انالاپریل

محلول خوراکی انالاپریل مالئات یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین است که برای: درمان فشار خون بالا در بزرگسالان و کودکان بالای یک ماه برای کاهش فشار خون توصیه می شود. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. (1.1) درمان نارسایی علامت دار قلب. (1.2) درمان اختلال عملکرد بدون علامت بطن چپ، برای کاهش سرعت ایجاد نارسایی قلبی آشکار و کاهش بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی. (1.3)

1.1 فشار خون بالا محلول خوراکی Enalapril maleate برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون در بزرگسالان و کودکان بزرگتر از یک ماه نشان داده شده است [به استفاده در کودکان (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی از جمله این دارو دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. محلول خوراکی انالاپریل مالئات به تنهایی یا همراه با سایر داروهای کاهنده فشار خون به ویژه دیورتیک های تیازیدی موثر است. اثرات کاهش فشار خون محلول خوراکی انالاپریل مالئات و تیازیدها تقریباً افزایشی است.

1.2 نارسایی قلبی انالاپریل مالئات برای درمان نارسایی علامت دار قلب، معمولاً همراه با دیورتیک ها و دیژیتال اندیکاسیون دارد. در این بیماران انالاپریل مالئات باعث افزایش بقا و کاهش دفعات بستری شدن در بیمارستان می شود.

1.3 اختلال عملکرد بطن چپ بدون علامت در بیماران بدون علامت بالینی پایدار با اختلال عملکرد بطن چپ (کسری جهشی ≤35 درصد)، انالاپریل مالئات سرعت ایجاد نارسایی آشکار قلب را کاهش می دهد و میزان بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی را کاهش می دهد.

فشار خون بالا بزرگسالان: دوز اولیه توصیه شده 5 میلی گرم یک بار در روز است. حداکثر دوز 40 میلی گرم در روز است. (2.1) اطفال: دوز شروع توصیه شده 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 5 میلی گرم) یک بار در روز است. (2.1) نارسایی قلبی: با 2.5 میلی گرم دو بار در روز شروع شود. تا 20 میلی گرم دو بار در روز در صورت تحمل، تیتر کنید. (2.2) اختلال عملکرد بطن چپ بدون علامت: با 2.5 میلی گرم دو بار در روز شروع شود. تا 10 میلی گرم دو بار در روز تیتر کنید. (2.3) محلول خوراکی Enalapril maleate یک محلول آماده برای استفاده است که فقط برای استفاده خوراکی در نظر گرفته شده است.

2.1 فشار خون بالا در بزرگسالان: دوز اولیه توصیه شده در بزرگسالان 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در صورت نیاز برای کمک به دستیابی به اهداف فشار خون، حداکثر تا حداکثر 40 میلی گرم در روز تیتر کنید. اگر اثر کاهنده فشار خون در پایان فاصله دوز کاهش یابد، ممکن است دوز تقسیم شده و دو بار در روز تجویز شود. مصرف با دیورتیک ها: در صورت نیاز به کاهش فشار خون اضافی، محلول خوراکی انالاپریل مالئات ممکن است همراه با دوز پایین دیورتیک تجویز شود. دوز اولیه توصیه شده در بیمارانی که دیورتیک مصرف می کنند 2.5 میلی گرم در روز است. تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی: جدول زیر را ببینید. دوز ممکن است در صورت نیاز به بالا تا حداکثر 40 میلی گرم در روز افزایش یابد. وضعیت کلیوی کراتینین کلیرانس میلی لیتر در دقیقه دوز اولیه میلی گرم در روز اختلال نرمال یا خفیف عملکرد کلیوی > 30 میلی لیتر در دقیقه 5 میلی گرم اختلال متوسط ​​تا شدید ≤30 میلی لیتر در دقیقه 2.5 میلی گرم بیماران دیالیزی*† - 2.5 میلی گرم قبل از انجام اخطار *5. † = باید بعد از همودیالیز در روزهای دیالیز مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با استفاده از وزن ایده آل بدن محاسبه می شود. کودکان بالای 1 ماه: دوز شروع معمول توصیه شده 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 5 میلی گرم) یک بار در روز است. دوز را بر اساس پاسخ فشار خون تنظیم کنید. دوزهای بالای 0.58 میلی گرم بر کیلوگرم (یا بیش از 40 میلی گرم) در بیماران اطفال مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. محلول خوراکی انالاپریل مالئات در نوزادان (یعنی نوزادان 1 ماهه یا کمتر)، نوزادان نارس که به سن اصلاح شده پس از بارداری 44 هفته نرسیده اند و در بیماران اطفال با میزان فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود.

2.2 نارسایی قلبی دوز اولیه توصیه شده 2.5 میلی گرم دو بار در روز تیتر شده تا حداکثر 20 میلی گرم دو بار در روز در صورت تحمل است. دوزها معمولاً همراه با دیورتیک ها و دیژیتال تجویز می شوند. در بیماران مبتلا به هیپوناترمی (سدیم سرم کمتر از mEq/L 130) یا کراتینین سرم بیش از 1.6 میلی گرم در دسی لیتر، دوز اولیه توصیه شده 2.5 میلی گرم یک بار در روز است. ممکن است نیاز به تنظیم دوز دیورتیک برای به حداقل رساندن هیپوولمی و افت فشار باشد. بروز افت فشار خون پس از دوز اولیه محلول خوراکی انالاپریل مالئات مانع از تیتراسیون دقیق دوز بعدی با دارو به دنبال مدیریت موثر افت فشار نمی شود.

2.3 اختلال عملکرد بطن چپ بدون علامت دوز اولیه توصیه شده 2.5 میلی گرم دو بار در روز تا حداکثر 10 میلی گرم دو بار در روز در صورت تحمل است. ممکن است نیاز به تنظیم دوز دیورتیک داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

محلول خوراکی انالاپریل مالئات یک محلول خوراکی آماده مصرف است که حاوی 1 میلی گرم در میلی لیتر انالاپریل مالئات است. این یک محلول شفاف و بی رنگ با طعم تمشک است که در یک بطری 150 میلی لیتری پلی اتیلن سفید، گرد و چگالی بالا با درپوش سفید، پلی پروپیلن، ضد کودک و مهر و موم غیر قابل دستکاری بسته بندی شده است. هر بطری حاوی 150 میلی لیتر است. محلول خوراکی انالاپریل مالئات یک محلول خوراکی آماده مصرف است: 1 میلی گرم در میلی لیتر انالاپریل مالئات. (3)

انالاپریل مالئات در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه آنژیوادم یا حساسیت مفرط مربوط به درمان قبلی با مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. آنژیوادم ارثی یا ایدیوپاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به دیابت، آلیسکیرن را با انالاپریل مالئات همزمان تجویز نکنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. انالاپریل مالئات در ترکیب با یک مهارکننده نپری لیزین (مانند ساکوبیتریل) منع مصرف دارد. انالاپریل مالئات را ظرف 36 ساعت پس از تغییر به یا از ساکوبیتریل/والزارتان، یک مهارکننده نپری لیزین، تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. حساسیت بیش از حد مربوط به درمان قبلی با ACEI. (4) آنژیوادم ارثی یا ایدیوپاتیک. ( 4 ) از مصرف همزمان آلیسکیرن در بیماران دیابتی خودداری کنید. (4) در ترکیب با یک مهار کننده نپری لیزین. (4)

در بیماران مسن، کاهش حجم (مانند درمان با دیورتیک)، یا با اختلال عملکرد کلیه، استفاده با NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی کلیه شود. عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. (7.1) مهار دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی. (7.2) از عوامل ذخیره پتاسیم در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی اجتناب کنید. (7.3) سطح لیتیوم سرم را مرتباً کنترل کنید. (7.4)

7.1 عوامل ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله افرادی که درمان با دیورتیک‌ها) دارند، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان ACE، از جمله داروهای ضد التهابی ضد التهابی غیر استروئیدی، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAID) مهارکننده ها، از جمله انالاپریل، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شوند. از جمله نارسایی حاد کلیه. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با انالاپریل و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، ایندومتاسین یا سولینداک به بیماران مبتلا به فشار خون بالا که انالاپریل مالئات دریافت می کردند، تجویز شد. در این مطالعه، شواهدی مبنی بر کاهش اثر فشار خون انالاپریل مالئات وجود نداشت. با این حال، گزارش ها نشان می دهد که NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE را کاهش دهند.

7.2 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. در اکثر بیماران هیچ فایده ای با استفاده همزمان از دو مهارکننده RAS وجود ندارد. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که انالاپریل مالئات و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با انالاپریل مالئات خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن با انالاپریل مالئات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید.

7.3 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم انالاپریل مالئات از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک های تیازیدی را کاهش می دهد. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن یا آمیلورید)، مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم ممکن است منجر به افزایش قابل توجه پتاسیم سرم شوند.

7.4 لیتیوم سمیت لیتیوم در بیمارانی که به طور همزمان انالاپریل و لیتیوم دریافت می کردند گزارش شده است که عموماً برگشت پذیر بود. توصیه می شود در صورت تجویز همزمان انالاپریل با لیتیوم، سطح لیتیوم سرم به طور مکرر کنترل شود.

7.5 واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیمارانی که تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE شامل انالاپریل هستند، گزارش شده است. 7.6 مهارکننده‌های mTOR بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های mTOR (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) درمان می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.7 مهارکننده‌های نپری‌لیزین بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های نپری‌لیزین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در جای دیگر شرح داده شده است: آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] نارسایی کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] (هیپرکالمی شایع) واکنش برای بیماران تحت درمان برای فشار خون بالا (≥3٪) خستگی بود. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی برای بیماران تحت درمان نارسایی قلبی (بیش از 6٪) افت فشار خون و سرگیجه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. انالاپریل از نظر ایمنی در بیش از 10000 بیمار، از جمله بیش از 1000 بیمار تحت درمان به مدت یک سال یا بیشتر مورد ارزیابی قرار گرفته است. در کارآزمایی‌های بالینی، قطع درمان برای تجارب نامطلوب بالینی در 3.3 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون بالا و در 5.7 درصد از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی مورد نیاز بود. فشار خون بالا عوارض جانبی (که میزان مصرف انالاپریل حداقل 0.2٪ از میزان دارونما بیشتر است) که در بیش از 1٪ از بیماران مبتلا به فشار خون تحت درمان با انالاپریل در کارآزمایی های بالینی کنترل شده رخ می دهد، در زیر نشان داده شده است. در بیماران تحت درمان با انالاپریل، حداکثر مدت درمان سه سال بود. در بیماران تحت درمان با دارونما، حداکثر مدت درمان 12 هفته بود. عوارض جانبی که در بیش از 1٪ بیماران مبتلا به فشار خون بالا رخ می دهد قرص انالاپریل مالئات (n = 2314) بروز (قطع) دارونما (n = 230) بروز خستگی بدن به طور کلی 3 (<0.1)

2.6 اثرات ارتواستاتیک 1.2 (<0.1) 0 Asthenia 1.1 (0.1)

0.9 سرفه تنفسی 1.3 (0.1)

0.9 راش پوستی 1.4 (0.4)

0.4 نارسایی قلبی واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی نارسایی قلبی مشابه مواردی بود که در کارآزمایی های بالینی برای فشار خون بالا مشاهده شد. در بیماران تحت درمان برای نارسایی قلبی، افزایش بروز افت فشار خون 6.7 درصد در مقابل 0.6 درصد در دارونما و سرگیجه 7.9 درصد در مقابل 0.6 درصد در دارونما مشاهده شد.

6.2 سایر عوارض جانبی ناشی از مطالعات بالینی یا تجربیات پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در مطالعات بالینی یا تجربه پس از بازاریابی با انالاپریل گزارش شده است. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سایر تجارب نامطلوب بالینی جدی که از زمان عرضه دارو به بازار رخ داده است یا تجربیات نامطلوب در 0.5٪ تا 1٪ از بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی در کارآزمایی های بالینی در زیر فهرست شده اند و در هر دسته به ترتیب شدت کاهش می یابند. قلبی عروقی: ایست قلبی؛ انفارکتوس میوکارد یا حادثه عروق مغزی، احتمالاً ثانویه به افت فشار خون بیش از حد در بیماران پرخطر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. آمبولی ریه و انفارکتوس؛ ادم ریوی؛ اختلالات ریتم، از جمله تاکی کاردی دهلیزی و برادی کاردی؛ فیبریلاسیون دهلیزی؛ تپش قلب؛ پدیده رینود دستگاه گوارش: ایلئوس، پانکراتیت، ملنا، بی اشتهایی، سوء هاضمه، یبوست، گلوسیت، استوماتیت، خشکی دهان. هماتولوژیک: موارد نادر نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و افسردگی مغز استخوان. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات. عصبی/روانی: افسردگی، گیجی، آتاکسی، خواب آلودگی، بی خوابی، عصبی بودن، نوروپاتی محیطی (مانند پارستزی، دیسستزی)، ناهنجاری رویا. تنفسی: برونکواسپاسم، رینوره، گلودرد و گرفتگی صدا، آسم، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ارتشاح ریوی، پنومونیت ائوزینوفیلیک. پوست: درماتیت لایه بردار، نکرولیز اپیدرم سمی، سندرم استیونز جانسون، پمفیگوس، هرپس زوستر، اریتم مولتی فرم، کهیر، خارش، آلوپسی، گرگرفتگی، دیافورز، حساسیت به نور. حواس خاص: تاری دید، تغییر چشایی، آنوسمی، وزوز گوش، ورم ملتحمه، خشکی چشم، اشک ریزش. دستگاه ادراری تناسلی: درد پهلو، ژنیکوماستی، ناتوانی جنسی. متفرقه: یک مجموعه علائم گزارش شده است که ممکن است شامل برخی یا همه موارد زیر باشد: ANA مثبت، افزایش میزان رسوب گلبول قرمز، آرترالژی/آرتریت، میالژی/میوزیت، تب، سروزیت، واسکولیت، لکوسیتوز، ائوزینوفیلی، حساسیت به نور، تظاهرات پوستی.

اطلاعات محدودی در مورد مصرف بیش از حد در انسان در دسترس است. تک دوزهای خوراکی انالاپریل بالای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم و 1775 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب با مرگ و میر در موش و موش همراه بود. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد افت فشار خون است که درمان معمول آن انفوزیون داخل وریدی محلول نرمال سالین است. انالاپریلات ممکن است با همودیالیز از گردش خون عمومی خارج شود و با دیالیز صفاقی از گردش خون نوزادان خارج شده است.

خلاصه خطر انالاپریل مالئات می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تجویز به زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف انالاپریل مالئات را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی در جنین یا نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با انالاپریل مالئات استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند در سه ماهه دوم و سوم بارداری می‌تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، الیگوهیدرآمنیوس، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرامین ها ممکن است تا زمانی که جنین آسیب جبران ناپذیری را متحمل نشده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با انالاپریل مالئات را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی از نزدیک مشاهده کرده اند. اگر الیگوری یا افت فشار خون در نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با انالاپریل مالئات رخ دهد، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد.

نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با انالاپریل مالئات در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. انالاپریل، که از جفت عبور می کند، با دیالیز صفاقی با برخی مزایای بالینی از گردش خون نوزادان خارج شده است، و از نظر تئوری ممکن است با انتقال خون تعویض شود، اگرچه تجربه ای در مورد روش دوم وجود ندارد. بیماران اطفال مبتلا به فشار خون بالا انالاپریل مالئات در نوزادان (یعنی نوزادان 1 ماهه یا کمتر)، نوزادان نارس که به سن اصلاح شده پس از بارداری 44 هفته نرسیده اند و در بیماران اطفال با میزان فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع توصیه نمی شود (3.2 nc. انالاپریل فشار خون را در بیماران مبتلا به فشار خون بالای 6 سال تا 16 سال کاهش می دهد. استفاده از انالاپریل در این گروه های سنی با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده انالاپریل در بیماران اطفال و بزرگسالان و همچنین ادبیات منتشر شده در بیماران اطفال پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید. مطالعات اثربخشی بالینی انالاپریل در کودکان مبتلا به فشار خون بالا، بیماران کمتر از 6 سال را ثبت نام نکردند. در یک مطالعه بالینی قبلی در بیماران اطفال بین 2 ماه تا 6 سال، برای مطابقت با قرار گرفتن در معرض در کودکان 6 تا 16 ساله، دوز بر اساس وزن بالاتر مورد نیاز بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ناشناخته است که آیا استفاده پس از زایمان از مهارکننده های ACE مانند انالاپریل قبل از بلوغ کامل عملکرد کلیوی اثرات مضر طولانی مدت بر کلیه دارد یا خیر. در انسان، نفروژنز در حوالی تولد کامل می شود. با این حال بلوغ سایر جنبه‌های عملکرد کلیه (مانند فیلتراسیون گلومرولی و عملکرد لوله‌ای) ممکن است تقریباً تا 2 سالگی ادامه یابد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. کودکان مبتلا به نارسایی قلبی یا اختلال عملکرد بطن چپ بدون علامت ایمنی و اثربخشی انالاپریل در کودکان مبتلا به نارسایی قلبی یا اختلال عملکرد بطن چپ بدون علامت ثابت نشده است.

شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

محلول خوراکی انالاپریل مالئات (انالاپریل مالئات) نمک مالئات انالاپریل، پیش داروی اتیل استر یک مهارکننده آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین طولانی اثر، انالاپریلات است. انالاپریل مالئات از نظر شیمیایی به عنوان نمک (S)-1-[N-[1-(اتوکسی کربونیل)-3-فنیل پروپیل]-L-آلانیل]-L-پرولین، (Z)-2-بوتندیوات نمک (1:1) توصیف می شود. فرمول تجربی آن C 20 H 28 N 2 O 5 است

• C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: انالاپریل مالئات یک پودر کریستالی مایل به سفید با وزن مولکولی 492.52 است. کمی در آب محلول است، در اتانول محلول است و در متانول آزادانه محلول است. محلول خوراکی انالاپریل مالئات یک محلول خوراکی آماده مصرف است. هر 1 میلی لیتر حاوی 1 میلی گرم انالاپریل مالئات، USP معادل 0.764 میلی گرم انالاپریل است. مواد غیرفعال شامل طعم تمشک آبدار مصنوعی، اسید مالیک، آب تصفیه شده، بنزوات سدیم و سوکرالوز است. محلول خوراکی انالاپریل مالئات شفاف و بی رنگ است. فرمول ساختاری

انالاپریل، پس از هیدرولیز به انالاپریلات، آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) را در افراد انسانی و حیوانات مهار می کند. ACE یک پپتیدیل دی پپتیداز است که تبدیل آنژیوتانسین I به ماده منقبض کننده عروق، آنژیوتانسین II را کاتالیز می کند. آنژیوتانسین II همچنین باعث تحریک ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال می شود. به نظر می رسد اثرات مفید انالاپریل در فشار خون بالا و نارسایی قلبی عمدتاً ناشی از سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون باشد. مهار ACE منجر به کاهش آنژیوتانسین II پلاسما می شود که منجر به کاهش فعالیت وازوپرسور و کاهش ترشح آلدوسترون می شود. اگرچه کاهش دومی اندک است، اما منجر به افزایش اندک پتاسیم سرم می شود. در بیماران مبتلا به فشار خون که با قرص انالاپریل مالئات به تنهایی تا 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند، میانگین افزایش پتاسیم سرم تقریباً 0.2 mEq/L مشاهده شد. در بیمارانی که با قرص انالاپریل مالئات به همراه یک دیورتیک تیازیدی تحت درمان قرار گرفتند، اساساً هیچ تغییری در پتاسیم سرم مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II در ترشح رنین منجر به افزایش فعالیت رنین پلاسما می شود. ACE با کینیناز یکسان است، آنزیمی که برادی کینین را تجزیه می کند. اینکه آیا افزایش سطوح برادی کینین، یک پپتید وازودپرسور قوی، نقشی در اثرات درمانی انالاپریل مالئات دارد، هنوز مشخص نیست. در حالی که اعتقاد بر این است که مکانیسمی که از طریق آن انالاپریل مالئات فشار خون را کاهش می دهد، در درجه اول سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است، انالاپریل حتی در بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین ضد فشار خون است. اگرچه قرص‌های انالاپریل مالئات در تمام نژادهای مورد مطالعه ضد فشار خون بودند، بیماران مبتلا به فشار خون سیاه پوست (معمولاً جمعیت پرفشاری خون با رنین پایین) نسبت به بیماران غیرسیاهپوست پاسخ متوسط ​​کمتری به تک‌تراپی انالاپریل داشتند.

پرفشاری خون بزرگسالان تجویز قرص انالاپریل مالئات در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با شدت خفیف تا شدید منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده می شود، معمولاً بدون اجزای ارتواستاتیک. بنابراین، هیپوتانسیون وضعیتی علامت دار نادر است، اگرچه ممکن است در بیماران کم حجم پیش بینی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در اکثر بیماران مورد مطالعه، پس از تجویز خوراکی یک دوز انالاپریل، شروع فعالیت ضد فشار خون در یک ساعت با حداکثر کاهش فشار خون به مدت چهار تا شش ساعت مشاهده شد. در دوزهای توصیه شده، اثرات ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ شده است. در برخی از بیماران، اثرات ممکن است در پایان فاصله دوز کاهش یابد [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. در برخی بیماران دستیابی به کاهش فشار خون بهینه ممکن است به چندین هفته درمان نیاز داشته باشد. اثرات ضد فشار خون انالاپریل در طول درمان طولانی مدت ادامه یافته است. قطع ناگهانی انالاپریل با افزایش سریع فشار خون همراه نبوده است. در مطالعات همودینامیک در بیماران مبتلا به فشار خون ضروری، کاهش فشار خون با کاهش مقاومت شریانی محیطی همراه با افزایش برون ده قلبی و تغییر کم یا بدون تغییر در ضربان قلب همراه بود. پس از تجویز انالاپریل، جریان خون کلیوی افزایش می یابد. سرعت فیلتراسیون گلومرولی معمولاً بدون تغییر است. به نظر می رسد این اثرات در بیماران مبتلا به پرفشاری خون عروقی مشابه باشد. هنگامی که همراه با دیورتیک‌های تیازیدی تجویز می‌شود، اثرات کاهش فشار خون انالاپریل مالئات تقریباً افزایشی است. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، ایندومتاسین یا سولینداک به بیماران مبتلا به فشار خون بالا که قرص انالاپریل مالئات دریافت می کردند، تجویز شد. در این مطالعه، شواهدی مبنی بر کاهش اثر ضد فشار خون انالاپریل وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بیماران اطفال در یک مطالعه بالینی شامل 110 بیمار کودکان مبتلا به فشار خون بالا 6 تا 16 ساله، بیمارانی که وزن آنها کمتر از 50 کیلوگرم بود، 0.625 میلی گرم، 2.5 میلی گرم یا 20 میلی گرم انالاپریل در روز دریافت کردند و بیمارانی که وزن آنها 50 کیلوگرم بود، 1.25 میلی گرم، 4 میلی گرم در روز یا 5 میلی گرم در روز دریافت کردند. تجویز انالاپریل یک بار در روز فشار خون را به روشی وابسته به دوز کاهش داد. اثر ضد فشار خون وابسته به دوز انالاپریل در تمام زیر گروه‌ها (سن، مرحله تانر، جنسیت، نژاد) ثابت بود. با این حال، کمترین دوز مورد مطالعه، 0.625 میلی گرم و 1.25 میلی گرم، مربوط به میانگین 0.02 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز، به نظر نمی رسد اثربخشی ضد فشار خون ثابتی را ارائه دهد. در این مطالعه، انالاپریل مالئات به طور کلی به خوبی تحمل شد. اطلاعات محدودی در مورد اثرات کاهش فشار خون در کودکان زیر 6 سال وجود دارد. نارسایی قلبی در کارآزمایی‌ها بر روی بیماران تحت درمان با دیژیتال و دیورتیک‌ها، درمان با انالاپریل منجر به کاهش مقاومت عروقی سیستمیک، فشار خون، فشار گوه مویرگی ریوی و اندازه قلب و افزایش برون ده قلبی و تحمل ورزش شد. ضربان قلب بدون تغییر یا کمی کاهش یافته بود و میانگین کسر جهشی بدون تغییر یا افزایش یافت. اثر مفیدی بر شدت نارسایی قلبی که توسط طبقه‌بندی انجمن قلب نیویورک (NYHA) اندازه‌گیری شد و علائم تنگی نفس و خستگی وجود داشت. اثرات همودینامیک پس از اولین دوز مشاهده شد و به نظر می رسد در مطالعات کنترل نشده که تا چهار ماه به طول انجامید، حفظ شده است. اثرات بر تحمل ورزش، اندازه قلب، و شدت و علائم نارسایی قلبی در مطالعات کنترل شده با دارونما که از هشت هفته تا بیش از یک سال طول کشید، مشاهده شد.

نشان داده شد که فارماکوکینتیک محلول خوراکی انالاپریل مالئات آماده برای استفاده با پودر انالاپریل مالئات بازسازی شده برای محلول خوراکی در شرایط ناشتا معادل زیستی است. پودر انالاپریل مالئات بازسازی شده برای محلول خوراکی با قرص Vasotec ® معادل زیستی نشان داده شد. پودر انالاپریل مالئات بازسازی شده برای محلول خوراکی نیز تحت شرایط تغذیه و ناشتا ارزیابی شد. یک وعده غذایی پرچرب Cmax انالاپریل و انالاپریلات را به ترتیب 46% و 36% کاهش داد. قرار گرفتن در معرض، همانطور که توسط AUC اندازه گیری شد، به انالاپریلات 23٪ کاهش یافت. زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Cmax) برای انالاپریل 20 دقیقه و برای انالاپریلات 62 دقیقه به تعویق افتاد. غلظت پایین پلاسمایی انالاپریل (از 6 تا 12 ساعت) و انالاپریلات (از 16 تا 36 ساعت) بین دوزهای ناشتا و تغذیه شده مشابه است. بزرگسالان پس از تجویز خوراکی قرص انالاپریل مالئات، حداکثر غلظت سرمی انالاپریل در حدود یک ساعت اتفاق می افتد. بر اساس بازیابی ادرار، میزان جذب انالاپریل تقریباً 60٪ است. جذب انالاپریل تحت تأثیر وجود غذا در دستگاه گوارش نیست. پس از جذب، انالاپریل به انالاپریل هیدرولیز می شود که یک مهارکننده آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین قوی تر از انالاپریل است. انالاپریلات زمانی که به صورت خوراکی تجویز می شود، جذب ضعیفی دارد. حداکثر غلظت سرمی انالاپریلات سه تا چهار ساعت پس از دوز خوراکی انالاپریل مالئات رخ می دهد. دفع انالاپریل عمدتاً کلیوی است. تقریباً 94٪ از دوز در ادرار و مدفوع به صورت انالاپریلات یا انالاپریل بازیابی می شود. اجزای اصلی موجود در ادرار انالاپریلات است که حدود 40 درصد از دوز مصرفی را تشکیل می دهد و انالاپریل دست نخورده. هیچ مدرکی از متابولیت های انالاپریل به جز انالاپریلات وجود ندارد. پروفایل غلظت سرمی انالاپریلات فاز پایانی طولانی‌تری را نشان می‌دهد که ظاهراً نشان دهنده بخش کوچکی از دوز تجویز شده است که به ACE متصل شده است. مقدار محدود شده با دوز افزایش نمی یابد، که نشان دهنده محل اشباع اتصال است. نیمه عمر موثر برای تجمع انالاپریلات به دنبال دوزهای متعدد انالاپریل مالئات 11 ساعت است. وضعیت انالاپریل و انالاپریلات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است تا زمانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی 30 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر باشد. با سرعت فیلتراسیون گلومرولی ≤30 میلی لیتر در دقیقه، سطوح اوج و پایین انالاپریلات افزایش می‌یابد، زمان رسیدن به حداکثر غلظت افزایش می‌یابد، و زمان رسیدن به حالت پایدار ممکن است به تعویق بیفتد. نیمه عمر موثر انالاپریلات به دنبال دوزهای متعدد انالاپریل مالئات در این سطح از نارسایی کلیوی طولانی می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. انالاپریلات با سرعت 62 میلی لیتر در دقیقه قابل دیالیز است. تجویز انالاپریل 1 ساعت پس از همودیالیز منجر به کاهش تقریباً 50 درصدی AUC انالاپریل 0-6 ساعت در مقایسه با روزهای خارج از دیالیز شد. بیماران اطفال یک مطالعه فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در 40 بیمار اطفال مرد و زن مبتلا به فشار خون بالا در سنین 2 ماه تا 16 سال پس از تجویز خوراکی روزانه 0.07 mg/kg تا 0.14 mg/kg انالاپریل مالئات انجام شد. در حالت پایدار، میانگین نیمه عمر موثر برای تجمع انالاپریلات 14 ساعت و میانگین بازیابی ادراری کل انالاپریل و انالاپریلات در 24 ساعت 68 درصد دوز تجویز شده بود. تبدیل انالاپریل به انالاپریلات در محدوده 63 تا 76 درصد بود. نتایج کلی این مطالعه نشان می دهد که فارماکوکینتیک انالاپریل در کودکان مبتلا به فشار خون بالای 6 تا 16 سال در گروه های سنی مورد مطالعه و با داده های تاریخی فارماکوکینتیک در بزرگسالان سالم سازگار است. کودکان مبتلا به فشار خون در سنین 2 ماه تا 6 سال به دوزهای مبتنی بر وزن بالاتر (0.13 mg/kg و 0.11 mg/kg) در مقایسه با گروه های سنی بزرگتر (0.11 mg/kg و 0.07 mg/kg) برای دستیابی به AUC حالت پایدار مشابه نیاز داشتند. در مطالعه اطفال فوق، انالاپریل مالئات به صورت قرص داده شد و برای آن دسته از کودکان و نوزادانی که قادر به بلعیدن قرص ها نبودند یا به دوز کمتری نسبت به شکل قرص موجود نیاز داشتند، انالاپریل به صورت سوسپانسیون تجویز شد.

جهش زایی، اختلال در باروری هنگامی که انالاپریل به مدت 106 هفته به موش های صحرایی نر و ماده در دوزهای تا 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا به مدت 94 هفته در موش های نر و ماده در دوزهای تا 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 180 میلی گرم در کیلوگرم روزانه به ترتیب تجویز شد، اثر تومورزایی وجود نداشت. این دوزها 26 برابر (در موش‌ها و موش‌های ماده) و 13 برابر (در موش‌های نر) حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (MRHDD) در مقایسه با سطح بدن است. نه انالاپریل مالئات و نه دی اسید فعال در آزمایش جهش زایی میکروبی Ames با یا بدون فعال سازی متابولیک جهش زا نبودند. انالاپریل همچنین در مطالعات سمیت ژنتیکی زیر منفی بود: rec-assay، سنجش جهش معکوس با E. coli، تبادل کروماتید خواهر با سلول‌های پستانداران کشت‌شده، و آزمایش میکرونوکلئوس با موش، و همچنین در یک مطالعه سیتوژنیک in vivo با استفاده از مغز استخوان موش. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد تولیدمثلی موش‌های نر و ماده تحت درمان تا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم انالاپریل (26 برابر MRHDD در مقایسه با سطح بدن) مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار حاملگی به بیماران زن در سنین باروری در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض انالاپریل مالئات در دوران بارداری بگویید. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. آنژیوادم آنژیوادم، از جمله ادم حنجره، ممکن است در هر زمانی در طول درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، از جمله انالاپریل، رخ دهد. به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم (ورم صورت، اندام‌ها، چشم‌ها، لب‌ها یا زبان، مشکل در بلع یا تنفس) است را فوراً گزارش کنند و قبل از مصرف داروی بیشتر با پزشک تجویزکننده مشورت کنند. فشار خون بالا به بیماران احتیاط کنید که احساس سبکی سر را گزارش کنند، به ویژه در چند روز اول درمان. اگر سنکوپ واقعی رخ داد، به بیماران بگویید تا زمانی که با پزشک تجویز کننده مشورت نکرده اند، دارو را قطع کنند. به بیماران بگویید که تعریق بیش از حد و کم آبی بدن ممکن است منجر به کاهش بیش از حد فشار خون به دلیل کاهش حجم مایع شود. سایر علل کاهش حجم مانند استفراغ یا اسهال نیز ممکن است منجر به کاهش فشار خون شود. به بیماران توصیه کنید با پزشک خود مشورت کنند. هیپرکالمی به بیماران بگویید قبل از استفاده از جایگزین های نمک حاوی پتاسیم با پزشک خود مشورت کنند. توزیع شده توسط: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807 Rev. 03-2019-00