Emtricitabine, Rilpivirine Hydrochloride, and Tenofovir Disoproxil Fumarate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد: واکنش های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS). در صورت ایجاد حساسیت مفرط یا راش با علائم سیستمیک یا افزایش بیوشیمی سرم کبدی، فوراً درمان را قطع کنید و وضعیت بالینی از جمله بیوشیمی سرم کبدی را به دقت کنترل کنید. (5.2) سمیت کبدی: عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است. آزمایش‌های مرتبط با کبد را قبل و در طول درمان با COMPLERA در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی یا افزایش مشخص در آزمایش‌های مرتبط با کبد کنترل کنید. همچنین نظارت بر تست های مرتبط با کبد در بیماران بدون عوامل خطر را در نظر بگیرید. (5.3) اختلالات افسردگی: اختلالات افسردگی شدید گزارش شده است. ارزیابی فوری پزشکی برای اختلالات افسردگی شدید توصیه می شود. (5.4) شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز COMPLERA با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.5) کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD): نظارت بر BMD در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان را در نظر بگیرید. (5.6) مصرف همزمان COMPLERA با داروهایی با خطر شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QTc الکتروکاردیوگرام ممکن است خطر ابتلا به Torsade de Pointes را افزایش دهد. (5.7) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را قطع کنید. (5.8) سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.9)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران همزمان با HIV-1 و HBV همه بیماران مبتلا به HIV-1 را برای وجود ویروس هپاتیت مزمن B (HBV) قبل یا هنگام شروع درمان ضد رتروویروسی آزمایش کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در بیمارانی که همزمان با HBV و HIV-1 آلوده هستند و محصولات حاوی FTC و/یا TDF، دو جزء از اجزای COMPLERA را قطع کرده‌اند، گزارش شده است. بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV که مصرف COMPLERA را قطع می کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه پس از قطع درمان با COMPLERA به دقت تحت نظر قرار گیرند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با رژیم های حاوی RPV. در حالی که برخی از واکنش‌های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش‌های پوستی با اختلال عملکرد ارگان‌ها، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، راش‌های مرتبط با درمان با حداقل شدت درجه 2 در 1٪ از افراد دریافت‌کننده RPV به علاوه FTC/TDF گزارش شد. به طور کلی، بیشتر بثورات درجه 1 یا 2 بودند و در چهار تا شش هفته اول درمان رخ دادند [به واکنش های جانبی (6.1 و 6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، از جمله، اما نه محدود به، راش یا بثورات شدید همراه با تب، تاول، درگیری مخاط، ورم ملتحمه، ادم صورت، آنژیوادم، هپاتیت یا ائوزینوفیلی، فوراً مصرف کامپلرا را قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله پارامترهای آزمایشگاهی باید کنترل شود و درمان مناسب باید شروع شود.

5.3 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیماران دریافت کننده رژیم حاوی RPV گزارش شده است. بیماران مبتلا به عفونت زمینه‌ای ویروس هپاتیت B یا C، یا افزایش مشخص در آزمایش‌های مرتبط با کبد قبل از درمان، ممکن است در معرض خطر افزایش یا تشدید افزایش تست‌های مرتبط با کبد با استفاده از COMPLERA باشند. چند مورد از مسمومیت کبدی در بیماران بزرگسالی که رژیم حاوی RPV دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب قبل از شروع درمان و نظارت بر سمیت کبدی در طول درمان با COMPLERA در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی مانند هپاتیت B یا C، یا در بیمارانی که قبل از شروع درمان افزایش قابل توجهی در آزمایش‌های مرتبط با کبد دارند، توصیه می‌شود. نظارت بر آزمایش مرتبط با کبد نیز باید برای بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر وجود نداشته در نظر گرفته شود.

5.4 اختلالات افسردگی واکنش نامطلوب اختلالات افسردگی (خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی) با RPV گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم شدید افسردگی باید به دنبال ارزیابی فوری پزشکی باشند تا احتمال مرتبط بودن علائم با COMPLERA را ارزیابی کنند و در این صورت، تعیین کنند که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. در طول کارآزمایی فاز 3 در بزرگسالان (N = 1368) تا هفته 96، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) گزارش شده در بین RPV (n = 686) یا efavirenz (EFV، n = 682) به ترتیب 9٪ و 8٪ بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) برای هر دو RPV و EFV 1٪ بود. بروز قطع مصرف به دلیل اختلالات افسردگی در بین RPV یا EFV در هر بازو 1% بود. افکار خودکشی در 4 نفر در هر بازو و اقدام به خودکشی در 2 نفر در بازوی RPV گزارش شد. در طول کارآزمایی فاز 2 در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (N = 36) که RPV را تا 48 هفته دریافت کردند، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) 19.4٪ (7/36) بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) 5.6 درصد (2/36) بود. هیچ یک از افراد به دلیل اختلالات افسردگی قطع نکردند. افکار خودکشی و اقدام به خودکشی در 1 نفر گزارش شد.

5.5 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع COMPLERA و در طول درمان با COMPLERA، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مثلاً داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) از COMPLERA باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر شود. Emtricitabine و TDF عمدتا توسط کلیه حذف می شوند. با این حال، RPV نیست. از آنجایی که COMPLERA یک محصول ترکیبی است و دوز اجزای جداگانه را نمی توان تغییر داد، COMPLERA در بیماران با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.6 نقص از دست دادن استخوان و مینرالیزاسیون تراکم مواد معدنی استخوان در آزمایشات بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1، TDF، جزء COMPLERA، با کاهش اندکی بیشتر در تراکم معدنی استخوان (BMD) و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود که نشان دهنده افزایش گردش استخوان نسبت به مقایسه بود. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1،25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در افراد اطفال و نوجوانان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل BMD بدن در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با TDF در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در افراد نوجوان مبتلا به هپاتیت B مزمن در سنین 12 سال تا کمتر از 18 سال مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگرچه تأثیر مکمل‌های کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی ممکن است برای همه بیماران مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در هنگام دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5.7 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان COMPLERA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به [دوز و تجویز (2.5)، منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) شود. از دست دادن اثر درمانی COMPLERA و ایجاد مقاومت احتمالی به دلیل کاهش قرار گرفتن در معرض RPV. واکنش نامطلوب بالینی قابل توجه احتمالی در اثر مواجهه بیشتر با اجزای کامپلرا. در افراد سالم، دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز RPV (3 برابر و 12 برابر دوز در COMPLERA) نشان داده شده است که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در صورت مصرف همزمان با دارویی که به عنوان خطر ابتلا به تورساد د پوینتس شناخته شده است، جایگزین های COMPLERA را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. جدول 4 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با کامپلرا در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان با کامپلرا مرور کنید.

5.8 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله TDF و FTC، اجزای COMPLERA، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. درمان با COMPLERA در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد) باید به حالت تعلیق درآید.

5.9 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله اجزاي COMPLERA درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

COMPLERA یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 است. بنابراین، مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1) برای تداخلات دارویی مهم قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. ( 4 , 5.7 , 7 )

7.1 با سایر داروهای ضد رتروویروسی توصیه نمی شود از آنجایی که COMPLERA یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. اطلاعات جامعی در مورد تداخلات احتمالی دارو و دارو با سایر داروهای ضد رتروویروسی ارائه نشده است. این بخش تداخلات دارویی مرتبط با COMPLERA را شرح می دهد. مطالعات تداخل دارویی با اجزای COMPLERA (FTC، RPV، و TDF به عنوان داروی منفرد) یا با COMPLERA به عنوان یک محصول ترکیبی انجام شد [به دوز و نحوه تجویز (2)، موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 داروهای محرک یا مهار کننده آنزیم های CYP3A ریلپیویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر پاکسازی RPV تأثیر بگذارند. فارماکولوژی (12.3) ] . مصرف همزمان RPV و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی RPV و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV یا کلاس NNRTI شود. مصرف همزمان RPV و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی RPV شود.

7.3 داروها افزایش pH معده تجویز همزمان RPV با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است باعث کاهش غلظت پلاسمایی RPV و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV یا کلاس NNRTI شود. استفاده از RPV با مهارکننده های پمپ پروتون منع مصرف دارد و استفاده از RPV با آنتاگونیست های گیرنده H2 نیاز به تجویز پلکانی دارد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.4 داروهای مؤثر بر عملکرد کلیه از آنجا که FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها از طریق ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال دفع می شوند، مصرف همزمان COMPLERA با داروهایی که عملکرد کلیوی را کاهش می دهند یا برای ترشح توبولی فعال رقابت می کنند ممکن است غلظت سرمی FTC، تنوفوورن و سایر داروها را از بین ببرد. برخی از نمونه‌هایی از داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال از بین می‌روند شامل، اما محدود به آن نمی‌شوند، آسیکلوویر، آدفوویر دیپیوکسیل، سیدوفوویر، گانسیکلوویر، والاسیکلوویر، والگانسیکلوویر، آمینوگلیکوزیدها (مانند جنتامایسین) و NSAID‌های با دوز بالا یا چندگانه هستند.

7.5 داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تعامل فارماکودینامیکی بین RPV و داروهایی که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کنند در دسترس است. در یک مطالعه بر روی افراد سالم، نشان داده شده است که دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز RPV (3 بار و 12 برابر دوز در COMPLERA) فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes، جایگزین های COMPLERA را در نظر بگیرید.

7.6 تداخلات دارویی مهم اطلاعات تداخل دارویی مهم برای COMPLERA در جدول 4 خلاصه شده است. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با FTC، RPV، یا TDF به عنوان داروهای منفرد یا با COMPLERA به عنوان یک محصول ترکیبی، یا تداخلات دارویی بالقوه است [نگاه کنید به Tables Clinical.39.1,1. برای فهرست داروهای منع مصرف، [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. جدول 4 مهم این جدول همه را شامل نمی شود. تداخلات دارویی طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر افزایش غلظت = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ نظر بالینی آنتی اسیدها: آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم یا کربنات کلسیم) ↔ RPV (آنتی اسیدها حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از RPV مصرف می شوند) ↓ RPV (مصرف همزمان) آنتی اسیدها را حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از COMPLERA تجویز کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ RPV تجویز همزمان به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ریفاپنتین ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. ریفابوتین ↓ RPV تعامل در یک مطالعه بالینی مورد بررسی قرار گرفت. سایر تداخلات دارویی و دارویی نشان داده شده پیش بینی شده است. اگر COMPLERA با ریفابوتین تجویز می شود، یک قرص 25 میلی گرمی اضافی RPV (ادورانت) یک بار در روز توصیه می شود که همزمان با COMPLERA و همراه با یک وعده غذایی در طول مدت مصرف ریفابوتین مصرف شود. عوامل ضد قارچ آزول: فلوکونازول ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول voriconazole ↑ RPV، این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای RPV انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. توصیه دوز برای دوز توصیه شده RPV 25 میلی گرم یک بار در روز قابل اعمال است. ↓ کتوکونازول، هنگامی که COMPLERA با عوامل ضد قارچی آزول تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. هنگامی که ضد قارچ های آزول با COMPLERA تجویز می شوند، از نظر بالینی عفونت های قارچی پیشرفت کننده را بررسی کنید. گلوکوکورتیکوئید (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک درمان با یک دوز) ↓ RPV به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. عوامل ضد ویروسی هپاتیت C: ledipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ↑ تنوفوویر بیمارانی که COMPLERA را همزمان با HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir)، EPCLUSA® (sofosbuvir/VOSEVI® یا VOSEVI®) دریافت می‌کنند. (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با TDF کنترل شود. آنتاگونیست های گیرنده H2: سایمتیدین فاموتیدین نیزاتیدین رانیتیدین ↔ RPV، (فاموتیدین 12 ساعت قبل از RPV یا 4 ساعت بعد از RPV مصرف می شود) ↓ RPV، (فاموتیدین مصرف شده 2 ساعت قبل از RPV) آنتاگونیست های گیرنده H2 را حداقل 14 ساعت قبل یا RALE CO تجویز کنید. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان ( Hypericum perforatum ) ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد. آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید: کلاریترومایسین اریترومایسین تلیترومایسین ↑ RPV ↔ کلاریترومایسین ↔ اریترومایسین ↔ تلیترومایسین در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین باید در نظر گرفته شود. مسکن های مخدر: متادون ↓ R(–) متادون ↓ S(+) متادون ↔ RPV ↔ متادون (در صورت استفاده با تنوفوویر) هنگام شروع مصرف همزمان متادون با COMPLERA نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد. مهارکننده های پمپ پروتون: به عنوان مثال، دکسلانسوپرازول اسموپرازول لانسوپرازول امپرازول پانتوپرازول رابپرازول ↓ RPV به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت، منع مصرف دارد.

7.7 داروهای بدون تداخلات مشاهده شده با COMPLERA هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین FTC و داروهای زیر مشاهده نشده است: فامسیکلوویر، لدیپاسویر/سوفوسبوویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر، یا TDF. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین TDF و داروهای زیر مشاهده نشده است: انتکاویر، متادون، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین، سوفوسبوویر یا تاکرولیموس در مطالعات انجام شده بر روی افراد سالم. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین RPV و داروهای زیر مشاهده نشده است: استامینوفن، آتورواستاتین، کلرزوکسازون، اتینیل استرادیول، لدی پاسویر/سوفوسبوویر، نورتیندرون، سیلدنافیل، سیمپرویر، سوفوسبوویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر یا TDF. RPV اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین یا متفورمین نداشت.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده شده‌اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های نامطلوب به ریلپیویرین (بروز بیشتر یا مساوی 2٪، درجات 2-4) اختلالات افسردگی، بی خوابی و سردرد است. (6.1) شایع ترین واکنش های نامطلوب به امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (بروز بیشتر یا مساوی 10%) اسهال، تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. در 1-800-GILEAD-5 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های داروی دیگر در کارآزمایی های بالینی مقایسه کرد. واکنش های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی های بالینی در افراد بالغ در افراد بالغ آلوده به HIV-1 بدون مطالعه تاریخچه درمان ضد رتروویروسی C209 و C215 ارزیابی ایمنی RPV، که در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی استفاده می شود، بر اساس داده های تلفیقی هفته 96 triase 8 از موضوع 13 است. TMC278-C209 (ECHO) و TMC278-C215 (THRIVE) در ضد رتروویروسی افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بدون درمان. در مجموع 686 نفر RPV را در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی به عنوان رژیم پس زمینه دریافت کردند. اکثر (N=550) FTC/TDF را به عنوان رژیم پس‌زمینه دریافت کردند. تعداد افراد تصادفی شده در بازوی کنترل EFV 682 نفر بود که 546 نفر از آنها FTC/TDF را به عنوان رژیم پس زمینه دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای افراد در هر دو بازوی درمانی 104 هفته بود. واکنش های نامطلوب مشاهده شده در هفته 96 در افرادی که RPV یا EFV + FTC/TDF را به عنوان رژیم پس زمینه دریافت کردند در جدول 1 نشان داده شده است. هیچ نوع جدیدی از واکنش های جانبی بین هفته 48 و هفته 96 شناسایی نشد. عوارض جانبی مشاهده شده در این زیرمجموعه از افراد به طور کلی با واکنش های مشاهده شده برای کل جمعیت بیماران شرکت کننده در این مطالعات مطابقت داشت (به اطلاعات تجویز Edurant مراجعه کنید). نسبت افرادی که درمان با RPV یا EFV + FTC/TDF را به دلیل عوارض جانبی، صرف نظر از شدت، قطع کردند، به ترتیب 2% و 5% بود. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع شد، اختلالات روانپزشکی بود: 9 نفر (6/1%) در بازوی RPV + FTC/TDF و 12 نفر (2/2%) در بازوی EFV + FTC/TDF. راش در 1 نفر (2/0%) در بازوی RPV + FTC/TDF و 10 نفر (8/1%) در بازوی EFV + FTC/TDF منجر به قطع شد. عوارض جانبی رایج: واکنش‌های نامطلوب بالینی به RPV یا EFV با حداقل شدت متوسط ​​(≥درجه 2) گزارش شده در حداقل 2% از افراد بزرگسال در جدول 1 نشان داده شده است. (درجه 2-4) در ≥2% از افراد بزرگسال دریافت کننده RPV یا EFV در ترکیب با FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 (تحلیل هفته 96) گزارش شده است. خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی. 2% 2% سردرد 2% 2% بی خوابی 2% 2% رویاهای غیرطبیعی 1% 3% سرگیجه 1% 7% تهوع 1% 2% راش 1% 5% ریلپیویرین: عوارض جانبی حداقل شدت متوسط (≥درجه 2 مجاز در موارد RP به اضافه 2% که رخ داده است) رژیم های پس زمینه (N=686) در مطالعات بالینی C209 و C215 شامل (گروه بندی شده بر اساس Body System): استفراغ، اسهال، ناراحتی شکمی، درد شکمی، خستگی، کوله سیستیت، سنگ کلیه، کاهش اشتها، خواب آلودگی، اختلالات خواب، اضطراب، گلومرولونفریت غشایی، گلومرولونفریت مزانژیوپرولیفراتیو، و نفرولیتیازیس. در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 سرکوب شده با ویروس، هیچ واکنش نامطلوب جدیدی به COMPLERA در افراد با ثبات و سرکوب شده از نظر ویروسی که از یک رژیم حاوی یک مهارکننده پروتئاز تقویت شده با ریتوناویر به COMPLERA تغییر می‌کنند، شناسایی نشد. با این حال، فرکانس عوارض جانبی 20٪ (مطالعه 106) پس از تغییر به COMPLERA افزایش یافت. Emtricitabine و Tenofovir DF: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که در حداقل 10 درصد از افراد بالغ مبتلا به HIV-1 که درمان نکرده‌اند در فاز 3 کارآزمایی بالینی FTC و TDF در ترکیب با یک عامل ضد رتروویروسی دیگر رخ داد، اسهال، تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی‌خوابی، رویاهای غیرعادی بود. واکنش های جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد تجربه درمان یا بدون درمان دریافت کننده FTC یا TDF با سایر عوامل ضد رتروویروسی در کارآزمایی های بالینی رخ داده است شامل درد شکمی، سوء هاضمه، استفراغ، تب، درد، نازوفارنژیت، پنومونی، سینوزیت، درد پاره ترانس تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی مفصلی، درد مفاصل، نوروپاتی محیطی (از جمله محیطی نوریت و نوروپاتی)، اضطراب، افزایش سرفه و رینیت. تغییر رنگ پوست با فراوانی بیشتری در میان افراد تحت درمان با FTC گزارش شده است. آن را با هایپرپیگمانتاسیون در کف دست و / یا پا آشکار شد و به طور کلی خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در افراد بالغ درصد افراد تحت درمان با RPV + FTC/TDF یا EFV + FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 با ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده (درجه 1-4)، که نشان دهنده بدترین درجه سمیت است، در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2 ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی (درجات 1-4) گزارش شده در افراد بزرگسالی که RPV یا EFV را در ترکیب با FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 دریافت کردند (تحلیل هفته 96) ناهنجاری پارامتر آزمایشگاهی DAIDS محدوده مسمومیت FTCVTF/RPDF+ N=550 N=546 N=تعداد افراد در هر گروه درمان ULN=حد بالای مقدار نرمال. توجه: درصد در مقابل تعداد افراد در جمعیت ITT با FTC + TDF به عنوان رژیم پس زمینه محاسبه شد. بیوشیمی افزایش کراتینین درجه 1 1.1-1.3 × ULN 6% 1% درجه 2 > 1.3-1.8 × ULN 1% 1% درجه 3 > 1.8-3.4 × ULN <1% 0 درجه 4 > 3.4 × 1% کاهش ULN 1.25–2.5 × ULN 16% 19% درجه 2 > 2.5–5.0 × ULN 4% 7% درجه 3 > 5.0–10.0 × ULN 2% 3% درجه 4 > 10.0 × ULN 1% 1% افزایش 5.1% ULN 5–1.1% ALT 22% درجه 2 > 2.5–5.0 × ULN 5% 7% درجه 3 > 5.0–10.0 × ULN 1% 2% درجه 4 > 10.0 × ULN 1٪ 1٪ افزایش بیلی روبین تام درجه 1 1.1-1.5 × ULN 6٪ <1٪ درجه 2 > 1.5-2.5 × ULN 3٪ 1٪ درجه 3 > 2.5-5.0 × ULN 1٪ <1٪ افزایش کلسترول تام Grade 0-2 0-1 (fasted) 14% 31% گرید 2 240-300 میلی گرم در دسی لیتر 6% 18% درجه 3 > 300 میلی گرم در دسی لیتر <1% 2% افزایش کلسترول LDL (ناشتا) درجه 1 130-159 میلی گرم در دسی لیتر 13% 28% درجه 2 15% 15 mg/dL 19% > 190 میلی گرم در دسی لیتر 1% 4% افزایش تری گلیسیرید (ناشتا) درجه 2 500-750 mg/dL 1% 2% درجه 3 751-1200 mg/dL 1% 2% درجه 4 > 1200 میلی گرم در دسی لیتر 0 1% امتریسیتابین یا تنوفوویر DF: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 زیر قبلاً با TTC و یا سایر افراد مورد درمان با FtrovirF در افراد دیگر گزارش شده است. سایر آزمایشات بالینی: افزایش آمیلاز پانکراس (> 2.0 × ULN)، افزایش آمیلاز سرم (> 175 U/L)، افزایش لیپاز (> 3.0 × ULN)، افزایش آلکالین فسفاتاز (> 550 U/L)، افزایش یا کاهش گلوکز سرم (<40 یا > 250 میلی گرم در دسی لیتر)، افزایش گلیکوزوری ≥3: افزایش گلیکوزوریا >990 U/L؛ > 845 U/L)، کاهش نوتروفیل (<750/mm3) و افزایش هماچوری (>75 RBC/HPF). عملکرد آدرنال: در کارآزمایی‌های فاز 3 تلفیقی C209 و C215، در افراد تحت درمان با RPV به علاوه هر یک از رژیم‌های پس‌زمینه مجاز (N=686)، در هفته 96 میانگین کلی تغییر نسبت به سطح پایه در کورتیزول پایه 0.69- (1.12-، 0.27- میکروگرم در دسی‌لیتر، 0.8، و 0.2- میکروگرم در دسی‌لیتر در گروه 0.2-0. 0.44) میکروگرم در دسی لیتر در گروه EFV. در گروه RPV، 43/588 (7.3٪) از افراد با تست تحریک طبیعی 250 میکروگرم ACTH در ابتدا، آزمایش غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول کارآزمایی در مقایسه با 18/561 (3.2٪ EF) در گروه EF ارائه کردند. از آزمودنی‌هایی که آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در طول کارآزمایی انجام دادند، 14 نفر در گروه RPV و 9 نفر در گروه EFV تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 96 داشتند. اهمیت بالینی میزان غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH 250 میکروگرم در گروه RPV مشخص نیست. کراتینین سرم: در کارآزمایی های فاز 3 ترکیبی C209 و C215 در افراد تحت درمان با RPV به همراه هر یک از رژیم های پس زمینه مجاز (N=686)، افزایش اندکی در کراتینین سرم طی 96 هفته درمان با RPV مشاهده شد. بیشتر این افزایش در 4 هفته اول درمان رخ داد، با میانگین تغییر 0.1 میلی گرم در دسی لیتر (محدوده - 0.3- تا 0.6 میلی گرم در دسی لیتر) که تا هفته 96 مشاهده شد. در افرادی که با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​وارد کارآزمایی شدند، افزایش کراتینین سرم مشاهده شده مشابه با عملکرد طبیعی مشاهده شده در افراد بود. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط تلقی نمی شوند و هیچ موضوعی درمان را به دلیل افزایش کراتینین سرم قطع نکرد. افزایش کراتینین با پس زمینه N (t) RTIs قابل مقایسه بود. لیپیدهای سرم: تغییرات کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3 مقادیر لیپید گزارش شده در افراد بالغ که RPV یا EFV را در ترکیب با FTC/TDF در مطالعات C209 و C215 دریافت می‌کنند، شامل افرادی نمی‌شود که عوامل کاهش‌دهنده چربی را در طول دوره درمان دریافت کرده‌اند. داده‌های تلفیقی از هفته 96 تجزیه و تحلیل کارآزمایی‌های C209 و C215 RPV + FTC/TDF N=550 EFV + FTC/TDF N=546 N خط پایه هفته 96 N هفته پایه 96 میانگین میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) تغییر میانگین از خط مبنا از میانگین (mg/dL) است. بیماران با هر دو ارزش پایه و هفته 96. (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین تغییر (mg/dL) N=تعداد افراد در هر گروه درمان کلسترول تام (ناشتا) 430 162 164 2 401 160 186 26 HDL-cholesterol 4294 294 50 11 LDL-کلسترول ( ناشتا ) 427 97 97 - 1 397 96 110 14 تری گلیسیرید ( ناشتا ) 430 123 109 - 14 401 127 133 6 بزرگسالان مبتلا به هپاتیت C و هپاتیت C/or در افراد بالغی که همزمان با ویروس هپاتیت B یا C که RPV دریافت می‌کنند در مطالعات C209 و C215، بروز افزایش آنزیم کبدی بیشتر از افراد دریافت‌کننده RPV بود که به‌همراه آلوده نبودند. همین افزایش در بازوی EFV نیز مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک RPV در افراد مبتلا به عفونت همزمان با افراد بدون عفونت همزمان قابل مقایسه بود. عوارض جانبی از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان Emtricitabine: علاوه بر واکنش‌های نامطلوب گزارش شده در بزرگسالان، کم خونی و هایپرپیگمانتاسیون به ترتیب در 7% و 32% از کودکان (سن 3 ماه تا کمتر از 18 سال) مشاهده شد. برای اطلاعات بیشتر، لطفاً به اطلاعات تجویز EMTRIVA مراجعه کنید. ریلپیویرین: ارزیابی ایمنی بر اساس تجزیه و تحلیل هفته 48 کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی، TMC278-C213 است که در آن 36 فرد مبتلا به HIV-1 که سابقه درمان ضد رتروویروسی نداشتند، 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم، یک بار در روز RPV ترکیبی با سایر داروهای ضد ویروسی (25) دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای افراد 63.5 هفته بود. هیچ آزمودنی به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع نکرد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در مقایسه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان شناسایی نشد. عوارض جانبی در 19 کودک (52.8٪) گزارش شد. بیشترین عوارض جانبی درجه 1 یا 2 بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 نفر (بدون توجه به شدت) شامل سردرد (19.4%)، افسردگی (19.4%)، خواب آلودگی (13.9%)، تهوع (11.1%)، سرگیجه (8.3%)، درد شکم (8.3%)، استفراغ (5.6%) و راش (5.6%) و راش است. ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با افراد بالغ قابل مقایسه بود. برای اطلاعات بیشتر، لطفاً با اطلاعات نسخه نویسی Edurant مشورت کنید. عملکرد آدرنال در کارآزمایی TMC278-C213، در هفته 48، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه افزایش 1.59 (0.24، 2.93) میکروگرم در دسی لیتر را نشان داد. شش نفر از 30 نفر (20%) با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدای کار، آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول آزمایش انجام دادند. سه نفر از این افراد آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 48 داشتند. به طور کلی، هیچ عارضه جانبی جدی، مرگ یا قطع درمان وجود نداشت که به وضوح به نارسایی آدرنال نسبت داده شود. اهمیت بالینی آزمایش‌های تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH مشخص نیست. تنوفوویر DF: در یک کارآزمایی بالینی کودکان که بر روی افراد 12 تا کمتر از 18 سال انجام شد، عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که درمان با TDF را دریافت کردند، مطابق با موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی TDF در بزرگسالان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر، از جمله اطلاعات در مورد تغییرات تراکم مواد معدنی استخوان، لطفاً به اطلاعات تجویز VIREAD مراجعه کنید.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم های حاوی RPV یا TDF دریافت می کنند، شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. COMPLERA: اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه افزایش وزن اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت مفرط از جمله لباس (واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک) ریلپی‌ویرین: اختلالات کلیوی و ادراری سندرم نفروتیک Emtricitabine: هیچ واکنش جانبی در این بخش برای عوارض پس از فروش مشخص نشده است. تنوفوویر DF: اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی، شایع ترین اختلالات کبدی- صفراوی، التهاب کبدی، کبدی AST، ALT، گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی.

بارداری: بار ویروسی را در دوران بارداری به دقت بررسی کنید، زیرا قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین معمولاً در دوران بارداری کمتر بود. (2.3، 8.1، 12.3) شیردهی: به دلیل احتمال انتقال HIV-1، شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) اطفال: برای بیماران با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در افرادی که در دوران بارداری در معرض COMPLERA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR نشان نمی‌دهد که خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC)، ریلپیویرین (RPV) یا تنوفوویر (TDF) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده (Connected Programme Detailan) . در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان به طور کلی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. بر اساس تجربه افراد باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر RPV تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم حاوی RPV ثابت قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) نیازی به تنظیم دوز نیست. مواجهه کمتری با RPV در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای COMPLERA به طور جداگانه در طول دوره ارگانوژنز در قرار گرفتن در معرض تا 60 و 120 بار (به ترتیب موش و خرگوش، FTC) و 15 و 70 بار (به ترتیب موش و خرگوش) تجویز شدند، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. RPV) قرار گرفتن در معرض این اجزا در COMPLERA و 14 و 19 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) دوز TDF انسان بر اساس مقایسه سطح بدن (به داده ها مراجعه کنید). به همین ترتیب، هنگامی که FTC به موش ها تجویز شد و RPV به موش ها از طریق شیردهی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 و 63 بار، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزاء در COMPLERA، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه COMPLERA قرار گرفته بود، هیچ عارضه جانبی در فرزندان موش مشاهده نشد. داده‌های انسانی گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای دارویی COMPLERA قرار گرفته‌اند با یک ایالات متحده مقایسه می‌شوند. پس زمینه نرخ نقص مادرزادی عمده محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 2750 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1200 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با FTC. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.4% (95% فاصله اطمینان: 1.9% تا 3.1%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3% (95% CI: 1.5% تا 3.3%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم/سوم با رژیم حاوی FTC بود. ریلپیویرین: RPV در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی روی 19 فرد حامله آلوده به HIV-1 در یک رژیم مبتنی بر RPV در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از افراد در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر RPV بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) کل RPV تقریباً 30 تا 40٪ در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. یک آزمودنی پس از مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 نفری که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در بین 10 نوزادی که نتایج آزمایش HIV در دسترس داشتند، همه از نظر HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بودند (همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه با زیدوودین دریافت کردند). RPV در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده RPV در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی RPV در دوران بارداری (شامل بیش از 290 مورد مواجهه در سه ماهه اول و بیش از 160 مورد مواجهه در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایش قابل‌توجهی در خطر کلی نقایص مادرزادی اصلی با RPV در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس‌زمینه 2.7% U.DP در جمعیت مرجع MACS مشاهده نشد. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده به ترتیب 1.0% (95% فاصله اطمینان: 0.2% تا 2.9%) و 1.2% (95% CI: 0.2% تا 4.4%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی RPV بود. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3500 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با جمعیت M2. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.6٪ تا 3.1٪) با سه ماهه دوم / سوم قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی TDF بود. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. ریلپیویرین: RPV به صورت خوراکی به موش‌های باردار (40، 120 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با RPV در موش ها و خرگوش ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با RPV، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل‌توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد. تنوفوویر DF: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه COMPLERA، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. بر اساس داده های منتشر شده، FTC و تنوفوویر در شیر انسان وجود دارند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود RPV در شیر انسان وجود ندارد. نشان داده شده است که RPV در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا اجزای COMPLERA بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود، به مادران دستور می‌دهد در صورت دریافت کامپلرا از شیر مادر خودداری کنند. داده ها: ریلپیویرین: در حیوانات، هیچ مطالعه ای برای ارزیابی دفع RPV به طور مستقیم انجام نشده است. با این حال RPV در نوزادان موش صحرایی که از طریق شیر سدهای تحت درمان قرار گرفتند (تا 400 mg/kg/day) اندازه‌گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی COMPLERA به عنوان یک رژیم کامل برای درمان عفونت HIV-1 در کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن بدن بیشتر یا مساوی 35 کیلوگرم ثابت شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. استفاده از COMPLERA در این گروه سنی با وزن حداقل 35 کیلوگرم توسط مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده RPV+FTC+TDF در بزرگسالان مبتلا به عفونت HIV-1 و همچنین داده‌های حاصل از مطالعات کودکان در مورد اجزای منفرد COMPLERA (RPV، FTC، و TDF) پشتیبانی می‌شود [به مطالعات دارویی بالینی مراجعه کنید. COMPLERA فقط باید برای بیماران اطفال با وزن بدن بیشتر یا مساوی 35 کیلوگرم تجویز شود. از آنجایی که COMPLERA یک قرص ترکیبی با دوز ثابت است، دوز COMPLERA را نمی توان برای بیماران با وزن کمتر تنظیم کرد. ایمنی و اثربخشی COMPLERA در بیماران اطفال با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی FTC، RPV، یا TDF تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی، یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی از آنجا که COMPLERA ترکیبی با دوز ثابت است و نمی توان دوز آن را تنظیم کرد، در بیمارانی که نارسایی کلیوی متوسط، شدید یا مرحله نهایی دارند (کلرانس کراتینین تخمین زده شده کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) یا نیاز به دیالیز دارند، توصیه نمی شود. .

8.7 نارسایی کبدی در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) دارند، نیازی به تنظیم دوز COMPLERA نیست. COMPLERA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض COMPLERA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR نشان نمی‌دهد که خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC)، ریلپیویرین (RPV) یا تنوفوویر (TDF) در مقایسه با نرخ پس‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده (Connected Programme Detailan) . در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان به طور کلی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. بر اساس تجربه افراد باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر RPV تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم حاوی RPV ثابت قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر) نیازی به تنظیم دوز نیست. مواجهه کمتری با RPV در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به داده ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، هنگامی که اجزای COMPLERA به طور جداگانه در طول دوره ارگانوژنز در قرار گرفتن در معرض تا 60 و 120 بار (به ترتیب موش و خرگوش، FTC) و 15 و 70 بار (به ترتیب موش و خرگوش) تجویز شدند، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. RPV) قرار گرفتن در معرض این اجزا در COMPLERA و 14 و 19 برابر (به ترتیب موش و خرگوش) دوز TDF انسان بر اساس مقایسه سطح بدن (به داده ها مراجعه کنید). به همین ترتیب، هنگامی که FTC به موش ها تجویز شد و RPV به موش ها از طریق شیردهی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 60 و 63 بار، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده روزانه از این اجزاء در COMPLERA، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 14 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه COMPLERA قرار گرفته بود، هیچ عارضه جانبی در فرزندان موش مشاهده نشد. داده‌های انسانی گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض اجزای دارویی COMPLERA قرار گرفته‌اند با یک ایالات متحده مقایسه می‌شوند. پس زمینه نرخ نقص مادرزادی عمده محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی FTC در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 2750 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1200 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کلی نقایص مادرزادی اصلی با FTC. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.4% (95% فاصله اطمینان: 1.9% تا 3.1%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی FTC و 2.3% (95% CI: 1.5% تا 3.3%) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم/سوم با رژیم حاوی FTC بود. ریلپیویرین: RPV در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه در یک کارآزمایی بالینی روی 19 فرد حامله آلوده به HIV-1 در یک رژیم مبتنی بر RPV در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از افراد در زمان ثبت نام تحت یک رژیم مبتنی بر RPV بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) کل RPV تقریباً 30 تا 40٪ در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. یک آزمودنی پس از مرگ جنین در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 نفری که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در بین 10 نوزادی که نتایج آزمایش HIV در دسترس داشتند، همه از نظر HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بودند (همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه با زیدوودین دریافت کردند). RPV در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده RPV در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی RPV در دوران بارداری (شامل بیش از 290 مورد مواجهه در سه ماهه اول و بیش از 160 مورد مواجهه در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایش قابل‌توجهی در خطر کلی نقایص مادرزادی اصلی با RPV در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس‌زمینه 2.7% U.DP در جمعیت مرجع MACS مشاهده نشد. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده به ترتیب 1.0% (95% فاصله اطمینان: 0.2% تا 2.9%) و 1.2% (95% CI: 0.2% تا 4.4%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی RPV بود. تنوفوویر DF: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3500 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1500 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با جمعیت M2. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.9٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.6٪ تا 3.1٪) با سه ماهه دوم / سوم قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی TDF بود. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. ریلپیویرین: RPV به صورت خوراکی به موش‌های باردار (40، 120 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با RPV در موش ها و خرگوش ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با RPV، که در آن موش‌ها تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شدند، هیچ گونه عوارض جانبی قابل‌توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندان مشاهده نشد. تنوفوویر DF: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه COMPLERA، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل COMPLERA ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد رتروویروسی FTC، RPV، و TDF است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام اثر RPV در دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز بر فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده تصادفی، با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 60 بزرگسال سالم، با 13 اندازه گیری حالت بیش از 13 ساعت ارزیابی شد. حداکثر میانگین زمان (95% کران اطمینان بالا) تفاوت در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 2.0 (5.0) میلی ثانیه بود (یعنی زیر آستانه نگرانی بالینی). هنگامی که دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز RPV (3 بار و 12 برابر دوز در COMPLERA) در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفت، حداکثر میانگین زمان منطبق (95٪ محدوده اطمینان بالا) در فاصله QTcF نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 10.7 (15.3 میلی‌ثانیه) و 23.3 میلی‌ثانیه بود. تجویز حالت پایدار 75 میلی گرم RPV یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین Cmax حالت پایدار به ترتیب تقریباً 2.6 و 6.7 برابر می شود که بالاتر از میانگین Cmax مشاهده شده با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز RPV [نگاه کنید به هشدارها و احتیاطات].

12.3 فارماکوکینتیک COMPLERA: تحت شرایط تغذیه (محتوای کالری کل وعده غذایی تقریباً 400 کیلو کالری با تقریباً 13 گرم چربی بود)، قرار گرفتن در معرض RPV، FTC و تنوفوویر در مقایسه با کپسول COMPLERA با EMTRIVA (200 میلی گرم) به اضافه 200 میلی گرم قرص ادورانت (200 میلی گرم) به اضافه 30 میلی گرم قرص ادورانت (200 میلی گرم) به اضافه 30 قرص Edurant مشابه بود. تجویز تک دوز به افراد سالم (N = 34). تجویز تک دوز قرص COMPLERA به افراد سالم تحت شرایط ناشتا تقریباً 25٪ بیشتر در معرض RPV در مقایسه با تجویز کپسول EMTRIVA (200 میلی گرم) به همراه قرص Edurant (25 میلی گرم) به همراه قرص VIREAD (300 میلی گرم) بود، در حالی که قرار گرفتن در معرض FTC و تنوفوویر قابل مقایسه بود (15=N). جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک اجزای COMPLERA در جدول 5 ارائه شده است. پارامترهای PK RPV، FTC و تنوفوویر در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5 خواص فارماکوکینتیکی اجزای COMPLERA RPV FTC تنوفوویر NC= جذب محاسبه نشده T max (h) 4-5 1-2 1 % فراهمی زیستی خوراکی ناشتا میانه NC 93 25 فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از VIREAD. اثر یک وعده غذایی سبک (نسبت به ناشتا) مقادیر به درصد تغییر بر اساس نسبت متوسط ​​هندسی محاسبه شده [تغذیه/ ناشتا] در AUC اشاره دارد. غذای سبک COMPLERA = 390 کیلو کالری، 12 گرم چربی. وعده غذایی استاندارد COMPLERA = 540 کیلو کالری، 21 گرم چربی. وعده غذایی پرچرب ارزیابی نشده است. افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر= ↔ ↑9% ↔ ↑28% اثر یک وعده غذایی استاندارد (نسبت به ناشتا) ↑16% ↔ ↑38% توزیع % متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی ~99 <4 <0.7 منبع داده های اتصال به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی متابولیسم غیر قابل توجه In vitro در شرایط آزمایشگاهی راه اصلی دفع متابولیسم فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال CL کلیه میانگین ± SD (mL/min) NC 89±213 مقادیر 243±33 t 1/2 (h) t 1/2 به نیمه عمر نهایی پلاسما اشاره دارد. 50 10 17 % از دوز دفع شده در ادرار دوز در مطالعات تعادل توده: FTC (تجویز تک دوز [14 C] FTC پس از دوزهای متعدد FTC به مدت 10 روز). RPV (تجویز تک دوز [14 C] RPV)؛ مطالعه تعادل توده برای تنوفوویر انجام نشده است. 6 86 70-80 % از دوز دفع شده در مدفوع 85 ~ 14 NC جدول 6 پارامترهای فارماکوکینتیک برای RPV، FTC، و تنوفوویر در بزرگسالان آلوده به HIV پارامتر میانگین ± SD RPV جمعیت تخمین PK از RPV 25 میلی گرم یک بار در روز در افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 در افراد بزرگسال مبتلا به HIV داده های حاصل از آزمایشات فاز 3 تا هفته 96؛ n=679) FTC تجویز خوراکی 200 میلی گرمی FTC به افراد مبتلا به HIV-1 با دوز چندگانه (n=20) تنوفوویر تنها 300 میلی گرم دوز TDF برای افراد آلوده به HIV-1 در حالت ناشتا NA=ناکاربرد. SD = انحراف استاندارد C max (μg/mL) NA 1.80±0.72 داده ها به عنوان مقادیر حالت پایدار 0.09±0.30 AUC tau (μg∙hr/mL) 2.24±0.85 10.0±3.12 2.29±h C06-06 AUC ± 2.29 ساعت ارائه شده است. (μg/mL) 0.04±0.08 0.09±0.07 NA جمعیت های خاص بیماران سالمند فارماکوکینتیک FTC، RPV، و تنوفوویر در افراد مسن (65 سال و بالاتر) به طور کامل ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8). بیماران اطفال کارآزمایی های کودکان با استفاده از قرص COMPLERA انجام نشده است. اطلاعات کودکان بر اساس کارآزمایی‌هایی است که با اجزای جداگانه COMPLERA انجام شده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. امتریسیتابین: فارماکوکینتیک FTC در حالت پایدار در 27 کودک مبتلا به HIV-1 13 تا 17 ساله تعیین شد که دوز روزانه 6 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز 240 میلی گرم محلول خوراکی یا کپسول 200 میلی گرم دریافت می کردند. 26 نفر از 27 نفر در این گروه سنی کپسول 200 میلی گرم FTC را دریافت کردند. میانگین (± SD) Cmax و AUC به ترتیب 0.9 ± 2.7 میکروگرم در میلی لیتر و 12.6 ± 5.4 میکروگرم در ساعت / میلی لیتر بود. مواجهه به دست آمده در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال مشابه آنهایی بود که در بزرگسالانی که دوز 200 میلی گرمی یک بار در روز دریافت می کردند. ریلپیویرین: فارماکوکینتیک RPV در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال که RPV 25 میلی گرم یکبار در روز دریافت می کردند با درمان ضد رتروویروسی که قبلاً مبتلا به HIV-1 بودند، با بزرگسالان مبتلا به HIV-1 که RPV 25 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، قابل مقایسه بود (جدول 7 را ببینید). هیچ تاثیر بالینی قابل توجهی از وزن بدن بر فارماکوکینتیک RPV در افراد اطفال در کارآزمایی C213 (33 تا 93 کیلوگرم) وجود نداشت. جدول 7 برآوردهای فارماکوکینتیک جمعیت 25 میلی گرم RPV یک بار در روز در کودکان مبتلا به HIV-1 ساده با درمان ضد رتروویروسی کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (داده های فاز 2 کارآزمایی تا هفته 48) پارامتر RPV 25 mg ± یک بار در روز N=24h انحراف استاندارد 2424 ± 1024 میانه (محدوده) 2269 (417-5166) C 0h (ng/mL) میانگین ± انحراف استاندارد 85 ± 40 میانه (محدوده) 79 (7-202) Tenofovir DF: فارماکوکینتیک حالت پایدار تنوفوویر در 8 کودک مبتلا به HIV-1 (12 تا کمتر از 18 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین (± SD) C max و AUC tau به ترتیب 0.38 ± 0.13 میکروگرم در میلی لیتر و 3.39 ± 1.22 میکروگرم در ساعت / میلی لیتر هستند. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر در این افراد اطفال که دوزهای خوراکی روزانه 300 میلی گرم TDF را دریافت می کردند مشابه با قرار گرفتن در معرض در بزرگسالانی بود که دوزهای یک بار در روز TDF 300 میلی گرم دریافت می کردند. جنسیت هیچ تفاوت فارماکوکینتیک مرتبط بالینی بر اساس جنسیت برای FTC، RPV، و TDF مشاهده نشده است. نژاد امتریسیتابین: پس از تجویز FTC هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی به دلیل نژاد شناسایی نشده است. Rilpivirine: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت RPV در افراد آلوده به HIV-1 نشان داد که نژاد هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با RPV ندارد. تنوفوویر DF: تعداد کافی از گروه‌های نژادی و قومی به جز قفقازی برای تعیین کافی تفاوت‌های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت‌ها پس از تجویز TDF وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Emtricitabine و Tenofovir DF: فارماکوکینتیک FTC و TDF در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند. در افراد با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا با بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند، C max و AUC FTC و تنوفوویر افزایش یافته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. ریلپیویرین: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که قرار گرفتن در معرض RPV در افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی خفیف کلیوی نسبت به افراد آلوده به HIV-1 با عملکرد کلیوی طبیعی مشابه بود. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک RPV در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی وجود ندارد و غلظت RPV ممکن است به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو ثانویه به اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8.6). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی امتریسیتابین: فارماکوکینتیک FTC در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، FTC به طور قابل توجهی توسط آنزیم های کبدی متابولیزه نمی شود، بنابراین تاثیر اختلال کبدی باید محدود شود. ریلپیویرین: RPV عمدتاً توسط کبد متابولیزه و دفع می شود. در مطالعه ای که 8 فرد با نارسایی کبدی خفیف (نمره A Child-Pugh) را با 8 فرد کنترل همسان، و 8 فرد با نارسایی متوسط کبدی (نمره B Child-Pugh B) با 8 گروه کنترل همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض دوز چندگانه RPV در افراد مبتلا به اختلال کبدی خفیف 5 درصد بیشتر و 47 درصد بیشتر بود. اختلال RPV در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تنوفوویر DF: فارماکوکینتیک تنوفوویر به دنبال دوز 300 میلی گرم TDF در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C فارماکوکینتیک FTC و TDF در بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا C به طور کامل ارزیابی نشده است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و / یا C هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض RPV ندارد. بارداری و پس از زایمان قرار گرفتن در معرض کل RPV (C 0h و AUC 24h) پس از مصرف RPV 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول بارداری 30 تا 40 درصد کمتر بود (مشابه برای سه ماهه دوم و سوم)، در مقایسه با پس از زایمان (جدول 8 را ببینید). با این حال، قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری تفاوت قابل توجهی با مواجهه های به دست آمده در آزمایشات فاز 3 رژیم های حاوی RPV نداشت. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ برای RPV، این کاهش از نظر بالینی در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند در نظر گرفته نمی شود. اتصال پروتئین RPV در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. جدول 8: نتایج فارماکوکینتیک کل RPV پس از تجویز RPV 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول سه ماهه دوم بارداری، سه ماهه سوم بارداری و فارماکوکینتیک پس از زایمان کل RPV (میانگین ± انحراف معیار، t max) میانه [محدوده]) پس از زایمان (6 تا 12 هفته) (11=n) سه ماهه دوم بارداری (15=n) سه ماهه سوم بارداری (13=n) C 0h، ng/ml 111 ± 69.2 65.0 ± 23.9 ± 63.5 ng C ± 63.5 دقیقه 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max، ng/mL 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 تن حداکثر، ساعت 4.00 (2.03-25.08 (0.04-0.04) (2.00-24.93) AUC 24 ساعت، ng∙h/mL 1535 ± 2714 1792 ± 711 1762 ± 662 تداخل دارویی مطالعات Rilpivirine: RPV اساساً توسط سیتوکروم CYP3A متابولیزه می شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر کلیرانس RPV تأثیر بگذارند. مصرف همزمان COMPLERA و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی RPV و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی شود. مصرف همزمان COMPLERA و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی RPV شود. مصرف همزمان COMPLERA با داروهایی که pH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت RPV پلاسما و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به RPV و کلاس NNRTI شود. RPV در دوز 25 میلی گرم یک بار در روز احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. Emtricitabine و Tenofovir DF: مطالعات in vitro و بالینی تداخل دارو با دارو فارماکوکینتیک نشان داده است که پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل FTC و تنوفوویر با سایر محصولات دارویی کم است. FTC و تنوفوویر عمدتاً توسط کلیه ها با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شوند. هیچ تداخل دارویی و دارویی به دلیل رقابت برای دفع کلیوی مشاهده نشده است. با این حال، تجویز همزمان FTC و TDF با داروهایی که با ترشح لوله‌ای فعال حذف می‌شوند، ممکن است غلظت FTC، تنوفوویر، و/یا داروی تجویز شده را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.4، 7.6) مراجعه کنید]. داروهایی که عملکرد کلیه را کاهش می دهند ممکن است غلظت FTC و/یا تنوفوویر را افزایش دهند. مطالعات تداخل دارویی شرح داده شده در جداول 9-14 با COMPLERA (RPV/FTC/TDF) یا اجزای COMPLERA (RPV، FTC، یا TDF) به صورت جداگانه انجام شد. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر مقادیر AUC، C max و Cmin RPV، FTC و TDF به ترتیب در جداول 9، 10 و 11 خلاصه شده است. اثر تجویز همزمان RPV، FTC و TDF بر مقادیر AUC، C max و Cmin سایر داروها به ترتیب در جداول 12، 13 و 14 خلاصه شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای RPV در حضور داروهای همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز RPV (میلی‌گرم) N N=حداکثر تعداد افراد برای C max، AUC، یا Cmin میانگین % تغییر پارامتر RPV↑ Increase Pharmacokin; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA = در دسترس نیست استامینوفن 500 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه تداخل با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای RPV (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است و حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی می کند. 16 ↑9 (↑1 تا ↑18) ↑16 (↑10 تا 22 ↓10 (↓16 تا ↓4) کلرزوکسازون 500 تک دوز مصرف شده 2 ساعت پس از RPV 150 یک بار در روز 16 ↑17 (↑8 تا ↑27) ↑25 (↑16 تا ↑35) ↑18 تا ↑8 Estrayl (↑8) دیول نورتیندرون 0.035 یک بار در روز / 1 یک بار در روز 25 یک بار در روز 16 ↔ مطالعه انجام شده با COMPLERA (RPV/FTC/TDF) همزمان با هاروونی (لدیپاسویر/سوفوسبوویر) تجویز می شود. ↔ ↔ فاموتیدین 40 یک دوز 12 ساعت قبل از RPV 150 تک دوز 24 ↓1 (↓16 تا ↑16) ↓9 (↓22 تا ↑7) NA 40 تک دوز 2 ساعت قبل از RPV 150 ↓8 تا 123 تک دوز مصرف شده است. ↓81) ↓76 (↓80 تا ↓72) NA 40 تک دوز مصرفی 4 ساعت پس از RPV 150 تک دوز 24 ↑21 (↑6 تا ↑39) ↑13 (↑1 تا ↑27) 1 500 NA 1 بار در روز 1500 اول 1 بار در روز ↑30 (↑13 تا ↑48) ↑49 (↑31 تا 70 ↑) ↑76 (↑57 تا ↑97) Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 یک بار در روز 25 یک بار در روز 14 ↓3 (↓12 تا ↑7) ↑2 (↓6 تا ↑11) ↑12 (↑3 تا ↑21) متادون 60-100 2 بار در روز بر اساس دوزهای جداگانه کنترل های تاریخی ↔ ↔ امپرازول 20 یک بار در روز 150 یک بار در روز 16 ↓40 (↓52 تا ↓27) ↓40 (↓49 تا ↓29) ↓33 (↓42 تا ↓22) ریفابوتین 38 ↓31 بار در روز تا ↓24) ↓42 (↓48 تا ↓35) ↓48 (↓54 تا ↓41) 300 یک بار در روز 50 یک بار در روز 18 ↑43 (↑30 تا ↑56) بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم در روز بود. RPV به تنهایی اجرا می شود. ↑16 (↑6 تا ↑26) ↓7 (↓15 تا 1) ریفامپین 600 یک بار در روز 150 یک بار در روز 16 ↓69 (↓73 تا ↓64) ↓80 (↓82 تا ↓89 تا ↓89 تا ↓89) Simeprevir 25 یک بار در روز 150 یک بار در روز 23 ↑ 4 (↓ 5 تا ↑ 13) ↑ 12 (↑ 5 تا ↑ 19) ↑ 25 (↑ 16 تا ↑ 35) سیلدنافیل 50 یک بار در روز ↑ 5 ↑ 165 ↓1) ↓2 (↓8 تا ↑5) ↑4 (↓2 تا ↑9) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 یک بار در روز 25 یک بار در روز مطالعه انجام شده با COMPLERA همراه با EPCLUSA (sofosbuvir/velpatasvir) تجویز می شود. 24 ↓7 (↓12 تا ↓2) ↓5 (↓10 تا 0) ↓4 (↓10 تا ↑3) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir مطالعه با ODEFSEY® (FTC/RPV/tenofovir alafen). 400/100/100 + 100 وکسیلاپرویر مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. یک بار در روز 25 یک بار در روز 30 ↓21 (↓26 تا ↓16) ↓20 (↓24 تا ↓15) ↓18 (↓23 تا ↓13) TDF 300 یک بار در روز 150 یک بار در روز 16 ↑19 تا ↓4 (↓13 تا ↑18) ↓1 (↓17 تا ↑16) جدول 10 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای FTC در حضور داروهای همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز FTC (میلی‌گرم) N N=حداکثر تعداد افراد برای C max، AUC یا Cmin میانگین % تغییر پارامتر فارماکوکینتیک FTC = ↆ کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA = در دسترس نیست Famciclovir 500 × 1 200 × 1 12 ↔ ↔ NA Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 یک بار در روز 200 یک بار در روز مطالعه انجام شده با COMPLERA.ARV. 15 ↑2 (↓2 تا ↑6) ↑5 (↑2 تا ↑8) ↑6 (↓3 تا ↑15) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 یک بار در روز 200 یک بار در روز مطالعه با COMPLERA EPCLUSA انجام شد. 24 ↓5 (↓10 تا 0) ↓1 (↓3 تا ↑2) ↑5 (↓1 تا ↑11) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + Voxilaprevir مطالعه با 10mg وکسیلاپره ویروس اضافی مورد انتظار انجام شد. بیماران مبتلا به HCV 100 یک بار در روز 200 یک بار در روز مطالعه با ODEFSEY (FTC/RPV/tenofovir alafenamide) انجام شد. 30 ↓12 (↓17 تا ↓7) ↓7 (↓10 تا ↓4) ↑7 (↑1 تا ↑14) TDF 300 یک بار در روز × 200 یک بار در روز × 7 روز 17 ↔ ↑ 20 تا ↔ ↔ ↔ ↓ جدول 11 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر در حضور داروهای همزمان دوز داروی همزمان داروی همزمان (میلی گرم) دوز TDF (میلی گرم) آزمودنی ها روزانه 300 میلی گرم VIREAD دریافت کردند. N N=حداکثر تعداد افراد برای C max، AUC، یا Cmin میانگین درصد تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ (90% CI) C حداکثر AUC C دقیقه NA = موجود نیست Entecavir 1 یک بار در روز × 10 روز 300 یک بار در روز ↔ ↔ ↔ Emtricitabine 200 یک بار در روز × 7 روز 300 یک بار در روز × 7 روز ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ 90/400 یک بار در روز × 10 روز 300 یک بار در روز مطالعه با COMPLERA همراه با HARVONI انجام شد. 14 ↑ 32 (↑ 25 تا 39 ) ↑ 40 (↑ 31 تا 50 ) ↑ 91 (↑ 74 تا 110 ↑) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 ↑ 400/4 یک بار در روز 33 تا 55 ↑ ↑ 40 (↑ 34 تا 46) ↑ 84 (↑ 76 تا 92 21 ↑ 13 (↑ 1 تا ↑ 27) ↔ ↔ جدول 12 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای تجویز شده همزمان در حضور RPV دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز RPV (میلی گرم) N N=حداکثر تعداد افراد برای C max، AUC، یا Cmin میانگین % تغییر پارامتر داروی همزمان مصرف شده = P. کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA = موجود نیست استامینوفن 500 تک دوز 150 یک بار در روز مطالعه تداخل با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای RPV (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است. 16 ↓ 3 (↓ 14 تا ↑ 10) ↓ 8 (↓ 15 تا ↓ 1) NA آتورواستاتین 40 یک بار در روز 150 یک بار در روز 16 ↑ 35 (↑ 8 تا ↑ 68) ↓ 31 تا ↓ ↓ 1 تا 4 (↓ 31 تا ↑ 3) 2-هیدروکسی آتورواستاتین 16 ↑ 58 (↑ 33 تا 87 ↑) ↑ 39 (↑ 29 تا 50 ↑) ↑ 32 (↑ 10 تا ↑ 10 تا ↑ 4-58 اینچ) 28 (↑ 15 تا 43) ↑ 23 (↑ 13 تا 33 تا ↑ 13) NA دیگوکسین 0.5 تک دوز 25 یک بار در روز 22 ↑ 6 (↓ 3 تا ↑ 17) ↓ 2 (↓ 7 تا ↑ 4) NA اتینیل استرادیول 0.035 یک بار در روز 25 ↑ یک بار در روز (↑ ↑ 17 تا 17 30) ↑ 14 (↑ 10 تا ↑ 19) ↑ 9 (↑ 3 تا ↑ 16) نورتیندرون 1 میلی گرم یک بار در روز ↓ 6 (↓ 17 تا ↑ 6) ↓ 11 (↓ 16 تا ↓) (↓ 16 تا ↓) ↑ 8) کتوکونازول 400 یک بار در روز 150 یک بار در روز 14 ↓ 15 (↓ 20 تا ↓ 10) ↓ 24 (↓ 30 تا ↓ 18) ↓ 66 (↓ 75 تا ↓ 54) Ledipasvir 90 یک بار در روز 25 یک بار در روز 41 ↑ 1 (↓ 3 تا ↑ 5) ↑ 2 (↓ 3 تا ↑ 6) ↑ 2 (↓ 2 تا ↑ 7) R(-) متادون 60-100 یک بار در روز 100-3 ↑ یک بار در روز 22 تا ↓ 5) ↓ 16 (↓ 26 تا ↓ 5) ↓ 22 (↓ 33 تا ↓ 9) S(+) متادون 13 ↓ 13 (↓ 22 تا ↓ 3) ↓ 16 تا ↓ 16 (↓ 26 تا ↓) (↓ 33 تا 8 ) متفورمین 850 تک دوز 25 یک بار در روز 20 ↑ 2 (↓ 5 تا ↑ 10) ↓ 3 (↓ 10 تا ↑ 6) NA امپرازول 20 یک بار روزانه 150 یک بار در روز 15 ↓ 14 (↓ 32 تا ↑ 9) ↓ 14 (↓ 24 تا ↓ 3) NA Rifampin 600 یک بار در روز 150 یک بار در روز 16 ↑ 2 (↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↓ 12 تا ↓ ↓ ↑ ↓ 12) NA 25-desacetylrifampin 16 ↔ (↓ 13 تا ↑ 15) ↓ 9 (↓ 23 تا ↑ 7) NA Simeprevir 150 یک بار در روز 25 یک بار در روز 21 ↑ 10 (↓ 3 تا ↑ ↑ ↑ 3 تا ↑ 19) ↓ 4 (↓ 17 تا ↑ 11) سیلدنافیل 50 تک دوز 75 یک بار در روز 16 ↓ 7 (↓ 20 تا ↑ 8) ↓ 3 (↓ 13 تا ↑ 8) NA N -desmethyl-sildenafil ↓ 10 (↓ 20 تا ↑ 2) ↓ 8 (↓ 15 تا ↓ 1) NA Sofosbuvir 400 یک بار در روز 25 یک بار در روز 24 ↑ 9 (↓ 5 تا ↑ ↑ ↑ 25) ↓ NA GS-331007 متابولیت نوکلئوزیدی غالب در گردش سوفوسبوویر. ↓ 4 (↓ 10 تا ↑ 1) ↑ 4 (0 تا ↑ 7) ↑ 12 (↑ 7 تا ↑ 17) Velpatasvir 100 یک بار در روز 25 یک بار در روز 24 ↓ 4 (↓ 15 تا ↑ ↑ ↑ 15 تا ↑ ↑ ↑ 11) ↑ 2 (↓ 9 تا ↑ 15) Sofosbuvir 400 یک بار در روز 25 یک بار در روز مطالعه با ODEFSEY انجام شد. 30 ↓ 5 (↓ 14 تا ↑ 5) ↑ 1 (↓ 3 تا ↑ 6) NA GS-331007 ↑ 2 (↓ 2 تا ↑ 6) ↑ 4 (↑ 1 تا ↑ 0 ↑ 6 بار در روز یک بار در روز NA GS-331007) ↑ 5 (↓ 4 تا ↑ 16) ↑ 1 (↓ 6 تا ↑ 7) ↑ 1 (↓ 5 تا ↑ 9) Voxilaprevir 100 + 100 یک بار در روز 25 یک بار در روز 30 ↓ 4 (↓ 1 تا ↑ 1) 16 تا 5 تا جدول 13 دارو تعاملات: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای تجویز شده همزمان در حضور FTC دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز FTC (میلی‌گرم) N همه کارآزمایی‌های تداخلی انجام‌شده در داوطلبان سالم میانگین % تغییر داروی هم‌تزریق شده، پارامترهای فارماکوکینتیکی داروی هم‌تزریق شده C NA=در دسترس نیست Famciclovir 500 × 1 200 × 1 12 ↔ ↔ NA TDF 300 یک بار در روز × 7 روز 200 یک بار در روز × 7 روز 17 ↔ ↔ ↔ هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین FTC و indinavir، sofosbuvir/velpatasvir، sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir، stavudine و zidovudine مشاهده نشده است. جدول 14 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای تجویز شده همزمان در حضور TDF دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) دوز TDF (میلی گرم) N همه کارآزمایی های تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم میانگین % تغییر داروی همزمان مصرف شده = افزایش پارامترهای فارماکوکینتیکی دارو ↆ بدون اثر = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA = در دسترس نیست Emtricitabine 200 یک بار در روز × 7 روز 300 یک بار در روز × 7 روز 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 تا ↑ 29) انتکاویر 20 روز یک بار × 01 روز ↑ 13 (↑ 11 تا ↑ 15) ↔ تاکرولیموس 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز × 7 روز 300 یک بار در روز 21 ↔ ↔ ↔ هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده زیر با TDF مشاهده نشد: متادون، داروهای ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول/نورژستیمات)، یا ریباویرین.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل Emtricitabine: FTC، آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی سیتیدین، توسط آنزیم های سلولی فسفریله می شود تا emtricitabine 5'-triphosphate را تشکیل دهد. Emtricitabine 5'-triphosphate با رقابت با سوبسترای طبیعی deoxycytidine 5'-triphosphate و با ترکیب شدن در DNA ویروسی نوپا، که منجر به خاتمه زنجیره می شود، از فعالیت HIV-1 RT جلوگیری می کند. Emtricitabine 5'-triphosphate یک مهار کننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β، ε و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. ریلپیویرین: RPV یک مهارکننده غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس دی آریل پیریمیدین HIV-1 است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی HIV-1 RT مهار می کند. RPV پلیمرازهای DNA سلولی انسان α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری را مهار نمی کند. تنوفوویر DF: TDF یک آنالوگ دی استر فسفونات نوکلئوزیدی غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. TDF به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات فعالیت HIV-1 RT را با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی آدنوزین 5'-تری فسفات و پس از ادغام در DNA، با خاتمه زنجیره DNA مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد ویروسی Emtricitabine، Rilpivirine و TDF: ترکیب سه گانه FTC، RPV و TDF در کشت سلولی آنتاگونیستی نداشت. امتریسیتابین: فعالیت ضد ویروسی FTC علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، رده سلولی MAGI-CCR5 و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر غلظت موثر 50% (EC 50) برای FTC در محدوده 0.0013-0.64 میکرومولار بود. FTC فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F و G نشان داد (مقادیر EC 50 در محدوده 0.007-0.075 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 در محدوده 0.007-1.5 میکرومولار بود). در مطالعات ترکیبی داروی FTC با مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (آباکاویر، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر، زیدوودین)، مهارکننده‌های غیرنوکلئوزیدی رونوشت معکوس (دلاویردین، EFV، نویراپین و RPV)، و مهارکننده‌های پروتئاز، نوآمپیناویر، نوآمپیناویر، نوکلئوزیدی اثرات متضاد مشاهده شد. ریلپیویرین: RPV فعالیتی در برابر سویه‌های آزمایشگاهی نوع وحشی HIV-1 در یک رده سلول T آلوده حاد با مقدار EC50 متوسط ​​برای HIV-1 IIIB 0.73 نانومولار نشان داد. RPV فعالیت محدودی را در کشت سلولی در برابر HIV-2 با مقدار متوسط ​​EC 50 5220 نانومولار (محدوده 2510-10830 نانومولار) نشان داد. RPV فعالیت ضد ویروسی را در برابر پانل وسیعی از جدایه های اولیه HIV-1 گروه M (زیرگروه A، B، C، D، F، G، H) با مقادیر EC 50 در محدوده 0.07-1.01 نانومولار نشان داد و در برابر جدایه های اولیه گروه O با مقادیر EC 50 در محدوده 2.458-2.8nM فعال کمتر بود. فعالیت ضد ویروسی RPV هنگامی که با NNRTIs EFV، etravirine، یا nevirapine ترکیب می‌شد، آنتاگونیستی نداشت. N(t)RTIs abacavir، didanosine، FTC، lamivudine، stavudine، tenofovir یا zidovudine. PIهای آمپرناویر، آتازاناویر، داروناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، یا تیپراناویر. مهارکننده همجوشی gp41 enfuvirtide. maraviroc آنتاگونیست گیرنده CCR5. یا مهارکننده انتقال رشته اینتگراز رالتگراویر. تنوفوویر DF: فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای تنوفوویر در محدوده 0.04-8.5 میکرومولار بود. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G، و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 تا 2.2 میکرومولار بود) و فعالیت ویژه سویه را در برابر HIV-2 نشان داد (مقادیر EC 50 بین 1.6-5.5 میکرومولار بود). در مطالعات ترکیب دارویی تنوفوویر با NRTIs (آباکاویر، دیدانوزین، FTC، لامیوودین، استاوودین، و زیدوودین)، NNRTIs (دلاویردین، EFV، نویراپین، و RPV) و PIs (آمپرناویر، ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویرانت، نوویرانت) مشاهده شد. مقاومت در کشت سلولی امتریسیتابین و تنوفوویر DF: ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به FTC یا تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. کاهش حساسیت به FTC با جایگزینی M184V/I در HIV-1 RT همراه بود. جدایه های HIV-1 انتخاب شده توسط تنوفوویر، جایگزینی K65R را در HIV-1 RT بیان کردند و کاهش 2 تا 4 برابری در حساسیت به تنوفوویر را نشان دادند. علاوه بر این، یک جایگزین K70E در HIV-1 RT توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت در سطح پایین به آباکاویر، FTC، لامیوودین و تنوفوویر می شود. Rilpivirine: سویه های مقاوم به RPV در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشاء و زیرگروه های مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزین‌های اسیدآمینه‌ای که اغلب مشاهده می‌شوند و باعث کاهش حساسیت فنوتیپی به RPV می‌شوند عبارتند از: L100I، K101E، V106I و A، V108I، E138K و G، Q، R، V179F و I، Y181C، و I، V1109I، V127، M230I و L. در افراد بالغ آلوده به HIV-1 بدون سابقه درمان ضد رتروویروسی در هفته 96 تجزیه و تحلیل مقاومت تلفیقی برای افراد بزرگسال دریافت کننده RPV یا EFV در ترکیب با FTC/TDF در فاز 3 کارآزمایی بالینی C209 و C215، ظهور مقاومت در بین ویروس‌های بازوی آزمودنی‌ها در مقایسه با بازوی ERPV + FTV در بازوی ERPV + FTV و EFV بیشتر بود. بازوی FTC/TDF و وابسته به بار ویروسی پایه بود. در تجزیه و تحلیل مقاومت تلفیقی، 61٪ (47/77) از افراد واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت (آزمودنی های تجزیه و تحلیل مقاومت) در بازوی RPV + FTC/TDF ویروسی با مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به RPV داشتند در مقایسه با 42٪ (18/43) از افراد آنالیز مقاومتی در بازوی EFV ژنوپیک و مقاومت ژنوپیک/TDF در بازوهای EFD/TDF ژنوپیک و ژنوپیک/TDF. EFV. علاوه بر این، مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به FTC یا تنوفوویر در ویروس‌ها از 57% (44/77) از افراد آنالیز مقاومت در بازوی RPV در مقایسه با 26% (11/43) در بازوی EFV ظاهر شد. جایگزین‌های نوظهور NNRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت RPV ویروس‌های افراد شامل V90I، K101E/P/T، E138K/A/Q/G، V179I/L، Y181C/I، V189I، H221Y، F227C/L، و M230L با محدوده‌ای از pV مرتبط بودند. 2.6-621. جایگزینی E138K اغلب در طول درمان RPV ظاهر شد، معمولاً در ترکیب با جایگزینی M184I. جایگزین‌های M184I یا V مرتبط با مقاومت FTC و لامیوودین و جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NRTI (K65R/N، A62V، D67N/G، K70E، Y115F، K219E/R) در افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت RPV بیشتر از افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت RPV (EFV T15e) ظاهر شدند. جایگزین‌های مقاومت NNRTI و NRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس‌ها از افراد با بارهای ویروسی پایه ≤100000 نسخه در میلی‌لیتر در مقایسه با ویروس‌های افراد با بار ویروسی پایه > 100000 نسخه در میلی‌لیتر: 23% (4/7% در مقایسه با 4/7) کمتر ظاهر شد (4/7% از 10/4) تعویض های مقاومت NNRTI و 20٪ (9/44) در مقایسه با 80٪ (35/44) جایگزینی های مقاومت NRTI. این تفاوت همچنین برای جایگزین‌های مقاومت فردی FTC/lamivudine و تنوفوویر مشاهده شد: 22% (9/41) در مقایسه با 78% (32/41) برای M184I/V و 0% (0/8) در مقایسه با 100% (8/8) برای K65R/N. علاوه بر این، جایگزین‌های NNRTI و/یا مقاومت به NRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس‌ها از افراد با تعداد سلول‌های CD4+ ≥200 سلول در میلی‌متر 3 در مقایسه با ویروس‌های افراد با تعداد سلول‌های CD4+ کمتر از 200 سلول در میلی‌متر 3 کمتر ظاهر شد: 32 درصد (44/14) در مقایسه با 68 درصد (44/30) تعویض های مقاومت NNRTI و 27 درصد (44/12) در مقایسه با 73 درصد (44/32) جایگزینی های مقاومت NRTI. جدول 15 نسبت جایگزینی های متداول ترانس کریپتاز معکوس در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس HIV-1 افراد بالغ افراد واجد شرایط…

COMPLERA: Under fed conditions (total calorie content of the meal was approximately 400 kcal with approximately 13 grams of fat), RPV, FTC, and tenofovir exposures were similar when comparing COMPLERA to EMTRIVA capsules (200 mg) plus Edurant tablets (25 mg) plus VIREAD tablets (300 mg) following single-dose administration to healthy subjects (N=34). Single-dose administration of COMPLERA tablets to healthy subjects under fasted conditions provided approximately 25% higher exposure of RPV compared to administration of EMTRIVA capsules (200 mg) plus Edurant tablets (25 mg) plus VIREAD tablets (300 mg), while exposures of FTC and tenofovir were comparable (N=15). Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion The pharmacokinetic properties of the components of COMPLERA are provided in Table 5. The PK parameters of RPV, FTC, and tenofovir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of the Components of COMPLERA RPV FTC Tenofovir NC=Not Calculated Absorption T max (h) 4–5 1–2 1 % Fasted oral bioavailability Median NC 93 25 Oral bioavailability of tenofovir from VIREAD. Effect of a light meal (relative to fasting) Values refer to % change based on calculated geometric mean ratio [fed/fasted] in AUC. COMPLERA light meal = 390 kcal, 12 g fat; COMPLERA standard meal = 540 kcal, 21 g fat. High fat meal not evaluated. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect= ↔ ↑9% ↔ ↑28% Effect of a standard meal (relative to fasting) ↑16% ↔ ↑38% Distribution % Bound to human plasma proteins ~99 <4 <0.7 Source of protein binding data In vitro In vitro In vitro Metabolism Metabolism CYP3A Not significantly metabolized Elimination Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion CL renal Mean ± SD (mL/min) NC 213±89 243±33 t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. 50 10 17 % Of dose excreted in urine Dosing in mass balance studies: FTC (single dose administration of [ 14 C] FTC after multiple dosing of FTC for 10 days); RPV (single dose administration of [ 14 C] RPV); mass balance study not conducted for tenofovir. 6 86 70−80 % Of dose excreted in feces 85 ~14 NC Table 6 Pharmacokinetic Parameters for RPV, FTC, and Tenofovir in HIV-Infected Adults Parameter Mean ± SD RPV Population PK estimates of RPV 25 mg once daily in antiretroviral treatment-naïve HIV-1-infected adult subjects (pooled data from Phase 3 trials through Week 96; n=679) FTC Multiple-dose oral administration of FTC 200 mg to HIV-1-infected subjects (n=20) Tenofovir Single 300 mg dose of TDF to HIV-1-infected subjects in the fasted state NA=Not Applicable; SD=Standard Deviation C max (μg/mL) NA 1.80±0.72 Data presented as steady state values 0.30±0.09 AUC tau (μg∙hr/mL) 2.24±0.85 10.0±3.12 2.29±0.69 AUC 0–24h C 0h (μg/mL) 0.08±0.04 0.09±0.07 NA Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of FTC, RPV, and tenofovir have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients Pediatric trials have not been conducted using COMPLERA tablets. Pediatric information is based on trials conducted with the individual components of COMPLERA [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC at steady state were determined in 27 HIV-1-infected pediatric subjects 13 to 17 years of age receiving a daily dose of 6 mg/kg up to a maximum dose of 240 mg oral solution or a 200 mg capsule; 26 of 27 subjects in this age group received the 200 mg FTC capsule. Mean (± SD) C max and AUC were 2.7 ± 0.9 μg/mL and 12.6 ± 5.4 μg∙hr/mL, respectively. Exposures achieved in pediatric subjects 12 to less than 18 years of age were similar to those achieved in adults receiving a once daily dose of 200 mg. Rilpivirine: The pharmacokinetics of RPV in antiretroviral treatment-naïve HIV-1- infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age receiving RPV 25 mg once daily were comparable to those in treatment-naïve HIV-1-infected adults receiving RPV 25 mg once daily (See Table 7 ). There was no clinically significant impact of body weight on RPV pharmacokinetics in pediatric subjects in trial C213 (33 to 93 kg). Table 7 Population Pharmacokinetic Estimates of RPV 25 mg once daily in Antiretroviral Treatment-Naïve HIV-1-Infected Pediatric Subjects aged 12 to less than 18 years (Data from Phase 2 Trial through Week 48) Parameter RPV 25 mg once daily N=34 AUC 24h (ng∙h/mL) Mean ± Standard Deviation 2424 ± 1024 Median (Range) 2269 (417−5166) C 0h (ng/mL) Mean ± Standard Deviation 85 ± 40 Median (Range) 79 (7−202) Tenofovir DF: Steady-state pharmacokinetics of tenofovir were evaluated in 8 HIV-1-infected pediatric subjects (12 to less than 18 years). Mean (± SD) C max and AUC tau are 0.38 ± 0.13 μg/mL and 3.39 ± 1.22 μg∙hr/mL, respectively. Tenofovir exposure achieved in these pediatric subjects receiving oral daily doses of TDF 300 mg was similar to exposures achieved in adults receiving once-daily doses of TDF 300 mg. Gender No clinically relevant pharmacokinetic differences have been observed based on gender for FTC, RPV, and TDF. Race Emtricitabine: No pharmacokinetic differences due to race have been identified following the administration of FTC. Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis of RPV in HIV-1-infected subjects indicated that race had no clinically relevant effect on the exposure to RPV. Tenofovir DF: There were insufficient numbers from racial and ethnic groups other than Caucasian to adequately determine potential pharmacokinetic differences among these populations following the administration of TDF. Patients with Renal Impairment Emtricitabine and Tenofovir DF: The pharmacokinetics of FTC and TDF are altered in subjects with renal impairment. In subjects with creatinine clearance below 50 mL per minute or with end stage renal disease requiring dialysis, C max and AUC of FTC and tenofovir were increased [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Rilpivirine: Population pharmacokinetic analysis indicated that RPV exposure was similar in HIV-1-infected subjects with mild renal impairment relative to HIV-1-infected subjects with normal renal function. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of RPV in patients with moderate or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease, and RPV concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution, and metabolism secondary to renal dysfunction [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Rilpivirine: RPV is primarily metabolized and eliminated by the liver. In a study comparing 8 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls, and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple dose exposure of RPV was 47% higher in subjects with mild hepatic impairment and 5% higher in subjects with moderate hepatic impairment. RPV has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score C) [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Tenofovir DF: The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg dose of TDF have been studied in non-HIV-infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of FTC and TDF have not been fully evaluated in hepatitis B and/or C virus-coinfected patients. Population pharmacokinetic analysis indicated that hepatitis B and/or C virus coinfection had no clinically relevant effect on the exposure to RPV. Pregnancy and Postpartum The exposure (C 0h and AUC 24h ) to total RPV after intake of RPV 25 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was 30 to 40% lower during pregnancy (similar for the second and third trimester), compared with postpartum (see Table 8 ). However, the exposure during pregnancy was not significantly different from exposures obtained in Phase 3 trials of RPV-containing regimens. Based on the exposure-response relationship for RPV, this decrease is not considered clinically relevant in patients who are virologically suppressed. The protein binding of RPV was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum. Table 8: Pharmacokinetic Results of Total RPV After Administration of RPV 25 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total RPV (mean ±SD, t max : median [range]) Postpartum (6–12 Weeks) (n=11) 2 nd Trimester of pregnancy (n=15) 3 rd Trimester of pregnancy (n=13) C 0h , ng/mL 111 ± 69.2 65.0 ± 23.9 63.5 ± 26.2 C min , ng/mL 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4 C max , ng/mL 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5 t max , h 4.00 (2.03−25.08) 4.00 (1.00−9.00) 4.00 (2.00−24.93) AUC 24h , ng∙h/mL 2,714 ± 1,535 1,792 ± 711 1,762 ± 662 Drug Interaction Studies Rilpivirine: RPV is primarily metabolized by cytochrome CYP3A, and drugs that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of RPV. Coadministration of COMPLERA and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of RPV and loss of virologic response and possible resistance. Coadministration of COMPLERA and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of RPV. Coadministration of COMPLERA with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of RPV and loss of virologic response and possible resistance to RPV and to the class of NNRTIs. RPV at a dose of 25 mg once daily is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. Emtricitabine and Tenofovir DF: In vitro and clinical pharmacokinetic drug-drug interaction studies have shown that the potential for CYP-mediated interactions involving FTC and tenofovir with other medicinal products is low. FTC and tenofovir are primarily excreted by the kidneys by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. No drug-drug interactions due to competition for renal excretion have been observed; however, coadministration of FTC and TDF with drugs that are eliminated by active tubular secretion may increase concentrations of FTC, tenofovir, and/or the coadministered drug [see Drug Interactions (7.4 , 7.6) ] . Drugs that decrease renal function may increase concentrations of FTC and/or tenofovir. The drug interaction studies described in Tables 9–14 were conducted with COMPLERA (RPV/FTC/TDF) or the components of COMPLERA (RPV, FTC, or TDF) administered individually. The effects of coadministration of other drugs on the AUC, C max , and C min values of RPV, FTC, and TDF are summarized in Tables 9, 10, and 11, respectively. The effect of coadministration of RPV, FTC, and TDF on the AUC, C max , and C min values of other drugs are summarized in Tables 12, 13, and 14, respectively. For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) . Table 9 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for RPV in the Presence of the Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) RPV Dose (mg) N N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min Mean % Change of RPV Pharmacokinetic Parameters Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA=not available Acetaminophen 500 single dose 150 once daily The interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for RPV (25 mg once daily) assessing the maximal effect on the coadministered drug. 16 ↑9 (↑1 to ↑18) ↑16 (↑10 to ↑22) ↑26 (↑16 to ↑38) Atorvastatin 40 once daily 150 once daily 16 ↓9 (↓21 to ↑6) ↓10 (↓19 to ↓1) ↓10 (↓16 to ↓4) Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily 16 ↑17 (↑8 to ↑27) ↑25 (↑16 to ↑35) ↑18 (↑9 to ↑28) Ethinyl Estradiol/ Norethindrone 0.035 once daily/1 once daily 25 once daily 16 ↔ Study conducted with COMPLERA (RPV/FTC/TDF) coadministered with HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir). ↔ ↔ Famotidine 40 single dose taken 12 hours before RPV 150 single dose 24 ↓1 (↓16 to ↑16) ↓9 (↓22 to ↑7) NA 40 single dose taken 2 hours before RPV 150 single dose 23 ↓85 (↓88 to ↓81) ↓76 (↓80 to ↓72) NA 40 single dose taken 4 hours after RPV 150 single dose 24 ↑21 (↑6 to ↑39) ↑13 (↑1 to ↑27) NA Ketoconazole 400 once daily 150 once daily 15 ↑30 (↑13 to ↑48) ↑49 (↑31 to ↑70) ↑76 (↑57 to ↑97) Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily 14 ↓3 (↓12 to ↑7) ↑2 (↓6 to ↑11) ↑12 (↑3 to ↑21) Methadone 60–100 once daily individualized dose 25 once daily 12 ↔ Comparison based on historic controls. ↔ ↔ Omeprazole 20 once daily 150 once daily 16 ↓40 (↓52 to ↓27) ↓40 (↓49 to ↓29) ↓33 (↓42 to ↓22) Rifabutin 300 once daily 25 once daily 18 ↓31 (↓38 to ↓24) ↓42 (↓48 to ↓35) ↓48 (↓54 to ↓41) 300 once daily 50 once daily 18 ↑43 (↑30 to ↑56) Reference arm for comparison was 25 mg q.d. RPV administered alone. ↑16 (↑6 to ↑26) ↓7 (↓15 to↑1) Rifampin 600 once daily 150 once daily 16 ↓69 (↓73 to ↓64) ↓80 (↓82 to ↓77) ↓89 (↓90 to ↓87) Simeprevir 25 once daily 150 once daily 23 ↑ 4 (↓ 5 to ↑ 13) ↑ 12 (↑ 5 to ↑ 19) ↑ 25 (↑ 16 to ↑ 35) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 ↓8 (↓15 to ↓1) ↓2 (↓8 to ↑5) ↑4 (↓2 to ↑9) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 25 once daily Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA (sofosbuvir/velpatasvir). 24 ↓7 (↓12 to ↓2) ↓5 (↓10 to 0) ↓4 (↓10 to ↑3) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir Study conducted with ODEFSEY ® (FTC/RPV/tenofovir alafenamide). 400/100/100 + 100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 25 once daily 30 ↓21 (↓26 to ↓16) ↓20 (↓24 to ↓15) ↓18 (↓23 to ↓13) TDF 300 once daily 150 once daily 16 ↓4 (↓19 to ↑13) ↑1 (↓13 to ↑18) ↓1 (↓17 to ↑16) Table 10 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for FTC in the Presence of the Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min Mean % Change of FTC Pharmacokinetic Parameters Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA=not available Famciclovir 500 × 1 200 × 1 12 ↔ ↔ NA Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 200 once daily Study conducted with COMPLERA coadministered with HARVONI. 15 ↑2 (↓2 to ↑6) ↑5 (↑2 to ↑8) ↑6 (↓3 to ↑15) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 200 once daily Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA. 24 ↓5 (↓10 to 0) ↓1 (↓3 to ↑2) ↑5 (↓1 to ↑11) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100 + Voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. 100 once daily 200 once daily Study conducted with ODEFSEY (FTC/RPV/tenofovir alafenamide). 30 ↓12 (↓17 to ↓7) ↓7 (↓10 to ↓4) ↑7 (↑1 to ↑14) TDF 300 once daily × 7 days 200 once daily × 7 days 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Table 11 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir in the Presence of the Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TDF Dose (mg) Subjects received VIREAD 300 mg daily. N N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min Mean % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA=not available Entecavir 1 once daily × 10 days 300 once daily ↔ ↔ ↔ Emtricitabine 200 once daily × 7 days 300 once daily × 7 days 17 ↔ ↔ ↔ Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily × 10 days 300 once daily Study conducted with COMPLERA coadministered with HARVONI. 14 ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 39 ) ↑ 40 (↑ 31 to ↑ 50 ) ↑ 91 (↑ 74 to ↑ 110) Sofosbuvir/ Velpatasvir 400/100 once daily 300 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily × 7 days 300 once daily Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA. 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) ↔ ↔ Table 12 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of RPV Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) RPV Dose (mg) N N=maximum number of subjects for C max , AUC, or C min Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA = not available Acetaminophen 500 single dose 150 once daily The Interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for RPV (25 mg once daily). 16 ↓ 3 (↓ 14 to ↑ 10) ↓ 8 (↓ 15 to ↓ 1) NA Atorvastatin 40 once daily 150 once daily 16 ↑ 35 (↑ 8 to ↑ 68) ↑ 4 (↓ 3 to ↑ 12) ↓ 15 (↓ 31 to ↑ 3) 2-hydroxy-atorvastatin 16 ↑ 58 (↑ 33 to ↑ 87) ↑ 39 (↑ 29 to ↑ 50) ↑ 32 (↑ 10 to ↑ 58) 4-hydroxy-atorvastatin 16 ↑ 28 (↑ 15 to ↑ 43) ↑ 23 (↑ 13 to ↑ 33) NA Chlorzoxazone 500 single dose taken 2 hours after RPV 150 once daily 16 ↓ 2 (↓ 15 to ↑ 13) ↑ 3 (↓ 5 to ↑ 13) NA Digoxin 0.5 single dose 25 once daily 22 ↑ 6 (↓ 3 to ↑ 17) ↓ 2 (↓ 7 to ↑ 4) NA Ethinyl estradiol 0.035 once daily 25 once daily 17 ↑ 17 (↑ 6 to ↑ 30) ↑ 14 (↑ 10 to ↑ 19) ↑ 9 (↑ 3 to ↑ 16) Norethindrone 1 mg once daily ↓ 6 (↓ 17 to ↑ 6) ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 6) ↓ 1 (↓ 10 to ↑ 8) Ketoconazole 400 once daily 150 once daily 14 ↓ 15 (↓ 20 to ↓ 10) ↓ 24 (↓ 30 to ↓ 18) ↓ 66 (↓ 75 to ↓ 54) Ledipasvir 90 once daily 25 once daily 41 ↑ 1 (↓ 3 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 3 to ↑ 6) ↑ 2 (↓ 2 to ↑ 7) R(-) methadone 60−100 once daily individualized dose 25 once daily 13 ↓ 14 (↓ 22 to ↓ 5) ↓ 16 (↓ 26 to ↓ 5) ↓ 22 (↓ 33 to ↓ 9) S(+) methadone 13 ↓ 13 (↓ 22 to ↓ 3) ↓ 16 (↓ 26 to ↓ 4) ↓ 21 (↓ 33 to ↓ 8) Metformin 850 single dose 25 once daily 20 ↑ 2 (↓ 5 to ↑ 10) ↓ 3 (↓ 10 to ↑ 6) NA Omeprazole 20 once daily 150 once daily 15 ↓ 14 (↓ 32 to ↑ 9) ↓ 14 (↓ 24 to ↓ 3) NA Rifampin 600 once daily 150 once daily 16 ↑ 2 (↓ 7 to ↑ 12) ↓ 1 (↓ 8 to ↑ 7) NA 25-desacetylrifampin 16 ↔ (↓ 13 to ↑ 15) ↓ 9 (↓ 23 to ↑ 7) NA Simeprevir 150 once daily 25 once daily 21 ↑ 10 (↓ 3 to ↑ 26) ↑ 6 (↓ 6 to ↑ 19) ↓ 4 (↓ 17 to ↑ 11) Sildenafil 50 single dose 75 once daily 16 ↓ 7 (↓ 20 to ↑ 8) ↓ 3 (↓ 13 to ↑ 8) NA N -desmethyl-sildenafil ↓ 10 (↓ 20 to ↑ 2) ↓ 8 (↓ 15 to ↓ 1) NA Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily 24 ↑ 9 (↓ 5 to ↑ 25) ↑ 16 (↑ 10 to ↑ 24) NA GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. ↓ 4 (↓ 10 to ↑ 1) ↑ 4 (0 to ↑ 7) ↑ 12 (↑ 7 to ↑ 17) Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 24 ↓ 4 (↓ 15 to ↑ 10) ↓ 1 (↓ 12 to ↑ 11) ↑ 2 (↓ 9 to ↑ 15) Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily Study conducted with ODEFSEY. 30 ↓ 5 (↓ 14 to ↑ 5) ↑ 1 (↓ 3 to ↑ 6) NA GS-331007 ↑ 2 (↓ 2 to ↑ 6) ↑ 4 (↑ 1 to ↑ 6) NA Velpatasvir 100 once daily 25 once daily 30 ↑ 5 (↓ 4 to ↑ 16) ↑ 1 (↓ 6 to ↑ 7) ↑ 1 (↓ 5 to ↑ 9) Voxilaprevir 100 + 100 once daily 25 once daily 30 ↓ 4 (↓ 16 to ↑ 11) ↓ 6 (↓ 16 to ↑ 5) ↑ 2 (↓ 8 to ↑ 12) TDF 300 once daily 150 once daily 16 ↑ 19 (↑ 6 to ↑ 34) ↑ 23 (↑ 16 to ↑ 31) ↑ 24 (↑ 10 to ↑ 38) Table 13 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of FTC Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N All interaction trials conducted in healthy volunteers Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters No Effect = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA=not available Famciclovir 500 × 1 200 × 1 12 ↔ ↔ NA TDF 300 once daily × 7 days 200 once daily × 7 days 17 ↔ ↔ ↔ No clinically significant drug interactions have been observed between FTC and indinavir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, stavudine, and zidovudine. Table 14 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of TDF Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) TDF Dose (mg) N All interaction trials conducted in healthy volunteers Mean % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters Increase = ↑; No Effect = ↔ (90% CI) C max AUC C min NA=not available Emtricitabine 200 once daily × 7 days 300 once daily × 7 days 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Entecavir 1 once daily × 10 days 300 once daily 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 to ↑ 15) ↔ Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily × 7 days 300 once daily 21 ↔ ↔ ↔ No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with TDF: methadone, oral contraceptives (ethinyl estradiol/norgestimate), or ribavirin.