اناسیدینیب مسیلات

نمای کلی

ماده موثره: اناسیدینیب مسیلات
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-01-16

جعبه هشدار

هشدار: سندرم تمایز بیماران تحت درمان با ایدیفا علائم سندرم تمایز را تجربه کرده اند که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. علائم ممکن است شامل تب، تنگی نفس، دیسترس حاد تنفسی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور یا پریکارد، افزایش وزن سریع یا ادم محیطی، لنفادنوپاتی، درد استخوان و اختلال عملکرد کبدی، کلیوی یا چند اندام باشد. در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، درمان با کورتیکواستروئید و نظارت بر همودینامیک را تا رفع علائم شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هشدار: سندرم تمایز اطلاعات کامل نسخه را برای هشدار کامل در جعبه مشاهده کنید. بیماران تحت درمان با IDHIFA علائم سندرم تمایز را تجربه کرده اند که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، درمان با کورتیکواستروئید و نظارت بر همودینامیک تا رفع علائم شروع شود (5.1، 6.1).

موارد مصرف

IDHIFA یک مهارکننده ایزوسیترات دهیدروژناز-2 است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی عودکننده یا مقاوم به درمان (AML) با جهش ایزوسیترات دهیدروژناز-2 (IDH2) که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است، نشان داده شده است (1.1).

1.1 لوسمی حاد میلوئید IDHIFA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی میلوئید حاد عودکننده یا مقاوم به درمان (AML) با جهش ایزوسیترات دهیدروژناز-2 (IDH2) که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است، نشان داده شده است.

دوز و روش مصرف

100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول (2.2).

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان AML با IDHIFA بر اساس وجود جهش IDH2 در خون یا مغز استخوان انتخاب کنید [به موارد مصرف و استفاده (1.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش IDH2 در AML در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده IDHIFA 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. برای بیماران بدون پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، حداقل 6 ماه درمان کنید تا زمانی برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص IDHIFA را نجوید، شکافته یا خرد نکنید. قرص IDHIFA را به صورت خوراکی تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. اگر یک دوز IDHIFA استفراغ کرد، فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت در همان روز تجویز کنید و روز بعد به برنامه عادی برگردید.

2.3 نظارت و تغییر دوز برای سمیت ها قبل از شروع IDHIFA، شمارش خون و ترکیبات شیمیایی خون را از نظر لکوسیتوز و سندرم لیز تومور ارزیابی کنید و حداقل هر 2 هفته یکبار برای حداقل 3 ماه اول در طول درمان نظارت کنید. هر گونه ناهنجاری را به سرعت مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قطع دوز یا کاهش دوز برای سمیت. برای دستورالعمل های اصلاح دوز به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تغییرات دوز برای سمیت های مرتبط با IDHIFA *درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 جدی، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. واکنش نامطلوب اقدام توصیه شده

سندرم تمایز
در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک تجویز کنید و پایش همودینامیک را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
اگر علائم شدید ریوی که نیاز به لوله گذاری یا حمایت از ونتیلاتور دارند و/یا اختلال عملکرد کلیوی بیش از 48 ساعت پس از شروع کورتیکواستروئیدها باقی بماند، IDHIFA را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
زمانی که علائم و نشانه ها به درجه 2* یا پایین تر بهبود یافتند IDHIFA را از سر بگیرید.
لکوسیتوز غیر عفونی (تعداد گلبول های سفید خون [WBC] بیشتر از 30 × 109 / L)
درمان با هیدروکسی اوره را طبق روش‌های استاندارد سازمانی آغاز کنید.
اگر لکوسیتوز با هیدروکسی اوره بهبود نیافت IDHIFA را قطع کنید و سپس IDHIFA را با 100 میلی گرم در روز از سر بگیرید که WBC کمتر از 30 × 109 / L است.
افزایش بیلی روبین بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) به مدت بیش از 2 هفته بدون افزایش ترانس آمینازها یا سایر اختلالات کبدی
دوز IDHIFA را به 50 میلی گرم در روز کاهش دهید.
اگر افزایش بیلی روبین به کمتر از 2 × ULN کاهش یافت، IDHIFA را با 100 میلی گرم در روز از سر بگیرید.
سایر سمیت های درجه 3* یا بالاتر مربوط به درمان از جمله سندرم لیز تومور است
IDHIFA را تا زمانی که سمیت به درجه 2* یا کمتر از بین برود قطع کنید.
IDHIFA را با 50 میلی گرم در روز از سر بگیرید. اگر سمیت ها به درجه 1* یا کمتر از بین بروند، ممکن است به 100 میلی گرم در روز افزایش یابد.
اگر سمیت درجه 3* یا بالاتر عود کرد، IDHIFA را قطع کنید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

IDHIFA در قرص های قوت زیر موجود است:

قرص 50 میلی گرم اناسیدینیب: قرص روکش دار بیضی شکل زرد کم رنگ تا زرد با علامت "ENA" در یک طرف و "50" در طرف دیگر.
قرص اناسیدینیب 100 میلی‌گرمی: قرص روکش‌دار کپسولی‌شکل زرد کم‌رنگ تا زرد با علامت «ENA» در یک طرف و «100» در طرف دیگر. قرص: 50 میلی گرم یا 100 میلی گرم (3).

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچکدام (4).

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: IDHIFA می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید (5.2، 8.1، 8.3).

5.1 سندرم تمایز در کارآزمایی بالینی، 14 درصد از بیماران تحت درمان با IDHIFA سندرم تمایز را تجربه کردند که در صورت عدم درمان ممکن است تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. سندرم تمایز با تکثیر و تمایز سریع سلول های میلوئیدی همراه است. در حالی که هیچ تست تشخیصی برای سندرم تمایز وجود ندارد، علائم در بیماران تحت درمان با IDHIFA شامل دیسترس تنفسی حاد با تنگی نفس و/یا هیپوکسی (68%) و نیاز به اکسیژن مکمل (76%) بود. ارتشاح ریوی (73%) و پلورال افیوژن (45%). نارسایی کلیه (70٪)؛ تب (36%)؛ لنفادنوپاتی (33%)؛ درد استخوان (27%)؛ ادم محیطی با افزایش وزن سریع (21%). و افیوژن پریکارد (18%). اختلال عملکرد کبدی، کلیوی و چند عضوی نیز مشاهده شده است. سندرم تمایز با و بدون هیپرلکوسیتوز همزمان، در اوایل 1 روز و تا 5 ماه پس از شروع IDHIFA مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، کورتیکواستروئیدهای خوراکی یا داخل وریدی (مانند دگزامتازون 10 میلی گرم هر 12 ساعت) و نظارت بر همودینامیک تا زمان بهبودی شروع شود. کاهش کورتیکواستروئیدها فقط پس از رفع علائم. علائم سندرم تمایز ممکن است با قطع زودهنگام درمان با کورتیکواستروئید عود کند. اگر علائم شدید ریوی که نیاز به لوله گذاری یا حمایت از ونتیلاتور دارند، و/یا اختلال عملکرد کلیوی بیش از 48 ساعت پس از شروع کورتیکواستروئیدها باقی ماند، IDHIFA را تا زمانی که علائم و نشانه ها دیگر شدید نباشند قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بستری شدن در بیمارستان برای مشاهده و نظارت دقیق بیماران با تظاهرات ریوی و/یا کلیوی توصیه می شود.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات سمیت جنین-جنین حیوانی، IDHIFA در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین به جنین شود. در مطالعات سمیت جنین-جنین حیوانی، اناسیدینیب باعث ایجاد سمیت جنینی- جنینی با شروع 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی حالت پایدار بر اساس ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) در دوز توصیه شده برای انسان می شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IDHIFA و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IDHIFA و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

برخی از بسترهای CYP1A2 و CYP2C19: از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز توصیه شده باشد (7.1).
برخی از سوبستراهای CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز توصیه شده باشد (7.1).
برخی از سوبستراهای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP: از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز توصیه شده باشد (7.1).

7.1 اثر IDHIFA بر سایر داروها برخی از سوبستراهای CYP1A2 از مصرف همزمان با IDHIFA خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP1A2 که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، طور دیگری توصیه نشده است. کاهش دفعات مصرف کافئین از غذاها و نوشیدنی‌های مختلف را در یک دوره 24 ساعته در حین مصرف IDHIFA در نظر بگیرید زیرا IDHIFA ممکن است اثر کافئین را در بیمارانی که به آن حساس هستند افزایش دهد. Enasidenib یک مهار کننده CYP1A2 است. استفاده همزمان از IDHIFA قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP1A2 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به بسترها را افزایش دهد. برخی از سوبستراهای CYP2C19 از مصرف همزمان با IDHIFA خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP2C19 که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، غیر از آن توصیه شده باشد. Enasidenib یک مهار کننده CYP2C19 است. استفاده همزمان از IDHIFA قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP2C19 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. برخی از سوبستراهای CYP3A از مصرف همزمان با IDHIFA خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP3A که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود، طور دیگری توصیه نشده است. IDHIFA را با عوامل ضد قارچی که سوبستراهای CYP3A هستند به دلیل از دست دادن اثر ضد قارچی مورد انتظار تجویز نکنید. مصرف همزمان IDHIFA ممکن است غلظت داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. روش های جایگزین پیشگیری از بارداری را در بیمارانی که IDHIFA دریافت می کنند در نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. Enasidenib یک القاء کننده CYP3A است. استفاده همزمان از IDHIFA باعث کاهش قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی بسترها را کاهش دهد. برخی از سوبستراهای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP از مصرف همزمان IDHIFA با بسترهای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز(های) سوبستراهای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. Enasidenib یک مهارکننده ناقل OATP1B1، OATP1B3 و BCRP است. استفاده همزمان از IDHIFA قرار گرفتن در معرض سوبستراهای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. سوبستراهای خاص P-glycoprotein (P-gp) هنگامی که با IDHIFA تجویز می شوند، از اطلاعات تجویز سوبستراهای توصیه شده P-gp پیروی کنید و برای واکنش های نامطلوب مربوط به این سوبستراها بیشتر نظارت کنید. Enasidenib یک مهارکننده انتقال دهنده P-gp است. استفاده همزمان از IDHIFA قرار گرفتن در معرض سوبستراهای P-gp را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به بسترها را افزایش دهد.

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

سندرم تمایز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) تهوع، استفراغ، اسهال، افزایش بیلی روبین و کاهش اشتها است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ارزیابی ایمنی IDHIFA تک عاملی بر اساس 214 بیمار مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان است که روزانه 100 میلی گرم دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض IDHIFA 4.3 ماه (محدوده 0.3 تا 23.6) بود. میزان مرگ و میر 30 روزه و 60 روزه مشاهده شده با IDHIFA به ترتیب 4.2٪ (9/214) و 11.7٪ (25/214) بود. عوارض جانبی جدی در 77.1 درصد از بیماران گزارش شده است. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥2%) لکوسیتوز (10%)، اسهال (6%)، تهوع (5%)، استفراغ (3%)، کاهش اشتها (3%)، سندرم لیز تومور (5%) و سندرم تمایز (8%) بود. وقایع سندرم تمایز به‌عنوان جدی مشخص می‌شوند که شامل تب، نارسایی حاد کلیه، هیپوکسی، نارسایی تنفسی و نارسایی چند عضوی است. به طور کلی، 92 نفر از 214 بیمار (43٪) نیاز به قطع دوز به دلیل یک واکنش جانبی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز شد، سندرم تمایز (4٪) و لکوسیتوز (3٪) بود. 10 نفر از 214 بیمار (5٪) به دلیل یک واکنش جانبی نیاز به کاهش دوز داشتند. هیچ واکنش نامطلوبی نیاز به کاهش دوز در بیش از 2 بیمار نداشت. سی و شش نفر از 214 بیمار (17%) به دلیل یک واکنش نامطلوب، به طور دائم IDHIFA را قطع کردند. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع دائمی لکوسیتوز (1%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) از هر درجه، تهوع، استفراغ، اسهال، افزایش بیلی روبین و کاهش اشتها بود. عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10% (هر درجه) یا ≥3% (درجه 3-5) از بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان اختلالات گوارشی مشاهده شده با درمان IDHIFA می تواند با سایر رویدادهای شایع گزارش شده مانند درد شکم و کاهش وزن مرتبط باشد. b سندرم لیز تومور مشاهده شده با درمان IDHIFA می تواند با افزایش اسید اوریک که معمولا گزارش شده است همراه باشد. c سندرم تمایز می تواند با سایر رویدادهای شایع گزارش شده مانند نارسایی تنفسی، تنگی نفس، هیپوکسی، تب، ادم محیطی، بثورات پوستی یا نارسایی کلیوی همراه باشد. IDHIFA (100 میلی گرم روزانه) N=214 واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات N=214 n (%) ≥درجه 3 N=214 n (%) اختلالات گوارشی تهوع 107 (50) 11 (5) اسهال 91 (43) (34) استفراغ 17 (8) و اختلالات تغذیه ای کاهش اشتها 73 (34) 9 (4) سندرم لیز تومور b 13 (6) 12 (6) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی سندرم تمایز c 29 (14) 15 (7) غیر عفونی لکوسیتوز 26 (12) 12 (6) اختلالات سیستم عصبی دیسژئوزیا 25 (12) 0 (0) سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در کمتر از 10٪ بیماران رخ می دهد شامل:

اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: ادم ریوی، سندرم دیسترس تنفسی حاد تغییرات در مقادیر منتخب پس از شروع آزمایشگاهی که در بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان مشاهده شد، در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: شایع ترین (≥20%) ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر گزارش شده در بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان IDHIFA (100 میلی گرم در روز) N=214 پارامتر a همه درجات (%) درجه ≥3 (%) a شامل ناهنجاری هایی است که تا 28 روز پس از آن رخ می دهد، اگر حداقل یک دوز پایه IDHIFA درجه بندی شده یا بدتر شده باشد، ناشناخته مخرج بر اساس داده های جمع آوری شده برای هر پارامتر متفاوت است (N=213 به جز فسفر N=209). بیلی روبین کل افزایش یافت 81 15 کلسیم کاهش یافت 74 8 پتاسیم کاهش یافت 41 15 فسفر کاهش یافت 27 8 افزایش بیلی روبین IDHIFA ممکن است از طریق مهار UGT1A1 با متابولیسم بیلی روبین تداخل کند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. سی و هفت درصد از بیماران (80/214) حداقل یک بار افزایش بیلی روبین کل ≥2 x ULN را تجربه کردند. از آن دسته از بیمارانی که افزایش بیلی روبین تام ≥2 x ULN را تجربه کردند، 35٪ افزایش در ماه اول درمان داشتند و 89٪ افزایش همزمان ترانس آمینازها یا سایر عوارض جانبی شدید مرتبط با اختلالات کبدی نداشتند. هیچ بیمار برای هیپربیلی روبینمی نیاز به کاهش دوز نداشت. درمان در 3.7 درصد از بیماران، به طور متوسط 6 روز قطع شد. سه بیمار (4/1%) به دلیل هیپربیلی روبینمی مصرف IDHIFA را برای همیشه قطع کردند. لکوسیتوز غیر عفونی IDHIFA می تواند باعث تکثیر میلوئید شود که منجر به افزایش سریع تعداد گلبول های سفید خون می شود. سندرم لیز تومور IDHIFA می تواند باعث تکثیر میلوئید شود که منجر به کاهش سریع سلول های تومور می شود که ممکن است خطر سندرم لیز تومور را ایجاد کند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی دیگر واکنش‌های نامطلوب زیر در سایر کارآزمایی‌های بالینی IDHIFA در دوز توصیه‌شده رخ داد: نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم‌خونی، استوماتیت، نارسایی کلیوی، خستگی، تنگی نفس، و طولانی شدن QT.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات سمیت جنینی حیوانی، IDHIFA می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از IDHIFA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات سمیت جنینی-حیوانی، تجویز خوراکی اناسیدینیب به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با مرگ و میر جنین-جنین و تغییرات در رشد با شروع 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی حالت پایدار بر اساس AUC در دوز توصیه شده برای انسان همراه بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Enasidenib که به موش‌های باردار با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز شد، با سمیت مادری و اثرات نامطلوب جنینی- جنینی از جمله از دست دادن پس از لانه‌گزینی، تحلیل‌ها، کاهش جنین‌های زنده، تغییرات وزن کمتر جنین در هنگام تولد همراه بود. این اثرات در موش‌ها تقریباً 1.6 برابر مواجهه بالینی با دوز توصیه شده روزانه 100 میلی‌گرم در روز در موش‌ها رخ داد. در خرگوش‌های باردار تحت درمان در طول اندام‌زایی (روزهای 7-19 حاملگی)، اناسیدینیب در دوزهای 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر برای مادر سمی بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 1/0 تا 6/0 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی حالت پایدار در دوز توصیه‌شده روزانه) و باعث سقط‌های خود به خودی بالینی 0.1 بار در روز 1 بار در روز شد. قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده روزانه).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود اناسیدینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با IDHIFA و تا 2 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مطالعات سمیت جنینی-حیوانی، IDHIFA می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری بررسی وضعیت بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع IDHIFA. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IDHIFA و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مصرف همزمان IDHIFA ممکن است غلظت داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که در طول درمان با IDHIFA و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از یک روش ضد بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IDHIFA و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز IDHIFA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته ها در حیوانات، IDHIFA ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی IDHIFA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز برای IDHIFA بر اساس سن لازم نیست. در مطالعه بالینی، 61 درصد از 214 بیمار 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 24 درصد افراد بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوان تر مشاهده نشد.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس مطالعات سمیت جنین-جنین حیوانی، IDHIFA در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از IDHIFA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات سمیت جنینی-حیوانی، تجویز خوراکی اناسیدینیب به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی با مرگ و میر جنین-جنین و تغییرات در رشد با شروع 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی حالت پایدار بر اساس AUC در دوز توصیه شده برای انسان همراه بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Enasidenib که به موش‌های باردار با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) تجویز شد، با سمیت مادری و اثرات نامطلوب جنینی- جنینی از جمله از دست دادن پس از لانه‌گزینی، تحلیل‌ها، کاهش جنین‌های زنده، تغییرات وزن کمتر جنین در هنگام تولد همراه بود. این اثرات در موش‌ها تقریباً 1.6 برابر مواجهه بالینی با دوز توصیه شده روزانه 100 میلی‌گرم در روز در موش‌ها رخ داد. در خرگوش‌های باردار تحت درمان در طول اندام‌زایی (روزهای 7-19 حاملگی)، اناسیدینیب در دوزهای 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر برای مادر سمی بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 1/0 تا 6/0 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی حالت پایدار در دوز توصیه‌شده روزانه) و باعث سقط‌های خود به خودی بالینی 0.1 بار در روز 1 بار در روز شد. قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده روزانه).

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی IDHIFA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

هیچ تنظیم دوز برای IDHIFA بر اساس سن مورد نیاز نیست. در مطالعه بالینی، 61 درصد از 214 بیمار 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 24 درصد افراد بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوان تر مشاهده نشد.

توضیحات

Enasidenib یک مهار کننده آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز-2 (IDH2) است. Enasidenib به عنوان نمک مزیلات با نام شیمیایی: 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1،3،5-triazin-2-yl)amino]propan-sulfonate موجود است. یا 2-پروپانول، 2-متیل-1-[[4-[6-(تری فلورومتیل)-2-پیریدینیل]-6-[[2-(تری فلورومتیل)-4-پیریدینیل]آمینو-1،3،5-تریازین-2-ایل]آمینو]-، متان سولفونات (1:1). ساختار شیمیایی این است: فرمول تجربی C 19 H 17 F 6 N 7 O ∙ CH 3 SO 3 H (C 20 H 21 F 6 N 7 O 4 S ) و وزن مولکولی 569.48 گرم بر مول است. Enasidenib عملاً نامحلول است (حلالیت ≤74 mcg/mL) در محلول های آبی در محدوده pH فیزیولوژیکی (pH 1.2 و 7.4). IDHIFA (enasidenib) به صورت قرص 50 میلی گرمی (معادل 60 میلی گرم اناسیدینیب مزیلات) و قرص 100 میلی گرمی (معادل 120 میلی گرم اناسیدینیب مزیلات) برای تجویز خوراکی موجود است. هر قرص حاوی ترکیبات غیرفعال دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز استات سوکسینات، اکسید آهن زرد، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، سدیم لوریل سولفات، سدیم دی اکسیداتال گلیکول، نشاسته تی تانیل، سدیم دی اکسیدتال گلیکول است. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Enasidenib یک مهارکننده مولکولی کوچک آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز 2 (IDH2) است. Enasidenib انواع IDH2 جهش یافته R140Q، R172S و R172K را در غلظت های تقریباً 40 برابر کمتر از آنزیم نوع وحشی در شرایط آزمایشگاهی مورد هدف قرار می دهد. مهار آنزیم IDH2 جهش یافته توسط اناسیدینیب منجر به کاهش سطح 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG) و تمایز میلوئیدی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش AML جهش یافته IDH2 شد. در نمونه های خونی از بیماران مبتلا به AML با IDH2 جهش یافته، اناسیدینیب باعث کاهش سطح 2-HG، کاهش تعداد بلاست و افزایش درصد سلول های میلوئید بالغ شد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل طولانی شدن QTc با اناسیدینیب در یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی پیشرفته با جهش IDH2 مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییر میانگین بزرگی در فاصله QTc (بیش از 20 میلی ثانیه) پس از درمان با اناسیدینیب مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) 1.4 میکروگرم در میلی لیتر [ضریب تغییرات (CV%) 50 درصد] پس از یک دوز 100 میلی گرم، و 13.1 میکروگرم در میلی لیتر (CV% 45%) در حالت پایدار برای 100 میلی گرم در روز است. سطح منحنی زمان غلظت (AUC) اناسیدینیب به روشی تقریباً متناسب با دوز از 50 میلی گرم (0.5 برابر دوز توصیه شده تأیید شده) به 450 میلی گرم (4.5 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) روزانه افزایش می یابد. سطح پلاسمایی حالت پایدار در عرض 29 روز پس از مصرف یک بار در روز حاصل می شود. هنگامی که یک بار در روز تجویز می شود، تجمع تقریباً 10 برابر است. جذب فراهمی زیستی مطلق پس از 100 میلی گرم دوز خوراکی اناسیدینیب تقریباً 57 درصد است. پس از یک دوز خوراکی، میانگین زمان رسیدن به C max (T max) 4 ساعت است. توزیع میانگین حجم توزیع (Vd) اناسیدینیب 55.8 لیتر (CV% 29) است. اتصال اناسیدینیب به پروتئین پلاسمای انسانی 98.5 درصد و متابولیت آن AGI-16903 96.6 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. حذف Enasidenib نیمه عمر نهایی 7.9 روز و میانگین کلیرانس کل بدن (CL/F) 0.70 لیتر در ساعت (CV% 62.5) دارد. متابولیسم Enasidenib 89٪ از رادیواکتیویته در گردش را به خود اختصاص داد و AGI-16903، متابولیت N-dealkylated، نشان دهنده 10٪ از رادیواکتیویته در گردش است. متابولیسم اناسیدینیب توسط آنزیم های متعدد سیتوکروم P450 (CYP) (مانند CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4) و توسط چندین آنزیم UDP. UGT1A1، UGT1A3، UGT1A4، UGT1A9، UGT2B7، و UGT2B15) در شرایط آزمایشگاهی. متابولیسم بیشتر متابولیت AGI-16903 نیز توسط چندین آنزیم (مانند CYP1A2، CYP2C19، CYP3A4، UGT1A1، UGT1A3 و UGT1A9) در شرایط آزمایشگاهی انجام می شود. دفع هشتاد و نه درصد (89 درصد) اناسیدینیب از طریق مدفوع و 11 درصد از طریق ادرار دفع می شود. دفع اناسیدینیب تغییر نیافته 34 درصد از داروی نشاندار شده رادیویی را در مدفوع و 0.4 درصد را در ادرار تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک اناسیدینیب برای متغیرهای کمکی زیر مشاهده نشد: سن (19 سال تا 100 سال)، نژاد (سفید، سیاه یا آسیایی)، خفیف (Child-Pugh A یا بیلی روبین تام ≤ حد بالای نرمال (ULN) و آسپارتات ترانس آمیناز (AST) > ULN یا بیلی روبین تام 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST متوسط (Bughin-Pugh 3.5 برابر کل یا Child). ULN و هر AST) و نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C یا بیلی روبین تام بیش از 3 تا 10 برابر ULN و هر AST) نارسایی کبدی، کلیوی اختلال (تعریف شده به عنوان کلیرانس کراتینین ≥30 میلی لیتر در دقیقه با فرمول Cockcroft-Gault)، جنسیت، وزن بدن (39 کیلوگرم تا 136 کیلوگرم)، و سطح بدن. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی سوبستراهای CYP1A2: کافئین (یک سوبسترای حساس CYP1A2) AUC 0-INF و C max به ترتیب 655٪ و 18٪، به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم با یک دوز خوراکی 100 میلی گرم کافئین افزایش یافت. بسترهای CYP2C19: امپرازول (یک سوبسترای حساس CYP2C19) AUC 0-INF و C max به ترتیب 86% و 47% افزایش یافت، به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم با یک دوز خوراکی امپرازول 40 میلی گرم. بسترهای CYP2D6: دکسترومتورفان (یک سوبسترای حساس CYP2D6) AUC 0-INF و C max به ترتیب 37٪ و 24٪ افزایش یافت، به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم با یک دوز خوراکی دکسترومتورفان 30 میلی گرم. بسترهای CYP3A: میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) AUC 0-INF و C max به ترتیب 43٪ و 23٪، به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم با یک دوز وریدی میدازولام 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافت. انتظار می رود کاهش مواجهه با میدازولام پس از مصرف خوراکی میدازولام بیشتر از کاهش قرار گرفتن در معرض میدازولام به دنبال تجویز داخل وریدی باشد. این به دلیل القای متابولیسم عبور اول CYP3A4 توسط اناسیدینیب و کاهش فراهمی زیستی فرمول خوراکی میدازولام در مقایسه با فرمولاسیون داخل وریدی میدازولام است. بسترهای CYP2C9 و CYP2C8: تجویز همزمان دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض فلوربی پروفن (یک سوبسترای CYP2C9) یا پیوگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) نداشت. بسترهای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP: روزوواستاتین (یک سوبسترای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP) AUC 0-INF و C max به ترتیب 244% و 366% افزایش یافت، به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم با یک دوز خوراکی خوراکی روزوواستاتین 10 میلی گرم. بسترهای P-gp: دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp) AUC 0-30h و Cmax به ترتیب 20% و 26% افزایش یافت، به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد IDHIFA 100 میلی گرم با یک دوز خوراکی 0.25 میلی گرم دیگوکسین. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP و UGT: Enasidenib CYP2B6 و UGT1A1 را مهار می کند. متابولیت AGI-16903 CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 را مهار می کند. Enasidenib CYP2B6 را القا می کند. سیستم های انتقال دهنده: اناسیدینیب سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست. AGI-16903 زیرلایه ای از P-gp و BCRP است. Enasidenib و AGI-16903 سوبستراهای پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2)، ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، OAT3، عضو خانواده ناقل آنیون آلی 1B1 (OATP1B1)، OATP1B3، و ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2) نیستند. Enasidenib OAT1 و OCT2 را مهار می کند، اما MRP2 یا OAT3 را مهار نمی کند. AGI-16903 BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1، و OCT2 را مهار می‌کند، اما P-gp، MRP2 یا OATP1B3 را مهار نمی‌کند.

مکانیسم اثر

Enasidenib یک مهارکننده مولکولی کوچک آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز 2 (IDH2) است. Enasidenib انواع IDH2 جهش یافته R140Q، R172S و R172K را در غلظت های تقریباً 40 برابر کمتر از آنزیم نوع وحشی در شرایط آزمایشگاهی مورد هدف قرار می دهد. مهار آنزیم IDH2 جهش یافته توسط اناسیدینیب منجر به کاهش سطح 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG) و تمایز میلوئیدی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش AML جهش یافته IDH2 شد. در نمونه های خونی از بیماران مبتلا به AML با IDH2 جهش یافته، اناسیدینیب باعث کاهش سطح 2-HG، کاهش تعداد بلاست و افزایش درصد سلول های میلوئید بالغ شد.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل طولانی شدن QTc با اناسیدینیب در یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی پیشرفته با جهش IDH2 مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییر میانگین بزرگی در فاصله QTc (بیش از 20 میلی ثانیه) پس از درمان با اناسیدینیب مشاهده نشد.

فارماکوکینتیک

The peak plasma concentration (C max ) is 1.4 mcg/mL [coefficient of variation (CV%) 50%] after a single dose of 100 mg, and 13.1 mcg/mL (CV% 45%) at steady state for 100 mg daily. The area under concentration time curve (AUC) of enasidenib increases in an approximately dose proportional manner from 50 mg (0.5 times approved recommended dosage) to 450 mg (4.5 times approved recommended dosage) daily dose. Steady-state plasma levels are reached within 29 days of once-daily dosing. Accumulation is approximately 10-fold when administered once daily. Absorption The absolute bioavailability after 100 mg oral dose of enasidenib is approximately 57%. After a single oral dose, the median time to C max (T max ) is 4 hours. Distribution The mean volume of distribution (Vd) of enasidenib is 55.8 L (CV% 29). Human plasma protein binding of enasidenib is 98.5% and of its metabolite AGI-16903 is 96.6% in vitro. Elimination Enasidenib has a terminal half-life of 7.9 days and a mean total body clearance (CL/F) of 0.70 L/hour (CV% 62.5). Metabolism Enasidenib accounted for 89% of the radioactivity in circulation and AGI-16903, the N-dealkylated metabolite, represented 10% of the circulating radioactivity. Metabolism of enasidenib is mediated by multiple cytochrome P450 (CYP) enzymes (e.g., CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4), and by multiple UDP glucuronosyl transferases (UGTs) (e.g., UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15) in vitro. Further metabolism of the metabolite AGI-16903 is also mediated by multiple enzymes (e.g., CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, and UGT1A9) in vitro. Excretion Eighty-nine percent (89%) of enasidenib is eliminated in feces and 11% in the urine. Excretion of unchanged enasidenib accounts for 34% of the radiolabeled drug in the feces and 0.4% in the urine. Specific Populations No clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of enasidenib was observed for the following covariates: age (19 years to 100 years), race (White, Black, or Asian), mild (Child-Pugh A or total bilirubin ≤upper limit of normal (ULN) and aspartate transaminase (AST) >ULN or total bilirubin 1 to 1.5 times ULN and any AST), moderate (Child-Pugh B or total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any AST), and severe (Child-Pugh C or total bilirubin >3 to 10 times ULN and any AST) hepatic impairment, renal impairment (defined as creatinine clearance ≥30 mL/min by Cockcroft-Gault formula), sex, body weight (39 kg to 136 kg), and body surface area. Drug Interaction Studies Clinical Studies CYP1A2 Substrates: Caffeine (a sensitive CYP1A2 substrate) AUC 0-INF and C max increased by 655% and 18%, respectively, following concomitant use of multiple doses of IDHIFA 100 mg with a single oral dose of 100 mg caffeine. CYP2C19 substrates: Omeprazole (a sensitive CYP2C19 substrate) AUC 0-INF and C max increased by 86% and 47%, respectively, following concomitant use of multiple doses of IDHIFA 100 mg with a single oral dose of omeprazole 40 mg. CYP2D6 substrates: Dextromethorphan (a sensitive CYP2D6 substrate) AUC 0-INF and C max increased by 37% and 24% respectively, following concomitant use of multiple doses of IDHIFA 100 mg with a single oral dose of dextromethorphan 30 mg. CYP3A substrates: Midazolam (a sensitive CYP3A substrate) AUC 0‑INF and C max decreased by 43% and 23%, respectively, following concomitant use of multiple doses of IDHIFA 100 mg with a single intravenous dose of midazolam 0.03 mg/kg. The decrease in midazolam exposure following oral administration of midazolam is expected to be larger than that following intravenous administration of midazolam. This is due to induction of CYP3A4 first pass metabolism by enasidenib and the reduced bioavailability of the midazolam oral formulation compared to the midazolam intravenous formulation. CYP2C9 and CYP2C8 substrates: Coadministration of multiple doses of IDHIFA 100 mg did not have clinically significant effect on the exposure of flurbiprofen (a CYP2C9 substrate) or pioglitazone (a CYP2C8 substrate). OATP1B1, OATP1B3, and BCRP Substrates: Rosuvastatin (an OATP1B1, OATP1B3, and BCRP substrate) AUC 0-INF and C max increased by 244% and 366%, respectively, following concomitant use of multiple doses of IDHIFA 100 mg with a single oral dose of rosuvastatin 10 mg. P-gp Substrates: Digoxin (a P-gp Substrate) AUC 0-30h and C max increased by 20% and 26%, respectively, following concomitant use of multiple doses of IDHIFA 100 mg with a single oral dose of digoxin 0.25 mg. In Vitro Studies CYP and UGT Enzymes: Enasidenib inhibits CYP2B6 and UGT1A1. The metabolite AGI-16903 inhibits CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. Enasidenib induces CYP2B6. Transporter Systems: Enasidenib is not a substrate for P-glycoprotein (P-gp) or breast cancer resistance protein (BCRP). AGI-16903 is a substrate of both P-gp and BCRP. Enasidenib and AGI-16903 are not substrates of multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), organic anion transporter 1 (OAT1), OAT3, organic anion transporter family member 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, and organic cation transporter 2 (OCT2). Enasidenib inhibits OAT1 and OCT2, but not MRP2 or OAT3. AGI-16903 inhibits BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, and OCT2, but not P-gp, MRP2, or OATP1B3.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been performed with enasidenib. Enasidenib was not mutagenic in an in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay. Enasidenib was not clastogenic in an in vitro human lymphocyte chromosomal aberration assay, or in an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Fertility studies in animals have not been conducted with enasidenib. In repeat-dose toxicity studies with twice daily oral administration of enasidenib in rats up to 90-days in duration, changes were reported in male and female reproductive organs including seminiferous tubular degeneration, hypospermia, atrophy of the seminal vesicle and prostate, decreased corpora lutea and increased atretic follicles in the ovaries, and atrophy in the uterus.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Differentiation Syndrome Advise patients on the risks of developing differentiation syndrome as early as 1 day and during the first 5 months on treatment. Ask patients to immediately report any symptoms suggestive of differentiation syndrome, such as fever, cough or difficulty breathing, bone pain, rapid weight gain or swelling of their arms or legs, to their healthcare provider for further evaluation [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1) ] . Tumor Lysis Syndrome Advise patients on the risks of developing tumor lysis syndrome. Advise patients on the importance of maintaining high fluid intake and the need for frequent monitoring of blood chemistry values [see Dosage and Administration (2.3) and Adverse Reactions (6.1) ] . Gastrointestinal Adverse Reactions Advise patients on risk of experiencing gastrointestinal reactions, such as diarrhea, nausea, vomiting, decreased appetite, and changes in their sense of taste. Ask patients to report these reactions to their healthcare provider, and advise patients how to manage them [see Adverse Reactions (6.1) ] . Elevated Blood Bilirubin Inform patients that taking IDHIFA may cause elevated blood bilirubin, which is due to its mechanism of action, and not due to liver damage. Advise patients to report any changes to the color of their skin or the whites of their eyes to their healthcare provider for further evaluation [see Adverse Reactions (6.1) ] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to notify their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.2) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use an effective non-hormonal contraceptive method during treatment with IDHIFA and for 2 months after the last dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with IDHIFA and for 2 months after the last dose. Coadministration of IDHIFA may decrease the concentrations of combined hormonal contraceptives. [see Drug Interactions (7.1) and Use in Specific Populations (8.3) ]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with IDHIFA and for 2 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant products, including over-the-counter products and supplements [see Drug Interactions (7.1) ] . Dosing and Storage Instructions

Advise patients not to chew, split, or crush the tablets but swallow whole with a cup of water.
Instruct patients that if they miss a dose or vomit after a dose of IDHIFA, to take it as soon as possible on the same day and return to normal schedule the following day. Advise patients not to take 2 doses to make up for the missed dose [see Dosage and Administration (2.2) ].
Keep IDHIFA in the original container. Keep the container tightly closed with desiccant canister inside to protect the tablets from moisture [see How Supplied/Storage and Handling (16) ]. Marketed by: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543 USA Licensed from: Servier Pharmaceuticals LLC Boston, MA 02210 Trademarks are the property of their respective owners. IDHIFA ® is a trademark of Celgene Corporation, a Bristol Myers Squibb company. Pat. https://www.bms.com/patient-and-caregivers/our-medicines.html IDHPI.008/MG.007