انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید

افت فشار خون عمومی انالاپریل مالئات افت فشار خون بیش از حد به ندرت در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه دیده می شود، اما پیامد احتمالی استفاده از انالاپریل در افراد با کمبود نمک/حجم شدید مانند افرادی است که به شدت با دیورتیک ها یا بیماران دیالیز درمان می شوند. سنکوپ در 1.3 درصد از بیمارانی که انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید دریافت می کردند گزارش شده است. در بیمارانی که تنها انالاپریل دریافت می کنند، بروز سنکوپ 0.5 درصد است. بروز کلی سنکوپ ممکن است با تیتراسیون مناسب اجزای جداگانه کاهش یابد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی، واکنش های نامطلوب و دوز و مصرف مراجعه کنید). در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، افت فشار خون بیش از حد مشاهده شده است و ممکن است با اولیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. به دلیل کاهش احتمالی فشار خون در این بیماران، درمان باید تحت نظارت بسیار دقیق پزشکی شروع شود. چنین بیمارانی باید در دو هفته اول درمان و هر زمان که دوز انالاپریل و/یا دیورتیک افزایش یافته است به دقت تحت نظر قرار گیرند. ملاحظات مشابهی ممکن است در مورد بیماران مبتلا به ایسکمیک قلب یا بیماری عروق مغزی اعمال شود، که در آنها کاهش بیش از حد فشار خون می تواند منجر به انفارکتوس میوکارد یا حوادث عروق مغزی شود. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین دریافت کند. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای دوزهای بیشتر نیست، که معمولاً پس از افزایش فشار خون پس از افزایش حجم، بدون مشکل تجویز می شود. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط احتمالاً به این دلیل که مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی پپتیدها، از جمله برادی کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که مهارکننده‌های ACE (از جمله انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید) دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض واکنش‌های نامطلوب جدی از آنها قرار گیرند. آنژیوادم سر و گردن آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و/یا حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، از جمله انالاپریل، گزارش شده است. این ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. در چنین مواردی باید فوراً مصرف انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید قطع شود و تا رفع کامل و پایدار علائم و نشانه‌ها باید درمان و نظارت مناسب انجام شود. در مواردی که تورم محدود به صورت و لب‌ها بوده است، معمولاً بدون درمان برطرف می‌شود، اگرچه آنتی‌هیستامین‌ها در تسکین علائم مفید بوده‌اند. آنژیوادم همراه با ادم حنجره ممکن است کشنده باشد. در مواردی که زبان، گلوت یا حنجره درگیری وجود دارد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان مناسب، به عنوان مثال، محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 میلی لیتر تا 0.5 میلی لیتر) و/یا اقدامات لازم برای اطمینان از باز بودن راه هوایی، باید به سرعت ارائه شود (به موارد جانبی مراجعه کنید). بیمارانی که همزمان با مهارکننده ACE و مهارکننده mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) درمان می‌شوند (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) یا مهارکننده‌های نپریلیزین ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند (احتیاط‌ها را ببینید). آنژیوادم روده آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. بیماران با سابقه آنژیوادم غیرمرتبط با درمان با مهارکننده ACE ممکن است در هنگام دریافت مهارکننده ACE در معرض خطر آنژیوادم باشند (همچنین به موارد مصرف و موارد منع مصرف مراجعه کنید). واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش‌ها اجتناب شد، اما پس از درخواست مجدد ناخواسته دوباره ظاهر شدند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده‌اند و همزمان با مهارکننده‌های ACE درمان می‌شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. نوتروپنی/آگرانولوسیتوز یکی دیگر از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، کاپتوپریل، نشان داده شده است که باعث آگرانولوسیتوز و افسردگی مغز استخوان می شود، به ندرت در بیماران بدون عارضه، اما بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به ویژه اگر آنها نیز بیماری عروقی کلاژن داشته باشند. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی انالاپریل برای نشان دادن اینکه انالاپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود کافی نیست. تجربه بازاریابی مواردی از نوتروپنی یا آگرانولوسیتوز را نشان داده است که در آنها نمی توان رابطه علت و معلولی با انالاپریل را رد کرد. نظارت دوره ای بر تعداد گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری عروقی کلاژن و بیماری کلیوی باید در نظر گرفته شود. نارسایی کبدی به ندرت، مهارکننده‌های ACE با سندرمی همراه بوده‌اند که با زردی کلستاتیک شروع می‌شود و به نکروز شدید کبدی و (گاهی) مرگ منجر می‌شود. مکانیسم این سندرم مشخص نیست. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم‌های کبدی می‌شوند، باید مهارکننده ACE را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند. هیدروکلروتیازید تیازیدها باید با احتیاط در بیماری شدید کلیوی استفاده شوند. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، تیازیدها ممکن است آزوتمی را تسریع کنند. اثرات تجمعی دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی، تیازیدها باید با احتیاط مصرف شوند، زیرا تغییرات جزئی تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. واکنش های حساسیت ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد. احتمال تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک گزارش شده است. لیتیوم به طور کلی نباید با تیازیدها تجویز شود (به موارد احتیاطی، تداخلات دارویی، انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید مراجعه کنید). نزدیک‌بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می‌تواند باعث یک واکنش خاص و در نتیجه نزدیک‌بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد با زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد. مسمومیت جنینی انالاپریل مالئات استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید (به احتیاط ها، استفاده در کودکان مراجعه کنید). هیچ اثر تراتوژنیک انالاپریل در مطالعات موش‌های باردار و خرگوش‌ها مشاهده نشد. بر اساس سطح بدن، دوزهای مورد استفاده به ترتیب 57 برابر و 12 برابر MRHDD بود. انالاپریل-هیدروکلروتیازید در موش‌هایی که تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در موش‌هایی که تا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز انالاپریل در ترکیب با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هیدروکلروتیازید دریافت کردند، هیچ گونه تراتوژنیسیتی مشاهده نشد. این دوزهای انالاپریل 4.3 و 26 برابر (به ترتیب موش و موش) حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان (MRHDD) در مقایسه با سطح بدن (mg/m2) است. دوز هیدروکلروتیازید 0.8 برابر (در موش) و 1.6 برابر (در موش) MRHDD است. در این دوزها، سمیت جنینی به صورت کاهش میانگین وزن جنین در هر دو گونه رخ داد. هیچ سمیت جنینی در دوزهای پایین تر رخ نداد. 30/10 mg/kg/day انالاپریل و هیدروکلروتیازید در موش صحرایی و 10/10 mg/kg/day انالاپریل هیدروکلروتیازید در موش. هنگامی که در بارداری در سه ماهه دوم و سوم استفاده می شود، مهارکننده های ACE می توانند باعث آسیب و حتی مرگ جنین در حال رشد شوند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید باید در اسرع وقت قطع شوند (به سمیت جنینی، انالاپریل مالئات مراجعه کنید). هیدروکلروتیازید مطالعاتی که در آن هیدروکلروتیازید به صورت خوراکی در موش‌های باردار و موش‌های صحرایی در طول دوره‌های مربوط به ارگانوژنز اصلی آنها در دوزهای حداکثر 3000 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین ارائه نکرد. این دوزها بر اساس سطح بدن بیش از 150 برابر MRHDD هستند. تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. خطر زردی جنین یا نوزاد، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است وجود دارد.

تنگی آئورت عمومی انالاپریل مالئات/کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک مانند سایر داروهای گشادکننده عروق، انالاپریل نیز باید با احتیاط به بیماران مبتلا به انسداد در مجرای خروجی بطن چپ داده شود. اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، از جمله انالاپریل، ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیه، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم در 20 درصد بیماران مشاهده شد. این افزایش تقریباً همیشه پس از قطع درمان با انالاپریل و/یا دیورتیک برگشت پذیر بود. در چنین بیمارانی باید عملکرد کلیه در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی بدون بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایشی در اوره خون و کراتینین سرم دارند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که انالاپریل همزمان با یک دیورتیک تجویز می شود. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز انالاپریل و/یا قطع مصرف دیورتیک ممکن است لازم باشد. ارزیابی بیمار مبتلا به فشار خون همیشه باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد. هیپرکالمی افزایش پتاسیم سرم (بیشتر از mEq/L 7/5) در تقریباً یک درصد از بیماران مبتلا به فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی که تنها با انالاپریل درمان شده‌اند، مشاهده شد. در اکثر موارد این مقادیر جدا شده بودند که علیرغم ادامه درمان برطرف شدند، اگرچه هیپرکالمی علت قطع درمان در 0.28 درصد از بیماران فشار خون بالا بود. هیپرکالمی در بیماران تحت درمان با انالاپریل به همراه هیدروکلروتیازید کمتر (تقریباً 0.1 درصد) بود. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مکمل‌های پتاسیم و/یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم، که اگر اصلاً با انالاپریل مصرف شود، باید با احتیاط مصرف شوند (به تداخل دارویی مراجعه کنید). سرفه احتمالاً به دلیل ممانعت از تخریب برادی کینین درون زا، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. جراحی/بیهوشی در بیمارانی که تحت عمل جراحی بزرگ قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث افت فشار خون می شوند، انالاپریل ممکن است تشکیل آنژیوتانسین II را ثانویه به دلیل آزادسازی جبرانی رنین مسدود کند. اگر افت فشار خون رخ دهد و به دلیل این مکانیسم در نظر گرفته شود، می توان با افزایش حجم آن را اصلاح کرد. هیدروکلروتیازید تعیین دوره ای الکترولیت های سرم برای تشخیص عدم تعادل الکترولیتی احتمالی باید در فواصل زمانی مناسب انجام شود. همه بیمارانی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند باید از نظر علائم بالینی عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها تحت نظر باشند: هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک و هیپوکالمی. تعیین الکترولیت های سرم و ادرار در زمانی که بیمار بیش از حد استفراغ می کند یا مایعات تزریقی دریافت می کند بسیار مهم است. علائم یا علائم هشداردهنده عدم تعادل مایعات و الکترولیت ها، صرف نظر از علت، شامل خشکی دهان، تشنگی، ضعف، بی حالی، خواب آلودگی، بی قراری، گیجی، تشنج، درد یا گرفتگی عضلانی، خستگی عضلانی، افت فشار خون، الیگوری، تاکی کاردی، و ناراحتی های گوارشی مانند تهوع است. هیپوکالمی ممکن است ایجاد شود، به ویژه با دیورز سریع، هنگامی که سیروز شدید وجود دارد، یا پس از درمان طولانی مدت. تداخل با دریافت کافی الکترولیت خوراکی نیز به هیپوکالمی کمک می کند. هیپوکالمی ممکن است باعث آریتمی قلبی شود و همچنین ممکن است پاسخ قلب را به اثرات سمی دیژیتال حساس یا اغراق کند (مانند افزایش تحریک پذیری بطن). از آنجا که انالاپریل تولید آلدوسترون را کاهش می دهد، درمان همزمان با انالاپریل از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک ها را کاهش می دهد (به تداخلات دارویی، عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مراجعه کنید). اگرچه هر کمبود کلرید به طور کلی خفیف است و معمولاً به درمان خاصی نیاز ندارد مگر در شرایط فوق‌العاده (مانند بیماری کبد یا بیماری کلیوی)، جایگزینی کلرید ممکن است در درمان آلکالوز متابولیک مورد نیاز باشد. هیپوناترمی رقیق کننده ممکن است در بیماران ادماتوز در هوای گرم رخ دهد. درمان مناسب به جای تجویز نمک، محدود کردن آب است، مگر در موارد نادری که هیپوناترمی تهدید کننده زندگی است. در کاهش واقعی نمک، جایگزینی مناسب درمان انتخابی است. هیپراوریسمی ممکن است در بیماران خاصی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند، رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. در بیماران دیابتی ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهنده قند خون باشد. هیپرگلیسمی ممکن است با دیورتیک های تیازیدی رخ دهد. بنابراین دیابت قندی پنهان ممکن است در طول درمان با تیازید آشکار شود. اثرات ضد فشار خون دارو ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. اگر نارسایی پیشرونده کلیه مشهود شد، درمان با دیورتیک را متوقف یا قطع کنید. نشان داده شده است که تیازیدها باعث افزایش دفع ادراری منیزیم می شوند. این ممکن است منجر به هیپومنیزیمی شود. تیازیدها ممکن است دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش دهند. در غیاب اختلالات شناخته شده متابولیسم کلسیم، تیازیدها ممکن است باعث افزایش متناوب و خفیف کلسیم سرم شوند. هیپرکلسمی مشخص ممکن است شواهدی از هیپرپاراتیروئیدیسم پنهان باشد. قبل از انجام آزمایشات عملکرد پاراتیروئید باید مصرف تیازیدها قطع شود. افزایش سطح کلسترول و تری گلیسیرید ممکن است با درمان دیورتیک تیازیدی همراه باشد. اطلاعات برای بیماران آنژیوادم آنژیوادم، از جمله ادم حنجره، ممکن است در هر زمانی در طول درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، از جمله انالاپریل، رخ دهد. بنابراین باید به بیماران توصیه شود و گفته شود که فوراً هرگونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم است (تورم صورت، اندام‌ها، چشم‌ها، لب‌ها، زبان، مشکل در بلع یا تنفس) گزارش کنند و تا زمانی که با پزشک تجویزکننده مشورت نکرده‌اند، داروی دیگری مصرف نکنند. بیماران فشار خون پایین باید هشدار داده شوند که سبکی سر را به خصوص در چند روز اول درمان گزارش کنند. در صورت بروز سنکوپ واقعی، باید به بیماران گفته شود که دارو را تا زمان مشورت با پزشک تجویز کننده قطع کنند. به همه بیماران باید احتیاط کرد که تعریق زیاد و کم آبی بدن ممکن است به دلیل کاهش حجم مایع منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود. سایر علل کاهش حجم مانند استفراغ یا اسهال نیز ممکن است منجر به کاهش فشار خون شود. باید به بیماران توصیه شود که با پزشک مشورت کنند. هیپرکالمی باید به بیماران گفته شود که بدون مشورت با پزشک خود از جایگزین های نمک حاوی پتاسیم استفاده نکنند. نوتروپنی باید به بیماران گفته شود که هر نشانه ای از عفونت (مانند گلودرد، تب) را که ممکن است نشانه ای از نوتروپنی باشد، به سرعت گزارش کنند. بارداری به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب مواجهه با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. توجه: مانند بسیاری از داروهای دیگر، توصیه های خاصی به بیماران تحت درمان با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید ضروری است. این اطلاعات برای کمک به استفاده ایمن و مؤثر از این دارو در نظر گرفته شده است. این افشای همه اثرات نامطلوب یا مورد نظر نیست. سرطان پوست غیر ملانوما به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و تحت غربالگری منظم سرطان پوست قرار گیرند. تداخلات دارویی مهارکننده‌های نپری‌لیزین بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های نپری‌لیزین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند (به هشدارها مراجعه کنید). انسداد دوگانه انالاپریل مالئات سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. افت فشار خون - بیماران تحت درمان با دیورتیک بیمارانی که از دیورتیک ها استفاده می کنند و به ویژه آنهایی که اخیراً درمان دیورتیک در آنها شروع شده است، ممکن است گاهی پس از شروع درمان با انالاپریل، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال اثرات افت فشار خون با انالاپریل را می توان با قطع مصرف دیورتیک یا افزایش مصرف نمک قبل از شروع درمان با انالاپریل به حداقل رساند. در صورت نیاز به ادامه مصرف دیورتیک، حداقل دو ساعت و تا زمانی که فشار خون برای حداقل یک ساعت دیگر تثبیت شود، تحت نظارت پزشکی قرار بگیرید (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). عواملی که باعث آزادسازی رنین می شوند اثر ضد فشار خون انالاپریل توسط عوامل کاهنده فشار خون که باعث ترشح رنین می شوند (مانند دیورتیک ها) افزایش می یابد. داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کم حجم (از جمله افرادی که مدر درمانی می‌کنند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID‌ها، از جمله مهارکننده‌های انتخابی COX-2، از جمله مهارکننده‌های انتخابی COX-2، از جمله بازدارنده‌های COX-2، یا منجر به ایجاد ACE. عملکرد، از جمله ممکن است نارسایی حاد کلیه این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با انالاپریل و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، ایندومتاسین یا سولینداک به بیماران مبتلا به فشار خون بالا که انالاپریل مالئات دریافت می کردند، تجویز شد. در این مطالعه شواهدی مبنی بر کاهش اثر فشار خون انالاپریل مالئات وجود نداشت. با این حال، گزارش ها نشان می دهد که NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE را کاهش دهند. سایر عوامل قلبی عروقی انالاپریل به طور همزمان با داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک، متیل دوپا، نیترات ها، عوامل مسدودکننده کلسیم، هیدرالازین و پرازوسین بدون شواهدی از تداخلات جانبی قابل توجه بالینی استفاده شده است. عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم انالاپریل از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک ها را کاهش می دهد. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن یا آمیلورید)، مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم ممکن است منجر به افزایش قابل توجه پتاسیم سرم شوند. بنابراین، اگر مصرف همزمان این داروها به دلیل هیپوکالمی نشان داده شده نشان داده شود، باید با احتیاط و با نظارت مکرر پتاسیم سرم مصرف شوند. لیتیوم سمیت لیتیوم در بیمارانی که لیتیوم را همزمان با داروهایی که باعث دفع سدیم از جمله مهارکننده های ACE می شوند، دریافت می کنند، گزارش شده است. موارد کمی از سمیت لیتیوم در بیمارانی که همزمان انالاپریل و لیتیوم دریافت می کردند گزارش شده است که با قطع هر دو دارو برگشت پذیر بود. توصیه می شود در صورت مصرف همزمان انالاپریل با لیتیوم، سطح لیتیوم سرم به طور مکرر کنترل شود. واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیماران تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE شامل انالاپریل مالئات و قرص هیدروکلروتیازید گزارش شده است. مهارکننده‌های mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) بیمارانی که از داروهای مهارکننده ACE و مهارکننده‌های mTOR (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) استفاده می‌کنند، ممکن است در معرض خطر ابتلا به آنژیوادم باشند (به هشدارها مراجعه کنید). هیدروکلروتیازید در صورت تجویز همزمان داروهای زیر ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند: الکل، باربیتورات ها، یا مواد مخدر تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. داروهای ضد دیابت (مواد خوراکی و انسولین) ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. سایر داروهای ضد فشار خون اثر افزودنی یا تقویت کننده. رزین های کلستیرامین و کلستیپول جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. دوزهای منفرد رزین های کلستیرامین یا کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل می شود و جذب آن از دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85 و 43 درصد کاهش می دهد. کورتیکواستروئیدها، ACTH کاهش الکترولیت ها، به ویژه هیپوکالمی را تشدید کردند. آمین های پرسور (به عنوان مثال، نوراپی نفرین) کاهش پاسخ احتمالی به آمین های پرسور، اما برای جلوگیری از استفاده از آنها کافی نیست. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیر دپلاریزان (مانند توبوکورارین) احتمال افزایش پاسخگویی به شل کننده عضلانی. لیتیوم به طور کلی نباید همراه با دیورتیک ها تجویز شود. عوامل دیورتیک، کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. قبل از استفاده از این فرآورده ها با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید، برای آماده سازی لیتیوم به داخل بسته بندی مراجعه کنید. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در برخی بیماران، تجویز یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی می‌تواند اثرات ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون دیورتیک‌های لوپ، نگه‌دارنده پتاسیم و دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید و عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی به طور همزمان استفاده می شود، بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری انالاپریل در ترکیب با هیدروکلروتیازید در آزمایش جهش زایی میکروبی Ames با یا بدون فعال سازی متابولیک، جهش زا نبود. انالاپریل-هیدروکلروتیازید در یک روش شستشوی قلیایی آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی موش صحرایی یا ناهنجاری‌های کروموزومی در آزمایش مغز استخوان موش در داخل بدن، شکستگی‌های تک رشته‌ای DNA ایجاد نکرد. انالاپریل مالئات هنگامی که انالاپریل به مدت 106 هفته در دوزهای 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا به مدت 94 هفته در موش های نر و ماده به ترتیب با دوزهای 90 و 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 106 هفته در موش های صحرایی نر و ماده تجویز شد، اثر تومورزایی وجود نداشت. این دوزها 26 برابر (در موش‌ها و موش‌های ماده) و 13 برابر (در موش‌های نر) حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (MRHDD) در مقایسه با سطح بدن است. نه انالاپریل مالئات و نه دی اسید فعال در آزمایش جهش زایی میکروبی Ames با یا بدون فعال سازی متابولیک جهش زا نبودند. انالاپریل همچنین در مطالعات سمیت ژنتیکی زیر منفی بود: سنجش مجدد، سنجش جهش معکوس با E. coli، تبادل کروماتید خواهر با سلول‌های پستانداران کشت‌شده، و آزمایش میکرونوکلئوس با موش، و همچنین در یک مطالعه سیتوژنیک in vivo با استفاده از مغز استخوان موش. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد تولیدمثلی موش‌های نر و ماده تحت درمان تا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم انالاپریل (26 برابر MRHDD در مقایسه با سطح بدن) مشاهده نشد. هیدروکلروتیازید مطالعات تغذیه دو ساله در موش‌ها و موش‌ها که تحت نظارت برنامه ملی سم‌شناسی (NTP) انجام شد، هیچ مدرکی دال بر پتانسیل سرطان‌زایی هیدروکلروتیازید در موش‌های ماده در دوزهای تقریباً 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 53 برابر بیشتر از MRHDD در مقایسه با سطح بدن) نشان نداد. 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (18 برابر MRHDD در مقایسه با سطح بدن). با این حال، NTP شواهد مبهم برای سرطان زایی کبد در موش های نر پیدا کرد. هیدروکلروتیازید در آزمایش جهش زایی Ames سویه های TA 98، TA 100، TA 1535، TA 1537، و TA 1538 و در آزمایش تخمدان همستر چینی (CHO) با استفاده از aberration in chromoseysal، در آزمایش جهش زایی Ames ژنوتوکسیک نبود. کروموزوم‌های سلول ژرمینال، کروموزوم‌های مغز استخوان همستر چینی و ژن صفت کشنده مغلوب مرتبط با جنس مگس سرکه. نتایج آزمایش مثبت فقط در آزمایش‌های آزمایشگاهی CHO Sister Chromatid Exchange (کلاستوژنیسیته) و سلول‌های لنفوم موش (جهش‌زایی)، با استفاده از غلظت‌های هیدروکلروتیازید از 43 تا 1300 میکروگرم بر میلی‌لیتر، و در Aspergillus nidulans به‌عنوان غلظت‌های بدون تفکیک به دست آمد. هیدروکلروتیازید در مطالعاتی که در آن این گونه‌ها از طریق رژیم غذایی خود در معرض دوزهای حداکثر 100 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم، قبل از جفت‌گیری و در طول بارداری قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری موش‌ها و موش‌های صحرایی از هر جنس نداشت. در موش‌ها و موش‌ها این دوزها به ترتیب 9 برابر و 0.7 برابر MRHDD در مقایسه با سطح بدن هستند. مادران شیرده حاملگی انالاپریل، انالاپریلات و هیدروکلروتیازید در شیر مادر شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی در نوزادان شیرده از هر یک از داروها، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید گرفته شود. استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. انالاپریل، که از جفت عبور می کند، با دیالیز صفاقی با برخی مزایای بالینی از گردش خون نوزادان خارج شده است، و از نظر تئوری ممکن است با انتقال خون تعویض شود، اگرچه تجربه ای در مورد روش دوم وجود ندارد. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی انالاپریل مالئات و هیدروکلروتیازید شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، باید در انتخاب دوز دقت شود. ارزیابی بیمار مبتلا به فشار خون همیشه باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد (دوز و نحوه مصرف را ببینید).

تنگی آئورت عمومی انالاپریل مالئات/کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک مانند سایر داروهای گشادکننده عروق، انالاپریل نیز باید با احتیاط به بیماران مبتلا به انسداد در مجرای خروجی بطن چپ داده شود. اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، از جمله انالاپریل، ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیه، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم در 20 درصد بیماران مشاهده شد. این افزایش تقریباً همیشه پس از قطع درمان با انالاپریل و/یا دیورتیک برگشت پذیر بود. در چنین بیمارانی باید عملکرد کلیه در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی بدون بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایشی در اوره خون و کراتینین سرم دارند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که انالاپریل همزمان با یک دیورتیک تجویز می شود. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز انالاپریل و/یا قطع مصرف دیورتیک ممکن است لازم باشد. ارزیابی بیمار مبتلا به فشار خون همیشه باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد. هیپرکالمی افزایش پتاسیم سرم (بیشتر از mEq/L 7/5) در تقریباً یک درصد از بیماران مبتلا به فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی که تنها با انالاپریل درمان شده‌اند، مشاهده شد. در اکثر موارد این مقادیر جدا شده بودند که علیرغم ادامه درمان برطرف شدند، اگرچه هیپرکالمی علت قطع درمان در 0.28 درصد از بیماران فشار خون بالا بود. هیپرکالمی در بیماران تحت درمان با انالاپریل به همراه هیدروکلروتیازید کمتر (تقریباً 0.1 درصد) بود. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مکمل‌های پتاسیم و/یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم، که اگر اصلاً با انالاپریل مصرف شود، باید با احتیاط مصرف شوند (به تداخل دارویی مراجعه کنید). سرفه احتمالاً به دلیل ممانعت از تخریب برادی کینین درون زا، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. جراحی/بیهوشی در بیمارانی که تحت عمل جراحی بزرگ قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث افت فشار خون می شوند، انالاپریل ممکن است تشکیل آنژیوتانسین II را ثانویه به دلیل آزادسازی جبرانی رنین مسدود کند. اگر افت فشار خون رخ دهد و به دلیل این مکانیسم در نظر گرفته شود، می توان با افزایش حجم آن را اصلاح کرد. هیدروکلروتیازید تعیین دوره ای الکترولیت های سرم برای تشخیص عدم تعادل الکترولیتی احتمالی باید در فواصل زمانی مناسب انجام شود. همه بیمارانی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند باید از نظر علائم بالینی عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها تحت نظر باشند: هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک و هیپوکالمی. تعیین الکترولیت های سرم و ادرار در زمانی که بیمار بیش از حد استفراغ می کند یا مایعات تزریقی دریافت می کند بسیار مهم است. علائم یا علائم هشداردهنده عدم تعادل مایعات و الکترولیت ها، صرف نظر از علت، شامل خشکی دهان، تشنگی، ضعف، بی حالی، خواب آلودگی، بی قراری، گیجی، تشنج، درد یا گرفتگی عضلانی، خستگی عضلانی، افت فشار خون، الیگوری، تاکی کاردی، و ناراحتی های گوارشی مانند تهوع است. هیپوکالمی ممکن است ایجاد شود، به ویژه با دیورز سریع، هنگامی که سیروز شدید وجود دارد، یا پس از درمان طولانی مدت. تداخل با دریافت کافی الکترولیت خوراکی نیز به هیپوکالمی کمک می کند. هیپوکالمی ممکن است باعث آریتمی قلبی شود و همچنین ممکن است پاسخ قلب را به اثرات سمی دیژیتال حساس یا اغراق کند (مانند افزایش تحریک پذیری بطن). از آنجا که انالاپریل تولید آلدوسترون را کاهش می دهد، درمان همزمان با انالاپریل از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک ها را کاهش می دهد (به تداخلات دارویی، عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مراجعه کنید). اگرچه هر کمبود کلرید به طور کلی خفیف است و معمولاً به درمان خاصی نیاز ندارد مگر در شرایط فوق‌العاده (مانند بیماری کبد یا بیماری کلیوی)، جایگزینی کلرید ممکن است در درمان آلکالوز متابولیک مورد نیاز باشد. هیپوناترمی رقیق کننده ممکن است در بیماران ادماتوز در هوای گرم رخ دهد. درمان مناسب به جای تجویز نمک، محدود کردن آب است، مگر در موارد نادری که هیپوناترمی تهدید کننده زندگی است. در کاهش واقعی نمک، جایگزینی مناسب درمان انتخابی است. هیپراوریسمی ممکن است در بیماران خاصی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند، رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. در بیماران دیابتی ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهنده قند خون باشد. هیپرگلیسمی ممکن است با دیورتیک های تیازیدی رخ دهد. بنابراین دیابت قندی پنهان ممکن است در طول درمان با تیازید آشکار شود. اثرات ضد فشار خون دارو ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. اگر نارسایی پیشرونده کلیه مشهود شد، درمان با دیورتیک را متوقف یا قطع کنید. نشان داده شده است که تیازیدها باعث افزایش دفع ادراری منیزیم می شوند. این ممکن است منجر به هیپومنیزیمی شود. تیازیدها ممکن است دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش دهند. در غیاب اختلالات شناخته شده متابولیسم کلسیم، تیازیدها ممکن است باعث افزایش متناوب و خفیف کلسیم سرم شوند. هیپرکلسمی مشخص ممکن است شواهدی از هیپرپاراتیروئیدیسم پنهان باشد. قبل از انجام آزمایشات عملکرد پاراتیروئید باید مصرف تیازیدها قطع شود. افزایش سطح کلسترول و تری گلیسیرید ممکن است با درمان دیورتیک تیازیدی همراه باشد.

Neprilysin Inhibitors Patients taking concomitant neprilysin inhibitors may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS ). Enalapril Maleate Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS) Dual blockade of the RAS with angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, or aliskiren is associated with increased risks of hypotension, hyperkalemia, and changes in renal function (including acute renal failure) compared to monotherapy. Most patients receiving the combination of two RAS inhibitors do not obtain any additional benefit compared to monotherapy. In general, avoid combined use of RAS inhibitors. Closely monitor blood pressure, renal function and electrolytes in patients on enalapril maleate and hydrochlorothiazide and other agents that affect the RAS. Do not coadminister aliskiren with enalapril maleate and hydrochlorothiazide in patients with diabetes. Avoid use of aliskiren with enalapril maleate and hydrochlorothiazide in patients with renal impairment (GFR <60 mL/min). Hypotension – Patients on Diuretic Therapy Patients on diuretics and especially those in whom diuretic therapy was recently instituted, may occasionally experience an excessive reduction of blood pressure after initiation of therapy with enalapril. The possibility of hypotensive effects with enalapril can be minimized by either discontinuing the diuretic or increasing the salt intake prior to initiation of treatment with enalapril. If it is necessary to continue the diuretic, provide medical supervision for at least two hours and until blood pressure has stabilized for at least an additional hour (see WARNINGS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Agents Causing Renin Release The antihypertensive effect of enalapril is augmented by antihypertensive agents that cause renin release (e.g., diuretics). Non-steroidal Anti-inflammatory Agents including Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors (COX-2 Inhibitors) In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or with compromised renal function, coadministration of NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, with ACE inhibitors, including enalapril, may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure. These effects are usually reversible. Monitor renal function periodically in patients receiving enalapril and NSAID therapy. In a clinical pharmacology study, indomethacin or sulindac was administered to hypertensive patients receiving enalapril maleate. In this study there was no evidence of a blunting of the antihypertensive action of enalapril maleate. However, reports suggest that NSAIDs may diminish the antihypertensive effect of ACE inhibitors. Other Cardiovascular Agents Enalapril has been used concomitantly with beta adrenergic-blocking agents, methyldopa, nitrates, calcium-blocking agents, hydralazine and prazosin without evidence of clinically significant adverse interactions. Agents Increasing Serum Potassium Enalapril attenuates diuretic-induced potassium loss. Potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum potassium. Therefore, if concomitant use of these agents is indicated because of demonstrated hypokalemia they should be used with caution and with frequent monitoring of serum potassium. Lithium Lithium toxicity has been reported in patients receiving lithium concomitantly with drugs which cause elimination of sodium, including ACE inhibitors. A few cases of lithium toxicity have been reported in patients receiving concomitant enalapril and lithium and were reversible upon discontinuation of both drugs. It is recommended that serum lithium levels be monitored frequently if enalapril is administered concomitantly with lithium. Gold Nitritoid reactions (symptoms include facial flushing, nausea, vomiting and hypotension) have been reported rarely in patients on therapy with injectable gold (sodium aurothiomalate) and concomitant ACE inhibitor therapy including enalapril maleate and hydrochlorothiazide tablets. mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors Patients receiving coadministration of ACE inhibitor and mTOR inhibitor (e.g., temsirolimus, sirolimus, everolimus) therapy may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS ). Hydrochlorothiazide When administered concurrently the following drugs may interact with thiazide diuretics: Alcohol, Barbiturates, or Narcotics Potentiation of orthostatic hypotension may occur. Anti-diabetic drugs (oral agents and insulin) Dosage adjustment of the anti-diabetic drug may be required. Other antihypertensive drugs Additive effect or potentiation. Cholestyramine and colestipol resins Absorption of hydrochlorothiazide is impaired in the presence of anionic exchange resins. Single doses of either cholestyramine or colestipol resins bind the hydrochlorothiazide and reduce its absorption from the gastrointestinal tract by up to 85 and 43 percent, respectively. Corticosteroids, ACTH Intensified electrolyte depletion, particularly hypokalemia. Pressor amines (e.g., norepinephrine) Possible decreased response to pressor amines but not sufficient to preclude their use. Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., tubocurarine) Possible increased responsiveness to the muscle relaxant. Lithium Should not generally be given with diuretics. Diuretic agents reduce the renal clearance of lithium and add a high risk of lithium toxicity. Refer to the package insert for lithium preparations before use of such preparations with enalapril maleate and hydrochlorothiazide. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs In some patients, the administration of a non-steroidal anti-inflammatory agent can reduce the diuretic, natriuretic, and antihypertensive effects of loop, potassium-sparing and thiazide diuretics. Therefore, when enalapril maleate and hydrochlorothiazide and non-steroidal anti-inflammatory agents are used concomitantly, the patient should be observed closely to determine if the desired effect of the diuretic is obtained.

Enalapril maleate and hydrochlorothiazide has been evaluated for safety in more than 1500 patients, including over 300 patients treated for one year or more. In clinical trials with enalapril maleate and hydrochlorothiazide no adverse experiences peculiar to this combination drug have been observed. Adverse experiences that have occurred, have been limited to those that have been previously reported with enalapril or hydrochlorothiazide. The most frequent clinical adverse experiences in controlled trials were: dizziness (8.6 percent), headache (5.5 percent), fatigue (3.9 percent) and cough (3.5 percent). Generally, adverse experiences were mild and transient in nature. Adverse experiences occurring in greater than two percent of patients treated with enalapril maleate and hydrochlorothiazide in controlled clinical trials are shown below. Percent of Patients in Controlled Studies Enalapril maleate and hydrochlorothiazide (n=1580) Incidence (discontinuation) Placebo (n=230) Incidence Dizziness 8.6 (0.7)

4.3 Headache 5.5 (0.4)

9.1 Fatigue 3.9 (0.8)

2.6 Cough 3.5 (0.4)

0.9 Muscle Cramps 2.7 (0.2)

0.9 Nausea 2.5 (0.4)

1.7 Asthenia 2.4 (0.3)

0.9 Orthostatic Effects 2.3 (<0.1)

0.0 Impotence 2.2 (0.5)

0.5 Diarrhea 2.1 (<0.1)

1.7 Clinical adverse experiences occurring in 0.5 to 2.0 percent of patients in controlled trials included: Body As A Whole: Syncope, chest pain, abdominal pain Cardiovascular: Orthostatic hypotension, palpitation, tachycardia Digestive: Vomiting, dyspepsia, constipation, flatulence, dry mouth Nervous/Psychiatric: Insomnia, nervousness, paresthesia, somnolence, vertigo Skin: Pruritus, rash Other: Dyspnea, gout, back pain, arthralgia, diaphoresis, decreased libido, tinnitus, urinary tract infection Angioedema: Angioedema has been reported in patients receiving enalapril maleate and hydrochlorothiazide, with an incidence higher in black than in non-black patients. Angioedema associated with laryngeal edema may be fatal. If angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/or larynx occurs, treatment with enalapril maleate and hydrochlorothiazide should be discontinued and appropriate therapy instituted immediately (see WARNINGS ). Hypotension: In clinical trials, adverse effects relating to hypotension occurred as follows: hypotension (0.9 percent), orthostatic hypotension (1.5 percent), other orthostatic effects (2.3 percent). In addition syncope occurred in 1.3 percent of patients (see WARNINGS ). Cough: See PRECAUTIONS, Cough . Clinical Laboratory Test Findings Serum Electrolytes: See PRECAUTIONS . Creatinine, Blood Urea Nitrogen: In controlled clinical trials minor increases in blood urea nitrogen and serum creatinine, reversible upon discontinuation of therapy, were observed in about 0.6 percent of patients with essential hypertension treated with enalapril maleate and hydrochlorothiazide. More marked increases have been reported in other enalapril experience. Increases are more likely to occur in patients with renal artery stenosis (see PRECAUTIONS ). Serum Uric Acid, Glucose, Magnesium, and Calcium: See PRECAUTIONS . Hemoglobin and Hematocrit: Small decreases in hemoglobin and hematocrit (mean decreases of approximately 0.3 g percent and 1.0 vol percent, respectively) occur frequently in hypertensive patients treated with enalapril maleate and hydrochlorothiazide but are rarely of clinical importance unless another cause of anemia coexists. In clinical trials, less than 0.1 percent of patients discontinued therapy due to anemia. Liver Function Tests: Rarely, elevations of liver enzymes and/or serum bilirubin have occurred (see WARNINGS, Hepatic Failure ). Other adverse reactions that have been reported with the individual components are listed below and, within each category, are in order of decreasing severity. Enalapril Maleate Enalapril has been evaluated for safety in more than 10,000 patients. In clinical trials adverse reactions which occurred with enalapril were also seen with enalapril maleate and hydrochlorothiazide. However, since enalapril has been marketed, the following adverse reactions have been reported: Body As A Whole: Anaphylactoid reactions (see WARNINGS, Anaphylactoid Reactions During Membrane Exposure ); Cardiovascular: Cardiac arrest; myocardial infarction or cerebrovascular accident, possibly secondary to excessive hypotension in high risk patients (see WARNINGS, Hypotension ); pulmonary embolism and infarction; pulmonary edema; rhythm disturbances including atrial tachycardia and bradycardia; atrial fibrillation; hypotension; angina pectoris, Raynaud's phenomenon; Digestive: Ileus, pancreatitis, hepatic failure, hepatitis (hepatocellular [proven on rechallenge] or cholestatic jaundice) (see WARNINGS, Hepatic Failure ), melena, anorexia, glossitis, stomatitis, dry mouth; Hematologic: Rare cases of neutropenia, thrombocytopenia and bone marrow depression. Hemolytic anemia, including cases of hemolysis in patients with G6PD deficiency, has been reported; a causal relationship to enalapril cannot be excluded. Nervous System/Psychiatric: Depression, confusion, ataxia, peripheral neuropathy (e.g., paresthesia, dysesthesia), dream abnormality; Urogenital: Renal failure, oliguria, renal dysfunction, (see PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ), flank pain, gynecomastia; Respiratory: Pulmonary infiltrates, eosinophilic pneumonitis, bronchospasm, pneumonia, bronchitis, rhinorrhea, sore throat and hoarseness, asthma, upper respiratory infection; Skin: Exfoliative dermatitis, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, herpes zoster, erythema multiforme, urticaria, pemphigus, alopecia, flushing, photosensitivity; Special Senses: Blurred vision, taste alteration, anosmia, conjunctivitis, dry eyes, tearing. Miscellaneous: A symptom complex has been reported which may include some or all of the following: a positive ANA, an elevated erythrocyte sedimentation rate, arthralgia/arthritis, myalgia/ myositis, fever, serositis, vasculitis, leukocytosis, eosinophilia, photosensitivity, rash and other dermatologic manifestations. Hydrochlorothiazide Body as a Whole: Weakness; Digestive: Pancreatitis, jaundice (intrahepatic cholestatic jaundice), sialadenitis, cramping, gastric irritation, anorexia; Hematologic: Aplastic anemia, agranulocytosis, leukopenia, hemolytic anemia, thrombocytopenia; Hypersensitivity: Purpura, photosensitivity, urticaria, necrotizing angiitis (vasculitis and cutaneous vasculitis), fever, respiratory distress including pneumonitis and pulmonary edema, anaphylactic reactions; Musculoskeletal: Muscle spasm; Nervous System/Psychiatric: Restlessness; Renal: Renal failure, renal dysfunction, interstitial nephritis (see WARNINGS ); Skin: Erythema multiforme including Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis including toxic epidermal necrolysis, alopecia; Special Senses: Transient blurred vision, xanthopsia. Postmarketing Experience Non-melanoma Skin Cancer: Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System, increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16,000 patients per year, and for white patients taking a cumulative dose of ≥50,000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6,700 patients per year. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc., at 1-866-923-4914 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

As a result of its diuretic effects, hydrochlorothiazide increases plasma renin activity, increases aldosterone secretion, and decreases serum potassium. Administration of enalapril maleate blocks the renin-angiotensin-aldosterone axis and tends to reverse the potassium loss associated with the diuretic. In clinical studies, the extent of blood pressure reduction seen with the combination of enalapril maleate and hydrochlorothiazide was approximately additive. The antihypertensive effect of enalapril maleate and hydrochlorothiazide was usually sustained for at least 24 hours. Concomitant administration of enalapril maleate and hydrochlorothiazide has little, or no effect on the bioavailability of either drug. The combination tablet is bioequivalent to concomitant administration of the separate entities. Enalapril Maleate Mechanism of Action Enalapril, after hydrolysis to enalaprilat, inhibits angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects and animals. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance, angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II, which leads to decreased vasopressor activity and to decreased aldosterone secretion. Although the latter decrease is small, it results in small increases of serum potassium. In hypertensive patients treated with enalapril maleate alone for up to 48 weeks, mean increases in serum potassium of approximately 0.2 mEq/L were observed. In patients treated with enalapril maleate plus a thiazide diuretic, there was essentially no change in serum potassium (see PRECAUTIONS ). Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. ACE is identical to kininase, an enzyme that degrades bradykinin. Whether increased levels of bradykinin, a potent vasodepressor peptide, play a role in the therapeutic effects of enalapril remains to be elucidated. While the mechanism through which enalapril lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, enalapril is antihypertensive even in patients with low-renin hypertension. Although enalapril was antihypertensive in all races studied, black hypertensive patients (usually a low-renin hypertensive population) had a smaller average response to enalapril maleate monotherapy than non-black patients. In contrast, hydrochlorothiazide was more effective in black patients than enalapril. Concomitant administration of enalapril maleate and hydrochlorothiazide was equally effective in black and non-black patients. Pharmacokinetics and Metabolism Following oral administration of enalapril maleate, peak serum concentrations of enalapril occur within about one hour. Based on urinary recovery, the extent of absorption of enalapril is approximately 60 percent. Enalapril absorption is not influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract. Following absorption, enalapril is hydrolyzed to enalaprilat, which is a more potent angiotensin converting enzyme inhibitor than enalapril; enalaprilat is poorly absorbed when administered orally. Peak serum concentrations of enalaprilat occur three to four hours after an oral dose of enalapril maleate. Excretion of enalaprilat and enalapril is primarily renal. Approximately 94 percent of the dose is recovered in the urine and feces as enalaprilat or enalapril. The principal components in urine are enalaprilat, accounting for about 40 percent of the dose, and intact enalapril. There is no evidence of metabolites of enalapril, other than enalaprilat. The serum concentration profile of enalaprilat exhibits a prolonged terminal phase, apparently representing a small fraction of the administered dose that has been bound to ACE. The amount bound does not increase with dose, indicating a saturable site of binding. The effective half-life for accumulation of enalaprilat following multiple doses of enalapril maleate is 11 hours. The disposition of enalapril and enalaprilat in patients with renal insufficiency is similar to that in patients with normal renal function until the glomerular filtration rate is 30 mL/min or less. With glomerular filtration rate ≤ 30 mL/min, peak and trough enalaprilat levels increase, time to peak concentration increases and time to steady state may be delayed. The effective half-life of enalaprilat following multiple doses of enalapril maleate is prolonged at this level of renal insufficiency. Enalaprilat is dialyzable at the rate of 62 mL/min. Studies in dogs indicate that enalapril crosses the blood-brain barrier poorly, if at all; enalaprilat does not enter the brain. Multiple doses of enalapril maleate in rats do not result in accumulation in any tissues. Milk of lactating rats contains radioactivity following administration of 14 C enalapril maleate. Radioactivity was found to cross the placenta following administration of labeled drug to pregnant hamsters. Pharmacodynamics Administration of enalapril maleate to patients with hypertension of severity ranging from mild to severe results in a reduction of both supine and standing blood pressure usually with no orthostatic component. Symptomatic postural hypotension is infrequent with enalapril alone but it can be anticipated in volume-depleted patients, such as patients treated with diuretics. In clinical trials with enalapril and hydrochlorothiazide administered concurrently, syncope occurred in 1.3 percent of patients (see WARNINGS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ). In most patients studied, after oral administration of a single dose of enalapril maleate, onset of antihypertensive activity was seen at one hour with peak reduction of blood pressure achieved by four to six hours. At recommended doses, antihypertensive effects of enalapril maleate monotherapy have been maintained for at least 24 hours. In some patients the effects may diminish toward the end of the dosing interval; this was less frequently observed with concomitant administration of enalapril maleate and hydrochlorothiazide. Achievement of optimal blood pressure reduction may require several weeks of enalapril therapy in some patients. The antihypertensive effects of enalapril have continued during long-term therapy. Abrupt withdrawal of enalapril has not been associated with a rapid increase in blood pressure. In hemodynamic studies in patients with essential hypertension, blood pressure reduction produced by enalapril was accompanied by a reduction in peripheral arterial resistance with an increase in cardiac output and little or no change in heart rate. Following administration of enalapril maleate, there is an increase in renal blood flow; glomerular filtration rate is usually unchanged. The effects appear to be similar in patients with renovascular hypertension. In a clinical pharmacology study, indomethacin or sulindac was administered to hypertensive patients receiving enalapril maleate. In this study there was no evidence of a blunting of the antihypertensive action of enalapril maleate (see PRECAUTIONS, Drug Interactions, Enalapril Maleate ). Hydrochlorothiazide The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is unknown. Thiazides do not usually affect normal blood pressure. Hydrochlorothiazide is a diuretic and antihypertensive. It affects the distal renal tubular mechanism of electrolyte reabsorption. Hydrochlorothiazide increases excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis may be accompanied by some loss of potassium and bicarbonate. After oral use diuresis begins within two hours, peaks in about four hours and lasts about 6 to 12 hours. Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier.