امتریسیتابین/Tdf

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در افراد مبتلا به عفونت HBV همه افراد باید برای وجود ویروس هپاتیت مزمن B (HBV) قبل یا هنگام شروع داروی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آزمایش شوند [دوز و نحوه مصرف (2.1) را ببینید. تشدید حاد شدید هپاتیت B (به عنوان مثال، جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبد) در افراد آلوده به HBV که مصرف امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع کرده اند گزارش شده است. افراد آلوده به HBV که امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع می‌کنند، باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان، به دقت تحت نظر باشند. در صورت لزوم، درمان ضد هپاتیت B، به ویژه در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، ضروری است، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود. به افراد غیر آلوده به HBV باید واکسیناسیون داده شود.

5.2 مدیریت جامع برای کاهش خطر عفونت های مقاربتی، از جمله HIV-1، و ایجاد مقاومت به HIV-1 هنگامی که Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای HIV-1 PrEP استفاده می شود. شامل سایر پیشگیری ها می شود اقداماتی، از جمله پایبندی به مصرف روزانه و اقدامات جنسی ایمن تر، از جمله کاندوم، برای کاهش خطر عفونت های مقاربتی (STIs). زمان از شروع آمتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP تا حداکثر محافظت در برابر عفونت HIV-1 ناشناخته است. خطر ابتلا به HIV-1 شامل عوامل رفتاری، بیولوژیکی یا اپیدمیولوژیک از جمله، اما نه محدود به رابطه جنسی بدون کاندوم، بیماری های مقاربتی قبلی یا فعلی، خطر اچ آی وی شناسایی شده خود، داشتن شرکای جنسی با وضعیت ویروسی HIV-1 ناشناخته، یا فعالیت جنسی در یک منطقه یا شبکه با شیوع بالا است. در مورد استفاده از سایر اقدامات پیشگیرانه (مانند استفاده مداوم و صحیح از کاندوم، آگاهی از وضعیت HIV-1 شریک یا شریک زندگی، از جمله وضعیت سرکوب ویروسی، آزمایش منظم برای بیماری های مقاربتی که می تواند انتقال HIV-1 را تسهیل کند) به افراد مشاوره دهید. افراد غیر آلوده را در مورد تلاش های آنها در کاهش رفتارهای مخاطره آمیز جنسی آگاه کنید و از آنها حمایت کنید. از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 فقط در افرادی که HIV منفی بودن آنها تایید شده است استفاده کنید. جایگزین های مقاومت به HIV-1 ممکن است در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 شناسایی نشده که فقط از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات استفاده می کنند ظاهر شود، زیرا امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به تنهایی یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 را تشکیل نمی دهند [به میکروبیولوژی مراجعه کنید] (124). بنابراین، قبل از تایید منفی بودن HIV-1 فرد، باید دقت شود تا خطر شروع یا ادامه مصرف امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به حداقل برسد. برخی از تست های HIV-1 فقط آنتی بادی های ضد HIV را شناسایی می کنند و ممکن است HIV-1 را در مرحله حاد عفونت شناسایی نکنند. قبل از شروع آمتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، از افراد سرم منفی در مورد رویدادهای بالقوه مواجهه بالقوه اخیر (در ماه گذشته) بپرسید (مثلاً رابطه جنسی بدون کاندوم یا شکستن کاندوم در حین رابطه جنسی با شریکی با وضعیت ناشناخته HIV-1 یا وضعیت ویروسی ناشناخته، یا یک نشانه حاد با عفونت STI اخیر) و یا علائم حاد با عفونت STI اخیر را ارزیابی کنید. (به عنوان مثال، تب، خستگی، میالژی، بثورات پوستی). اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید. هنگام استفاده از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP، آزمایش HIV-1 باید حداقل هر 3 ماه یکبار و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود. اگر آزمایش HIV-1 عفونت احتمالی HIV-1 را نشان داد، یا اگر علائم منطبق با عفونت حاد HIV-1 به دنبال یک رویداد مواجهه بالقوه ایجاد شد، رژیم HIV-1 PrEP را به رژیم درمانی HIV تبدیل کنید تا زمانی که وضعیت عفونت منفی با استفاده از آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 تایید شود. به افراد غیر آلوده به HIV-1 توصیه کنید که برنامه دوز یک بار در روز امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را به شدت رعایت کنند. اثربخشی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کاهش خطر ابتلا به HIV-1 به شدت با پایبندی مرتبط است، همانطور که با سطوح قابل اندازه گیری دارو در آزمایشات بالینی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP نشان داده شده است. برخی از افراد، مانند نوجوانان، ممکن است از ملاقات‌ها و مشاوره‌های مکرر برای حمایت از پایبندی بهره ببرند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)، میکروب‌شناسی (12.4)، و مطالعات بالینی (14.3 و 14.4) مراجعه کنید].

5.3 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی امتریسیتابین و تنوفوویر عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیوی و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از TDF، جزء امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول استفاده از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین تخمینی، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه افراد ارزیابی کنید. در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در افراد در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه شود. درمان عفونت HIV-1 تنظیم فاصله دوز امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و نظارت دقیق بر عملکرد کلیه در همه بیماران با کلیرانس تخمینی کراتینین 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [دوز و نحوه مصرف (2.6) را ببینید]. هیچ داده ایمنی یا اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را با استفاده از این دستورالعمل‌های دوز دریافت کرده‌اند در دسترس نیست، بنابراین مزایای بالقوه درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در برابر خطر بالقوه سمیت کلیوی ارزیابی شود. امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه یا بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند توصیه نمی شود. HIV-1 PrEP امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در افراد غیر آلوده با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. اگر کاهش در کلیرانس تخمینی کراتینین هنگام استفاده از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP مشاهده شد، علل بالقوه را ارزیابی کنید و خطرات و مزایای بالقوه مصرف مداوم را مجدداً ارزیابی کنید [دوز و تجویز (2.6) را ببینید].

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV-1 كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله امتريسيتابين و تنوفووير ديزوپروكسيل فومارات درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیماران آلوده به HIV-1 که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP]، یا ارزیابی بیشتر و درمان سل)، واکنش التهابی نشان دهند. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 نقص از دست دادن استخوان و مینرالیزاسیون تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1 و در یک کارآزمایی بالینی بر روی افراد غیر آلوده به HIV-1، TDF (یکی از اجزای امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) با کاهش اندکی بیشتر در متابولیسم استخوان (B) در متابولیسم مواد معدنی استخوان همراه بود. افزایش استخوان را نشان می دهد گردش مالی نسبت به مقایسه کننده ها [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1،25 نیز در افراد دریافت کننده TDF بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی TDF در افراد اطفال و نوجوانان انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل بدن BMD در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با TDF در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در نوجوانان 12 ساله تا کمتر از 18 ساله که برای هپاتیت B مزمن تحت درمان بودند مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. اثرات تغییرات مرتبط با TDF در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده ناشناخته است. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. اگر چه اثر مکمل با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، چنین مکملی ممکن است مفید باشد. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی پروگزیمال کلیه، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با استفاده از TDF گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله تظاهر می کنند، در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.6 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله FTC و TDF، اجزای امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، به تنهایی یا در ترکیب با آنتی بیوتیک های دیگر گزارش شده است. درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در هر فردی که یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها باشد) باید به حالت تعلیق درآید.

5.7 خطر عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی مصرف همزمان امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی بالینی قابل توجهی از مواجهه بیشتر با داروهای همزمان شود (G.INTERACTIONe) جدول 7 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید. مروری بر داروهای همزمان در طول درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات؛ و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HBV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد آلوده به HIV-1 کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ در مطالعه 934، 511 نفر از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی efavirenz (EFV) را در ترکیب با FTC+TDF (N=257) یا zidovudine (AZTTC) دریافت کردند. (N=254) به مدت 144 هفته. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی بود. جدول 3 عوارض جانبی اضطراری درمان (درجه 2 تا 4) را ارائه می دهد که در بیش از یا برابر با 5٪ از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می دهد. تغییر رنگ پوست، که با هایپرپیگمانتاسیون آشکار می شود، در 3 درصد از افراد مصرف کننده FTC+TDF رخ داد و عموماً خفیف و بدون علامت بود. مکانیسم و ​​اهمیت بالینی ناشناخته است. جدول 3 عوارض جانبی منتخب (درجات 2 تا 4) گزارش شده در > 5% در هر گروه درمانی در مطالعه 934 (0 تا 144 هفته) FTC+TDF+EFVb AZT/3TC+EFV N=257 N=254 خستگی 9% 9% 9% افسردگی 7% افسردگی 9% 5% سرگیجه 8% 7% عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 8% 5% سینوزیت 8% 4% راش رخداد 7% 9% سردرد 6% 5% بی خوابی 5% 7% نازوفارنژیت 5% 3% استفراغ 2% 5% a. فراوانی عوارض جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همراه با افاویرنز به جای FTC+TDF با افاویرنز دریافت کردند. ج رخداد راش شامل راش، راش لایه بردار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار و راش تاولی است. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مشاهده‌شده در این کارآزمایی عموماً با مواردی که در سایر کارآزمایی‌های TDF و/یا FTC مشاهده می‌شد مطابقت داشت (جدول 4). جدول 4 ناهنجاری های قابل توجه آزمایشگاهی گزارش شده در> 1% از افراد در هر گروه درمانی در مطالعه 934 (0 تا 144 هفته) FTC+TDF+EFVa AZT/3TC+EFV N=257 N=254 هر > درجه 3 ناهنجاری آزمایشگاهی (%260%3) mg/dL) 22% 24% کراتین کیناز (M: > 990 U/L) (F: > 845 U/L) 9% 7% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 8% 4% آلکالین فسفاتاز (>550 U/L) 1% 0% AST (M:L 80) >170 U/L) 3% 3% ALT (M: > 215 U/L) (F: > 170 U/L) 2% 3% هموگلوبین (<8.0 میلی گرم در دسی لیتر) 0% 4% هیپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 2% 1% هماچوری (> 75% RBC) <1% 1% نوتروفیل (<750/mm3) 3% 5% تری گلیسیرید ناشتا (>750 میلی گرم در دسی لیتر) 4% 2% a. از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را همراه با افاویرنز به جای FTC+TDF با افاویرنز دریافت کردند. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان Emtricitabine: علاوه بر واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در بزرگسالان، کم خونی و هیپرپیگمانتاسیون به ترتیب در 7% و 32% از افراد کودکان (3 ماه تا کمتر از 18 سال) که در دو مورد بزرگتر از دو مورد سه‌گانه با برچسب باز، کنترل‌نشده (N=1 کودک) تحت درمان با FTC قرار گرفتند، مشاهده شد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: در کارآزمایی‌های بالینی کودکان (مطالعات 352 و 321) که روی 184 فرد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 تا کمتر از 18 سال انجام شد، واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده در کودکانی که درمان با TDF را دریافت کردند با موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی TDF در بزرگسالان مطابقت داشت. در مطالعه 352 (2 تا کمتر از 12 سال)، 89 کودک اطفال TDF را برای یک قرار گرفتن در معرض متوسط ​​104 هفته دریافت کردند. از این تعداد، 4 نفر به دلیل عوارض جانبی مطابق با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، کارآزمایی را متوقف کردند. سه نفر از این 4 نفر با هیپوفسفاتمی مراجعه کردند و در کل بدن یا ستون فقرات BMD-score کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. افزایش کل BMD بدن در هفته 48 در گروه TDF در مقایسه با گروه های درمانی استاوودین (d4T) یا زیدوودین (AZT) کمتر بود. میانگین افزایش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری بین گروه‌های درمانی مشابه بود. یک فرد تحت درمان با TDF و هیچ یک از افراد تحت درمان با d4T یا AZT کاهش قابل توجهی (بیش از 4٪) BMD ستون فقرات کمری را در هفته 48 تجربه کردند. تغییرات نسبت به سطح پایه در BMD Z-score برای ستون فقرات کمری -0.012- و برای کل بدن در 69 هفته TF که برای 69 هفته تحت درمان قرار گرفتند، -0.338 بود. در مطالعه 321 (12 تا کمتر از 18 سال)، میانگین میزان افزایش BMD در هفته 48 در TDF در مقایسه با گروه درمان با دارونما کمتر بود. شش فرد تحت درمان با TDF و یک فرد تحت درمان با دارونما کاهش قابل توجهی (بیش از 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشتند. در 28 نفری که به مدت 96 هفته تحت درمان با TDF قرار گرفتند، تغییرات نسبت به امتیازات Z BMD پایه برای ستون فقرات کمری -0.341- و برای کل بدن -0.458 بود. در هر دو کارآزمایی، رشد اسکلتی (قد) بی‌تأثیر به نظر می‌رسید. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی بالینی در افراد غیر آلوده مصرف‌کننده امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای آزمایش‌های بالینی HIV-1 PrEP در افراد بزرگسال مشخصات ایمنی emtricitabine و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای دو مورد بالینی HIV-1 PrEP در دو مورد بالینی HIV-1 PrEP قابل مقایسه بود. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با دارونما (iPrEx، Partners PrEP) که در آن 2830 بزرگسال غیر آلوده به HIV-1 امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را یک بار در روز برای HIV-1 PrEP دریافت کردند. آزمودنی‌ها به‌ترتیب برای میانگین 71 هفته و 87 هفته پیگیری شدند. جدول 5 فهرستی از عوارض جانبی منتخب را ارائه می دهد که در 2٪ یا بیشتر از افراد در هر گروه درمانی در کارآزمایی iPrEx رخ داده است، با بروز بیشتر از دارونما. جدول 5 عوارض جانبی منتخب (همه درجات) گزارش شده در > 2% در هر گروه درمانی در کارآزمایی iPrEx و بیشتر از دارونما FTC/TDF دارونما (N=1251) (N=1248) سردرد 7% 6% درد شکم 4% 2% وزن در قسمت tri%r 2% وزن کاهش یافت. وقایع در گروه درمانی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عموماً یا کمتر یا یکسان بود. در گروه دارونما ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 6 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده شده در آزمایشات iPrEx و Partners PrEP را ارائه می دهد. شش نفر در بازوهای حاوی TDF کارآزمایی Partners PrEP به دلیل افزایش کراتینین سرم در مقایسه با عدم قطع مصرف در گروه دارونما، از کارآزمایی خودداری کردند. یک نفر در بازوی emtricitabine و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کارآزمایی iPrEx از کارآزمایی به دلیل افزایش کراتینین سرم و آزمودنی دیگر به دلیل پایین بودن فسفر سرم قطع شد. درجات 2 تا 3 پروتئینوری (2 تا 4+) و/یا گلیکوزوری (3+) در کمتر از 1% از افراد تحت درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی iPrEx و کارآزمایی Partners PrEP رخ داد. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی (بالاترین درجه سمیت گزارش شده برای هر آزمودنی) در کارآزمایی iPrEx و کارآزمایی شرکای PrEP درجه 2 تا 4a کارآزمایی iPrEx شرکای آزمایشی PrEP FTC/TDF (N=1251) دارونما (N=1247DF) (N=1247DF) (N=1584) کراتینین (>1.4 x ULN) <1% <1% <1% <1% فسفر (<2.0 میلی گرم در دسی لیتر) 10% 8% 9% 9% AST (> 2.6 x ULN) 5% 5% <1% <1% <1% ALT (> 2.6% <1% ALT (> 2.6% <1% ULN) (<9.4 mg/dL) 1% 2% 2% 2% نوتروفیل (<750/mm3) <1% <1% 5% 3% a. درجه بندی بر اساس معیارهای DAIDS است. تغییرات در تراکم معدنی استخوان: در آزمایشات بالینی افراد غیر آلوده به HIV-1، کاهش در BMD مشاهده شد. در کارآزمایی iPrEx، یک مطالعه فرعی از 503 نفر نشان داد که میانگین تغییرات از پایه در تراکم استخوان از -0.4٪ تا -1.0٪ در کل هیپ، ستون فقرات، گردن فمور و تروکانتر در گروه emtricitabine و tenofovir disoproxil فومارات در مقایسه با گروه دارونما که پس از درمان به خط پایه دیسکوتین برگشتند، یافت. سیزده درصد از افراد تحت درمان با امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل 6 درصد از افراد تحت درمان با دارونما حداقل 5 درصد از BMD را در ستون فقرات در طول درمان از دست دادند. شکستگی استخوان در 1.7٪ از گروه emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate گزارش شد در حالی که 1.4٪ در گروه دارونما. هیچ ارتباطی بین BMD و شکستگی مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. کارآزمایی Partners PrEP میزان شکستگی مشابهی را بین گروه‌های درمان و دارونما (به ترتیب 0.8 و 0.6 درصد) نشان داد. هیچ ارزیابی BMD در این کارآزمایی انجام نشد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های بالینی در افراد نوجوان در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی (ATN113)، که در آن 67 مرد نوجوان (15 تا 18 ساله) غیر آلوده به HIV-1 که با مردان رابطه جنسی داشتند، یک بار در روز برای پروفایل ایمنی HIV-1 PrEPnofoil، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند. فومارات مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. متوسط ​​مدت قرار گرفتن در معرض امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 47 هفته بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی ATN113، میانگین BMD از پایه تا هفته 48 افزایش یافت، +2.58٪ برای ستون فقرات کمری و +0.72٪ برای کل بدن. یک آزمودنی در هفته 24 کاهش قابل توجهی (بیشتر یا مساوی 4 درصد) کل BMD بدن داشت. میانگین تغییرات از پایه Z-نمرات BMD برای ستون فقرات کمری 0.0 و -0.2 برای کل بدن در هفته 48 بود. سه آزمودنی بدتر شدن (تغییر از > -2 به ≤-2) را از سطح پایه در ستون فقرات کمری یا کل بدن BMD در هفته 24 یا 48 نشان دادند. امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تا هفته 48.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید TDF شناسایی شده است. هیچ واکنش جانبی اضافی در طول استفاده پس از تایید FTC شناسایی نشده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی، شایع ترین اختلالات کبدی- صفراوی، التهاب کبدی، کبدی AST، ALT گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های مربوط به استفاده از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در دوران بارداری از مطالعات مشاهده‌ای، افزایش خطر نقص مادرزادی را نشان نداده است. داده های موجود از APR تفاوت معنی داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای امتریسیتابین (FTC) (2.3٪) یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص اصلی مادرزادی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع Metropolitan DeMAC در ایالات متحده نشان نمی دهد. (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که اجزای امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به طور جداگانه در دوز/قرار گرفتن ≥60 (FTC)، ≥14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر دوز توصیه شده روزانه emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین HIV-1 PrEP: مطالعات منتشر شده نشان دهنده افزایش خطر عفونت HIV-1 در دوران بارداری و افزایش خطر انتقال مادر به کودک در طول عفونت حاد HIV-1 است. در زنانی که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، باید به روش‌هایی برای جلوگیری از ابتلا به HIV توجه شود، از جمله ادامه یا شروع داروی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در دوران بارداری. Data Human Data Emtricitabine و Tenofovir Disoproxil Fumarate برای HIV-1 PrEP: در یک مطالعه مشاهده‌ای بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر به APR، 78 زن سرم منفی که در دوران بارداری در معرض امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، نوزادانی را به دنیا آوردند که هیچ ناهنجاری عمده‌ای نداشتند. همه به جز یک مورد در معرض سه ماهه اول قرار گرفتند و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 10.5 هفته بود. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنان دریافت کننده امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در مقایسه با زنان آلوده به HIV-1 که با سایر داروهای ضد رتروویروسی درمان شده بودند، وجود نداشت. امتریسیتابین: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از مواجهه با رژیم‌های حاوی FTC در دوران بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 3300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1300 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 0.6% و 2.6% %CI (95%:23) بود (95% : 23%) (95% CI: 1.6٪ تا 3.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی FTC. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 4000 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1700 مورد در سه ماهه دوم/سوم بارداری)، شیوع نقایص مادرزادی اصلی در تولدهای زنده 2.4% و 2.4% تا 2.9% (95.0%) بود. (95% CI: 1.7٪ تا 3.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم به ترتیب با رژیم های حاوی TDF. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. علاوه بر این، مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده در مورد مواجهه با امتریسیتابین و تنوفوویر در بارداری، خطر افزایش ناهنجاری‌های عمده را نشان نداده است. Emtricitabine داده های حیوانی: FTC به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در 0، 250، 500، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، و خرگوش‌ها (0، 100، 300، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 15، 7 و 7 حاملگی) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با FTC در موش ها در مواجهه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر و در خرگوش ها تقریباً 120 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش، FTC به صورت خوراکی در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ عارضه جانبی قابل توجهی که مستقیماً با دارو مرتبط باشد در فرزندانی که از قبل از تولد (در رحم) تا بلوغ جنسی در مواجهه روزانه (AUC) تقریباً 60 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه در معرض روزانه قرار گرفتند، مشاهده نشد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17، و 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از مواجهه با انسان در دوز توصیه شده روزانه امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های منتشر شده، نشان داده شده است که FTC و تنوفوویر در شیر مادر انسان وجود دارند (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا ترکیبات امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. درمان عفونت HIV-1: مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران مبتلا به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش‌های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود، به مادران دستور می‌دهد در صورت مصرف امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای درمان HIV-1، شیر ندهند. HIV-1 PreEP: در زنان غیر آلوده به HIV، مزایای رشد و سلامت تغذیه با شیر مادر و نیاز بالینی مادر به امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP باید همراه با هرگونه عوارض جانبی بالقوه امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و خطر ابتلا به اچ آی وی به دلیل ابتلا به HIV-1 در نظر گرفته شود. انتقال کودک در صورت مشکوک شدن به عفونت حاد HIV-1 به دلیل خطر انتقال HIV-1 به نوزاد، زنان نباید از شیر مادر تغذیه کنند. داده های HIV-1 PrEP: در مطالعه ای بر روی 50 زن شیردهی که امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را برای HIV-1 PrEP بین 1 تا 24 هفته پس از زایمان (متوسط ​​هفته 13) دریافت کردند، پس از 7 روز درمان، تنوفوویر غیرقابل تشخیص بود اما FTC در پلاسمای اکثر نوزادان قابل تشخیص بود. در این نوزادان، میانگین غلظت پلاسمایی FTC کمتر از 1٪ از FTC Cmax مشاهده شده در نوزادان آلوده به HIV (تا 3 ماهگی) بود که دوز درمانی FTC (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت می کردند. هیچ عارضه جانبی جدی وجود نداشت. دو نوزاد (4%) یک عارضه جانبی اسهال خفیف داشتند که برطرف شد.

8.4 استفاده کودکان در درمان عفونت HIV-1 هیچ کارآزمایی بالینی کودکان برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به عفونت HIV-1 انجام نشد. داده‌های حاصل از کارآزمایی‌هایی که قبلا با محصولات دارویی منفرد، FTC و TDF انجام شده بود، برای حمایت از توصیه‌های دوز برای امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تکیه شد. برای اطلاعات بیشتر، به اطلاعات تجویز EMTRIVA و VIREAD مراجعه کنید. امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید برای بیماران کودکان مبتلا به HIV-1 با وزن بدن بیشتر یا مساوی 17 کیلوگرم و قادر به بلعیدن یک قرص تجویز شوند. از آنجایی که این یک قرص ترکیبی با دوز ثابت است، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را نمی توان برای بیماران با وزن کمتر تنظیم کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، واکنش های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای استفاده در کودکان با وزن کمتر از 17 کیلوگرم تایید نشده است. HIV-1 PrEP ایمنی و اثربخشی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در نوجوانان در معرض خطر با وزن حداقل 35 کیلوگرم توسط داده های حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده امتریسیتابین و تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در مطالعات ایمنی اضافی PrEP در بزرگسالان تایید شده است. آزمایشاتی که قبلا با محصولات دارویی منفرد، FTC و TDF، در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 و افراد اطفال [دوز و تجویز (2.5)، واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3 و 12.4)، و مطالعات بالینی، 4.4 را ببینید] (4.1). ایمنی، پایبندی و مقاومت در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی (ATN113) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 67 مرد نوجوان در معرض خطر غیر آلوده به HIV-1 که با مردان رابطه جنسی داشتند، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را یک بار در روز برای HIV-1 PrEP دریافت کردند. میانگین سنی افراد 17 سال (محدوده 15 تا 18 سال) بود. 46 درصد اسپانیایی تبار، 52 درصد سیاه پوست و 37 درصد سفیدپوست بودند. مشخصات ایمنی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در ATN113 مشابه آنچه در کارآزمایی های بزرگسالان HIV-1 PrEP مشاهده شده بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی ATN113، تبدیل سرمی HIV-1 در 3 نفر رخ داد. سطوح تنوفوویر دی فسفات در سنجش لکه های خون خشک شده نشان می دهد که این افراد پایبندی ضعیفی داشتند. هیچ جایگزینی با مقاومت HIV-1 مرتبط با تنوفوویر یا FTC در ویروس جدا شده از 3 نفری که تبدیل به سرم شده بودند شناسایی نشد [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. پایبندی به داروی مورد مطالعه، همانطور که توسط سطوح تنوفوویر دی فسفات در سنجش لکه‌های خون خشک نشان داده شد، پس از هفته 12 که آزمودنی‌ها از ویزیت‌های ماهانه به فصلی تغییر کردند، به طور قابل توجهی کاهش یافت، که نشان می‌دهد نوجوانان ممکن است از ویزیت‌ها و مشاوره‌های مکرر بهره ببرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در بیماران کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی FTC، TDF، یا امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد.

8.6 نارسایی کلیوی درمان عفونت HIV-1 فاصله دوز برای امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در افراد بالغ آلوده به HIV با کلیرانس کراتینین تخمینی 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه اصلاح شود. امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افرادی که کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه دارند و در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند توصیه نمی شود [دوز و نحوه مصرف (2.6) را ببینید]. HIV-1 PrEP امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP در افراد غیر آلوده به HIV-1 با کلیرانس کراتینین زیر 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. اگر کاهش در کلیرانس تخمینی کراتینین در افراد غیر آلوده هنگام استفاده از امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای HIV-1 PrEP مشاهده شد، علل بالقوه را ارزیابی کنید و خطرات و مزایای بالقوه ادامه مصرف را مجددا ارزیابی کنید [به دوز و تجویز (2.6) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد ویروسی FTC و TDF است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: یک قرص امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با یک کپسول FTC (200 میلی گرم) به اضافه یک قرص TDF (300 میلی گرم) پس از تجویز تک دوز به افراد سالم ناشتا قابل مقایسه بود (N=39). Emtricitabine: خواص فارماکوکینتیک FTC در جدول 8 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی FTC، FTC به سرعت جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسما در 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. کمتر از 4 درصد از FTC در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت در محدوده 0.02 تا 200 میکروگرم در میلی لیتر است. پس از تجویز FTC نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 86٪ در ادرار و 13٪ به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت های FTC شامل دیاسترومرهای 3'- سولفوکسید و مزدوج اسید گلوکورونیک آنها می باشد. امتریسیتابین با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی FTC، نیمه عمر FTC پلاسما تقریباً 10 ساعت است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات: خواص فارماکوکینتیک TDF در جدول 8 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی TDF، حداکثر غلظت سرمی تنوفوویر در 1.0 + 0.4 ساعت به دست می آید. کمتر از 0.7 درصد تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت در محدوده 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر است. تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز داخل وریدی تنوفوویر به صورت داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی TDF، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک تک دوز برای FTC و تنوفوویر در Adultsa FTC تنوفوویر ناشتا فراهمی زیستی خوراکیb (%) 92 (83.1 تا 106.4) 25 (NC تا 45.0) حذف ترمینال پلاسما نیمه عمر (ساعت 7.2 تا 10) 25.7) Cmaxc (mcg/mL) 0.72 ± 1.8 روز 0.09 ± 0.30 AUCc (mcg

• hr/mL) 10.0 ± 3.12d 2.29 ± 0.69 CL/Fc (mL/min) 302 ± 94 1043 ± 115 CLrenalc (mL/min) 213 ± 89 243 ± 33 a. NC=Not calculated b. Median (range) c. Mean (± SD) d. Data presented as steady state values Effects of Food on Oral Absorption Emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate may be administered with or without food. Administration of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate following a high fat meal (784 kcal; 49 grams of fat) or a light meal (373 kcal; 8 grams of fat) delayed the time of tenofovir Cmax by approximately 0.75 hour. The mean increases in tenofovir AUC and Cmax were approximately 35% and 15%, respectively, when administered with a high fat or light meal, compared to administration in the fasted state. In previous safety and efficacy trials, TDF (tenofovir) was taken under fed conditions. FTC systemic exposures (AUC and Cmax) were unaffected when emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate was administered with either a high fat or a light meal. Specific Populations Race Emtricitabine: No pharmacokinetic differences due to race have been identified following the administration of FTC. Tenofovir Disoproxil Fumarate: There were insufficient numbers from racial and ethnic groups other than Caucasian to adequately determine potential pharmacokinetic differences among these populations following the administration of TDF. Gender Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate: FTC and tenofovir pharmacokinetics are similar in male and female subjects. Pediatric Patients Treatment of HIV-1 Infection: The pharmacokinetic data for tenofovir and FTC following administration of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in pediatric subjects weighing 17 kg and above are not available. The dosage recommendations of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in this population are based on the dosage recommendations of FTC and TDF in this population. Refer to the EMTRIVA and VIREAD prescribing information for pharmacokinetic information on the individual products in pediatric patients. HIV-1 PrEP: The pharmacokinetic data for tenofovir and FTC following administration of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in HIV-1 uninfected adolescents weighing 35 kg and above are not available. The dosage recommendations of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HIV-1 PrEP in this population are based on safety and adherence data from the ATN113 trial [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.4)] and known pharmacokinetic information in HIV-infected adolescents taking TDF and FTC for treatment. Geriatric Patients Pharmacokinetics of FTC and tenofovir have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of FTC and tenofovir are altered in subjects with renal impairment [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.3)]. In adult subjects with creatinine clearance below 50 mL/min, Cmax and AUC0-∞ of FTC and tenofovir were increased. No data are available to make dosage recommendations in pediatric patients with renal impairment. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg dose of TDF have been studied in non-HIV infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. The pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate or FTC have not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of liver impairment should be limited. Assessment of Drug Interactions The steady state pharmacokinetics of FTC and tenofovir were unaffected when FTC and TDF were administered together versus each agent dosed alone. In vitro studies and clinical pharmacokinetic drug-drug interaction trials have shown that the potential for CYP mediated interactions involving FTC and tenofovir with other medicinal products is low. TDF is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters. When TDF is coadministered with an inhibitor of these transporters, an increase in absorption may be observed. No clinically significant drug interactions have been observed between FTC and famciclovir, indinavir, stavudine, TDF, and zidovudine (Tables 9 and 10). Similarly, no clinically significant drug interactions have been observed between TDF and efavirenz, methadone, nelfinavir, oral contraceptives, ribavirin, or sofosbuvir in trials conducted in healthy volunteers (Tables 11 and 12). Table 9 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for FTC in the Presence of the Coadministered Drug a a. All interaction trials conducted in healthy volunteers b. ↑ = Increase; ⇔ = No Effect; NA = Not Applicable Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N % Change of FTC Pharmacokinetic Parametersb (90% CI) Cmax AUC Cmin TDF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Zidovudine 300 twice daily x 7 days 200 once daily x 7 days 27 ⇔ ⇔ ⇔ Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ⇔ ⇔ NA Table 10 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of FTCa a. All interaction trials conducted in healthy volunteers b. ↑ = Increase; ⇔ = No Effect; NA = Not Applicable Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) FTC Dose (mg) N % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parametersb (90% CI) Cmax AUC Cmin TDF 300 once daily x 7 days 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ⇔ Zidovudine 300 twice daily x 7 days 200 once daily x 7 days 27 ↑ 17 (↑ 0 to ↑ 38) ↑ 13 (↑ 5 to ↑ 20) ⇔ Indinavir 800 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Famciclovir 500 x 1 200 x 1 12 ⇔ ⇔ NA Stavudine 40 x 1 200 x 1 6 ⇔ ⇔ NA Table 11 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovira in the Presence of the Coadministered Drug a. Subjects received VIREAD 300 mg once daily. b. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ⇔ c. Reyataz Prescribing Information. d. Prezista Prescribing Information. e. Data generated from simultaneous dosing with HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir). Staggered administration (12 hours apart) provided similar results. f. Comparison based on exposures when administered as atazanavir/ritonavir + FTC/TDF. g. Comparison based on exposures when administered as darunavir/ritonavir + FTC/TDF. h. Study conducted with ATRIPLA (efavirenz/FTC/TDF) coadministered with HARVONI. i. Study conducted with COMPLERA (FTC/rilpivirine/TDF) coadministered with HARVONI. j. Study conducted with emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF) + dolutegravir coadministered with HARVONI. k. Study conducted with ATRIPLA coadministered with SOVALDI® (sofosbuvir). l. Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA; coadministration with EPCLUSA also results in comparable increases in tenofovir exposures when TDF is administered as ATRIPLA, STRIBILD, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate + atazanavir/ritonavir, or emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate + darunavir/ritonavir. m. Administered as raltegravir + FTC/TDF. n. Comparison based on exposures when administered as darunavir + ritonavir + FTC/TDF. o. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients p. Aptivus Prescribing Information. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parametersb (90% CI) Cmax AUC Cmin Atazanavirc 400 once daily x 14 days 33 ↑ 14 (↑ 8 to ↑ 20) ↑ 24 (↑ 21 to ↑ 28) ↑ 22 (↑ 15 to ↑ 30) Atazanavir/ Ritonavirc 300/100 once daily 12 ↑ 34 (↑ 20 to ↑ 51) ↑ 37 (↑ 30 to ↑ 45) ↑ 29 (↑ 21 to ↑ 36) Darunavir/ Ritonavird 300/100 twice daily 12 ↑ 24 (↑ 8 to ↑ 42) ↑ 22 (↑ 10 to ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 to ↑ 57) Indinavir 800 three times daily x 7 days 13 ↑ 14 (↓ 3 to ↑ 33) ⇔ ⇔ Ledipasvir/ Sofosbuvire,f 90/400 once daily x 10 days 24 ↑ 47 (↑ 37 to ↑ 58) ↑ 35 (↑ 29 to ↑ 42) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 57) Ledipasvir/ Sofosbuvire,g 23 ↑ 64 (↑ 54 to ↑ 74) ↑ 50 (↑ 42 to ↑ 59) ↑ 59 (↑ 49 to ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvirh 90/400 once daily x 14 days 15 ↑ 79 (↑ 56 to ↑ 104) ↑ 98 (↑ 77 to ↑ 123) ↑ 163 (↑ 132 to ↑ 197) Ledipasvir/ Sofosbuviri 90/400 once daily x 10 days 14 ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 39) ↑ 40 (↑ 31 to ↑ 50) ↑ 91 (↑ 74 to ↑ 110) Ledipasvir/ Sofosbuvirj 90/400 once daily x 10 days 29 ↑ 61 (↑ 51 to ↑ 72) ↑ 65 (↑ 59 to ↑ 71) ↑ 115 (↑ 105 to ↑ 126) Lopinavir/ Ritonavir 400/100 twice daily x 14 days 24 ⇔ ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 38) ↑ 51 (↑ 37 to ↑ 66) Saquinavir/ Ritonavir 1000/100 twice daily x 14 days 35 ⇔ ⇔ ↑ 23 (↑ 16 to ↑ 30) Sofosbuvirk 400 single dose 16 ↑ 25 (↑ 8 to ↑ 45) ⇔ ⇔ Sofosbuvir/ Velpatasvirl 400/100 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Sofosbuvir/ Velpatasvirm 400/100 once daily 30 ↑ 46 (↑ 39 to ↑ 54) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 45) ↑ 70 (↑ 61 to ↑ 79) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevirn 400/100/100+Voxilapreviro 100 once daily 29 ↑ 48 (↑ 36 to ↑ 61) ↑ 39 (↑ 32 to ↑ 46) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 56) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) ⇔ ⇔ Tipranavir/ Ritonavirp 500/100 twice daily 22 ↓ 23 (↓ 32 to ↓ 13) ↓ 2 (↓ 9 to ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 to ↑ 17) 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 38 (↓ 46 to ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 to ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 to ↑ 27) No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate: abacavir, didanosine (buffered tablets), FTC, entecavir, and lamivudine. Table 12 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Tenofovir Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parametersa (90% CI) Cmax AUC Cmin Abacavir 300 once 8 ↑ 12 (↓ 1 to ↑ 26) ⇔ NA Atazanavirb 400 once daily x 14 days 34 ↓ 21 (↓ 27 to ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 to ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 to ↓ 32) Atazanavirb Atazanavir/Ritonavir 300/100 once daily x 42 days 10 ↓ 28 (↓ 50 to ↑ 5) ↓ 25c (↓ 42 to ↓ 3) ↓ 23c (↓ 46 to ↑ 10) Darunavird Darunavir/Ritonavir 300/100 once daily 12 ↑ 16 (↓ 6 to ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 to ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 to ↑ 69) Didanosinee 250 once, simultaneously with TDF and a light mealf 33 ↓ 20g (↓ 32 to ↓ 7) ⇔g NA Emtricitabine 200 once daily x 7 days 17 ⇔ ⇔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Indinavir 800 three times daily x 7 days 12 ↓ 11 (↓ 30 to ↑ 12) ⇔ ⇔ Entecavir 1 once daily x 10 days 28 ⇔ ↑ 13 (↑ 11 to ↑ 15) ⇔ Lamivudine 150 twice daily x 7 days 15 ↓ 24 (↓ 34 to ↓ 12) ⇔ ⇔ Lopinavir Ritonavir Lopinavir/Ritonavir 400/100 twice daily x 14 days 24 ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ Saquinavir Saquinavir/Ritonavir 1000/100 twice daily x 14 days 32 ↑ 22 (↑ 6 to ↑41) ↑ 29h (↑ 12 to ↑ 48) ↑ 47h (↑ 23 to ↑ 76) Ritonavir ⇔ ⇔ ↑ 23 (↑ 3 to ↑ 46) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ⇔ ⇔ ⇔ Tipranaviri Tipranavir/Ritonavir 500/100 twice daily 22 ↓ 17 (↓ 26 to ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 to ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 to ↓ 10) Tipranavir/Ritonavir 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 to ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 to 0) a. Increase = ↑; Decrease = ↓; No Effect = ⇔; NA = Not Applicable b. Reyataz Prescribing Information. c. In HIV-infected subjects, addition of TDF to atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg resulted in AUC and Cmin values of atazanavir that were 2.3-and 4-fold higher than the respective values observed for atazanavir 400 mg when given alone. d. Prezista Prescribing Information. e. Videx EC Prescribing Information. Subjects received didanosine enteric-coated capsules. When didanosine 250 mg enteric-coated capsules were administered with TDF, systemic exposures of didanosine were similar to those seen with the 400 mg enteric- coated capsules alone under fasted conditions. f. 373 kcal, 8.2 g fat g. Compared with didanosine (enteric-coated) 400 mg administered alone under fasting conditions. h. Increases in AUC and Cmin are not expected to be clinically relevant; hence, no dose adjustments are required when TDF and ritonavir-boosted saquinavir are coadministered. i. Aptivus Prescribing Information.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Emtricitabine: FTC, a synthetic nucleoside analog of cytidine, is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate (FTC-TP), which inhibits the activity of the HIV-1 reverse transcriptase (RT) by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate and by being incorporated into nascent viral DNA which results in chain termination. FTC-TP is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, ε and mitochondrial DNA polymerase γ. Tenofovir Disoproxil Fumarate: TDF is an acyclic nucleoside phosphonate diester analog of adenosine monophosphate. TDF requires initial diester hydrolysis for conversion to tenofovir and subsequent phosphorylations by cellular enzymes to form tenofovir diphosphate (TFV-DP), which inhibits the activity of HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxyadenosine 5'-triphosphate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination. TFV-DP is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, and mitochondrial DNA polymerase γ. Antiviral Activity Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate: No antagonism was observed in combination studies evaluating the cell culture antiviral activity of FTC and tenofovir together. Emtricitabine: The antiviral activity of FTC against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, the MAGI-CCR5 cell line, and peripheral blood mononuclear cells. The 50% effective concentration (EC50) values for FTC were in the range of 0.0013 to 0.64 μM (0.0003 to 0.158 mcg/mL). In drug combination studies of FTC with nucleoside RT inhibitors (abacavir, lamivudine, stavudine, zidovudine), non-nucleoside RT inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), no antagonism was observed. Emtricitabine displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC50 values ranged from 0.007 to 0.075 μM) and showed strain-specific activity against HIV-2 (EC50 values ranged from 0.007 to 1.5 μM). Tenofovir Disoproxil Fumarate: The antiviral activity of tenofovir against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, primary monocyte/macrophage cells, and peripheral blood lymphocytes. The EC50 values for tenofovir were in the range of 0.04 to 8.5 μM. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside RT inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, zidovudine), non-nucleoside RT inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), no antagonism was observed. Tenofovir displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G, and O (EC50 values ranged from 0.5 to 2.2 μM) and showed strain-specific activity against HIV-2 (EC50 values ranged from 1.6 μM to 5.5 μM). Prophylactic Activity in a Nonhuman Primate Model of HIV-1 Transmission Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate: The prophylactic activity of the combination of daily oral FTC and TDF was evaluated in a controlled study of macaques inoculated once weekly for 14 weeks with SIV/HIV-1 chimeric virus (SHIV) applied to the rectal surface. Of the 18 control animals, 17 became infected after a median of 2 weeks. In contrast, 4 of the 6 animals treated daily with oral FTC and TDF remained uninfected and the two infections that did occur were significantly delayed until 9 and 12 weeks and exhibited reduced viremia. An M184I-expressing FTC-resistant variant emerged in 1 of the 2 macaques after 3 weeks of continued drug exposure. Resistance Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to the combination of FTC and tenofovir have been selected in cell culture. Genotypic analysis of these isolates identified the M184V/I and/or K65R amino acid substitutions in the viral RT. In addition, a K70E substitution in the HIV-1 RT has been selected by tenofovir and results in reduced susceptibility to tenofovir. In Study 934, a clinical trial of treatment-naïve subjects [see CLINICAL STUDIES (14.2)], resistance analysis was performed on HIV-1 isolates from all confirmed virologic failure subjects with greater than 400 copies/mL of HIV-1 RNA at Week 144 or early discontinuation. Development of efavirenz resistance-associated substitutions occurred most frequently and was similar between the treatment arms. The M184V amino acid substitution, associated with resistance to FTC and lamivudine, was observed in 2/19 analyzed subject isolates in the FTC+TDF group and in 10/29 analyzed subject isolates in the zidovudine/lamivudine group. Through 144 weeks of Study 934, no subjects have developed a detectable K65R or K70E substitution in their HIV-1 as analyzed through standard genotypic analysis. Emtricitabine: FTC-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and in vivo. Genotypic analysis of these isolates showed that the reduced susceptibility to FTC was associated with a substitution in the HIV-1 RT gene at codon 184 which resulted in an amino acid substitution of methionine by valine or isoleucine (M184V/I). Tenofovir Disoproxil Fumarate: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in RT and showed a 2-to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In treatment-naïve subjects, isolates from 8/47 (17%) analyzed subjects developed the K65R substitution in the TDF arm through 144 weeks; 7 occurred in the first 48 weeks of treatment and 1 at Week 96. In treatment-experienced subjects, 14/304 (5%) isolates from subjects failing TDF through Week 96 showed greater than 1.4-fold (median 2.7) reduced susceptibility to tenofovir. Genotypic analysis of the resistant isolates showed a K65R amino acid substitution in the HIV-1 RT. iPrEx Trial: In the iPrEx trial, a clinical trial of HIV-1 seronegative adult subjects [see CLINICAL STUDIES (14.3)], no amino acid substitutions associated with resistance to FTC or TDF were detected at the time of seroconversion among 48 subjects in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group and 83 subjects in the placebo group who became infected with HIV-1 during the trial. Ten subjects were observed to be HIV-1 infected at time of enrollment. The M184V/I substitutions associated with resistance to FTC were observed in 3 of the 10 subjects (2 of 2 in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group and 1 of 8 in the placebo group). One of the two subjects in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group harbored wild type virus at enrollment and developed the M184V substitution 4 weeks after enrollment. The other subject had indeterminate resistance at enrollment but was found to have the M184I substitution 4 weeks after enrollment. Partners PrEP Trial: In the Partners PrEP trial, a clinical trial of HIV-1 seronegative adult subjects [see CLINICAL STUDIES (14.4)], no variants expressing amino acid substitutions associated with resistance to FTC or TDF were detected at the time of seroconversion among 12 subjects in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group, 15 subjects in the TDF group, and 51 subjects in the placebo group. Fourteen subjects were observed to be HIV-1 infected at the time of enrollment (3 in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group, 5 in the TDF group, and 6 in the placebo group). One of the three subjects in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group who was infected with wild type virus at enrollment selected an M184V expressing virus by Week 12. Two of the five subjects in the TDF group had tenofovir-resistant viruses at the time of seroconversion; one subject infected with wild type virus at enrollment developed a K65R substitution by Week 16, while the second subject had virus expressing the combination of D67N and K70R substitutions upon seroconversion at Week 60, although baseline virus was not genotyped and it is unclear if the resistance emerged or was transmitted. Following enrollment, 4 subjects (2 in the TDF group, 1 in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group, and 1 in the placebo group) had virus expressing K103N or V106A substitutions, which confer high-level resistance to NNRTIs but have not been associated with FTC or TDF and may have been present in the infecting virus. ATN113 Trial: In ATN113, a clinical trial of HIV-1 seronegative adolescent subjects [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.4)], no amino acid substitutions associated with resistance to FTC or TDF were detected at the time of seroconversion from any of the 3 subjects who became infected with HIV-1 during the trial. All 3 subjects who seroconverted were nonadherent to the recommended emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate dosage. Cross Resistance Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate: Cross-resistance among certain NRTIs has been recognized. The M184V/I and/or K65R substitutions selected in cell culture by the combination of FTC and tenofovir are also observed in some HIV-1 isolates from subjects failing treatment with tenofovir in combination with either FTC or lamivudine, and either abacavir or didanosine. Therefore, cross-resistance among these drugs may occur in patients whose virus harbors either or both of these amino acid substitutions. Emtricitabine: FTC-resistant isolates (M184V/I) were cross-resistant to lamivudine but retained susceptibility in cell culture to the NRTIs didanosine, stavudine, tenofovir, and zidovudine, and to NNRTIs (delavirdine, efavirenz, and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R substitution, selected in vivo by abacavir, didanosine, and tenofovir, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by FTC. Viruses harboring substitutions conferring reduced susceptibility to stavudine and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), or didanosine (L74V) remained sensitive to FTC. HIV-1 containing the K103N substitution associated with resistance to NNRTIs was susceptible to FTC. Tenofovir Disoproxil Fumarate: The K65R and K70E substitutions selected by tenofovir are also selected in some HIV-1 infected patients treated with abacavir or didanosine. HIV-1 isolates with the K65R and K70E substitutions also showed reduced susceptibility to FTC and lamivudine. Therefore, cross-resistance among these NRTIs may occur in patients whose virus harbors the K65R or K70E substitutions. HIV-1 isolates from subjects (N=20) whose HIV-1 expressed a mean of 3 zidovudine-associated RT amino acid substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, or K219Q/E/N) showed a 3.1-fold decrease in the susceptibility to tenofovir. Subjects whose virus expressed an L74V substitution without zidovudine resistance-associated substitutions (N=8) had reduced response to TDF. Limited data are available for patients whose virus expressed a Y115F substitution (N=3), Q151M substitution (N=2), or T69 insertion (N=4), all of whom had a reduced response.