبط با کبد در بیماران بدون عوامل خطر را در نظر بگیرید. (5.3) اختلالات افسردگی: اختلالات افسردگی شدید گزارش شده است. ارزیابی فوری پزشکی برای اختلالات افسردگی شدید توصیه می شود. (5.4) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: ارزیابی کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار هنگام شروع ODEFSEY و در طول درمان بر اساس یک برنامه بالینی مناسب در همه بیماران. همچنین فسفر سرم را در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی ارزیابی کنید. (5.5) مصرف همزمان ODEFSEY با داروهایی با خطر شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QTc الکتروکاردیوگرام ممکن است خطر ابتلا به Torsade de Pointes را افزایش دهد. (5.6) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را متوقف کنید. (5.7) سندرم بازسازي ايمني: ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. (5.8)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV بیماران مبتلا به HIV-1 را برای وجود ویروس هپاتیت B (HBV) قبل یا هنگام شروع درمان ضد رتروویروسی آزمایش کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف محصولات حاوی FTC و/یا TDF را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع ODEFSEY رخ دهد. بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف ODEFSEY را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه پس از قطع درمان با ODEFSEY تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، در طول تجربه پس از بازاریابی با رژیم های حاوی RPV گزارش شده است. در حالی که برخی از واکنش های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش های پوستی با اختلال عملکرد اندام، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 RPV، راش‌های مرتبط با درمان با حداقل شدت درجه 2 در 1 درصد از شرکت‌کنندگان گزارش شد. به طور کلی، بیشتر بثورات درجه 1 یا 2 بودند و در چهار تا شش هفته اول درمان رخ دادند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، از جمله، اما نه محدود به، راش یا بثورات شدید همراه با تب، تاول، درگیری مخاط، ملتحمه، ادم صورت، آنژیوادم، هپاتیت یا ائوزینوفیلی، فوراً مصرف ODEFSEY را قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله پارامترهای آزمایشگاهی باید کنترل شود و درمان مناسب باید شروع شود.

5.3 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیماران دریافت کننده رژیم حاوی RPV گزارش شده است. بیماران مبتلا به عفونت زمینه ای ویروس هپاتیت B یا C، یا افزایش قابل توجه تست های مرتبط با کبد قبل از درمان، ممکن است در معرض خطر افزایش یا تشدید افزایش تست های مرتبط با کبد با استفاده از ODEFSEY باشند. چند مورد از مسمومیت کبدی در بیماران بزرگسالی که رژیم حاوی RPV دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب قبل از شروع درمان و نظارت بر سمیت کبدی در طول درمان با ODEFSEY در بیماران مبتلا به بیماری‌های کبدی زمینه‌ای مانند هپاتیت B یا C یا در بیمارانی که قبل از شروع درمان افزایش قابل توجهی در آزمایش‌های مرتبط با کبد دارند، توصیه می‌شود. نظارت بر تست مرتبط با کبد نیز باید برای بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر وجود نداشته باشد در نظر گرفته شود.

5.4 اختلالات افسردگی اختلالات افسردگی (شامل خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی) با RPV گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم شدید افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا بررسی کنید که آیا علائم با ODEFSEY مرتبط هستند یا خیر، و برای تعیین اینکه آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. در کارآزمایی‌های فاز 3 RPV در شرکت‌کنندگان بزرگسال (1368=N) تا 96 هفته، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) در میان شرکت‌کنندگان تحت درمان با RPV (686=n) 9 درصد بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. در شرکت کنندگان تحت درمان با RPV، بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) 1 درصد، بروز قطع مصرف به دلیل اختلالات افسردگی 1 درصد و افکار خودکشی و اقدام به خودکشی به ترتیب در 4 و 2 شرکت کننده گزارش شد. در طول کارآزمایی فاز 2 در شرکت کنندگان کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (N=36) تحت درمان با RPV، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) 19٪ (7/36) تا 48 هفته بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) 6 درصد (2/36) بود. هیچ یک از شرکت کنندگان به دلیل اختلالات افسردگی قطع نکردند. افکار خودکشی و اقدام به خودکشی در 1 شرکت کننده گزارش شد.

5.5 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیه مواردی از نارسایی کلیوی پس از بازاریابی، از جمله نارسایی حاد کلیه، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه (PRT) و سندرم فانکونی با محصولات حاوی TAF گزارش شده است. در حالی که بیشتر این موارد با عوامل مخدوش کننده بالقوه ای مشخص می شدند که ممکن است در حوادث کلیوی گزارش شده نقش داشته باشند، همچنین ممکن است این عوامل ممکن است بیماران را مستعد عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر کرده باشد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. ODEFSEY در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، یا در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند، توصیه نمی شود. بیمارانی که از پیش داروی تنوفوویر استفاده می کنند و دارای اختلال در عملکرد کلیه هستند و افرادی که از داروهای نفروتوکسیک، از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی استفاده می کنند، در معرض خطر افزایش عوارض جانبی مرتبط با کلیه هستند. قبل یا هنگام شروع ODEFSEY و در طول درمان با ODEFSEY، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. ODEFSEY را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند یا شواهدی از سندرم فانکونی دارند، قطع کنید.

5.6 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از ODEFSEY و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) کاهش مقاومت در برابر اثرات ODEF و SEY]: قرار گرفتن در معرض RPV در شرکت کنندگان سالم، دوزهای بالاتر از توصیه شده RPV (75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز - به ترتیب 3 و 12 برابر دوزهای توصیه شده در ODEFSEY) نشان داده شده است که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در صورت مصرف همزمان با دارویی که به عنوان خطر ابتلا به تورساد د پوینتس شناخته شده است، جایگزین های ODEFSEY را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. جدول 3 را برای اقدامات لازم برای پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7)]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان ODEFSEY در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان ODEFSEY مرور کنید.

5.7 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله امتریسیتابین، یکی از اجزای ODEFSEY، و تنوفوویر DF، پیش داروی دیگری از تنوفوویر با سایر آنتی تروویروس ها به تنهایی یا در ترکیب گزارش شده است. درمان با ODEFSEY باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها باشد) تعلیق شود.

5.8 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي شامل FTC و RPV كه هر دو جزء ODEFSEY هستند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده [مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل دچار پاسخ التهابی شوند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد، با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

ODEFSEY یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است. بنابراین، مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1) برای تداخلات دارویی مهم قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. ( 4 , 5.6 , 7 )

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود زیرا ODEFSEY یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود.

7.2 داروهایی که آنزیم های CYP3A را القا می کنند یا مهار می کنند RPV در درجه اول توسط CYP3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر کلیرانس RPV تأثیر بگذارند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان RPV و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی RPV و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV یا کلاس NNRTI شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و جدول 4 مراجعه کنید. مصرف همزمان RPV و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی RPV و عوارض جانبی احتمالی شود.

7.3 داروهای القاکننده یا مهارکننده P-glycoprotein TAF، جزء ODEFSEY، بستری از P-gp، BCRP، OATP1B1، و OATP1B3 است. داروهایی که به شدت بر فعالیت P-gp و BCRP تأثیر می گذارند ممکن است منجر به تغییر در جذب TAF شوند (جدول 4 را ببینید). انتظار می رود داروهایی که فعالیت P-gp را القا می کنند، جذب TAF را کاهش دهند و در نتیجه غلظت پلاسمایی TAF را کاهش دهند که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی ODEFSEY و ایجاد مقاومت شود. مصرف همزمان ODEFSEY با سایر داروهایی که P-gp و BCRP را مهار می کنند ممکن است جذب و غلظت پلاسمایی TAF را افزایش دهد.

7.4 داروها افزایش pH معده تجویز همزمان RPV با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است غلظت پلاسمایی RPV را کاهش داده و منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV یا کلاس NNRTI شود. استفاده از RPV با مهارکننده‌های پمپ پروتون منع مصرف دارد و استفاده از RPV با آنتاگونیست‌های گیرنده H2 نیاز به تجویز پلکانی دارد [به موارد منع مصرف (4) و جدول 4 مراجعه کنید.

7.5 داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تعامل فارماکودینامیکی بین RPV و داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند در دسترس است. در مطالعه ای روی شرکت کنندگان سالم، دوزهای بالاتر از توصیه شده RPV، 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز (3 بار و 12 برابر دوز توصیه شده روزانه در ODEFSEY) فاصله QTc را طولانی تر کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. داروهای جایگزین ODEFSEY را در بیمارانی که دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes مصرف می کنند، در نظر بگیرید.

7.6 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجا که FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها توسط ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند، مصرف همزمان ODEFSEY با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح توبولی فعال رقابت می کنند ممکن است غلظت FTC را افزایش دهد، تنوفوویر ممکن است خطر دارو را از بین ببرد و سایر داروها را از بین ببرد. واکنش های نامطلوب برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند عبارتند از، اما نه محدود به، آسیکلوویر، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAIDهای با دوز بالا یا چندگانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید.

7.7 تداخلات دارویی قابل توجه جدول 4 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه بالینی مهم را با مراحل توصیه شده برای پیشگیری یا مدیریت تداخل دارویی ارائه می دهد (جدول شامل همه موارد نیست). تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با ODEFSEY، اجزای ODEFSEY (FTC، RPV و TAF) به عنوان عوامل منفرد، یا تداخلات دارویی پیش بینی شده است که ممکن است با ODEFSEY رخ دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، جداول 9-12 مراجعه کنید. برای فهرست داروهای منع مصرف، [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. جدول 4 مهم این جدول همه را شامل نمی شود. تداخلات دارویی طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر افزایش غلظت=↑; کاهش=↓; بدون اثر=↔ نظر بالینی آنتی اسیدها: آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم یا کربنات کلسیم) ↔ RPV (آنتی اسیدها حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از RPV مصرف می شوند) ↓ RPV (مصرف همزمان حداقل 2 ساعت قبل از مصرف اسید یا حداقل 4 ساعت بعد از مصرف اسید) اودفسی. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ RPV به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ریفاپنتین ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفابوتین ↓ RPV تعامل در یک مطالعه بالینی مورد بررسی قرار گرفت. تمام تداخلات دارویی دیگر نشان داده شده پیش بینی شده است. ↓ TAF تجویز همزمان ODEFSEY با ریفابوتین توصیه نمی شود. عوامل ضد قارچ آزول: فلوکونازول ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول voriconazole ↑ RPV، این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای RPV انجام شده است. توصیه دوز برای دوز توصیه شده RPV 25 میلی گرم یک بار در روز قابل اعمال است. ↑ TAF ↓ کتوکونازول، هنگامی که ODEFSEY با عوامل ضد قارچی آزول تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. هنگامی که ضد قارچ های آزول با ODEFSEY تجویز می شوند، از نظر بالینی عفونت های قارچی پیشرفت کننده را بررسی کنید. گلوکوکورتیکوئید (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک دوز) ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتاگونیست های گیرنده H2: سایمتیدین فاموتیدین نیزاتیدین رانیتیدین ↔ RPV، (فاموتیدین 12 ساعت قبل از RPV یا 4 ساعت بعد از RPV مصرف می‌شود) ↓ RPV، (فاموتیدین مصرف شده 2 ساعت قبل از RPV) آنتاگونیست‌های گیرنده H2 را حداقل 14 ساعت قبل یا DEFYSE تجویز کنید. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید: کلاریترومایسین اریترومایسین تلیترومایسین ↑ RPV ↔ کلاریترومایسین ↔ اریترومایسین ↔ تلیترومایسین در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین باید در نظر گرفته شود. مسکن های مخدر: متادون ↓ R(–) متادون ↓ S(+) متادون ↔ RPV ↔ متادون (در صورت استفاده با تنوفوویر) هنگام شروع مصرف همزمان متادون با ODEFSEY نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود، زیرا ممکن است در برخی بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد. مهارکننده های پمپ پروتون: به عنوان مثال، دکسلانسوپرازول، اسموپرازول، لانسوپرازول، امپرازول، پانتوپرازول، رابپرازول ↓ RPV به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد.

7.8 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با ODEFSEY بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با ترکیب دوز ثابت یا اجزای ODEFSEY، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در هنگام ترکیب ODEFSEY با داروهای زیر مشاهده نشده است: استامینوفن، آتورواستاتین، کلرزوکسازون، دیگوکسین، اتینیل استرادیول، لدی پاسویر، متفورمین، میدازولام، نورتیندرون، نورژستیمات، سیلدنافیل، سیمپرویر، سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و واکسیلاپرویر.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش‌های پوستی و حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] اختلالات افسردگی [درباره مجموعه‌های W) یا هشدارهای قبلی] نارسایی کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] سندرم بازسازی سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 2٪، همه درجات) سردرد و اختلالات خواب هستند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو (یا دارویی که در ترکیب‌های مختلف با سایر درمان‌های همزمان تجویز می‌شود) را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر (یا دارویی که در همان درمان ترکیبی مشابه یا متفاوت تجویز می‌شود) مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نباشد. نرخ های مشاهده شده در عمل واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی ODEFSEY در شرکت‌کنندگان بالغ مبتلا به HIV-1 سرکوب‌شده از نظر ویروسی ایمنی ODEFSEY در بزرگسالان سرکوب‌شده از نظر ویروس‌شناسی بر اساس داده‌های هفته 48 از دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با فعال، 1160، 1010 و 1160 شرکت‌کننده بزرگسال با HIV-1 است. حداقل به مدت 6 ماه از نظر ویروسی سرکوب شود. هر دو کارآزمایی برای مقایسه تغییر به ODEFSEY با حفظ افاویرنز/امتریسیتابین/تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (EFV/FTC/TDF) یا امتریسیتابین/ریلپیویرین/تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (FTC/RPV/TDF به ترتیب 1116 و 1160 به ترتیب) طراحی شدند. در مجموع 754 شرکت کننده روزانه یک قرص ODEFSEY دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (همه درجه‌ها) در حداقل 2 درصد از شرکت‌کنندگان در گروه ODEFSEY در کارآزمایی‌های 1216 و 1160، سردرد و اختلالات خواب بود (جدول 1). بیش از 98 درصد از عوارض جانبی در گروه ODEFSEY با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. نسبت شرکت‌کنندگانی که درمان با ODEFSEY را به دلیل عوارض جانبی، بدون توجه به شدت، قطع کردند، در مقایسه با 1% برای FTC/RPV/TDF و 2% برای EFV/FTC/TDF بود. جدول 1 واکنش های نامطلوب فراوانی واکنش های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی منتسب به داروهای مورد مطالعه توسط محقق است. (همه نمرات) گزارش شده در ≥1٪ از بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی 1160 یا کارآزمایی 1216 (تحلیل هفته 48) کارآزمایی واکنش نامطلوب 1160 کارآزمایی 1216 ODEFSEY (N=438) EFV/FTC=401D و داده ها 1216 مبنای مناسبی برای مقایسه بروز واکنش های جانبی بین ODEFSEY و گروه های FTC/RPV/TDF و EFV/FTC/TDF ارائه نمی دهد. ODEFSEY (N=316) FTC/RPV/TDF (N=313) سردرد 2% 1% 0 1% اختلالات خواب 2% 1% 0 <1% نفخ 1% <1% <1% 1% رویاهای غیر طبیعی 1% 1% 0 2% 1% استفاده 1% او 1% 1% 1% تست‌های آزمایشگاهی کلیه در کارآزمایی 1216، میانگین eGFR پایه خطی 104 میلی‌لیتر در دقیقه برای شرکت‌کنندگانی که از FTC/RPV/TDF به ODEFSEY تغییر دادند (N=316) بود و میانگین کراتینین سرم 0.02 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کاهش یافت. خط پایه تا هفته 48. در کارآزمایی 1160، میانگین eGFR خط پایه 110 میلی‌لیتر در دقیقه برای شرکت‌کنندگانی بود که از EFV/FTC/TDF (N=438) به ODEFSEY تغییر یافتند، و میانگین کراتینین سرم 0.1 میلی‌گرم در دسی‌لیتر از سطح پایه تا Bonity Effects 48 افزایش یافت. پایه تا هفته 48 با جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) در کارآزمایی‌های 1216 و 1160 ارزیابی شد. در کارآزمایی 1216، میانگین تراکم معدنی استخوان (BMD) در شرکت‌کنندگانی که به ODEFSEY روی آوردند افزایش یافت (1.61٪ ستون فقرات کمری، 1.04٪ کل هیپ) و ثابت ماند یا در شرکت‌کنندگانی که در FTC/RPV/TDF باقی ماندند (0.08٪ ستون فقرات کمری، -0.25٪ کل باسن) ثابت ماند. کاهش تراکم استخوان 5 درصد یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 1.7 درصد از شرکت کنندگان ODEFSEY و 3.0 درصد از شرکت کنندگان FTC/RPV/TDF تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7٪ یا بیشتر در گردن فمور توسط 0٪ از شرکت کنندگان ODEFSEY و 1.2٪ از شرکت کنندگان FTC/RPV/TDF تجربه شد. در کارآزمایی 1160، میانگین BMD در شرکت‌کنندگانی که به ODEFSEY روی آوردند افزایش یافت (1.65٪ ستون فقرات کمری، 1.28٪ کل ران) و در شرکت‌کنندگانی که در EFV/FTC/TDF باقی ماندند (-0.05٪ ستون فقرات کمری، -0.13٪ کل باسن) اندکی کاهش یافت. کاهش تراکم استخوان 5٪ یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 2.3٪ از شرکت کنندگان ODEFSEY و 4.9٪ از شرکت کنندگان EFV/FTC/TDF تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7٪ یا بیشتر در گردن فمور توسط 1.4٪ از شرکت کنندگان ODEFSEY و 3.3٪ از شرکت کنندگان EFV/FTC/TDF تجربه شد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD شناخته شده نیست. لیپیدهای سرم تغییرات کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL، تری گلیسیرید و نسبت کلسترول تام به HDL برای کارآزمایی های 1216 و 1160 از سطح پایه در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2 مقادیر لیپید، میانگین تغییر از پایه گزارش شده در شرکت کنندگان دریافت کننده ODEFSEY، FTC/RPV/TDF و EFV/FTC/TDF در کارآزمایی های 1216 و 1160 در کارآزمایی 48 هفته ای 1216 کارآزمایی 1160 ODEFSEYN=3 N=314 [n=245] ODEFSEY N=438 [n=295] EFV/FTC/TDF N=437 [n=308] هفته پایه 48 هفته پایه هفته 48 هفته پایه هفته 48 هفته پایه 48 میلی گرم در دسی لیتر تغییر تغییر از خط پایه من است برای شرکت‌کنندگانی که هم ارزش پایه و هم ارزش هفته 48 دارند، درون شرکت‌کننده از خط پایه تغییر می‌کند. شرکت کنندگانی که در طول دوره درمان داروهای کاهنده چربی دریافت کرده بودند از مطالعه خارج شدند. تغییر میلی گرم در دسی لیتر، تغییر میلی گرم در دسی لیتر، تغییر میلی گرم در دسی لیتر، کلسترول تام (ناشتا) 176 + 17 171 0 193 -7 192 -3 HDL-کلسترول (ناشتا) 50 +3 48 0 56 -4 55 -2 1 LDL-10 +1 118 [n=296] برای گروه ODEFSEY در مطالعه 1160 برای LDL-کلسترول (ناشتا) -1 119 -1 تری گلیسیرید (ناشتا) 116 +12 119 -9 139 -12 133 +3 کلسترول کل به کلسترول کل به HDL 0.2 + 0.7 +03. 3.8 0 مضر واکنش‌ها در کارآزمایی‌های بالینی رژیم‌های حاوی RPV در شرکت‌کنندگان بزرگسال ساده درمان مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی‌های 96 هفته‌ای شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV-1 که درمان ضدرتروویروسی نداشتند، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در شرکت‌کنندگانی که با RPV+FTC/TDF بیشتر درمان شده‌اند (N=FTC550% یا بالاتر از RPV+FTC/TDF) 2-4) سردرد، اختلالات افسردگی و بی خوابی بودند. نسبت شرکت کنندگانی که درمان با RPV+FTC/TDF را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، 2 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع در این گروه درمانی شد، اختلالات روانپزشکی (6/1 درصد) و راش (2/0 درصد) بود. اگرچه پروفایل ایمنی در بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به HIV-1 که به RPV و سایر داروهای ضد رتروویروسی تغییر داده شده بودند مشابه بود، فراوانی عوارض جانبی 20٪ افزایش یافت (N = 317). عملکرد آدرنال در کارآزمایی فاز 3 تلفیقی، در هفته 96، یک میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه 0.69- (1.12-، 0.27) میکروگرم در دسی لیتر در گروه RPV و 0.02 - (0.48-، 0.44 میکروگرم در گروه E/dL) در گروه EV وجود داشت. در گروه RPV، 43/588 (7٪) از شرکت کنندگان با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدا، یک تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول آزمایش در مقایسه با 18/561 (3٪) در گروه EFV انجام دادند. از شرکت‌کنندگانی که در طول کارآزمایی آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH انجام دادند، 14 شرکت‌کننده در گروه RPV و 9 شرکت‌کننده در گروه EFV آزمایش غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 96 داشتند. اهمیت بالینی میزان غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH 250 میکروگرم در گروه RPV مشخص نیست. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان بزرگسال ساده درمان مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی‌های 48 هفته‌ای شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV-1 که درمان ضدرتروویروسی نداشتند، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در شرکت‌کنندگان تحت درمان با FTC+TAF (با EVG+TAF با EVG+6 بزرگ‌تر از 6+6) 10٪، همه نمرات) حالت تهوع (10٪) بود. در این گروه درمانی، 0.9 درصد از شرکت کنندگان به دلیل عارضه جانبی، FTC+TAF را با EVG+COBI قطع کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شرکت‌کنندگان بزرگسالی که بدون درمان ضد رتروویروسی تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI قرار گرفتند، میانگین افزایش 30 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کلسترول تام، 15 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کلسترول LDL، 7 میلی‌گرم در دسی‌لیتر کلسترول HDL و 29 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تری گلیسیرید را پس از 4 هفته استفاده تجربه کردند. تست‌های آزمایشگاهی کلیه در دو کارآزمایی 48 هفته‌ای در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که قبلاً درمان ضدرتروویروسی نداشتند، تحت درمان با FTC+TAF با الوی‌تگراویر (EVG) به همراه کوبی‌سیستات (COBI) (N=866) با میانگین eGFR پایه 115 میلی‌لیتر در دقیقه، میانگین سرم 1 میلی‌گرم در هر کراد لیتر افزایش یافت. 48. در کارآزمایی‌های بالینی FTC+TAF با EVG+COBI در شرکت‌کنندگان بدون درمان و در شرکت‌کنندگانی که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند، به FTC+TAF با EVG+COBI با کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از 50 میلی‌لیتر در دقیقه تغییر دادند، عوارض جانبی جدی کلیوی یا قطع مصرف به دلیل واکنش‌های جانبی کلیوی در شرکت‌کنندگان کمتر از 1% با FTAF با تعداد کمتر از FTAF درمان شده بود. EVG+COBI. در یک کارآزمایی 24 هفته ای در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی (eGFR پایه 30 تا 69 میلی لیتر در دقیقه) که FTC+TAF را با EVG+COBI دریافت کردند (N=248)، میانگین کراتینین سرم 1.5 میلی گرم در دسی لیتر در هر دو خط پایه و هفته 24 بود. عملکرد کلیه در دو نفر از 80 شرکت کننده (3%). اثرات تراکم مواد معدنی استخوان در تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو کارآزمایی 48 هفته‌ای شرکت‌کنندگان بزرگسالی که درمان ضدرتروویروسی نداشتند مبتلا به HIV-1، تراکم استخوان (BMD) از ابتدای شروع تا هفته 48 توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد. میانگین BMD از پایه تا هفته 48 به میزان 1.30-% با FTC+TAF با EVG+COBI در ستون فقرات کمری و -0.66% در کل باسن کاهش یافت. کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 10% FTC+TAF با شرکت کنندگان EVG+COBI تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7 درصد یا بیشتر در گردن فمور توسط 7 درصد از FTC+TAF با شرکت کنندگان EVG+COBI تجربه شد. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD مشخص نیست. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی در شرکت‌کنندگان اطفال مبتلا به HIV-1 در یک کارآزمایی با برچسب باز 48 هفته‌ای (TMC278-C213 کوهورت 1) از 36 شرکت‌کننده اطفال فاقد درمان ضد رتروویروسی مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال (با وزن 225 میلی‌گرم RP در روز) با حداقل 3 روز درمان شده بودند. داروهای ضد رتروویروس، شایع ترین عوارض جانبی سردرد (19%)، افسردگی (19%)، خواب آلودگی بود. (14%)، تهوع (11%)، سرگیجه (8%)، درد شکم (8%)، استفراغ (6%) و بثورات پوستی (6%). در یک کارآزمایی با برچسب باز 48 هفته ای (TMC278-C213 کوهورت 2) روی 18 شرکت کننده اطفال فاقد درمان ضد رتروویروسی مبتلا به HIV-1 در سنین 6 تا کمتر از 12 سال (با وزن حداقل 17 کیلوگرم) تحت درمان با RPV و سایر داروهای ضد رتروویروسی، شایع ترین واکنش های جانبی کاهش یافته (1%) بود (11%). ALT افزایش یافت (11%)، AST افزایش (11%) و راش (11%). در یک کارآزمایی با برچسب باز 48 هفته ای (TMC278HTX2002) روی 26 شرکت کننده سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به HIV-1 کمتر از 12 سال (با وزن حداقل 16 کیلوگرم) که تحت درمان با RPV و سایر داروهای ضد رتروویروسی قرار گرفتند، شایع ترین واکنش های جانبی افزایش استفراغ (15٪، تهوع، درد ALT 15٪) بود. (12%)، AST افزایش (8%)، و کاهش اشتها (8%). در یک کارآزمایی با برچسب باز 48 هفته‌ای، 50 شرکت‌کننده اطفال مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 35 کیلوگرم (کوهورت 1) و 52 شرکت‌کننده اطفال سرکوب‌شده از نظر ویروسی در سنین 6 تا کمتر از 12 سال و وزن FTA کمتر از 12 سال و وزن کمتر از 12+TF دریافت کردند. با EVG+COBI. به استثنای کاهش میانگین تعداد سلول های CD4+ مشاهده شده در کوهورت 2 این مطالعه، پروفایل ایمنی در شرکت کنندگان کودکانی که این ترکیب را دریافت کردند مشابه با بزرگسالان بود. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان در میان شرکت کنندگان کودکان در گروه 1 دریافت کننده FTC+TAF با EVG+COBI، میانگین تراکم استخوان از ابتدا تا هفته 48 افزایش یافت، +4.2٪ در ستون فقرات کمری و +1.3٪ برای کل بدن بدون سر (TBLH). میانگین تغییرات از امتیاز Z-BMD پایه 0.07- برای ستون فقرات کمری و 0.20- برای TBLH در هفته 48 بود. در گروه 1، یک شرکت‌کننده کاهش قابل‌توجهی (حداقل 4 درصد) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشت. در میان شرکت‌کنندگان کودکان در گروه 2 که FTC+TAF با EVG+COBI دریافت کردند، میانگین BMD از ابتدا تا هفته 48 افزایش یافت، +3.9٪ در ستون فقرات کمری و +4.2٪ برای TBLH. میانگین تغییرات از امتیاز Z-BMD پایه 0.24- برای ستون فقرات کمری و 0.19- برای TBLH در هفته 48 بود. در گروه 2، شش شرکت کننده کاهش قابل توجهی (حداقل 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشتند. 2 شرکت‌کننده همچنین حداقل 4 درصد از دست دادن BMD TBLH در هفته 48 داشتند. تغییر از سطح پایه در تعداد سلول‌های CD4+ اگرچه همه شرکت‌کنندگان در گروه 2 دریافت کننده FTC+TAF با EVG+COBI دارای HIV-1 RNA کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر بودند، اما در هفته‌های 4 و 8 هفته، تعداد سلول‌های CD4+ کاهش یافت. میانگین خط پایه و میانگین تغییر از سطح پایه در تعداد سلول های CD4+ و در CD4٪ از هفته 2 تا هفته 48 در جدول 3 ارائه شده است. همه شرکت کنندگان تعداد سلول های CD4+ خود را بالای 400 سلول در میلی متر 3 حفظ کردند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. جدول 3 میانگین تغییر در تعداد CD4+ و درصد CD4 از پایه تا هفته 48 در بیماران اطفال سرکوب شده از نظر ویروسی از 6 تا کمتر از 12 سال که به FTC+TAF با EVG+COBI تغییر میانگین از خط پایه هفته 2 هفته 4 هفته 2 هفته 4 هفته 41 تعداد (سلول‌ها/mm 3) 961 (275.5) میانگین (SD) -117 -114 -112 -118 -62 -66 CD4% 38 (6.4) +0.3% -0.1% -0.8% -0.8% -1.0% -0.6% عملکرد آدرنال در کارآزمایی‌های بالینی RPV در شرکت‌کنندگان اطفال در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 1، در هفته 48، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه افزایش 1.59 (0.24، 2.93) میکروگرم در دسی‌لیتر را نشان داد. شش نفر از 30 شرکت‌کننده (20%) با تست تحریک طبیعی 250 میکروگرم ACTH در ابتدای آزمایش، یک تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی‌لیتر) را در طول کارآزمایی انجام دادند. سه نفر از این شرکت کنندگان در هفته 48 آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH داشتند. به طور کلی، هیچ عارضه جانبی جدی، مرگ، یا قطع درمان وجود نداشت که به وضوح به نارسایی آدرنال نسبت داده شود. اهمیت بالینی آزمایش‌های تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH مشخص نیست. در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 2، کورتیزول پایه در ابتدا برای 18/4 شرکت‌کننده نرمال (≥9 میکروگرم در دسی‌لیتر)، برای 18/13 شرکت‌کننده پایین، و برای 18/1 شرکت‌کننده از دست رفته بود. از میان 4 شرکت کننده با کورتیزول پایه طبیعی در ابتدا، 3 شرکت کننده سطوح کورتیزول پایه طبیعی (≥9 میکروگرم در دسی لیتر) یا سطوح طبیعی کورتیزول را 1 ساعت پس از تحریک ACTH (≥18.1 میکروگرم در دسی لیتر) در طول کارآزمایی و/یا در آخرین ویزیت موجود (هفته 24 و هفته 72 آخرین ارزیابی پایه در دسترس داشتند) داشتند (هفته 24 و هفته 72 ارزیابی پایه پایین بود). 48) و آزمایش تحریک ACTH انجام نشد انجام شد. از بین 13 شرکت کننده با پیش دوز پایه پایین کورتیزول در ابتدا، 2 شرکت کننده مقادیر کورتیزول پایه و تحریک شده با ACTH پایینی در طول کارآزمایی داشتند، از جمله کورتیزول تحریک شده با ACTH در ابتدا قبل از شروع درمان با RPV. برای هر دو شرکت‌کننده، هیچ عارضه جانبی حاکی از نارسایی آدرنال گزارش نشد. 11 شرکت‌کننده باقی‌مانده پس از تحریک ACTH در ابتدا و/یا در طول درمان، مقادیر طبیعی کورتیزول سرم را داشتند. در کارآزمایی TMC278HTX2002، 15/26 شرکت‌کننده کورتیزول پایه طبیعی (≥9 میکروگرم در دسی‌لیتر) یا کورتیزول طبیعی 1 ساعت پس از تحریک ACTH (18.1 میکروگرم در دسی‌لیتر) داشتند، 9 نفر کورتیزول پایه پایین در روز 1 داشتند و در 2 شرکت‌کننده، مقدار پایه از دست رفته بود. از 19 شرکت کننده با کورتیزول پایه پایین در هفته 48، در 15 شرکت کننده، سطح کورتیزول سرم هفته 48 پس از تکرار آزمایش کورتیزول پایه سرم به حالت عادی بازگشت (≥248 نانومول در لیتر) یا پس از آزمایش تحریک ACTH طبیعی بود (≥500 نانومول در لیتر). در 4 شرکت کننده، سطح سرمی کورتیزول پس از تکرار آزمایش کورتیزول پایه سرم یا پس از آزمایش تحریک ACTH پایین باقی ماند. در هفته 48، 6 شرکت کننده کورتیزول طبیعی (پایه) (≥9 ug/dL) داشتند و نتیجه هفته 48 برای 1 شرکت کننده در دسترس نبود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم های حاوی RPV یا TAF دریافت می کنند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. ریلپیویرین: اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه افزایش وزن اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط شامل لباس (واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک) اختلالات کلیوی و ادراری سندرم نفروتیک تنوفوویر آلافنامید: اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم، کهیر و بثورات اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نکروز حاد توبولار، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه و سندرم فانکونی

بارداری: مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. (2.3، 8.1، 12.3). اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 25 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض ODEFSEY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای امتریسیتابین (FTC)، ریلپیویرین (RPV) یا تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده از برنامه Metropolitan Data Centre (Atlantae Data) نشان نمی‌دهد. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. بر اساس تجربه افراد باردار مبتلا به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر RPV تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از یک رژیم ثابت حاوی RPV قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNAHIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) نیازی به تنظیم دوز نیست. قرار گرفتن در معرض کمتر از RPV در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان مشاهده شد. بنابراین، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای ODEFSEY به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در قرار گرفتن در معرض تا 60 و 108 بار (موش و خرگوش، به ترتیب؛ FTC)، 15 و 70 بار (به ترتیب موش و خرگوش، به ترتیب برابر، RPV و 3 برابر موش) و موش‌ها (به ترتیب برابر با RPV و 3 برابر) و موش‌ها، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. TAF) قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در ODEFSEY (به داده ها مراجعه کنید). به همین ترتیب، هنگامی که FTC به موش‌ها و RPV به موش‌ها از طریق شیردهی در قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 و 63 برابر، قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در ODEFSEY، به موش‌ها تزریق شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه ODEFSEY قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. داده‌های داده‌های انسانی گزارش‌های آینده نگر از APR مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای دارویی ODEFSEY قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. امتریسیتابین (FTC): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 0.2% و 3.2% تا 6% CI بود. 2.7٪ (95٪ CI: 1.9٪ تا 3.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی FTC. Rilpivirine (RPV): RPV در ترکیب با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 شرکت کننده باردار مبتلا به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان ارزیابی شد. هر یک از افراد در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر RPV بودند. 12 شرکت‌کننده کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج بارداری برای شش شرکت‌کننده وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) کل RPV تقریباً 30 تا 40٪ در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یکی از شرکت کنندگان کارآزمایی را به دنبال مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها متوقف کرد. در بین 12 شرکت کننده که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 شرکت کننده (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 شرکت کننده (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو شرکت کننده که کنار گذاشته شده بودند وجود نداشت (یک شرکت کننده به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک شرکت کننده رضایت خود را پس گرفت). در بین 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، که از 10 شرکت کننده باردار مبتلا به HIV-1 متولد شده بودند، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. RPV در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده RPV در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 750 مواجهه با رژیم های حاوی RPV در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 550 مورد در معرض در سه ماهه اول و بیش از 200 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 1.4% و 1.4% تا 1.8% (95.0%) بود. (95% CI: 0.3٪ تا 4.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی RPV. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی امتریسیتابین: FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، و 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 108 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با FTC، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. ریلپیویرین: RPV به صورت خوراکی به موش‌های باردار (40، 120 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با RPV در موش ها و خرگوش ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با RPV، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل‌توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید: TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها در مواجهه با TAF مشابه (موش) و تقریباً 53 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه ODEFSEY مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 59 (موش) و 93 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوزهای توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و مواجهه کمتری با تنوفوویر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF، پیش‌داروی دیگری برای تنوفوویر) مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم/کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد، در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 [21] برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه ODEFSEY در فرزندان، عوارض جانبی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده وجود FTC، TAF، و TFV (تنوفوویر) را در شیر انسان گزارش می دهند. مشخص نیست که آیا RPV در شیر انسان وجود دارد یا خیر. RPV در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). داده های ادبیات منتشر شده اثرات نامطلوب FTC یا TAF را بر روی کودک شیرده گزارش نکرده است. مشخص نیست که آیا RPV روی کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، تأثیر دارد یا خیر. مشخص نیست که آیا اجزای ODEFSEY بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا خیر. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 به نوزادان بدون HIV-1، (2) ایجاد مقاومت ویروسی در نوزادان مبتلا به HIV-1، و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. داده ها: ریلپیویرین: در حیوانات، هیچ مطالعه ای برای ارزیابی دفع RPV به طور مستقیم انجام نشده است. با این حال، RPV در نوزادان موش صحرایی که از طریق شیر سدهای تحت درمان قرار گرفتند (تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) اندازه گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی و ایمنی ODEFSEY به عنوان یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر با وزن بدن بیشتر یا مساوی 25 کیلوگرم مشخص شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. هیچ کارآزمایی بالینی کودکان با ODEFSEY انجام نشد. استفاده از ODEFSEY در این گروه سنی توسط مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده RPV+FTC+TDF در بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1، مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده FTC+TAF با EVG+COBI در بزرگسالان مبتلا به HIV-1، و توسط مطالعات کودکان زیر انجام شده با استفاده از مؤلفه‌های ODEF (ODEF) پشتیبانی می‌شود: کارآزمایی‌های 48 هفته‌ای با برچسب باز شرکت‌کنندگان اطفال مبتلا به HIV-1 در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 32 کیلوگرم (N=36) و سنین 6 تا کمتر از 12 سال با وزن حداقل 17 کیلوگرم (N=18) در کودکان مبتلا به HIV-1 که قبلاً درمان نشده‌اند. ایمنی و اثربخشی RPV تجویز شده با سایر داروهای ضد رتروویروسی مشابه در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که درمان ضد رتروویروسی نداشتند در این رژیم مشابه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. کارآزمایی با برچسب باز 48 هفته‌ای روی 26 شرکت‌کننده کودکان مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند، سن کمتر از 12 سال و وزن حداقل 16 کیلوگرم (N=26) تحت درمان با RPV و سایر داروهای ضد رتروویروسی. ایمنی و اثربخشی RPV تجویز شده با سایر داروهای ضد رتروویروسی مشابه با بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به HIV-1 در این رژیم بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] کارآزمایی‌های برچسب باز 48 هفته‌ای در مورد شرکت‌کنندگان اطفال کم سابقه درمان ضدرتروویروسی با وزن کمتر از 38 تا 1 کیلوگرم با HIV-1 سال. (N = 50) و شرکت کنندگان در کودکان از نظر ویروسی سرکوب شده بودند بین سنین 6 تا کمتر از 12 سال با وزن حداقل 25 کیلوگرم (N=52) تحت درمان با FTC+TAF با EVG+COBI. ایمنی و اثربخشی FTC+TAF با EVG+COBI مشابه با بزرگسالان مبتلا به HIV-1 در این رژیم بود، به استثنای کاهش از سطح پایه در تعداد سلول های CD4+ در شرکت کنندگان 6 تا کمتر از 12 سال با وزن حداقل 25 کیلوگرم [به واکنش های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی مراجعه کنید. از آنجایی که این یک قرص ترکیبی با دوز ثابت است، دوز ODEFSEY برای بیماران با سن و وزن پایین‌تر قابل تنظیم نیست. ایمنی و اثربخشی ODEFSEY در بیماران کودکان با وزن کمتر از 25 کیلوگرم ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی، 80 نفر از 97 شرکت‌کننده در سنین 65 سال و بالاتر، FTC+TAF را با EVG+COBI دریافت کردند. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین شرکت کنندگان مسن و افراد بین 12 تا کمتر از 65 سال مشاهده نشده است. کارآزمایی‌های بالینی RPV شامل تعداد کافی شرکت‌کننده 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] را شامل نمی‌شد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز ODEFSEY در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. ODEFSEY در بزرگسالان مبتلا به ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت می کنند باید با احتیاط استفاده شود و افزایش نظارت برای عوارض جانبی مرتبط با RPV در بیماران مبتلا به ESRD توصیه می شود، زیرا غلظت RPV ممکن است به دلیل تغییر متابولیسم، جذب مجدد، توزیع مجدد دارو، افزایش یابد. در روزهای همودیالیز، دوز روزانه ODEFSEY را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ODEFSEY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین تخمینی 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران مبتلا به ESRD که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند، توصیه نمی شود، زیرا ایمنی ODEFSEY در این جمعیت ها ثابت نشده است [به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی 1 مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) تنظیم دوز ODEFSEY توصیه نمی شود. ODEFSEY در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض ODEFSEY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای امتریسیتابین (FTC)، ریلپیویرین (RPV) یا تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده از برنامه Metropolitan Data Centre (Atlantae Data) نشان نمی‌دهد. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. بر اساس تجربه افراد باردار مبتلا به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر RPV تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از یک رژیم ثابت حاوی RPV قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNAHIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) نیازی به تنظیم دوز نیست. قرار گرفتن در معرض کمتر از RPV در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان مشاهده شد. بنابراین، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای ODEFSEY به طور جداگانه در طول دوره اندامزایی در قرار گرفتن در معرض تا 60 و 108 بار (موش و خرگوش، به ترتیب؛ FTC)، 15 و 70 بار (به ترتیب موش و خرگوش، به ترتیب برابر، RPV و 3 برابر موش) و موش‌ها (به ترتیب برابر با RPV و 3 برابر) و موش‌ها، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. TAF) قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در ODEFSEY (به داده ها مراجعه کنید). به همین ترتیب، هنگامی که FTC به موش‌ها و RPV به موش‌ها از طریق شیردهی در قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 و 63 برابر، قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزا در ODEFSEY، به موش‌ها تزریق شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه ODEFSEY قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. داده‌های داده‌های انسانی گزارش‌های آینده نگر از APR مربوط به کلی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای دارویی ODEFSEY قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. امتریسیتابین (FTC): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 5400 مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3900 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 0.2% و 3.2% تا 6% CI بود. 2.7٪ (95٪ CI: 1.9٪ تا 3.7٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی FTC. Rilpivirine (RPV): RPV در ترکیب با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 شرکت کننده باردار مبتلا به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان ارزیابی شد. هر یک از افراد در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر RPV بودند. 12 شرکت‌کننده کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج بارداری برای شش شرکت‌کننده وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) کل RPV تقریباً 30 تا 40٪ در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یکی از شرکت کنندگان کارآزمایی را به دنبال مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها متوقف کرد. در بین 12 شرکت کننده که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 شرکت کننده (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 شرکت کننده (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو شرکت کننده که کنار گذاشته شده بودند وجود نداشت (یک شرکت کننده به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک شرکت کننده رضایت خود را پس گرفت). در بین 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، که از 10 شرکت کننده باردار مبتلا به HIV-1 متولد شده بودند، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. RPV در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده RPV در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 750 مواجهه با رژیم های حاوی RPV در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 550 مورد در معرض در سه ماهه اول و بیش از 200 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 1.4% و 1.4% تا 1.8% (95.0%) بود. (95% CI: 0.3٪ تا 4.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی RPV. تنوفوویر آلافنامید (TAF): بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از بیش از 660 مواجهه با رژیم‌های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 520 مورد در سه ماهه اول و بیش از 130 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.2% و 6.6% CI: 3.6% تا 95% بود. (95% CI: 0.8٪ تا 7.5٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. داده های حیوانی امتریسیتابین: FTC به صورت خوراکی به موش های باردار (250، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، و 7 تا 7 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 108 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با FTC، موش‌ها دوزهایی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در داخل رحم) از طریق بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. ریلپیویرین: RPV به صورت خوراکی به موش‌های باردار (40، 120 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با RPV در موش ها و خرگوش ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با RPV، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل‌توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید: TAF به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها در مواجهه با TAF مشابه (موش) و تقریباً 53 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه شده روزانه ODEFSEY مشاهده نشد. TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 59 (موش) و 93 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوزهای توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که TAF به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و مواجهه کمتری با تنوفوویر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز TAF در مقایسه با تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF، پیش‌داروی دیگری برای تنوفوویر) مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم/کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد، در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 [21] برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه ODEFSEY در فرزندان، عوارض جانبی مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر ODEFSEY ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروسی امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر آلافنامید است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology When higher than recommended RPV doses of 75 mg (3 times the recommended dosage in ODEFSEY) once daily and 300 mg (12 times the recommended dosage in ODEFSEY) once daily were studied in healthy adults, the maximum mean time-matched (95% upper confidence bound) differences in QTcF interval from placebo after baseline correction were 10.7 (15.3) and 23.3 (28.4) milliseconds, respectively. Steady-state administration of RPV 75 mg once daily and 300 mg once daily resulted in a mean steady-state C max approximately 2.6 times and 6.7 times, respectively, higher than the mean C max observed with the recommended 25 mg once daily dose of RPV [see Warnings and Precautions (5.6) ] . The effect of RPV at the recommended dose of 25 mg once daily on the QTcF interval was evaluated in a randomized, placebo-, and active- (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 60 healthy adults, with 13 measurements over 24 hours at steady state. The maximum mean time-matched (95% upper confidence bound) differences in QTcF interval from placebo after baseline correction was 2 (5) milliseconds (i.e., below the threshold of clinical concern). In a thorough QT/QTc study in 48 healthy participants, TAF at the recommended dose and at a dose approximately 5 times the recommended dose, did not affect the QT/QTc interval and did not prolong the PR interval. The effect of FTC on the QT interval is not known.

12.3 Pharmacokinetics Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic properties of the components of ODEFSEY are provided in Table 5. The multiple dose pharmacokinetic parameters of FTC, RPV and TAF and its metabolite tenofovir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of the Components of ODEFSEY Rilpivirine Emtricitabine Tenofovir Alafenamide PBMCs = peripheral blood mononuclear cells; CES1 = carboxylesterase 1. Absorption T max (h) 4 3 1 Effect of moderate fat meal (relative to fasting) Values refer to geometric mean ratio [fed/ fasted] in PK parameters and (90% confidence interval). High-calorie/high-fat meal = ~800 kcal, 50% fat. Moderate-fat meal = ~600 kcal, 27% fat. AUC Ratio = 1.13 (1.03, 1.23) AUC Ratio = 0.91 (0.89, 0.93) AUC Ratio = 1.45 (1.33, 1.58) Effect of high fat meal (relative to fasting) AUC Ratio = 1.72 (1.49, 1.99) AUC Ratio = 0.88 (0.85, 0.90) AUC Ratio = 1.53 (1.39, 1.69) Distribution % Bound to human plasma proteins ~99 <4 ~80 Source of protein binding data In vitro In vitro Ex vivo Blood-to-plasma ratio 0.7 0.6 1.0 Metabolism Metabolism CYP3A Not significantly metabolized Cathepsin A In vivo, TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by cathepsin A in PBMCs and macrophages; and by CES1 in hepatocytes. Upon coadministration with the moderate CYP3A inducer probe efavirenz, TAF exposure was unaffected. (PBMCs) CES1 (hepatocytes) CYP3A (minimal) Elimination Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion Metabolism (>80% of oral dose) t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. Note that the pharmacologically active metabolite, tenofovir diphosphate, has a half-life of 150–180 hours within PBMCs. 50 10 0.51 % Of dose excreted in urine Dosing in mass balance studies: FTC (single dose administration of [ 14 C] emtricitabine after multiple dosing of emtricitabine for ten days); TAF (single dose administration of [ 14 C] tenofovir alafenamide). 6 70 <1 % Of dose excreted in feces 85 13.7 31.7 Table 6 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration with a Meal in Adults with HIV-1 Parameter Mean (CV%) Emtricitabine From Intensive PK analysis in a phase 2 trial in adults with HIV-1 treated with FTC+TAF with EVG+COBI (n=19). Rilpivirine From Population PK analysis in a trial of treatment-naïve adults with HIV-1 treated with RPV (n=679). Tenofovir Alafenamide From Population PK analysis in two trials of treatment-naïve adults with HIV-1 treated within EVG+COBI+FTC+TAF (n=539). Tenofovir From Population PK analysis in two trials of treatment-naïve adults with HIV-1 treated with EVG+COBI+FTC+TAF (n=841). CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 2.1 (20.2) NA 0.16 (51.1) 0.02 (26.1) AUC tau (microgram∙hour per mL) 11.7 (16.6) 2.2 (38.1) 0.21 (71.8) 0.29 (27.4) C trough (microgram per mL) 0.10 (46.7) 0.08 (44.3) NA 0.01 (28.5) Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Population pharmacokinetics analysis of participants with HIV-1 in Phase 2 and Phase 3 trials of FTC+TAF with EVG+COBI showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of TAF up to 75 years of age. The pharmacokinetics of RPV have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients Exposures of TAF in 24 pediatric participants with HIV-1 aged 12 to less than 18 years who received FTC+TAF with EVG+COBI were decreased (23% for TAF AUC) compared to exposures achieved in treatment-naïve adults following administration of FTC+TAF with EVG+COBI. These exposure differences are not thought to be clinically significant based on exposure-response relationships. FTC exposures were similar in adolescents compared to treatment-naïve adults. Exposures of FTC, TAF and TFV in 23 pediatric participants with HIV-1 aged 6 to less than 12 years who received FTC+TAF with EVG+COBI were higher (50 to 80% for AUC) than exposures achieved in adults following the administration of FTC+TAF with EVG+COBI, however, the increase was not considered clinically significant as the safety profiles were similar in adult and pediatric participants. The PK of RPV in pediatric participants with HIV aged 6 to less than 18 years who received RPV 25 mg once daily were comparable to or slightly higher than those obtained in adults with HIV-1 [see Use In Specific Populations (8.4) ] . Race and Gender No clinically significant changes in the pharmacokinetics of the components of ODEFSEY have been observed based on race or gender. Patients with Renal Impairment Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis indicated that RPV exposure was similar in participants with HIV-1 and eGFR 60 to 89 mL per minute by Cockcroft-Gault method, relative to participants with HIV-1 and normal renal function. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of RPV in patients with moderate or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide: The pharmacokinetics of FTC+TAF with EVG+COBI in participants with HIV-1 and renal impairment (eGFR 30 to 69 mL per minute by Cockcroft-Gault method), and in participants with HIV-1 and ESRD (estimated creatinine clearance of less than 15 mL per minute by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis were evaluated in subsets of virologically-suppressed participants in open-label trials. The pharmacokinetics of TAF were similar among healthy participants, participants with HIV-1 and mild or moderate renal impairment, and participants with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis; increases in FTC and TFV exposures in participants with HIV-1 and renal impairment were not considered clinically relevant (Table 7). Table 7 Pharmacokinetics of FTC and a Metabolite of TAF (Tenofovir) in Adults with HIV-1 and Renal Impairment as Compared to Participants with Normal Renal Function AUC tau (microgram-hour per mL) Mean (CV%) Estimated Creatinine Clearance By Cockcroft-Gault method. ≥90 mL per minute (N=18) From a phase 2 trial in adults with HIV-1 and normal renal function treated with FTC+TAF with EVG+COBI. 60–89 mL per minute (N=11) These participants had an eGFR ranging from 60 to 69 mL per minute. 30–59 mL per minute (N=18) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and renal impairment treated with FTC+TAF with EVG+COBI. <15 mL per minute (N=12) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis treated with FTC+TAF with EVG+COBI; PK assessed prior to hemodialysis following 3 consecutive daily doses of FTC+TAF with EVG+COBI. Emtricitabine 11.4 (11.9) 17.6 (18.2) 23.0 (23.6) 62.9 (48.0) N=11. Tenofovir 0.32 (14.9) 0.46 (31.5) 0.61 (28.4) 8.72 (39.4) N=10. Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC have not been studied in participants with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited. Rilpivirine: In a study comparing 8 participants with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls and 8 participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple-dose exposure of RPV was 47% higher in participants with mild hepatic impairment and 5% higher in participants with moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Tenofovir Alafenamide: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of tenofovir alafenamide or its metabolite tenofovir were not observed in participants with mild, moderate (Child-Pugh A and B), or severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in participants with hepatitis B and/or C virus. Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis B and/or C virus coinfection had no clinically relevant effect on the exposure of RPV. Pregnancy and Postpartum Rilpivirine: The exposure (C 0h and AUC 24h ) to total RPV after intake of RPV 25 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was 30 to 40% lower during pregnancy (similar for the second and third trimester), compared with postpartum (see Table 8 ). However, the exposure during pregnancy was not significantly different from exposures obtained in Phase 3 trials of RPV-containing regimens. Based on the exposure-response relationship for RPV, this decrease is not considered clinically relevant in patients who are virologically-suppressed. The protein binding of RPV was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum. Table 8 Pharmacokinetic Results of Total Rilpivirine After Administration of Rilpivirine 25 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2nd Trimester of Pregnancy, the 3rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total rilpivirine (mean ± SD, t max : median [range]) Postpartum (6–12 Weeks) (n=11) 2 nd Trimester of pregnancy (n=15) 3 rd Trimester of pregnancy (n=13) C 0h , ng/mL 111 ± 69.2 65.0 ± 23.9 63.5 ± 26.2 C min , ng/mL 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max , ng/mL 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 t max , h 4.00 (2.03–25.08) 4.00 (1.00–9.00) 4.00 (2.00–24.93) AUC 24h , ng.h/mL 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662 Drug Interaction Studies Rilpivirine: RPV is primarily metabolized by CYP3A, and drugs that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of RPV. RPV at a dose of 25 mg once daily is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. TAF is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or UGT1A1. TAF is a weak inhibitor of CYP3A in vitro. TAF is not an inhibitor or inducer of CYP3A in vivo. The drug interaction studies described in Tables 9–12 were conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF) or the components of ODEFSEY (FTC, RPV, or TAF) administered individually. The effects of coadministered drugs on the exposures of RPV and TAF are shown in Tables 9 and 10, respectively. The effects of RPV and TAF on the exposure of coadministered drugs are shown in Tables 11 and 12, respectively. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 9 Changes in Pharmacokinetic Parameters for RPV in the Presence of Coadministered Drugs in Healthy Participants Coadministered Drug Dose/Schedule Mean Ratio of RPV Pharmacokinetic Parameters With/Without Coadministered Drug (90% CI); No Effect = 1.00 Coadministered Drug (mg) RPV (mg) N C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available; ↔=no change Acetaminophen 500 single dose 150 once daily 25 mg, 75 mg, and 150 mg of RPV is 1, 3, and 6 times the recommended dose of RPV in ODEFSEY, respectively. 16 1.09 (1.01, 1.18) 1.16 (1.10, 1.22) 1.26 (1.16, 1.38) Atorvastatin 40 once daily 150 once daily 16 0.91 (0.79, 1.06) 0.90 (0.81, 0.99) 0.90 (0.84, 0.96) Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily 16 1.17 (1.08, 1.27) 1.25 (1.16, 1.35) 1.18 (1.09, 1.28) Ethinylestradiol/Norethindrone 0.035 once daily /1 mg once daily 25 once daily Study conducted with RPV. 15 ↔ Comparison based on historic controls. ↔ ↔ Famotidine 40 single dose taken 12 hours before RPV 150 single dose 24 0.99 (0.84, 1.16) 0.91 (0.78, 1.07) NA Famotidine 40 single dose taken 2 hours before RPV 150 single dose 23 0.15 (0.12, 0.19) 0.24 (0.20, 0.28) NA Famotidine 40 single dose taken 4 hours after RPV 150 single dose 24 1.21 (1.06, 1.39) 1.13 (1.01, 1.27) NA Ketoconazole 400 once daily 150 once daily 15 1.30 (1.13, 1.48) 1.49 (1.31, 1.70) 1.76 (1.57, 1.97) Methadone 60–100 once daily, individualized dose 25 once daily 12 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 42 0.97 (0.92, 1.02) 0.95 (0.91, 0.98) 0.93 (0.89, 0.97) Omeprazole 20 once daily 25 single dose 15 0.30 (0.24, 0.38) 0.35 (0.28, 0.44) NA Rifabutin 300 once daily 25 once daily 18 0.69 (0.62, 0.76) 0.58 (0.52, 0.65) 0.52 (0.46, 0.59) Rifampin 600 once daily 150 once daily 16 0.31 (0.27, 0.36) 0.20 (0.18, 0.23) 0.11 (0.10, 0.13) Simeprevir 25 once daily 150 once daily 23 1.04 (0.95, 1.30) 1.12 (1.05, 1.19) 1.25 (1.16, 1.35) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 0.92 (0.85, 0.99) 0.98 (0.92, 1.05) 1.04 (0.98, 1.09) Sofosbuvir/velpatasvir 400/100 once daily 10 once daily Study conducted with FTC/RPV/TDF. 24 0.93 (0.88,0.98) 0.95 (0.90, 1.00) 0.96 (0.90,1.03) Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 400/100/100 + 100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV patients. once daily 25 once daily 30 0.79 (0.74, 0.84) 0.80 (0.76, 0.85) 0.82 (0.77, 0.87) Table 10 Changes in Pharmacokinetic Parameters for TAF in the Presence of the Coadministered Drug in Healthy Participants Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TAF (mg) N Mean Ratio of Tenofovir Alafenamide Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available Cobicistat Increases TAF exposure via inhibition of intestinal P-glycoprotein. 150 once daily 8 once daily 12 2.83 (2.20, 3.65) 2.65 (2.29, 3.07) NA Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 42 1.03 (0.94, 1.14) 1.32 (1.25, 1.40) NA Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 400/100/100 + 100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in patients with HCV. once daily 25 once daily 30 1.32 (1.17, 1.48) 1.52 (1.43,1.61) NA Table 11 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of RPV in Healthy Participants Coadministered Drug Dose/Schedule Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters With/Without RPV (90% CI); No Effect = 1.00 Coadministered Drug (mg) RPV (mg) N C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available Acetaminophen 500 single dose 150 once daily 25 mg, 75 mg, and 150 mg of RPV is 1, 3, and 6 times the recommended dose of RPV in ODEFSEY, respectively. 16 0.97 (0.86, 1.10) 0.92 (0.85, 0.99) NA Atorvastatin 40 once daily 150 once daily 16 1.35 (1.08, 1.68) 1.04 (0.97, 1.12) 0.85 (0.69, 1.03) 2-hydroxy-atorvastatin 1.58 (1.33, 1.87) 1.39 (1.29, 1.50) 1.32 (1.10, 1.58) 4-hydroxy-atorvastatin 1.28 (1.15, 1.43) 1.23 (1.13, 1.33) NA Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily 16 0.98 (0.85, 1.13) 1.03 (0.95, 1.13) NA Digoxin 0.5 single dose 25 once daily Study conducted with RPV. 22 1.06 (0.97, 1.17) 0.98 (0.93, 1.04) AUC (0–last) . NA Ethinylestradiol 0.035 once daily 25 once daily 17 1.17 (1.06, 1.30) 1.14 (1.10, 1.19) 1.09 (1.03, 1.16) Norethindrone 1 mg once daily 0.94 (0.83, 1.06) 0.89 (0.84, 0.94) 0.99 (0.90, 1.08) Ketoconazole 400 once daily 150 once daily 14 0.85 (0.80, 0.90) 0.76 (0.70, 0.82) 0.34 (0.25, 0.46) Ledipasvir 90 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 41 1.01 (0.97, 1.05) 1.02 (0.97, 1.06) 1.02 (0.98, 1.07) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 41 0.96 (0.89, 1.04) 1.05 (1.01, 1.09) NA GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.08 (1.05, 1.11) 1.08 (1.06, 1.10) 1.10 (1.07, 1.12) R(-) methadone 60–100 once daily, individualized dose 25 once daily 13 0.86 (0.78, 0.95) 0.84 (0.74, 0.95) 0.78 (0.67, 0.91) S(+) methadone 0.87 (0.78, 0.97) 0.84 (0.74, 0.96) 0.79 (0.67, 0.92) Metformin 850 single dose 25 once daily 20 1.02 (0.95, 1.10) 0.97 (0.90,1.06) N (maximum number of participants with data for AUC (0–∞) =15) NA Rifampin 600 once daily 150 once daily 16 1.02 (0.93, 1.12) 0.99 (0.92, 1.07) NA 25-desacetylrifampin 1.00 (0.87, 1.15) 0.91 (0.77, 1.07) NA Simeprevir 150 once daily 25 once daily 21 1.10 (0.97, 1.26) 1.06 (0.94, 1.19) 0.96 (0.83, 1.11) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 0.93 (0.80, 1.08) 0.97 (0.87, 1.08) NA N -desmethyl-sildenafil 0.90 (0.80, 1.02) 0.92 (0.85, 0.99) NA Sofosbuvir GS-331007 400 once daily 25 once daily Study conducted with FTC/RPV/TDF. 24 1.09 (0.95, 1.25) 0.96 (0.90, 1.01) 1.16 (1.10, 1.24) 1.04 (1.00, 1.07) NA 1.12 (1.07, 1.17) Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 24 0.96 (0.85, 1.10) 0.99 (0.88, 1.11) 1.02 (0.91, 1.15) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 30 0.95 (0.86, 1.05) 1.01 (0.97, 1.06) NA GS-331007 1.02 (0.98, 1.06) 1.04 (1.01, 1.06) NA Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 30 1.05 (0.96, 1.16) 1.01 (0.94, 1.07) 1.01 (0.95, 1.09) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 25 once daily 30 0.96 (0.84, 1.11) 0.94 (0.84, 1.05) 1.02 (0.92, 1.12) Table 12 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of TAF in Healthy Participants Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TAF (mg) N Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available Midazolam A sensitive CYP3A4 substrate. 2.5 single dose, orally 25 once daily Study conducted with TAF. 18 1.02 (0.92, 1.13) 1.13 (1.04, 1.23) NA 1 single dose, IV 0.99 (0.89, 1.11) 1.08 (1.04, 1.13) NA Ledipasvir Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 90/400 once daily 25 once daily 41 1.01 (0.97, 1.05) 1.02 (0.97, 1.06) 1.02 (0.98,1.07) Sofosbuvir 0.96 (0.89, 1.04) 1.05 (1.01, 1.09) NA GS-331007 , The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.08 (1.05, 1.11) 1.08 (1.06, 1.10) 1.10 (1.07, 1.12) Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily/ethinyl estradiol 0.025 once daily 25 once daily Study conducted with FTC/TAF. 29 1.17 (1.07,1.26) 1.12 (1.07, 1.17) 1.16 (1.08,1.24) Norgestrel 1.10 (1.02, 1.18) 1.09 (1.01, 1.18) 1.11 (1.03,1.20) Ethinyl estradiol 1.22 (1.15, 1.29) 1.11 (1.07, 1.16) 1.02 (0.93,1.12) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 30 0.95 (0.86, 1.05) 1.01 (0.97, 1.06) NA GS-331007 1.02 (0.98, 1.06) 1.04 (1.01, 1.06) NA Velpatasvir 100 once daily 1.05 (0.96, 1.16) 1.01 (0.94, 1.07) 1.01 (0.95,1.09) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 0.96 (0.84, 1.11) 0.94 (0.84, 1.05) 1.02 (0.92,1.12)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Emtricitabine: FTC, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase (RT) by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA which results in chain termination. Emtricitabine 5′-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, Ɛ, and mitochondrial DNA polymerase γ. Rilpivirine: RPV is a diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV-1 and inhibits HIV-1 replication by non-competitive inhibition of HIV-1 RT. RPV does not inhibit the human cellular DNA polymerases α, β, and mitochondrial DNA polymerase γ. Tenofovir Alafenamide: TAF is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to TAF allows for permeation into cells and then TAF is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphorylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through incorporation into viral DNA by the HIV reverse transcriptase, which results in DNA chain termination. Tenofovir has activity against human immunodeficiency virus (HIV-1). Cell culture studies have shown that both tenofovir and FTC can be fully phosphorylated when combined in cells. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases that include mitochondrial DNA polymerase γ and there is no evidence of toxicity to mitochondria cell culture. Antiviral Activity in Cell Culture Emtricitabine, Rilpivirine, and Tenofovir Alafenamide: The combinations of FTC, RPV, and TAF were not antagonistic with each other in cell culture combination antiviral activity assays. In addition, FTC, RPV, and TAF were not antagonistic with a panel of representatives from the major classes of approved anti-HIV agents (NNRTIs, NRTIs, INSTIs, and PIs). Emtricitabine: The antiviral activity of FTC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and primary peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). The EC 50 values for FTC were in the range of 1.3–640 nM. FTC displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 7–75 nM) and showed strain-specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 7–1500 nM). Rilpivirine: RPV exhibited activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 in an acutely infected T-cell line with a median EC 50 value for HIV-1 IIIB of 0.73 nM. RPV demonstrated limited activity in cell culture against HIV-2 with a median EC 50 value of 5220 nM (range 2510–10,830 nM). RPV demonstrated antiviral activity against a broad panel of HIV-1 group M (subtype A, B, C, D, F, G, H) primary isolates with EC 50 values ranging from 0.07–1.01 nM and was less active against group O primary isolates with EC 50 values ranging from 2.88–8.45 nM. Tenofovir Alafenamide: The antiviral activity of TAF against laboratory and clinical isolates of HIV-1 subtype B was assessed in lymphoblastoid cell lines, PBMCs, primary monocyte/macrophage cells and CD4-T lymphocytes. The EC 50 values for TAF ranged from 2.0–14.7 nM. TAF displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M, N, O), including sub-types A, B, C, D, E, F, and G (EC 50 values ranged from 0.10–12.0 nM) and strain specific activity against HIV-2 (EC 50 values ranged from 0.91–2.63 nM). Resistance In Cell Culture Emtricitabine: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to FTC were selected in cell culture. Reduced susceptibility to FTC was associated with M184V or I substitutions in HIV-1 RT. Rilpivirine: RPV-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type HIV-1 of different origins and subtypes as well as NNRTI-resistant HIV-1. The frequently observed amino acid substitutions that emerged and conferred decreased phenotypic susceptibility to RPV included: L100I, K101E, V106I and A, V108I, E138K and G, Q, R, V179F and I, Y181C and I, V189I, G190E, H221Y, F227C, and M230I and L. Tenofovir Alafenamide: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in HIV-1 RT, sometimes in the presence of S68N or L429I substitutions; in addition, a K70E substitution in HIV-1 RT was observed. In Clinical Trials In Participants With HIV-1 and No Antiretroviral Treatment History Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide: The resistance profile of ODEFSEY for the treatment of HIV-1 is based on studies of FTC+TAF with EVG+COBI in the treatment of HIV-1 . In a pooled analysis of antiretroviral-naïve participants, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all participants with HIV-1 RNA greater than 400 copies per mL at confirmed virologic failure, at Week 48, or at time of early study drug discontinuation. Genotypic resistance developed in 7 of 14 evaluable participants. The resistance–associated substitutions that emerged were M184V/I (N=7) and K65R (N=1). Three participants had virus with emergent R, H, or E at the polymorphic Q207 residue in reverse transcriptase. Rilpivirine: In the Week 96 pooled resistance analysis for adult participants receiving RPV or efavirenz in combination with FTC/TDF, the emergence of resistance was greater among participants' viruses in the RPV+FTC/TDF arm compared to the efavirenz+FTC/TDF arm and was dependent on baseline viral load. In the Week 96 resistance analysis, 14% (77/550) of the participants in the RPV+FTC/TDF arm and 8% (43/546) of the participants in the efavirenz+FTC/TDF arm qualified for resistance analysis; 61% (47/77) of the participants who qualified for resistance analysis (resistance-analysis participants) in the RPV+FTC/TDF arm had virus with genotypic and/or phenotypic resistance to RPV compared to 42% (18/43) of the resistance-analysis participants in the efavirenz+FTC/TDF arm who had genotypic and/or phenotypic resistance to efavirenz. Moreover, genotypic and/or phenotypic resistance to emtricitabine or tenofovir emerged in viruses from 57% (44/77) of the resistance-analysis participants in the RPV arm compared to 26% (11/43) in the efavirenz arm. Emerging NNRTI substitutions in the RPV resistance analysis of participants' viruses included V90I, K101E/P/T, E138K/A/Q/G, V179I/L, Y181C/I, V189I, H221Y, F227C/L, and M230L, which were associated with an RPV phenotypic fold change range of 2.6–621. The E138K substitution emerged most frequently during RPV treatment, commonly in combination with the M184I substitution. The emtricitabine and lamivudine resistance-associated substitutions M184I or V and NRTI resistance-associated substitutions (A62V, K65R/N, D67N/G, K70E, Y115F, K219E/R) emerged more frequently in the RPV resistance-analysis participants than in efavirenz resistance-analysis participants . NNRTI- and NRTI-resistance substitutions emerged less frequently in the resistance analysis of viruses from participants with baseline viral loads of less than or equal to 100,000 copies/mL compared to viruses from participants with baseline viral loads of greater than 100,000 copies/mL: 23% (10/44) compared to 77% (34/44) of NNRTI-resistance substitutions and 20% (9/44) compared to 80% (35/44) of NRTI-resistance substitutions. This difference was also observed for the individual emtricitabine/lamivudine and tenofovir resistance substitutions: 22% (9/41) compared to 78% (32/41) for M184I/V and 0% (0/8) compared to 100% (8/8) for K65R/N. Additionally, NNRTI and/or NRTI-resistance substitutions emerged less frequently in the resistance analysis of the viruses from participants with baseline CD4+ cell counts greater than or equal to 200 cells/mm 3 compared to the viruses from participants with baseline CD4+ cell counts less than 200 cells/mm 3 : 32% (14/44) compared to 68% (30/44) of NNRTI-resistance substitutions and 27% (12/44) compared to 73% (32/44) of NRTI-resistance substitutions. In Virologically-Suppressed Participants Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide: One participant was identified with emergent resistance to FTC or TAF (M184M/I) out of 4 virologic failure participants in a clinical study of virologically-suppressed participants who switched from a regimen containing FTC+TDF to FTC+TAF with EVG+COBI (N=799). Rilpivirine: Through Week 48, 4 participants who switched their protease inhibitor-based regimen to FTC/RPV/TDF (4 of 469 participants, 0.9%) and 1 participant who maintained their regimen (1 of 159 participants, 0.6%) developed genotypic and/or phenotypic resistance to a study drug. All 4 of the participants who had resistance emergence on FTC/RPV/TDF had evidence of FTC resistance and 3 of the participants had evidence of RPV resistance. ODEFSEY: Through Week 48, in participants who switched to ODEFSEY from FTC/RPV/TDF or EFV/FTC/TDF (Trials 1216 (N=316) and 1160 (N=438), respectively), of seven participants who developed virologic failure, three participants had detectable NNRTI and/or NRTI resistance substitutions at virologic failure that were pre-existing in the baseline sample by proviral DNA sequencing; one of these participants resuppressed while maintaining ODEFSEY. Cross-Resistance Emtricitabine: FTC-resistant viruses with the M184V/I substitution were cross-resistant to lamivudine, but retained …

Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic properties of the components of ODEFSEY are provided in Table 5. The multiple dose pharmacokinetic parameters of FTC, RPV and TAF and its metabolite tenofovir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of the Components of ODEFSEY Rilpivirine Emtricitabine Tenofovir Alafenamide PBMCs = peripheral blood mononuclear cells; CES1 = carboxylesterase 1. Absorption T max (h) 4 3 1 Effect of moderate fat meal (relative to fasting) Values refer to geometric mean ratio [fed/ fasted] in PK parameters and (90% confidence interval). High-calorie/high-fat meal = ~800 kcal, 50% fat. Moderate-fat meal = ~600 kcal, 27% fat. AUC Ratio = 1.13 (1.03, 1.23) AUC Ratio = 0.91 (0.89, 0.93) AUC Ratio = 1.45 (1.33, 1.58) Effect of high fat meal (relative to fasting) AUC Ratio = 1.72 (1.49, 1.99) AUC Ratio = 0.88 (0.85, 0.90) AUC Ratio = 1.53 (1.39, 1.69) Distribution % Bound to human plasma proteins ~99 <4 ~80 Source of protein binding data In vitro In vitro Ex vivo Blood-to-plasma ratio 0.7 0.6 1.0 Metabolism Metabolism CYP3A Not significantly metabolized Cathepsin A In vivo, TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by cathepsin A in PBMCs and macrophages; and by CES1 in hepatocytes. Upon coadministration with the moderate CYP3A inducer probe efavirenz, TAF exposure was unaffected. (PBMCs) CES1 (hepatocytes) CYP3A (minimal) Elimination Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion Metabolism (>80% of oral dose) t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. Note that the pharmacologically active metabolite, tenofovir diphosphate, has a half-life of 150–180 hours within PBMCs. 50 10 0.51 % Of dose excreted in urine Dosing in mass balance studies: FTC (single dose administration of [ 14 C] emtricitabine after multiple dosing of emtricitabine for ten days); TAF (single dose administration of [ 14 C] tenofovir alafenamide). 6 70 <1 % Of dose excreted in feces 85 13.7 31.7 Table 6 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration with a Meal in Adults with HIV-1 Parameter Mean (CV%) Emtricitabine From Intensive PK analysis in a phase 2 trial in adults with HIV-1 treated with FTC+TAF with EVG+COBI (n=19). Rilpivirine From Population PK analysis in a trial of treatment-naïve adults with HIV-1 treated with RPV (n=679). Tenofovir Alafenamide From Population PK analysis in two trials of treatment-naïve adults with HIV-1 treated within EVG+COBI+FTC+TAF (n=539). Tenofovir From Population PK analysis in two trials of treatment-naïve adults with HIV-1 treated with EVG+COBI+FTC+TAF (n=841). CV = Coefficient of Variation; NA = Not Applicable C max (microgram per mL) 2.1 (20.2) NA 0.16 (51.1) 0.02 (26.1) AUC tau (microgram∙hour per mL) 11.7 (16.6) 2.2 (38.1) 0.21 (71.8) 0.29 (27.4) C trough (microgram per mL) 0.10 (46.7) 0.08 (44.3) NA 0.01 (28.5) Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Population pharmacokinetics analysis of participants with HIV-1 in Phase 2 and Phase 3 trials of FTC+TAF with EVG+COBI showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of TAF up to 75 years of age. The pharmacokinetics of RPV have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients Exposures of TAF in 24 pediatric participants with HIV-1 aged 12 to less than 18 years who received FTC+TAF with EVG+COBI were decreased (23% for TAF AUC) compared to exposures achieved in treatment-naïve adults following administration of FTC+TAF with EVG+COBI. These exposure differences are not thought to be clinically significant based on exposure-response relationships. FTC exposures were similar in adolescents compared to treatment-naïve adults. Exposures of FTC, TAF and TFV in 23 pediatric participants with HIV-1 aged 6 to less than 12 years who received FTC+TAF with EVG+COBI were higher (50 to 80% for AUC) than exposures achieved in adults following the administration of FTC+TAF with EVG+COBI, however, the increase was not considered clinically significant as the safety profiles were similar in adult and pediatric participants. The PK of RPV in pediatric participants with HIV aged 6 to less than 18 years who received RPV 25 mg once daily were comparable to or slightly higher than those obtained in adults with HIV-1 [see Use In Specific Populations (8.4) ] . Race and Gender No clinically significant changes in the pharmacokinetics of the components of ODEFSEY have been observed based on race or gender. Patients with Renal Impairment Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis indicated that RPV exposure was similar in participants with HIV-1 and eGFR 60 to 89 mL per minute by Cockcroft-Gault method, relative to participants with HIV-1 and normal renal function. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of RPV in patients with moderate or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide: The pharmacokinetics of FTC+TAF with EVG+COBI in participants with HIV-1 and renal impairment (eGFR 30 to 69 mL per minute by Cockcroft-Gault method), and in participants with HIV-1 and ESRD (estimated creatinine clearance of less than 15 mL per minute by Cockcroft-Gault method) receiving chronic hemodialysis were evaluated in subsets of virologically-suppressed participants in open-label trials. The pharmacokinetics of TAF were similar among healthy participants, participants with HIV-1 and mild or moderate renal impairment, and participants with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis; increases in FTC and TFV exposures in participants with HIV-1 and renal impairment were not considered clinically relevant (Table 7). Table 7 Pharmacokinetics of FTC and a Metabolite of TAF (Tenofovir) in Adults with HIV-1 and Renal Impairment as Compared to Participants with Normal Renal Function AUC tau (microgram-hour per mL) Mean (CV%) Estimated Creatinine Clearance By Cockcroft-Gault method. ≥90 mL per minute (N=18) From a phase 2 trial in adults with HIV-1 and normal renal function treated with FTC+TAF with EVG+COBI. 60–89 mL per minute (N=11) These participants had an eGFR ranging from 60 to 69 mL per minute. 30–59 mL per minute (N=18) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and renal impairment treated with FTC+TAF with EVG+COBI. <15 mL per minute (N=12) From a phase 3 trial in adults with HIV-1 and ESRD receiving chronic hemodialysis treated with FTC+TAF with EVG+COBI; PK assessed prior to hemodialysis following 3 consecutive daily doses of FTC+TAF with EVG+COBI. Emtricitabine 11.4 (11.9) 17.6 (18.2) 23.0 (23.6) 62.9 (48.0) N=11. Tenofovir 0.32 (14.9) 0.46 (31.5) 0.61 (28.4) 8.72 (39.4) N=10. Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC have not been studied in participants with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited. Rilpivirine: In a study comparing 8 participants with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls and 8 participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple-dose exposure of RPV was 47% higher in participants with mild hepatic impairment and 5% higher in participants with moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Tenofovir Alafenamide: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of tenofovir alafenamide or its metabolite tenofovir were not observed in participants with mild, moderate (Child-Pugh A and B), or severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of FTC and TAF have not been fully evaluated in participants with hepatitis B and/or C virus. Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis B and/or C virus coinfection had no clinically relevant effect on the exposure of RPV. Pregnancy and Postpartum Rilpivirine: The exposure (C 0h and AUC 24h ) to total RPV after intake of RPV 25 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was 30 to 40% lower during pregnancy (similar for the second and third trimester), compared with postpartum (see Table 8 ). However, the exposure during pregnancy was not significantly different from exposures obtained in Phase 3 trials of RPV-containing regimens. Based on the exposure-response relationship for RPV, this decrease is not considered clinically relevant in patients who are virologically-suppressed. The protein binding of RPV was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum. Table 8 Pharmacokinetic Results of Total Rilpivirine After Administration of Rilpivirine 25 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2nd Trimester of Pregnancy, the 3rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total rilpivirine (mean ± SD, t max : median [range]) Postpartum (6–12 Weeks) (n=11) 2 nd Trimester of pregnancy (n=15) 3 rd Trimester of pregnancy (n=13) C 0h , ng/mL 111 ± 69.2 65.0 ± 23.9 63.5 ± 26.2 C min , ng/mL 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max , ng/mL 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 t max , h 4.00 (2.03–25.08) 4.00 (1.00–9.00) 4.00 (2.00–24.93) AUC 24h , ng.h/mL 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662 Drug Interaction Studies Rilpivirine: RPV is primarily metabolized by CYP3A, and drugs that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of RPV. RPV at a dose of 25 mg once daily is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. TAF is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or UGT1A1. TAF is a weak inhibitor of CYP3A in vitro. TAF is not an inhibitor or inducer of CYP3A in vivo. The drug interaction studies described in Tables 9–12 were conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF) or the components of ODEFSEY (FTC, RPV, or TAF) administered individually. The effects of coadministered drugs on the exposures of RPV and TAF are shown in Tables 9 and 10, respectively. The effects of RPV and TAF on the exposure of coadministered drugs are shown in Tables 11 and 12, respectively. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 9 Changes in Pharmacokinetic Parameters for RPV in the Presence of Coadministered Drugs in Healthy Participants Coadministered Drug Dose/Schedule Mean Ratio of RPV Pharmacokinetic Parameters With/Without Coadministered Drug (90% CI); No Effect = 1.00 Coadministered Drug (mg) RPV (mg) N C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available; ↔=no change Acetaminophen 500 single dose 150 once daily 25 mg, 75 mg, and 150 mg of RPV is 1, 3, and 6 times the recommended dose of RPV in ODEFSEY, respectively. 16 1.09 (1.01, 1.18) 1.16 (1.10, 1.22) 1.26 (1.16, 1.38) Atorvastatin 40 once daily 150 once daily 16 0.91 (0.79, 1.06) 0.90 (0.81, 0.99) 0.90 (0.84, 0.96) Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily 16 1.17 (1.08, 1.27) 1.25 (1.16, 1.35) 1.18 (1.09, 1.28) Ethinylestradiol/Norethindrone 0.035 once daily /1 mg once daily 25 once daily Study conducted with RPV. 15 ↔ Comparison based on historic controls. ↔ ↔ Famotidine 40 single dose taken 12 hours before RPV 150 single dose 24 0.99 (0.84, 1.16) 0.91 (0.78, 1.07) NA Famotidine 40 single dose taken 2 hours before RPV 150 single dose 23 0.15 (0.12, 0.19) 0.24 (0.20, 0.28) NA Famotidine 40 single dose taken 4 hours after RPV 150 single dose 24 1.21 (1.06, 1.39) 1.13 (1.01, 1.27) NA Ketoconazole 400 once daily 150 once daily 15 1.30 (1.13, 1.48) 1.49 (1.31, 1.70) 1.76 (1.57, 1.97) Methadone 60–100 once daily, individualized dose 25 once daily 12 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 42 0.97 (0.92, 1.02) 0.95 (0.91, 0.98) 0.93 (0.89, 0.97) Omeprazole 20 once daily 25 single dose 15 0.30 (0.24, 0.38) 0.35 (0.28, 0.44) NA Rifabutin 300 once daily 25 once daily 18 0.69 (0.62, 0.76) 0.58 (0.52, 0.65) 0.52 (0.46, 0.59) Rifampin 600 once daily 150 once daily 16 0.31 (0.27, 0.36) 0.20 (0.18, 0.23) 0.11 (0.10, 0.13) Simeprevir 25 once daily 150 once daily 23 1.04 (0.95, 1.30) 1.12 (1.05, 1.19) 1.25 (1.16, 1.35) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 0.92 (0.85, 0.99) 0.98 (0.92, 1.05) 1.04 (0.98, 1.09) Sofosbuvir/velpatasvir 400/100 once daily 10 once daily Study conducted with FTC/RPV/TDF. 24 0.93 (0.88,0.98) 0.95 (0.90, 1.00) 0.96 (0.90,1.03) Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 400/100/100 + 100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV patients. once daily 25 once daily 30 0.79 (0.74, 0.84) 0.80 (0.76, 0.85) 0.82 (0.77, 0.87) Table 10 Changes in Pharmacokinetic Parameters for TAF in the Presence of the Coadministered Drug in Healthy Participants Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TAF (mg) N Mean Ratio of Tenofovir Alafenamide Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available Cobicistat Increases TAF exposure via inhibition of intestinal P-glycoprotein. 150 once daily 8 once daily 12 2.83 (2.20, 3.65) 2.65 (2.29, 3.07) NA Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 42 1.03 (0.94, 1.14) 1.32 (1.25, 1.40) NA Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 400/100/100 + 100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in patients with HCV. once daily 25 once daily 30 1.32 (1.17, 1.48) 1.52 (1.43,1.61) NA Table 11 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of RPV in Healthy Participants Coadministered Drug Dose/Schedule Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters With/Without RPV (90% CI); No Effect = 1.00 Coadministered Drug (mg) RPV (mg) N C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available Acetaminophen 500 single dose 150 once daily 25 mg, 75 mg, and 150 mg of RPV is 1, 3, and 6 times the recommended dose of RPV in ODEFSEY, respectively. 16 0.97 (0.86, 1.10) 0.92 (0.85, 0.99) NA Atorvastatin 40 once daily 150 once daily 16 1.35 (1.08, 1.68) 1.04 (0.97, 1.12) 0.85 (0.69, 1.03) 2-hydroxy-atorvastatin 1.58 (1.33, 1.87) 1.39 (1.29, 1.50) 1.32 (1.10, 1.58) 4-hydroxy-atorvastatin 1.28 (1.15, 1.43) 1.23 (1.13, 1.33) NA Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily 16 0.98 (0.85, 1.13) 1.03 (0.95, 1.13) NA Digoxin 0.5 single dose 25 once daily Study conducted with RPV. 22 1.06 (0.97, 1.17) 0.98 (0.93, 1.04) AUC (0–last) . NA Ethinylestradiol 0.035 once daily 25 once daily 17 1.17 (1.06, 1.30) 1.14 (1.10, 1.19) 1.09 (1.03, 1.16) Norethindrone 1 mg once daily 0.94 (0.83, 1.06) 0.89 (0.84, 0.94) 0.99 (0.90, 1.08) Ketoconazole 400 once daily 150 once daily 14 0.85 (0.80, 0.90) 0.76 (0.70, 0.82) 0.34 (0.25, 0.46) Ledipasvir 90 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 41 1.01 (0.97, 1.05) 1.02 (0.97, 1.06) 1.02 (0.98, 1.07) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 41 0.96 (0.89, 1.04) 1.05 (1.01, 1.09) NA GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.08 (1.05, 1.11) 1.08 (1.06, 1.10) 1.10 (1.07, 1.12) R(-) methadone 60–100 once daily, individualized dose 25 once daily 13 0.86 (0.78, 0.95) 0.84 (0.74, 0.95) 0.78 (0.67, 0.91) S(+) methadone 0.87 (0.78, 0.97) 0.84 (0.74, 0.96) 0.79 (0.67, 0.92) Metformin 850 single dose 25 once daily 20 1.02 (0.95, 1.10) 0.97 (0.90,1.06) N (maximum number of participants with data for AUC (0–∞) =15) NA Rifampin 600 once daily 150 once daily 16 1.02 (0.93, 1.12) 0.99 (0.92, 1.07) NA 25-desacetylrifampin 1.00 (0.87, 1.15) 0.91 (0.77, 1.07) NA Simeprevir 150 once daily 25 once daily 21 1.10 (0.97, 1.26) 1.06 (0.94, 1.19) 0.96 (0.83, 1.11) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 0.93 (0.80, 1.08) 0.97 (0.87, 1.08) NA N -desmethyl-sildenafil 0.90 (0.80, 1.02) 0.92 (0.85, 0.99) NA Sofosbuvir GS-331007 400 once daily 25 once daily Study conducted with FTC/RPV/TDF. 24 1.09 (0.95, 1.25) 0.96 (0.90, 1.01) 1.16 (1.10, 1.24) 1.04 (1.00, 1.07) NA 1.12 (1.07, 1.17) Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 24 0.96 (0.85, 1.10) 0.99 (0.88, 1.11) 1.02 (0.91, 1.15) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 30 0.95 (0.86, 1.05) 1.01 (0.97, 1.06) NA GS-331007 1.02 (0.98, 1.06) 1.04 (1.01, 1.06) NA Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 30 1.05 (0.96, 1.16) 1.01 (0.94, 1.07) 1.01 (0.95, 1.09) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 25 once daily 30 0.96 (0.84, 1.11) 0.94 (0.84, 1.05) 1.02 (0.92, 1.12) Table 12 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of TAF in Healthy Participants Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TAF (mg) N Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min CI=Confidence Interval; N=maximum number of participants with data; NA=Not Available Midazolam A sensitive CYP3A4 substrate. 2.5 single dose, orally 25 once daily Study conducted with TAF. 18 1.02 (0.92, 1.13) 1.13 (1.04, 1.23) NA 1 single dose, IV 0.99 (0.89, 1.11) 1.08 (1.04, 1.13) NA Ledipasvir Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/TAF). 90/400 once daily 25 once daily 41 1.01 (0.97, 1.05) 1.02 (0.97, 1.06) 1.02 (0.98,1.07) Sofosbuvir 0.96 (0.89, 1.04) 1.05 (1.01, 1.09) NA GS-331007 , The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.08 (1.05, 1.11) 1.08 (1.06, 1.10) 1.10 (1.07, 1.12) Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily/ethinyl estradiol 0.025 once daily 25 once daily Study conducted with FTC/TAF. 29 1.17 (1.07,1.26) 1.12 (1.07, 1.17) 1.16 (1.08,1.24) Norgestrel 1.10 (1.02, 1.18) 1.09 (1.01, 1.18) 1.11 (1.03,1.20) Ethinyl estradiol 1.22 (1.15, 1.29) 1.11 (1.07, 1.16) 1.02 (0.93,1.12) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 30 0.95 (0.86, 1.05) 1.01 (0.97, 1.06) NA GS-331007 1.02 (0.98, 1.06) 1.04 (1.01, 1.06) NA Velpatasvir 100 once daily 1.05 (0.96, 1.16) 1.01 (0.94, 1.07) 1.01 (0.95,1.09) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 0.96 (0.84, 1.11) 0.94 (0.84, 1.05) 1.02 (0.92,1.12)