انکورافنیب

ملانوما

• قبل از شروع BRAFTOVI وجود جهش BRAF V600E یا V600K را در نمونه های تومور تأیید کنید. (2.1)
• دوز توصیه شده 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با بینیمتینیب است. (2.2) CRC
• قبل از شروع BRAFTOVI وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های پلاسما یا تومور تأیید کنید. (2.1)
• دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در ترکیب با ستوکسیماب هر دو هفته و mFOLFOX6 (فلورواوراسیل، لئوکوورین و اگزالیپلاتین) یا ستوکسیماب و FOLFIRI (فلورواوراسیل، لوکوورین و ایرینوتکان) (2.3) o ستوکسیماب هفتگی (NSC2) است.
• قبل از شروع BRAFTOVI وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور یا پلاسما تایید کنید. (2.1)
• دوز توصیه شده 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با بینیمتینیب است. ( 2.2 ) BRAFTOVI را با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.4)

2.1 انتخاب بیمار BRAF V600E یا V600K جهش مثبت غیرقابل برداشت یا ملانوم متاستاتیک وجود یک جهش BRAF V600E یا V600K در نمونه های تومور را قبل از شروع BRAFTOVI تأیید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (1.1، مطالعات Clinical) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به آزمایش‌های مجاز FDA برای تشخیص جهش‌های BRAF V600E و V600K در ملانوم در آدرس زیر موجود است: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics. BRAF V600E جهش مثبت متاستاتیک کولورکتال (CRC) وجود جهش BRAF V600E را در پلاسما یا بافت تومور قبل از شروع BRAFTOVI تأیید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مطالعات بالینی (14.2، 14) مراجعه کنید.]. اگر هیچ جهشی در نمونه پلاسما تشخیص داده نشد، بافت تومور را آزمایش کنید. اطلاعات مربوط به آزمایش های مجاز FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600E در CRC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. BRAF V600E جهش مثبت متاستاتیک غیر سلولی سرطان ریه (NSCLC) وجود جهش BRAF V600E در نمونه های تومور یا پلاسما را قبل از شروع BRAFTOVI تأیید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، 14 مطالعات بالینی. اگر هیچ جهشی در نمونه پلاسما تشخیص داده نشد، بافت تومور را آزمایش کنید. اطلاعات مربوط به آزمایش‌های مجاز FDA برای تشخیص جهش‌های BRAF V600E در NSCLC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده برای BRAF V600E یا V600K جهش مثبت غیرقابل برداشت یا ملانوم متاستاتیک و برای BRAF V600E جهش مثبت متاستاتیک سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) دوز توصیه شده BRAFTOVI 7 میلی گرم 5 میلی گرم در روز یک بار در هر 4 میلی گرم در روز است. با بینیمتینیب تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول. برای اطلاعات دوز توصیه شده بینیمتینیب به اطلاعات تجویز بینیمتینیب مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای BRAF V600E جهش مثبت سرطان متاستاتیک کولورکتال (CRC) دوز توصیه شده BRAFTOVI 300 میلی گرم (چهار کپسول 75 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول همراه با:

• هر دو هفته ستوکسیماب و mFOLFOX6 (فلورواوراسیل، لئوکوورین و اگزالیپلاتین) یا ستوکسیماب و فولفیری (فلورواوراسیل، لئوکوورین و ایرینوتکان) هر دو هفته یکبار [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]
• ستوکسیماب هفتگی [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

2.4 تجویز BRAFTOVI ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده برفتووی را تا 12 ساعت پس از نوبت بعدی برفتووی مصرف نکنید. اگر استفراغ بعد از تجویز برافتووی رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، اما با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

2.5 تغییر دوز برای عوارض جانبی BRAF V600E یا V600K جهش مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک ملانوم یا BRAF V600E جهش مثبت متاستاتیک NSCLC اگر بینمتینیب خودداری شود، BRAFTOVI را تا حداکثر 30 میلی گرم سول در روز یک بار کاهش دهید. بینیمتینیب از سر گرفته می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. کاهش دوز برای عوارض جانبی مرتبط با BRAFTOVI در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای BRAFTOVI برای عوارض جانبی – ملانوما یا اقدام NSCLC دوز توصیه شده کاهش دوز اول 300 میلی گرم (چهار کپسول 75 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز کاهش دوز دوم 225 میلی گرم (سه کپسول 75 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز. 225 میلی گرم (سه کپسول 75 میلی گرمی) یک بار در روز BRAF V600E جهش مثبت سرطان متاستاتیک کولورکتال (CRC) هنگامی که برافتووی همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 یا FOLFIRI تجویز می شود.

• در صورت قطع دائمی ستوکسیماب، BRAFTOVI را با mFOLFOX6 یا FOLFIRI ادامه دهید.
• در صورت قطع دائمی ستوکسیماب و mFOLFOX6 یا FOLFIRI، BRAFTOVI را برای همیشه قطع کنید. هنگامی که برافتووی همراه با ستوکسیماب تجویز می شود
• در صورت قطع دائمی ستوکسیماب، BRAFTOVI را برای همیشه قطع کنید. کاهش دوز برای عوارض جانبی مرتبط با BRAFTOVI در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: کاهش دوز توصیه شده برای BRAFTOVI برای عوارض جانبی - اقدام CRC دوز توصیه شده کاهش دوز اول 225 میلی گرم (سه کپسول 75 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز کاهش دوز دوم 150 میلی گرم (دو کپسول 75 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز اصلاح بعدی در صورت عدم امکان قطع دائمی BRAF 1 در روز کپسول 75 میلی گرم) یک بار در روز BRAF V600E یا V600K جهش مثبت غیر قابل برداشتن یا ملانوم متاستاتیک، سرطان کولورکتال متاستاتیک جهش مثبت BRAF V600E (CRC)، یا BRAF V600E جهش مثبت NSCLC تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مرتبط با BRAFTOVI در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده برای BRAFTOVI برای واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.03. اصلاح دوز برای بدخیمی های اولیه جدید برفتووی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بدخیمی های غیر جلدی RAS با جهش مثبت BRAFTOVI برای همیشه قطع شود. کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• نارسایی احتقانی قلب علامت دار یا کاهش مطلق LVEF بیش از 20 درصد از سطح پایه که همچنین کمتر از LLN است، BRAFTOVI را با یک دوز کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].
• اگر LVEF به حداقل LLN سازمانی و کاهش مطلق به کمتر یا مساوی 10 درصد در مقایسه با سطح پایه بهبود یابد، BRAFTOVI را با دوز کاهش یافته ادامه دهید [دوز و تجویز (2.3) را ببینید].
• در صورت عدم بهبود، BRAFTOVI را تا بهبود حداقل به LLN سازمانی و کاهش مطلق به کمتر یا مساوی 10 درصد در مقایسه با سطح پایه متوقف کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا دوز را یک سطح دوز اضافی کاهش دهید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افزایش درجه 2 AST یا ALT دوز BRAFTOVI را حفظ کنید.
• اگر در عرض 4 هفته بهبودی حاصل نشد، برفتووی را تا زمانی که به درجه 0-1 یا قبل از درمان/سطح پایه بهبود نیابد متوقف کنید و سپس با همان دوز از سر بگیرید.
• درجه 3 یا 4 AST یا ALT افزایش یافته است به سایر واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. یووئیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• درجه 1 تا 3 اگر درجه 1 یا 2 به درمان چشمی خاص یا برای یووئیت درجه 3 پاسخ نمی دهد، BRAFTOVI را تا 6 هفته متوقف کنید.
• در صورت بهبود، با همان دوز یا کاهش دوز از سر بگیرید.
• در صورت عدم بهبود، برای همیشه BRAFTOVI را قطع کنید.
• درجه 4 BRAFTOVI را برای همیشه متوقف کنید. طولانی شدن QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• QTcF بیشتر از 500 میلی‌ثانیه و کمتر یا مساوی 60 میلی‌ثانیه افزایش می‌یابد. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• اگر بیش از یک بار عود کرد، BRAFTOVI را برای همیشه قطع کنید.
• QTcF بیشتر از 500 میلی‌ثانیه و بیش از 60 میلی‌ثانیه افزایش نسبت به سطح پایه. BRAFTOVI را برای همیشه قطع کنید. درماتولوژیک [غیر از واکنش پوستی دست و پا (HFSR)] [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]
• درجه 2 اگر در عرض 2 هفته بهبودی حاصل نشد، BRAFTOVI را تا درجه 0-1 متوقف کنید. با همان دوز از سر بگیرید.
• درجه 3 BRAFTOVI را تا درجه 0-1 خودداری کنید. در صورت بروز اول با همان دوز از سرگیری کنید یا در صورت تکرار دوز را کاهش دهید.
• درجه 4 BRAFTOVI را برای همیشه متوقف کنید. سایر عوارض جانبی (از جمله خونریزی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید] و HFSR [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] اصلاح دوز BRAFTOVI هنگام تجویز با بین‌متینیب یا کتوکسیماب برای بدخیمی‌های پوستی اولیه توصیه نمی‌شود. وقایع چشمی غیر از یووئیت، عنبیه و ایریدوسیکلیت؛ بیماری بینابینی ریه/پنومونیت؛ افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)؛ رابدومیولیز؛ و ترومبوآمبولی وریدی
• مکرر درجه 2 یا
• اولین وقوع هر نوع درجه 3، BRAFTOVI را تا 4 هفته متوقف کنید.
• اگر به درجه 0-1 یا قبل از درمان/سطح پایه بهبود یافت، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• در صورت عدم بهبود، برای همیشه BRAFTOVI را قطع کنید.
• اولین وقوع هر درجه 4 BRAFTOVI را برای همیشه قطع کنید یا BRAFTOVI را تا 4 هفته متوقف کنید.
• اگر به درجه 0-1 یا قبل از درمان/سطح پایه بهبود یافت، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.
• در صورت عدم بهبود، برای همیشه BRAFTOVI را قطع کنید.
• مکرر درجه 3 قطع دائمی BRAFTOVI را در نظر بگیرید.
• درجه 4 تکراری BRAFTOVI را برای همیشه قطع کنید. در صورت لزوم، برای تغییرات دوز برای واکنش‌های جانبی مرتبط با هر محصول، به اطلاعات تجویز بین‌متینیب یا ستوکسیماب مراجعه کنید.

2.6 تغییرات دوز برای تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​از مصرف همزمان BRAFTOVI با مهارکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، دوز BRAFTOVI را طبق توصیه های جدول 4 کاهش دهید. پس از اینکه مهارکننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز BRAFTOVI را که قبل از شروع مهارکننده CYP3A4 مصرف شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 4: کاهش دوز توصیه شده برای BRAFTOVI برای مصرف همزمان با مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 دوز فعلی روزانه دوز فعلی به دوز توصیه شده BRAFTOVI بر اساس اندیکاسیون یا کاهش عوارض جانبی بر اساس توصیه های دوز در جدول 1 (ملانوم) و جدول 2 (CRC) اشاره دارد. دوز مصرف همزمان با مهارکننده CYP3A4 متوسط دوز برای تجویز همزمان با مهارکننده قوی CYP3A4 450 میلی گرم 225 میلی گرم (سه کپسول 75 میلی گرم) 150 میلی گرم (دو کپسول 75 میلی گرم) 300 میلی گرم 150 میلی گرم 7 میلی گرم 7 میلی گرم 7 کپسول 75 میلی گرم (دو کپسول 75 میلی گرم) 150 میلی گرم 75 میلی گرم 75 میلی گرم انکورافنیب در دوز 75 میلی گرم QD BRAFTOVI زمانی که با یک مهار کننده قوی CYP3A4 تجویز می شود، انتظار می رود بیشتر از دوز 150 میلی گرم QD در غیاب یک مهار کننده CYP3A4 و مشابه قرار گرفتن در معرض دوز 225 میلی گرم QD در غیاب مهار کننده CYP3A4. هنگام استفاده از BRAFTOVI با مهارکننده های قوی CYP3A4 در سطح دوز 150 میلی گرم، بیماران را از نظر عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید و از قضاوت بالینی استفاده کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی: ممکن است رخ دهد. بدخیمی ها را تحت نظر داشته باشید و ارزیابی های پوستی را قبل از درمان، در حین درمان و پس از قطع درمان انجام دهید. (5.1)
• ترویج تومور در تومورهای نوع وحشی BRAF: افزایش تکثیر سلولی می تواند با مهارکننده های BRAF رخ دهد. (5.2)
• کاردیومیوپاتی: کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع درمان با BRAFTOVI و binimetinib و پس از یک ماه درمان و سپس هر 2 تا 3 ماه پس از آن ارزیابی کنید. ایمنی BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب در بیماران با LVEF کمتر از 50٪ ثابت نشده است. (5.3)
• سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل و در طول درمان با BRAFTOVI و binimetinib و طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. (5.4)
• خونریزی: در بیمارانی که BRAFTOVI و binimetinib دریافت می کنند، حوادث خونریزی دهنده عمده ممکن است رخ دهد. (5.5)
• یووئیت: ارزیابی چشم پزشکی را در فواصل منظم و برای هر گونه اختلال بینایی انجام دهید. (5.6)
• طولانی شدن QT: الکترولیت ها را قبل و در طول درمان کنترل کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیت و کنترل عوامل خطر قلبی برای طولانی شدن QT. BRAFTOVI را برای QTc 500 میلی ثانیه یا بیشتر متوقف کنید. (5.7)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان با پتانسیل باروری و خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از روش های غیر هورمونی موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (5.8، 8.1، 8.3)
• خطرات مرتبط با برفتووی به عنوان یک داروی منفرد: اگر مصرف داروی بی متینیب به طور موقت قطع یا برای همیشه قطع شد، دوز برفتووی را طبق توصیه کاهش دهید. (5.9)
• خطرات مرتبط با درمان ترکیبی: BRAFTOVI برای استفاده به عنوان بخشی از یک رژیم در ترکیب با بینیمتینیب یا ستوکسیماب نشان داده شده است. (5.10)

5.1 بدخیمی های اولیه جدید بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی، در بیماران تحت درمان با مهارکننده های BRAF مشاهده شده است و می تواند با BRAFTOVI رخ دهد. بدخیمی های پوستی در COLUMBUS، کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cuSCC)، از جمله کراتوآکانتوما (KA)، در 2.6٪ و کارسینوم سلول بازال در 1.6٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند، رخ داد. زمان متوسط ​​تا اولین بروز cuSCC/KA 5.8 ماه (محدوده 1 تا 9 ماه) بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که BRAFTOVI را به عنوان یک دارو دریافت کردند، cuSCC/KA در 8٪، کارسینوم سلول بازال در 1٪ و ملانوم اولیه جدید در 5٪ از بیماران گزارش شد. در BEACON CRC، cuSCC/KA در 1.4٪ از بیماران مبتلا به CRC رخ داد و ملانوم اولیه جدید در 1.4٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با cetuximab دریافت کردند، رخ داد. در PHAROS، cuSCC و پاپیلوم پوست، هر کدام در 2 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند، رخ داد. در BREAKWATER، بدخیمی های پوستی زیر در بیماران دریافت کننده BRAFTOVI همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 رخ داد: خال ملانوسیتیک در 5.6 درصد، پاپیلوم پوست در 3 درصد، کارسینوم سلول بازال در 1.3 درصد، کارسینوم سلول سنگفرشی پوست در 0.9 درصد، کراتوآکانتوما در 0.4 درصد و ملانوم بدخیم درجا در 0.4 درصد. در بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کردند، پاپیلوم پوست در 2.8٪ و کراتوآکانتوما در 1.4٪ از بیماران رخ داد. ارزیابی های پوستی را قبل از شروع درمان، هر 2 ماه در طول درمان و تا 6 ماه پس از قطع درمان انجام دهید. ضایعات پوستی مشکوک را با برش و ارزیابی درماتوپاتولوژیک مدیریت کنید. اصلاح دوز برای بدخیمی های پوستی اولیه جدید توصیه نمی شود. بدخیمی های غیر جلدی بر اساس مکانیسم اثر، BRAFTOVI ممکن است بدخیمی های مرتبط با فعال شدن RAS را از طریق جهش یا مکانیسم های دیگر ترویج کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران دریافت کننده BRAFTOVI را از نظر علائم و نشانه های بدخیمی های غیر جلدی تحت نظر بگیرید. BRAFTOVI را برای بدخیمی های غیر جلدی مثبت با جهش RAS قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.2 ارتقای تومور در تومورهای نوع وحشی BRAF آزمایش‌های آزمایشگاهی فعال شدن متناقض سیگنال‌دهی MAP-kinase و افزایش تکثیر سلولی در سلول‌های نوع وحشی BRAF را نشان داده‌اند که در معرض مهارکننده‌های BRAF قرار دارند. شواهد جهش BRAF V600E یا V600K را قبل از شروع BRAFTOVI تأیید کنید [به موارد مصرف و مصرف (1)، دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.3 کاردیومیوپاتی کاردیومیوپاتی، که به صورت اختلال عملکرد بطن چپ همراه با کاهش علامت دار یا بدون علامت در کسر جهشی ظاهر می شود، در بیماران تحت درمان با BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب گزارش شده است. در کلمبوس، شواهدی از کاردیومیوپاتی (کاهش LVEF کمتر از LLN سازمانی با کاهش مطلق LVEF ≥10٪ کمتر از سطح پایه همانطور که توسط اکوکاردیوگرافی یا MUGA شناسایی شد) در 7٪ از بیمارانی که برافتووی به همراه بینیمتینیب دریافت می کردند، رخ داد. درجه 3 اختلال عملکرد بطن چپ در 1.6٪ از بیماران رخ داده است. میانگین زمان تا اولین بروز اختلال عملکرد بطن چپ (هر درجه ای) در بیمارانی که BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب دریافت می کردند 3.6 ماه (محدوده 0 تا 21 ماه) بود. کاردیومیوپاتی در 87 درصد بیمارانی که برافتووی به همراه بینیمتینیب دریافت می کردند برطرف شد. در PHAROS، شواهدی از کاردیومیوپاتی (کاهش LVEF کمتر از LLN سازمانی با کاهش مطلق LVEF ≥10٪ زیر سطح پایه همانطور که توسط اکوکاردیوگرافی یا MUGA تشخیص داده شد) در 11٪ از بیمارانی که BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب دریافت می کردند، رخ داد. درجه 3 اختلال عملکرد بطن چپ در 1٪ از بیماران رخ داده است. کاردیومیوپاتی در 82 درصد از بیمارانی که برافتووی به همراه بینیمتینیب دریافت کرده بودند برطرف شد. کسر جهشی را با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA قبل از شروع درمان، یک ماه پس از شروع درمان و هر 2 تا 3 ماه در طول درمان ارزیابی کنید. ایمنی BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب در بیماران با کسر جهشی پایه که زیر 50٪ یا کمتر از حد پایینی طبیعی (LLN) است، ثابت نشده است. بیماران مبتلا به عوامل خطر قلبی عروقی باید هنگام درمان با BRAFTOVI به دقت تحت نظر باشند. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.4 سمیت کبدی هنگامی که BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب تجویز می شود سمیت کبدی ممکن است رخ دهد. در COLUMBUS، بروز درجه 3 یا 4 افزایش در تست‌های آزمایشگاهی عملکرد کبد در بیمارانی که BRAFTOVI در ترکیب با بین‌متینیب دریافت می‌کردند برای آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 6٪، برای آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) 2.6٪ و برای آلکالین فسفاتاز 0.5٪ بود. در PHAROS، بروز درجه 3 یا 4 افزایش در تست‌های آزمایشگاهی عملکرد کبد در بیمارانی که BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب دریافت می‌کردند 10% برای AST، 9% برای ALT و 3.2% برای آلکالین فسفاتاز بود. در BREAKWATER، بروز درجه 3 یا 4 افزایش در تست‌های آزمایشگاهی عملکرد کبد در بیمارانی که BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab و mFOLFOX6 دریافت می‌کردند برای آلکالین فسفاتاز 2.6٪ و برای ALT و AST هر کدام 1.3٪ بود. در بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کردند، بروز افزایش درجه 3 یا 4 در تست‌های آزمایشگاهی عملکرد کبد برای ALT و AST هر کدام 1.5٪ بود. آزمایش‌های آزمایشگاهی کبد را قبل از شروع BRAFTOVI، هر ماه در طول درمان و مطابق با علائم بالینی کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.5 خونریزی در کلمبوس، خونریزی در 19 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت می کردند، رخ داد. خونریزی درجه 3 یا بیشتر در 3.2 درصد از بیماران رخ داد. شایع‌ترین حوادث هموراژیک گوارشی شامل خونریزی رکتوم (4.2%)، هماتوشزی (3.1%) و خونریزی هموروئیدی (1%) بود. خونریزی داخل جمجمه کشنده در زمینه متاستازهای مغزی جدید یا پیشرونده در 1.6٪ از بیماران رخ داد. در BEACON CRC، خونریزی در 19٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با کتوکسیماب دریافت کردند، رخ داد. خونریزی درجه 3 یا بالاتر در 1.9٪ از بیماران رخ داد، از جمله خونریزی گوارشی کشنده در 0.5٪ از بیماران. شایع ترین وقایع هموراژیک اپیستاکسی (9/6%)، هماتوشزی (3/2%) و خونریزی رکتوم (3/2%) بود. در PHAROS، خونریزی در 12٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با binimetinib از جمله خونریزی داخل جمجمه کشنده (1٪) رخ داد. خونریزی درجه 3 یا 4 در 4.1 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین حوادث هموراژیک، خونریزی مقعدی و هموتوراکس (هر کدام 2 درصد) بود. در BREAKWATER، خونریزی در 34 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 دریافت کردند، رخ داد. خونریزی درجه 3 یا 4 در 3 درصد بیماران رخ داد. در بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کردند، در 21 درصد از بیماران خونریزی رخ داد. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.6 یووئیت یووئیت، از جمله iritis و iridocyclitis، در بیماران تحت درمان با BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب گزارش شده است. در COLUMBUS، بروز یووئیت در بین بیماران تحت درمان با BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب 4٪ بود. در PHAROS، بروز یووئیت در بین بیماران تحت درمان با BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب 1٪ بود. در BREAKWATER، بروز یووئیت در بین بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با cetuximab و mFOLFOX6 دریافت کردند 0.4٪ بود. در هر ویزیت علائم بصری را ارزیابی کنید. ارزیابی چشم‌پزشکی را در فواصل منظم و برای اختلالات بینایی جدید یا بدتر انجام دهید و یافته‌های جدید یا پایدار چشم‌پزشکی را دنبال کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید.

5.7 طولانی شدن QT BRAFTOVI با طولانی شدن فاصله QTc وابسته به دوز در برخی بیماران همراه است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در COLUMBUS، افزایش QTcF به بیش از 500 میلی ثانیه در 0.5٪ (1/192) از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند اندازه گیری شد. در PHAROS، افزایش QTcF به بیش از 500 میلی ثانیه در 2.1٪ (2/95) از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند اندازه گیری شد. در BREAKWATER، افزایش QTcF> 500 میلی ثانیه در 4٪ (9/226) از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab و mFOLFOX6 اندازه گیری شد. در بیمارانی که BRAFTOVI را در ترکیب با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت می کردند، افزایش QTcF> 500 میلی ثانیه در 1.5٪ (1/65) از بیماران اندازه گیری شد. بیمارانی را که قبلاً یا در معرض خطر قابل توجهی برای ایجاد طولانی شدن QTc هستند، از جمله بیماران مبتلا به سندرم های شناخته شده QT طولانی، برادی آریتمی های بالینی قابل توجه، نارسایی قلبی شدید یا کنترل نشده و کسانی که سایر محصولات دارویی مرتبط با طولانی شدن QT مصرف می کنند، تحت نظر بگیرید. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را قبل و در طول تجویز برافتووی اصلاح کنید. برای QTc > 500 میلی‌ثانیه خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 مسمومیت جنینی- جنینی برفتووی بر اساس مکانیسم اثرش، هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. Encorafenib باعث ایجاد تغییرات رشد جنینی و جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها شد و در خرگوش‌ها در دوزهای بیشتر یا مساوی که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 26 (در موش صحرایی) و 178 (در خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده 450 میلی‌گرم در دوزهای پایین‌تر، سقط‌کننده بود. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از یک روش موثر و غیرهورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کنند زیرا برفتووی می‌تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را در طول درمان و تا 2 هفته پس از آخرین دوز برفتووی بی‌اثر کند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.9 خطرات مرتبط با BRAFTOVI به عنوان یک داروی منفرد BRAFTOVI هنگامی که به عنوان یک دارو استفاده می شود با افزایش خطر برخی از عوارض جانبی در مقایسه با زمانی که BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب استفاده می شود همراه است. در COLUMBUS، واکنش‌های پوستی درجه 3 یا 4 در 21٪ از بیماران تحت درمان با داروی BRAFTOVI در مقایسه با 2٪ از بیماران تحت درمان با BRAFTOVI در ترکیب با binimetinib رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر مصرف داروی بینیمتینیب به طور موقت قطع شد یا برای همیشه قطع شد، دوز برفتووی را طبق توصیه کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.10 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی BRAFTOVI برای استفاده به عنوان بخشی از یک رژیم در ترکیب با بینیمتینیب، در ترکیب با ستوکسیماب، در ترکیب با ستوکسیماب و mFOLFOX6 یا FOLFIRI نشان داده شده است. برای اطلاعات بیشتر در مورد خطر، به اطلاعات تجویز برای binimetinib، cetuximab و تک تک اجزای محصول mFOLFOX6 و FOLFIRI مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• بدخیمی های اولیه جدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• ترویج تومور در تومورهای نوع وحشی BRAF [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• یووئیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• خطرات مرتبط با BRAFTOVI به عنوان یک عامل واحد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• خطرات مرتبط با درمان ترکیبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• ملانوما: شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) برای برفتووی، همراه با بینیمتینیب، خستگی، تهوع، استفراغ، درد شکم و آرترالژی است. (6.1)
• CRC: شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%) برای برفتووی، همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6، نوروپاتی محیطی، تهوع، خستگی، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، خونریزی، درد شکمی، آرترالژی، و یبوست است. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) برای برفتووی، همراه با ستوکسیماب و فولفیری عبارتند از تهوع، اسهال، خستگی، استفراغ، آلوپسی، یبوست، درد شکم، کاهش اشتها و بثورات پوستی. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (≥25٪) برای برفتووی در ترکیب با کتوکسیماب، خستگی، حالت تهوع، اسهال، درماتیت آکنه فرم، درد شکم، کاهش اشتها، آرترالژی و بثورات پوستی است. (6.1)
• NSCLC: شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) برای برفتووی در ترکیب با بینیمتینیب، خستگی، تهوع، اسهال، درد اسکلتی عضلانی، استفراغ، درد شکم، اختلال بینایی، یبوست، تنگی نفس، بثورات پوستی و سرفه است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. BRAF V600E یا V600K ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک جهش مثبت BRAFTOVI بی خطر بودن BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب در 192 بیمار مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با جهش مثبت BRAF V600 که BRAFTOVI (450 میلی گرم دو بار در روز با 450 میلی گرم دو بار در روز با binimetinib ترکیبی) دریافت کردند. کارآزمایی با برچسب باز، کنترل شده فعال (COLUMBUS). کارآزمایی COLUMBUS [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] بیمارانی را با سابقه سندرم گیلبرت، کسر جهشی غیرطبیعی بطن چپ، QTc طولانی مدت (بیش از 480 میلی ثانیه)، فشار خون بالا کنترل نشده، و سابقه یا شواهد فعلی انسداد ورید شبکیه کنار گذاشت. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 11.8 ماه برای بیماران تحت درمان با BRAFTOVI همراه با بینیمتینیب و 6.2 ماه برای بیماران تحت درمان با vemurafenib بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%) در بیمارانی که برافتووی همراه با بینیمتینیب دریافت می‌کردند، خستگی، تهوع، استفراغ، درد شکم و آرترالژی بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز BRAFTOVI در 30٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با binimetinib رخ داد. شایع ترین آنها تهوع (7%)، استفراغ (7%) و تب (4%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز BRAFTOVI در 14٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با binimetinib رخ داد. شایع ترین آرترالژی (2%)، خستگی (2%) و حالت تهوع (2%) بود. پنج درصد (5%) از بیمارانی که برفتووی را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی برفتووی شد. شایع ترین خونریزی در 2 درصد و سردرد در 1 درصد بیماران بود. جدول 5 و جدول 6 به ترتیب واکنش های جانبی دارویی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد که در COLUMBUS شناسایی شده اند. کارآزمایی COLUMBUS برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در میزان واکنش‌های جانبی برای BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب، در مقایسه با vemurafenib، برای هر یک از واکنش‌های جانبی خاص فهرست شده در جدول 5 طراحی نشده بود. جدول 5: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را در ترکیب با Binimetinib در گریدهای COLUMBUS در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب BRAFTOVI با binimetinib N=192 Vemurafenib N=186 همه درجات (%) درجات 3 و 4 درجه 4 عوارض جانبی محدود به خستگی (n=1)، خارش (n=1) و راش (n=1) در BRAFTOVI با binimetinib بازو. (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی نشان دهنده ترکیبی از چند اصطلاح ترجیحی مرتبط است. 43 3 46 6 پیرکسی 18 4 30 0 اختلالات گوارشی تهوع 41 2 34 2 استفراغ 30 2 16 1 درد شکم 28 4 16 1 یبوست 22 0 6 1 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی 6 مفصلی 6 مفصلی اسکلتی 6 میوپاتی 23 0 22 1 درد در اندام 11 1 13 1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی هیپرکراتوز 23 1 49 1 راش 22 1 53 13 پوست خشک 16 0 26 0 آلوپسی 14 0 12 Prueritus N113 اختلالات سیستمی سردرد 22 2 20 1 سرگیجه 15 3 4 0 نوروپاتی محیطی 12 1 13 2 اختلالات عروقی خونریزی 19 3 9 2 BRAFTOVI هنگامی که به عنوان یک دارو استفاده می شود خطر عوارض جانبی خاصی را در مقایسه با BRAFTOVI افزایش می دهد. در بیمارانی که BRAFTOVI 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به عنوان یک دارو دریافت می کردند، عوارض جانبی زیر با نرخ بالاتری (≥5%) در مقایسه با بیمارانی که BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب دریافت می کردند مشاهده شد: سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا (51٪ در مقابل 7٪)، هیپرکراتوز (523٪ در مقابل 6٪)، خشکی پوست (523٪ در مقابل 6٪). اریتم (16% در مقابل 7%)، راش (41% در مقابل 22%)، آلوپسی (56% در مقابل. 14٪، خارش (31٪ در مقابل 13٪)، آرترالژی (44٪ در مقابل 26٪)، میوپاتی (33٪ در مقابل 23٪)، کمردرد (15٪ در مقابل 9٪)، دیسژئوزی (13٪ در مقابل 6٪)، و درماتیت آکنه ای (3٪ در مقابل 8٪). سایر عوارض جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10 درصد بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند رخ داد: اختلالات سیستم عصبی: فلج صورت اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پانیکولیت، حساسیت به نور اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو جدول 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ می دهد در ≥10٪ (همه درجات) از بیمارانی که برفتووی را در ترکیب با Binimetinib در کلمبوس بی‌میتومیتی با لابراتوار کلومبوس ملی دریافت می‌کنند. موسسه سرطان CTCAE نسخه 4.03. N=192 Vemurafenib N=186 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) کم خونی هماتولوژی 36 3.6 34 2.2 لکوپنی 13 0 10 0.5 لنفوپنی 13 2.1 30.83014. شیمی کراتینین را افزایش داد 93 3.6 92 1.1 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 45 11 34 4.8 افزایش ALT 29 6 27 2.2 افزایش AST 27 2.6 24 1.28 افزایش قندخون 2. فسفاتاز 21 0.5 35 2.2 هیپوناترمی 18 3.6 15 0.5 هیپرمنیزیمی 10 1.0 26 0.5 BRAF V600E جهش مثبت متاستاتیک سرطان کولورکتال (mCRC) در ترکیب با Cetuximabed BRAFTO-VI-Cetuximab و ایمنی 300 میلی گرم یک بار در روز همراه با ستوکسیماب (500 میلی گرم بر متر مربع هر 2 هفته) و mFOLFOX6 در 232 بیمار مبتلا به متاستاتیک BRAF V600E جهش مثبت مورد بررسی قرار گرفت. CRC در یک کارآزمایی تصادفی شده، برچسب باز، کنترل شده فعال (BREAKWATER) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در یک گروه جداگانه از BREAKWATER (کوهورت 3)، 139 بیمار با mCRC جهش مثبت BRAF V600E مورد بررسی قرار گرفتند. که 71 بیمار BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب (500 میلی گرم بر متر مربع هر 2 هفته) و FOLFIRI دریافت کردند. بیماران مبتلا به پانکراتیت، بیماری لپتومننژال، بیماری التهابی مزمن روده که نیاز به مداخله پزشکی دارند، و همچنین بیماری‌های قلبی عروقی مهم بالینی [مانند انفارکتوس میوکارد، سندرم‌های حاد کرونری، نارسایی احتقانی قلب کلاس NYHA، طولانی‌مدت فاصله QTcF و سابقه بیماری‌های طولانی مدت QTcF (≥480) مستثنی شده است. BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab و mFOLFOX6 در میان بیمارانی که BRAFTOVI دریافت کردند، 73٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 48٪ به مدت یک سال یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 46 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 3% بیماران شامل انسداد روده (4.7%)، تب (3.9%)، سپسیس (3.4%) و درد شکم (3.4%) بود. انسداد روده کشنده در 0.9٪ و سوراخ شدن کشنده روده بزرگ و سوراخ شدن دستگاه گوارش در 0.4٪ (هر کدام) از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با cetuximab و mFOLFOX6 دریافت کردند رخ داد. قطع دائم BRAFTOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 14٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی BRAFTOVI در ≥1٪ از بیماران شد شامل افزایش لیپاز و سپسیس بود. قطع دوز BRAFTOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 68٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5٪ داشتند شامل نوتروپنی، کم خونی، تب، کووید-19 و اسهال بود. کاهش دوز BRAFTOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 25٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز BRAFTOVI در ≥2٪ از بیماران شامل خستگی، کم خونی، آرترالژی، افزایش لیپاز، تهوع، سمیت عصبی و استفراغ بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%) BRAFTOVI هنگام استفاده همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 نوروپاتی محیطی، حالت تهوع، خستگی، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، خونریزی، درد شکمی، آرترالژی، تب‌ری، و. شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥10%) BRAFTOVI هنگام استفاده در ترکیب با cetuximab و mFOLFOX6 افزایش لیپاز، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون و افزایش گلوکز بود. جدول 7 و جدول 8 به ترتیب واکنش های جانبی دارویی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab و mFOLFOX6 در BREAKWATER نشان می دهد. جدول 7: واکنش های نامطلوب در ≥10٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را در ترکیب با Cetuximab و mFOLFOX6 در گریدهای BREAKWATER در هر موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می کنند، رخ می دهد. واکنش نامطلوب BRAFTOVI با ستوکسیماب و mFOLFOX6 N=232 mFOLFOX6 با یا بدون بواسیزوماب یا FOLFOXIRI با یا بدون بواسیزوماب یا CAPOX با یا بدون بواسیزوماب N=229 mFOLFOX6 با یا بدون بواسیزوماب Represent Represent از بازوی 6 a115 بدون بواسیزوماب یا FOLFOXIRI با یا بدون بواسیزوماب یا CAPOX با یا بدون بواسیزوماب). همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی بیانگر اصطلاحات مرتبط متعدد است. 64 19 53 9 57 10 سردرد 15 0.4 9 0 12 0 دیسگوزی 15 0 14 0 19 0 مسمومیت عصبی 11 6 8 0 12 0 اختلالات گوارشی تهوع 54 3 9 24 44 . 1.3 50 4.8 44 2.6 استفراغ 36 3.9 22 2.2 17 1.7 درد شکم 32 5 31 1.7 30 1.7 یبوست 27 0.4 23 0.4 25 0.9 21.19 عمومی 1.17. اختلالات و شرایط محل تجویز خستگی 53 7 41 4.8 45 7 پیرکسی 29 2.2 16 0.4 17 0.9 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 38 2.2 27 1.3 30 2.6 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات پوستی 36 1.3 6 0 5 0 آلوپسی 2302 D.1. 6 0 5 0 درماتیت آکنه فرم 20 0.9 1.3 0 0.9 0 هیپرپیگمانتاسیون پوست 19 0 3.1 0 1.7 0 خارش 14 0 3.9 0.4 5 0.9 اختلالات عروقی خونریزی .3211. 0 4.4 0 6 0 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند آرترالژی 32 2.6 6 0.4 7 0.9 میوپاتی 19 0 4.8 0.4 6 0.9 درد اسکلتی عضلانی 14 0.9 10 1.3 13 1.7 عفونت ها و آلودگی ها 0.491 COVID-0.491 عفونت دستگاه تنفسی 11 0.9 11 0.4 9 0.9 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 13 0 9 0 5 0 سایر عوارض جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10 درصد بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و mFOLFOX6 عبارت بودند از: اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: هیپرکراتوز اختلالات گوارشی: پانکراتیت جدول 8: ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ داده در 20% (همه درجات) بیمارانی که با BRAFTOOL Combination و BRAFTUX دریافت می کنند. نمرات BREAKWATER در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03. ناهنجاری آزمایشگاهی مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 220 تا 227 بر اساس تعداد بیماران با یک مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. BRAFTOVI با ستوکسیماب و mFOLFOX6 mFOLFOX6 با یا بدون بواسیزوماب یا FOLFOXIRI با یا بدون بواسیزوماب یا CAPOX با یا بدون بواسیزوماب mFOLFOX6 با یا بدون بواسیزوماب نشان دهنده زیر مجموعه ای از بازوی کنترل است (mFOLFOXIRI بدون bevacizumab یا بدون یا بدون Bevacizumab یا بواسیزوماب یا CAPOX با یا بدون بواسیزوماب). همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی کاهش هموگلوبین 68 19 50 6 45 7 زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال طولانی مدت 62 33 گلبول های سفید کاهش یافت 66 12 59 8 56 6 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 65 1 57 3 61 4 INR افزایش یافت 47 1 23 1 24 2 شیمی لیپاز افزایش یافت 85 53 57 کراتینین افزایش یافت 3 قلیایی فسفاتاز افزایش یافت 40 3 35 1 32 3 پتاسیم کاهش یافت 38 5 23 5 17 3 کلسیم کاهش یافت 33 4 22 2 19 2 منیزیم کاهش یافت 27 1 12 1 9 0 سدیم کاهش یافت 24 3 BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab و FOLFIRI در بین بیمارانی که BRAFTOVI دریافت کردند، 81٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 17٪ به مدت یک سال یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 39 درصد بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 3% بیماران شامل نوتروپنی تب دار (5.6%) و واکنش ناشی از انفوزیون (4.2%) بود. سوراخ شدن دستگاه گوارش کشنده در 1.4 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کردند رخ داد. قطع دائم BRAFTOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 9٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی BRAFTOVI در ≥1٪ از بیماران شد، شامل خودکشی کامل، اسهال، تنگی نفس، سوراخ شدن دستگاه گوارش، واکنش مربوط به انفوزیون و تب و تب بود. وقفه دوز BRAFTOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 55٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥5٪ داشتند شامل نوتروپنی، اسهال و نوتروپنی تب دار بود. کاهش دوز BRAFTOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 20٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز BRAFTOVI در ≥2٪ از بیماران شامل تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، خستگی و اسهال بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) BRAFTOVI هنگام استفاده همراه با ستوکسیماب و فولفیری عبارت بودند از تهوع، اسهال، خستگی، استفراغ، آلوپسی، یبوست، درد شکم، کاهش اشتها و بثورات. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥10٪) BRAFTOVI هنگام استفاده در ترکیب با ستوکسیماب و FOLFIRI کاهش تعداد نوتروفیل ها، افزایش لیپاز، کاهش تعداد گلبول های سفید خون و کاهش هموگلوبین بود. جدول 9 و جدول 10 به ترتیب واکنش‌های جانبی دارویی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی را در بیماران دریافت‌کننده BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab و FOLFIRI در گروه 3 از BREAKWATER نشان می‌دهند. جدول 9: واکنش‌های نامطلوب در ≥10٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را در ترکیب با Cetuximab و FOLFIRI دریافت می‌کنند (همگروهی 3) در گریدهای BREAKWATER در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 رخ می‌دهد. عوارض جانبی BRAFTOVI با ستوکسیماب و FOLFIRI N=71 FOLFIRI با یا بدون بواسیزوماب N=68 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی تهوع 61 2.8 57 1.5 تکرار مرتبط 55 10 49 9 استفراغ 47 2.8 31 0 یبوست 31 1.4 29 1.5 درد شکم 30 0 22 1.5 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 47 4.2 50 6 پیرکسی 4.14.14. اختلالات آلوپسی 35 1.4 22 0 بثورات 27 0 1.5 0 خشکی پوست 24 0 6 0 هیپرپیگمانتاسیون پوست 24 0 2.9 0 سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار 17 0 7 0 درماتیت آکنه رو 010 11 0 4.4 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 30 4.2 32 2.9 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 24 0 4.4 0 میوپاتی 13 0 9 0 اختلالات عروقی 2 اختلالات عروقی 2 اختلالات سیستمی100 دیسگوزیا 14 0 4.4 0 سردرد 13 0 13 0 اختلالات روانی بی خوابی 13 0 13 0 نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها) ملانوسیتی nevus 11 0 0 0 اختلالات قلبی آریتمی 11 0 1.5 0 سایر واکنش‌های جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10 درصد بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کرده‌اند رخ داده است: اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو اختلالات پوستی و اختلالات گالوانیزه بافت زیر جلدی: اختلالات تست گالوانیزه: اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی جدول 10: ناهنجاری های آزمایشگاهی در ≥20٪ (همه درجات) بیمارانی که BRAFTOVI را در ترکیب با Cetuximab و FOLFIRI در گریدهای موج شکن در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می کنند، رخ می دهد. ناهنجاری آزمایشگاهی مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 65 تا 68 بر اساس تعداد بیماران با یک مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. BRAFTOVI با ستوکسیماب و FOLFIRI FOLFIRI با یا بدون بواسیزوماب همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی گلبول های سفید کاهش یافت 72 20 67 6 تعداد نوتروفیل کاهش یافت 69 30 62 32 INR8 32 کاهش یافت. 43 0 21 0 زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال طولانی شد 33 2 43 0 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 21 0 26 0 شیمی کراتینین افزایش 59 2 82 3 لیپاز افزایش 46 22 32 12 گلوکز افزایش یافت 43 8 35 3 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 34 2 33 3 آلبومین کاهش یافت 34 2 26 0 پتاسیم کاهش یافت 34 6 18 2 275 کلسیم کاهش یافت 22 0 36 5 BRAF V600E سرطان متاستاتیک کولورکتال جهش مثبت (CRC) در ترکیب با ستوکسیماب بی خطر بودن BRAFTOVI 300 میلی گرم یک بار در روز در ترکیب با ستوکسیماب (دوز اولیه 400 میلی گرم در متر مربع، به دنبال آن 250 میلی گرم در متر مربع در هفته) در 216 بیمار مبتلا به CRC متاستاتیک متاستاتیک مثبت BRAF V600E در یک کارآزمایی تصادفی شده، برچسب باز و کنترل شده فعال (BEACON CRC) مورد بررسی قرار گرفت. کارآزمایی BEACON CRC [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] بیمارانی را با سابقه سندرم گیلبرت، کسر جهشی غیرطبیعی بطن چپ، QTc طولانی‌مدت (بیش از 480 میلی‌ثانیه)، فشار خون بالا کنترل‌نشده، و سابقه یا شواهد فعلی انسداد ورید شبکیه حذف کرد. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 4.4 ماه برای بیماران تحت درمان با BRAFTOVI همراه با ستوکسیماب و 1.6 ماه برای بیمارانی بود که تحت درمان با irinotecan یا 5-fluorouracil (5-FU) / اسید فولینیک (FA) / irinotecan (FOLFIRI) در ترکیب با cetuximab قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) در بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با کتوکسیماب دریافت کردند، خستگی، تهوع، اسهال، درماتیت آکنه فرم، درد شکم، کاهش اشتها، آرترالژی و بثورات پوستی بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز BRAFTOVI در 33٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab رخ داد. شایع ترین موارد استفراغ (4%)، خستگی (4%)، تهوع (4%)، تب (3%) و اسهال (3%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز BRAFTOVI در 9٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با cetuximab رخ داد. شایع ترین خستگی (2%)، آرترالژی (2%)، و نوروپاتی محیطی (2%) بود. ده درصد (10%) از بیمارانی که برفتووی را همراه با ستوکسیماب دریافت کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی BRAFTOVI شد. هیچ یک از عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی BRAFTOVI شد در بیش از یک بیمار (>0.5٪) رخ نداد. جدول 11 و جدول 12 به ترتیب واکنش های جانبی دارویی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد که در BEACON CRC شناسایی شده اند. جدول 11: واکنش‌های نامطلوب در ≥10٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با ستوکسیماب در نمرات BEACON CRC در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب BRAFTOVI با cetuximab N=216 Irinotecan با cetuximab یا FOLFIRI با cetuximab N=193 همه درجات (%) ≥درج 3 درجه 4-5 واکنش های جانبی در BRAFTOVI با ستوکسیماب به خونریزی درجه 5 (n=1) محدود شد. (%) همه درجات (%) ≥درجه 3 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت خستگی نشان دهنده ترکیبی از چند اصطلاح ترجیحی مرتبط است. 51 7 50 8 پیرکسی 17 1 15 1 اختلالات گوارشی تهوع 34 1 41 1 اسهال 33 2 48 10 درد شکم 30 4 32 5 استفراغ 21 1 29 3 یبوست 0 سوزش 15 کاهش اشتها 27 1 27 3 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 27 1 3 0 میوپاتی 15 1 4 0 درد در اندام 10 0 1 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی درماتیت آکنه فرم 32 1 43 3 بثورات 26 0 26 2 خارش 14 0 6 0 خال ملانوسیتیک 14 0 0 0 خشکی پوست 13 0 12 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 20 0 3 0 نوروپاتی محیطی 12 9 دیوراژوره 12 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 13 0 6 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با کتوکسیماب دریافت کرده بودند رخ داد: اختلالات گوارشی: پانکراتیت جدول 12: ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ می دهد در ≥10٪ (همه درجات) از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI در ترکیب با ستوکسیماب در نمرات BEACON CRC در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03. ناهنجاری آزمایشگاهی بر اساس تعداد بیماران با خط پایه در دسترس و حداقل یک آزمایش آزمایشگاهی حین درمان. BRAFTOVI با cetuximab Irinotecan با cetuximab یا FOLFIRI با cetuximab همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) هماتولوژی کم خونی 34 4 48 5 لنفوپنی 24 7 35 5 افزایش ترومبوپنی فعال 3117 نسبی C هیپومنیزیمی 19 0 22 1 افزایش آلکالین فسفاتاز 18 4 30 7 افزایش ALT 17 0 29 3 افزایش AST 15 1 22 2 هیپوکالمی 12 3 32 5 هیپوناترمی 11 2 13 2 BRAF V600E جهش مثبت سرطان ریه متاستاتیک غیر سلولی کوچک (NSCLC) ایمنی BRAFTOVI در ترکیب با بینیمتینیب در 98 بیمار مبتلا به BRAF V600E جهش مثبت مورد بررسی قرار گرفت که متاستاتیک 5 میلی گرم NSCLC را یک بار در روز دریافت کردند. بینیمتینیب (45 میلی گرم دو بار در روز) در یک کارآزمایی با برچسب باز و تک بازو (PHAROS). کارآزمایی PHAROS [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] بیماران با کسر جهشی غیرطبیعی بطن چپ، QTc طولانی مدت (بیش از 480 میلی ثانیه)، فشار خون بالا کنترل نشده، و سابقه یا شواهد فعلی انسداد ورید شبکیه را حذف کرد. میانگین مدت درمان برای برفتووی و بینیمتینیب به ترتیب 2/9 و 4/8 ماه بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%) در بیمارانی که برافتووی دریافت می‌کردند، خستگی، تهوع، اسهال، درد اسکلتی عضلانی، استفراغ، درد شکمی، اختلال بینایی، یبوست، تنگی نفس، بثورات پوستی و سرفه بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز BRAFTOVI در 59٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI رخ داده است. شایع ترین (≥5٪) اسهال (17٪) بود. حالت تهوع (13%)؛ درد عضلانی اسکلتی، خستگی (هر کدام 8٪)؛ AST افزایش یافت (7%). افزایش ALT، کم خونی، خونریزی، استفراغ (هر کدام 6 درصد). و آسیب حاد کلیه (5%). عوارض جانبی منجر به کاهش دوز BRAFTOVI در 30٪ از بیماران دریافت کننده BRAFTOVI رخ داده است. شایع ترین (≥5٪) اسهال، حالت تهوع (8٪) بود. افزایش AST و خستگی (هر کدام 5 درصد). در مجموع 16 درصد از بیمارانی که برفتووی دریافت می کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی برفتووی شد. شایع ترین (≥2٪) اسهال، درد اسکلتی عضلانی (3.1٪) بود. خستگی، بثورات پوستی، حالت تهوع، اختلال بینایی و استفراغ (هر کدام 2٪). هیچ یک از عوارض جانبی دیگر که منجر به قطع دائمی BRAFTOVI شد در بیش از 1 بیمار رخ نداد. عوارض جانبی جدی در 38 درصد از بیمارانی که BRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥2٪ از بیماران رخ می دهد، خونریزی (6٪) بود. اسهال (4.1٪)؛ کم خونی، تنگی نفس، پنومونی (هر کدام 3.1%)؛ آریتمی، عفونت مرتبط با دستگاه، ادم، انفارکتوس میوکارد و پلورال افیوژن (هر کدام 2 درصد). عوارض جانبی کشنده در 2٪ از بیمارانی که BRAFTOVI (450 میلی گرم یک بار در روز) را همراه با بینیمتینیب دریافت کردند، از جمله خونریزی داخل جمجمه و انفارکتوس میوکارد (هر کدام 1٪) رخ داد. جدول 13 و جدول 14 به ترتیب واکنش های جانبی دارویی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد که در PHAROS شناسایی شده اند. جدول 13: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیمارانی که BRAFTOVI را در ترکیب با Binimetinib در PHAROS درجات هر موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد. واکنش نامطلوب BRAFTOVI با binimetinib N=98 همه درجات (%) درجه 3 و 4 یک واکنش نامطلوب درجه 5 خونریزی رخ داد. (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی شامل خستگی، آستنی است. 61 8 ادم ادم شامل ادم محیطی، ادم عمومی، تورم، ادم موضعی، ادم صورت است. 23 1 پیرکسی 22 0 اختلالات گوارشی تهوع 58 3.1 اسهال اسهال شامل اسهال، کولیت است. 52 7 استفراغ 37 1 درد شکم درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکم، ناراحتی اپی گاستر است. 32 1 یبوست 27 0 اختلالات چشمی اختلال بینایی اختلال بینایی شامل تاری دید، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه، فتوفوبیا، کاهش حدت بینایی، فتوپسی است. 29 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی دردهای اسکلتی عضلانی شامل کمردرد، آرترالژی، درد در اندام ها، میالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه غیرقلبی، درد گردن است. 48 4.1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش بثورات شامل راش، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش پوسچولار، درماتیت آکنه فرم، سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، اگزما، لایه برداری پوست است. 27 3.1 خارش خارش شامل خارش، خارش تناسلی است. 16 0 خشکی پوست 13 0 آلوپسی 12 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس، تنگی نفس است. 27 8 سرفه سرفه شامل سرفه، سرفه مولد است. 26 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه سرگیجه شامل سرگیجه، اختلال تعادل است. 17 1 سردرد 11 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 14 1 اختلالات عروقی خونریزی خونریزی شامل خونریزی مقعدی، هموتوراکس، خونریزی گوارشی، هماتوشزی، هماچوری، هموپتیزی در آزمایش خونی کوچک، هموراژی کوچک خونریزی، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی واژن. 12 4.1 فشار خون 10 5 اختلالات قلبی اختلال عملکرد بطن چپ/کاردیومیوپاتی اختلال عملکرد بطن چپ/کاردیومیوپاتی شامل کاهش کسر جهشی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب است. 11 1 بررسی افزایش وزن 11 1 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 10 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که SBRAFTOVI را همراه با بینیمتینیب دریافت کرده بودند رخ داد: اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، دیسژئوزی، اختلالات پانکریال پارزیس اختلالات بافتی دستگاه گوارش و دستگاه گوارش هیپرکراتوز، اریتم، حساسیت به نور اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو جدول 14: ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10٪ (همه درجات) از بیماران دریافت کننده برافتووی با نمرات Binimetinib در موسسه ملی سرطان CTCAE v4.03 رخ می دهد. ناهنجاری آزمایشگاهی بر اساس تعداد بیماران با خط پایه در دسترس و حداقل یک آزمایش آزمایشگاهی حین درمان. BRAFTOVI با بینیمتینیب همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) هماتولوژی کم خونی 47 11 لنفوپنی 24 6 ترومبوسیتوپنی 20 1.1 لکوپنی 12 0 نوتروپنی 12 1.1 شیمی افزایش کراتینین افزایش 3.289 افزایش قند خون کراتین کیناز 41 3.3 لیپاز افزایش یافت 40 14 افزایش ALT 34 9 هیپوآلبومینمی 32 0 افزایش AST 31 10 افزایش آلکالین فسفاتاز 31 3.2 هیپرکالمی 31 2.1 هیپوناترمی 26 11 آمیلاز سرم افزایش یافت 22 1.1 هیپوکلسمی 12 2.1

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)
• مردان با پتانسیل باروری: BRAFTOVI ممکن است باروری را مختل کند. (8.3)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثرش، برافتووی در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد استفاده از BRAFTOVI در دوران بارداری وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، انکورافنیب تغییرات رشد جنینی و جنینی را در موش‌ها و خرگوش‌ها ایجاد کرد و در خرگوش‌ها با دوزهای بیشتر یا مساوی که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 26 (در موش صحرایی) و 178 (در خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 0 میلی‌گرم در دوز بالینی کمتر، بدون داده‌های شفاف 4 دوز بود، سقط‌آور بود. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت باروری، تجویز انکورافنیب به موش‌ها در طول دوره ارگانوژنز منجر به سمیت مادر، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات کل اسکلتی در دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 26 برابر بیشتر از 4 میلی‌گرم در معرض تماس بالینی توصیه‌شده بر اساس منحنی غلظت بالینی [000 درجه سانتی‌گراد]) شد. یک بار در روز). در خرگوش های باردار، تجویز انکورافنیب در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت مادر، کاهش وزن بدن جنین، افزایش بروز تغییرات کلی اسکلتی و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، از جمله از دست دادن کل حاملگی در دوز 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 178 برابر یک بار مصرف بالینی 450 میلی گرم در AUC بر اساس دوز بالینی توصیه شده در AUC) شد. روزانه). در حالی که مطالعات رسمی انتقال جفت انجام نشده است، مواجهه با انکورافنیب در پلاسمای جنین موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تا 1.7% و 0.8% از مواجهه مادر بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود انکورافنیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات انکورافنیب بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده از برفتووی، به زنان توصیه کنید در طول درمان با برفتووی و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 BRAFTOVI در زنان و مردان با پتانسیل باروری می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع BRAFTOVI بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با برافتووی و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران توصیه کنید که از یک روش غیر هورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کنند، زیرا BRAFTOVI این پتانسیل را دارد که داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. ناباروری مردان بر اساس یافته‌ها در موش‌های نر در دوزهای تقریباً 13 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 450 میلی‌گرم، استفاده از BRAFTOVI ممکن است بر باروری در مردان تأثیر بگذارد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BRAFTOVI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 690 بیمار مبتلا به ملانوم جهش مثبت BRAF که BRAFTOVI را در ترکیب با بینیمتینیب در طول کارآزمایی های بالینی متعدد دریافت کردند، 20٪ در سنین 65 تا 74 سال و 8٪ در سنین 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. از 232 بیمار مبتلا به CRC متاستاتیک BRAF V600E با جهش مثبت که BRAFTOVI را در ترکیب با ستوکسیماب و mFOLFOX6 دریافت کردند، 84 نفر (36٪) 65 سال و بالاتر و 16 (7٪) سن 75 سال و بالاتر داشتند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.2). از 71 بیمار مبتلا به CRC متاستاتیک متاستاتیک BRAF V600E که BRAFTOVI را در ترکیب با ستوکسیماب و FOLFIRI دریافت کردند، 35 نفر (49%) 65 سال و بالاتر و 9 نفر (13%) 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. از 216 بیمار مبتلا به CRC متاستاتیک BRAF V600E با جهش مثبت که BRAFTOVI را در ترکیب با ستوکسیماب دریافت کردند، 62 نفر (29٪) از 65 سال تا 75 سال سن داشتند، در حالی که 20 (9٪) 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). از 98 بیمار مبتلا به NSCLC متاستاتیک متاستاتیک BRAF V600E که BRAFTOVI را با بینیمتینیب دریافت کردند، 62 نفر (63%) 65 سال و بالاتر و 20 (20%) 75 سال و بیشتر بودند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی BRAFTOVI به همراه بینیمتینیب، برفتووی پلاس ستوکسیماب، یا برفتووی پلاس ستوکسیماب و mFOLFOX6 یا FOLFIRI در بیماران مسن‌تر در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) تنظیم دوز BRAFTOVI توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) یا شدید (کلاس C Child-Pugh) ایجاد نشده است.

8.7 نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLcr 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) تنظیم دوز BRAFTOVI توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) ایجاد نشده است.

12.1 مکانیسم عمل Encorafenib یک مهارکننده کیناز است که BRAF V600E و همچنین BRAF و CRAF نوع وحشی را در سنجش‌های بدون سلول در شرایط آزمایشگاهی با مقادیر IC 50 به ترتیب 0.35، 0.47 و 0.3 نانومتر هدف قرار می‌دهد. جهش در ژن BRAF، مانند BRAF V600E، می تواند منجر به کینازهای BRAF فعال شود که ممکن است رشد سلول های تومور را تحریک کند. Encorafenib همچنین قادر به اتصال به کینازهای دیگر در شرایط آزمایشگاهی از جمله JNK1، JNK2، JNK3، LIMK1، LIMK2، MEK4، و STK36 بود و اتصال لیگاند به این کینازها را در غلظت‌های قابل دستیابی بالینی (≤0.9 میکرومولار) کاهش داد. Encorafenib رشد در شرایط آزمایشگاهی رده های سلولی تومور را که جهش های E، D و K BRAF V600 را بیان می کنند، مهار کرد. در موش‌های کاشته‌شده با سلول‌های توموری که BRAF V600E را بیان می‌کنند، انکورافنیب رگرسیون‌های تومور مرتبط با سرکوب مسیر RAF/MEK/ERK را القا کرد. Encorafenib و binimetinib دو کیناز مختلف را در مسیر RAS/RAF/MEK/ERK هدف قرار می‌دهند. در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی، تجویز همزمان انکورافنیب و بینیمتینیب منجر به فعالیت ضد تکثیری بیشتر در شرایط آزمایشگاهی در رده‌های سلولی مثبت BRAF و فعالیت ضد توموری بیشتر با توجه به مهار رشد تومور در مطالعات پیوند ملانوم انسانی جهش یافته BRAF V600E در موش‌ها شد. علاوه بر این، ترکیب انکورافنیب و بینیمتینیب ظهور مقاومت را در پیوندهای ملانوم انسانی جهش یافته BRAF V600E در موش در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی به تاخیر انداخت. در یک مدل پیوند زنوگرافت مشتق شده از بیمار NSCLC جهش یافته BRAF V600E در موش، تجویز همزمان انکورافنیب و بینیمتینیب در مقایسه با binimetinib به تنهایی منجر به فعالیت ضد توموری بیشتر با توجه به مهار رشد تومور شد. افزایش تاخیر رشد تومور پس از قطع دوز نیز با مصرف همزمان در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی مشاهده شد. در محیط CRC جهش یافته BRAF، القای فعال شدن مسیر MAPK با واسطه EGFR به عنوان مکانیزم مقاومت در برابر مهارکننده های BRAF شناسایی شده است. ترکیبی از یک مهارکننده BRAF و عواملی که EGFR را هدف قرار می دهند نشان داده شده است که بر این مکانیسم مقاومت در مدل های غیر بالینی غلبه می کند. تجویز همزمان انکورافنیب و ستوکسیماب در مدل موش سرطان کولورکتال با جهش یافته BRAF V600E، اثر ضد توموری بیشتر از هر دو دارو به تنهایی داشت.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب مطالعه اختصاصی برای ارزیابی پتانسیل طولانی شدن QT BRAFTOVI انجام نشده است. BRAFTOVI با طولانی شدن فاصله QTc وابسته به دوز همراه است. بر اساس تجزیه و تحلیل تمایل مرکزی QTc در یک مطالعه روی بیماران بزرگسال مبتلا به ملانوم که دوز توصیه شده BRAFTOVI را در ترکیب با بینیمتینیب دریافت کردند، بزرگترین میانگین (90٪ CI) تغییر QTcF از پایه (ΔQTcF) 18 (14 تا 22) میلی ثانیه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک انکورافنیب در افراد سالم و بیماران مبتلا به تومورهای جامد، از جمله ملانوم پوستی پیشرفته و غیرقابل برداشت یا متاستاتیک حاوی جهش BRAF V600E یا V600K، متاستاتیک CRC مثبت BRAF V600E مورد مطالعه قرار گرفت. پس از یک دوز واحد، قرار گرفتن در معرض سیستمیک انکورافنیب متناسب با دوز در محدوده دوز 50 میلی گرم تا 700 میلی گرم (0.1 تا 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم) بود. پس از دوز یک بار در روز، قرار گرفتن در معرض سیستمیک انکورافنیب در محدوده دوز 50 میلی گرم تا 800 میلی گرم (0.1 تا 1.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم) کمتر از متناسب با دوز بود. حالت پایدار در عرض 15 روز به دست آمد، با قرار گرفتن در معرض 50٪ کمتر در مقایسه با روز 1. تنوع بین موضوعی (CV٪) AUC از 12٪ تا 69٪ متغیر بود. جذب میانگین T max انکورافنیب 2 ساعت است. حداقل 86 درصد از دوز جذب می شود. تأثیر غذا پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرم برفتووی (0.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم) همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (شامل تقریباً 150 کالری از پروتئین، 350 کالری از کربوهیدرات ها و 500 کالری از حداکثر غلظت encorax mefen) 36% و هیچ تاثیری بر AUC نداشت. توزیع میانگین هندسی (CV%) حجم ظاهری توزیع 164 L (70%) است. اتصال پروتئین انکورافنیب در شرایط آزمایشگاهی 86 درصد است. نسبت غلظت خون به پلاسما 0.58 است. حذف میانگین (CV%) نیمه عمر نهایی (t 1/2) انکورافنیب 3.5 ساعت (17%) است و کلیرانس ظاهری 14 L/h (54%) در روز 1 است که در حالت پایدار در حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم به 32 L/h (59%) افزایش می یابد. متابولیسم Encorafenib عمدتا توسط CYP3A4 (83%) و به میزان کمتری توسط CYP2C19 (16%) و CYP2D6 (1%) متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی منفرد 100 میلی گرم انکورافنیب، 47٪ (5٪ بدون تغییر) از دوز تجویز شده در مدفوع و 47٪ (2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انکورافنیب بر اساس سن (19 تا 94 سال)، جنس، وزن بدن (34 تا 168 کیلوگرم)، نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) و نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CLcr 30 تا 9 دقیقه) مشاهده نشد. تأثیر نژاد یا قومیت، نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C)، و نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) بر روی فارماکوکینتیک انکورافنیب مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های CYP3A4: مصرف همزمان پوزاکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) یا دیلتیازم (مهارکننده متوسط CYP3A4) AUC انکورافنیب را به ترتیب 183 و 83 درصد افزایش داد و Cmax را به ترتیب 68 درصد و 45 درصد افزایش داد، پس از یک دوز واحد 50 میلی گرم 50 میلی گرم BRAF. میلی گرم). القا کننده های قوی CYP3A4: اثر یک القاکننده قوی CYP3A4 بر قرار گرفتن در معرض انکورافنیب مورد مطالعه قرار نگرفته است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده CYP3A4 متوسط: تجویز دوز تکراری BRAFTOVI 450 میلی گرم یک بار در روز و بینیمتینیب 45 میلی گرم دو بار در روز با مودافینیل، یک القاء کننده CYP3A4 متوسط، AUC حالت پایدار انکورافنیب را 24٪ و C max را 20٪ در مقایسه با BRAFTOVI به تنهایی کاهش داد. اثر انکورافنیب بر بسترهای CYP3A4: تجویز دوز مکرر BRAFTOVI 450 میلی گرم یک بار در روز و بینیمتینیب 45 میلی گرم دو بار در روز با یک دوز واحد میدازولام 2 میلی گرم، سوبسترای حساس CYP3A4، AUC میدازولام را به میزان 82% و C max را به تنهایی 2% به میدازولام کاهش داد. اثر انکورافنیب بر سایر بسترهای CYP: هیچ اثر بالینی معنی داری از تجویز دوز تکراری برافتووی 450 میلی گرم یک بار در روز و بین متینیب 45 میلی گرم دو بار در روز بر قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 وجود نداشت. مهارکننده های پمپ پروتون: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انکورافنیب هنگام مصرف همزمان با رابپرازول مشاهده نشد. بینیمتینیب: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بینیمتینیب (سوبسترای UGT1A1) هنگام تجویز همزمان با BRAFTOVI (مهارکننده UGT1A1) مشاهده نشد. اگزالی پلاتین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اگزالی پلاتین مشاهده نشد که برافتووی 300 میلی گرم یک بار در روز با mFOLFOX6 تجویز شد. Irinotecan: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک irinotecan یا SN-38 با دوز تکراری BRAFTOVI 300 میلی گرم یک بار در روز همراه با FOLFIRI مشاهده نشد. حمل و نقل: تجویز مکرر BRAFTOVI 450 میلی گرم یک بار در روز و بینیمتینیب 45 میلی گرم دو بار در روز با یک دوز تک روزوواستاتین (سوبسترای حساس برای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP) Cmax روزوواستاتین را 168٪ و AUC را تا 57٪ افزایش داد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP/UGT: Encorafenib یک مهارکننده برگشت‌پذیر UGT1A1 است. حمل و نقل: Encorafenib سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است اما پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3) یا ناقل کاتیون آلی (OCT1) در غلظت‌های مرتبط بالینی پلاسما نیست. Encorafenib یک مهارکننده P-gp، BCRP، OCT2، ناقل آنیون آلی (OAT1، OAT3)، OATP1B1، و OATP1B3 است، اما نه OCT1 یا MRP2 در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط بالینی.

فارماکوکینتیک انکورافنیب در افراد سالم و بیماران مبتلا به تومورهای جامد، از جمله ملانوم پوستی پیشرفته و غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که حاوی جهش BRAF V600E یا V600K، CRC متاستاتیک مثبت BRAF V600E است، مورد مطالعه قرار گرفت. پس از یک دوز واحد، قرار گرفتن در معرض سیستمیک انکورافنیب متناسب با دوز در محدوده دوز 50 میلی گرم تا 700 میلی گرم (0.1 تا 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم) بود. پس از دوز یک بار در روز، قرار گرفتن در معرض سیستمیک انکورافنیب در محدوده دوز 50 میلی گرم تا 800 میلی گرم (0.1 تا 1.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم) کمتر از متناسب با دوز بود. حالت پایدار در عرض 15 روز به دست آمد، با قرار گرفتن در معرض 50٪ کمتر در مقایسه با روز 1. تنوع بین موضوعی (CV٪) AUC از 12٪ تا 69٪ متغیر بود. جذب میانگین T max انکورافنیب 2 ساعت است. حداقل 86 درصد از دوز جذب می شود. تأثیر غذا پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرم برفتووی (0.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم) همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (شامل تقریباً 150 کالری از پروتئین، 350 کالری از کربوهیدرات ها و 500 کالری از حداکثر غلظت encorax mefen) 36% و هیچ تاثیری بر AUC نداشت. توزیع میانگین هندسی (CV%) حجم ظاهری توزیع 164 L (70%) است. اتصال پروتئین انکورافنیب در شرایط آزمایشگاهی 86 درصد است. نسبت غلظت خون به پلاسما 0.58 است. حذف میانگین (CV%) نیمه عمر نهایی (t 1/2) انکورافنیب 3.5 ساعت (17%) است و کلیرانس ظاهری 14 L/h (54%) در روز 1 است که در حالت پایدار در حداکثر دوز توصیه شده 450 میلی گرم به 32 L/h (59%) افزایش می یابد. متابولیسم Encorafenib عمدتا توسط CYP3A4 (83%) و به میزان کمتری توسط CYP2C19 (16%) و CYP2D6 (1%) متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز نشاندار شده رادیویی منفرد 100 میلی گرم انکورافنیب، 47٪ (5٪ بدون تغییر) از دوز تجویز شده در مدفوع و 47٪ (2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انکورافنیب بر اساس سن (19 تا 94 سال)، جنس، وزن بدن (34 تا 168 کیلوگرم)، نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) و نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CLcr 30 تا 9 دقیقه) مشاهده نشد. تأثیر نژاد یا قومیت، نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C)، و نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) بر روی فارماکوکینتیک انکورافنیب مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های CYP3A4: مصرف همزمان پوزاکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) یا دیلتیازم (مهارکننده متوسط CYP3A4) AUC انکورافنیب را به ترتیب 183 و 83 درصد افزایش داد و Cmax را به ترتیب 68 درصد و 45 درصد افزایش داد، پس از یک دوز واحد 50 میلی گرم 50 میلی گرم BRAF. میلی گرم). القا کننده های قوی CYP3A4: اثر یک القاکننده قوی CYP3A4 بر قرار گرفتن در معرض انکورافنیب مورد مطالعه قرار نگرفته است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده CYP3A4 متوسط: تجویز دوز تکراری BRAFTOVI 450 میلی گرم یک بار در روز و بینیمتینیب 45 میلی گرم دو بار در روز با مودافینیل، یک القاء کننده CYP3A4 متوسط، AUC حالت پایدار انکورافنیب را 24٪ و C max را 20٪ در مقایسه با BRAFTOVI به تنهایی کاهش داد. اثر انکورافنیب بر بسترهای CYP3A4: تجویز دوز مکرر BRAFTOVI 450 میلی گرم یک بار در روز و بینیمتینیب 45 میلی گرم دو بار در روز با یک دوز واحد میدازولام 2 میلی گرم، سوبسترای حساس CYP3A4، AUC میدازولام را به میزان 82% و C max را به تنهایی 2% به میدازولام کاهش داد. اثر انکورافنیب بر سایر بسترهای CYP: هیچ اثر بالینی معنی داری از تجویز دوز تکراری برافتووی 450 میلی گرم یک بار در روز و بین متینیب 45 میلی گرم دو بار در روز بر قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 وجود نداشت. مهارکننده های پمپ پروتون: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انکورافنیب هنگام مصرف همزمان با رابپرازول مشاهده نشد. بینیمتینیب: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بینیمتینیب (سوبسترای UGT1A1) هنگام تجویز همزمان با BRAFTOVI (مهارکننده UGT1A1) مشاهده نشد. اگزالی پلاتین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اگزالی پلاتین مشاهده نشد که برافتووی 300 میلی گرم یک بار در روز با mFOLFOX6 تجویز شد. Irinotecan: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک irinotecan یا SN-38 با دوز تکراری BRAFTOVI 300 میلی گرم یک بار در روز همراه با FOLFIRI مشاهده نشد. حمل و نقل: تجویز مکرر BRAFTOVI 450 میلی گرم یک بار در روز و بینیمتینیب 45 میلی گرم دو بار در روز با یک دوز تک روزوواستاتین (سوبسترای حساس برای OATP1B1، OATP1B3 و BCRP) Cmax روزوواستاتین را 168٪ و AUC را تا 57٪ افزایش داد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP/UGT: Encorafenib یک مهارکننده برگشت‌پذیر UGT1A1 است. حمل و نقل: Encorafenib سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است اما پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3) یا ناقل کاتیون آلی (OCT1) در غلظت‌های مرتبط بالینی پلاسما نیست. Encorafenib یک مهارکننده P-gp، BCRP، OCT2، ناقل آنیون آلی (OAT1، OAT3)، OATP1B1، و OATP1B3 است، اما نه OCT1 یا MRP2 در غلظت‌های پلاسمایی مرتبط بالینی.