انفورتوماب ودوتین

• فقط برای انفوزیون داخل وریدی. PADCEV را به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. با سایر فرآورده های دارویی مخلوط یا به صورت دم کرده مصرف نکنید. (2.3)
• MIBC: دوز توصیه شده PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر دوز 125 میلی گرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه تجویز می شود. برای بیمارانی که: ○ واجد شرایط شیمی‌درمانی حاوی سیس پلاتین هستند، PADCEV به عنوان درمان نئوادجوانت در روزهای 1 و 8 از هر چرخه 21 روزه برای 4 سیکل یا تا زمانی که پیشرفت بیماری که مانع از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول شود، به‌دنبال آن در روز 8-5 روز از هر سیکل 21 روزه و به دنبال آن درمان کمکی برای هر سیکل 21 روزه تجویز می‌شود. چرخه یا تا زمانی که بیماری عود کند یا مسمومیت غیر قابل قبول، یا ○ باشد PADCEV که برای شیمی‌درمانی حاوی سیس پلاتین واجد شرایط نیست، به عنوان درمان نئوادجوانت در روزهای 1 و 8 از هر چرخه 21 روزه برای 3 سیکل یا تا زمانی که پیشرفت بیماری که مانع از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول شود، به‌عنوان درمان کمکی به مدت 6 روز تجویز می‌شود. چرخه یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول. (2.1)
• La/mUC: دوز توصیه شده PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph 1.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر دوز 125 میلی‌گرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه در روزهای 1 و 8 روز از سیکل غیرقابل تشخیص بیماری تجویز می‌شود. (2.1)
• La/mUC: دوز توصیه شده PADCEV به عنوان یک دارو 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر دوز 125 میلی گرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه در روزهای 1، 8 و 15 از یک چرخه 28 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول داده می شود. (2.1)
• از مصرف در بیماران با نارسایی متوسط یا شدید کبدی خودداری شود. (8.6)

2.1 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده برای PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph و PADCEV به عنوان یک عامل منفرد در جدول 1 و جدول 2 ارائه شده است. PADCEV را به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه طبق توصیه تجویز کنید [دستورالعمل های آماده سازی و تجویز (2.3) را ببینید]. در صورت تجویز در همان روز، PADCEV را قبل از پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph تجویز کنید. جدول 1. دوزهای توصیه شده برای PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph در صورت تجویز در همان روز، PADCEV را قبل از پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph تجویز کنید. برای دوز توصیه شده پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph، به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. موارد مصرف توصیه شده PADCEV مدت زمان درمان نئوادجوانت و سرطان مثانه مهاجم عضلانی کمکی (MIBC) PADCEV 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 125 میلی گرم برای بیماران ≥100 کیلوگرم) در روزهای 1 و 8 از یک چرخه 21 روزه. بیمارانی که واجد شرایط سیس پلاتین هستند، عدم واجد شرایط بودن سیس پلاتین به عنوان واجد حداقل یکی از معیارهای زیر تعریف می شود: کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه، ECOG PS 2 یا بالاتر، کاهش شنوایی درجه 2 یا بالاتر، نارسایی قلبی کلاس III یا بالاتر NYHA، یا نوروپاتی محیطی درجه 2 یا بالاتر. :

• Neoadjuvant: 4 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری که از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول جلوگیری می کند.
• کمکی: 5 سیکل یا تا زمان عود بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. بیمارانی که فاقد سیس پلاتین هستند:
• Neoadjuvant: 3 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری که از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول جلوگیری می کند.
• کمکی: 6 سیکل یا تا زمان عود بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. سرطان اروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی (la/mUC) PADCEV mg/kg 1.25 (تا حداکثر mg/kg 125 برای بیماران ≥100 کیلوگرم) در روزهای 1 و 8 از یک چرخه 21 روزه. تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. جدول 2. دوزهای توصیه شده برای PADCEV به‌عنوان یک داروی مصرف داروی PADCEV توصیه‌شده مدت زمان درمان سرطان اروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی (la/mUC) PADCEV 1.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حداکثر 125 میلی‌گرم برای بیماران 100-100 کیلوگرم روز، 8 روز، روز و 8 روز) تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول.

2.2 تغییرات دوز جدول 3. تغییرات دوز شدت واکنش نامطلوب درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. واکنش‌های پوستی تغییر دوز [به هشدارها، هشدارها و احتیاط‌ها (5.1) جعبه‌ای مراجعه کنید] برای واکنش‌های پوستی درجه 2 مداوم یا مکرر، مصرف را تا درجه 1 ≤ در نظر بگیرید، سپس درمان را در همان سطح دوز از سر بگیرید یا دوز را با یک سطح دوز کاهش دهید. واکنش های پوستی درجه 3 تا درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس درمان را در همان سطح دوز از سر بگیرید یا دوز را یک سطح دوز کاهش دهید. مشکوک به SJS یا TEN فوراً خودداری کنید، برای تأیید تشخیص با یک متخصص مشورت کنید. اگر SJS/TEN نیست، واکنش های پوستی درجه 2-4 را ببینید. تایید SJS یا TEN؛ واکنش های پوستی درجه 4 یا عود کننده درجه 3 برای همیشه قطع شود. هایپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] قند خون > 250 میلی گرم در دسی لیتر تا زمانی که قند خون بالا به ≤250 میلی گرم در دسی لیتر بهبود یابد، خودداری کنید، سپس درمان را در همان سطح دوز از سر بگیرید. پنومونیت/بیماری بینابینی ریه (ILD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 تا درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس درمان را در همان سطح دوز از سر بگیرید یا کاهش دوز را با یک سطح دوز در نظر بگیرید. درجه ≥3 برای همیشه متوقف شود. نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] درجه 2 تا درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس درمان را در همان سطح دوز (در صورت اولین وقوع) از سر بگیرید. برای عود، تا درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس درمان را با کاهش یک سطح دوز از سر بگیرید. درجه ≥3 برای همیشه متوقف شود. سایر مسمومیت های غیرهماتولوژیک [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید] درجه 3 تا درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس درمان را در همان سطح دوز از سر بگیرید یا کاهش دوز را با یک سطح دوز در نظر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. سمیت هماتولوژیک [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید] ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا درجه 2 تا درجه 1 متوقف شود، سپس درمان در همان سطح دوز از سر گرفته شود یا کاهش دوز را با یک سطح دوز در نظر بگیرید. درجه 4 تا درجه 1 ≤ خودداری کنید، سپس دوز را یک سطح دوز کاهش دهید یا درمان را قطع کنید. جدول 4. برنامه کاهش دوز توصیه شده برنامه کاهش دوز برنامه کاهش دوز سطح دوز شروع 1.25 mg/kg تا 125 mg دوز اول کاهش 1 mg/kg تا 100 mg دوز دوم کاهش 0.75 mg/kg تا 75 mg دوز سوم کاهش قبل از تجویز 0.5 mg/kg تا 125

• PADCEV را فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید.
• PADCEV یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 قبل از تجویز، ویال PADCEV با آب استریل برای تزریق (SWFI) بازسازی می شود. محلول بازسازی شده متعاقباً در کیسه انفوزیون داخل وریدی حاوی 5% تزریق دکستروز، USP، 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP، یا تزریق رینگر لاکتات، USP رقیق می شود. بازسازي در ويال تك دوز 1. روش‌هايي را براي جابجايي و دفع صحيح داروهاي ضد سرطان دنبال كنيد. 2. از تکنیک آسپتیک مناسب برای بازسازی و آماده سازی محلول های دوز استفاده کنید. 3. دوز توصیه شده را بر اساس وزن بیمار برای تعیین تعداد و قدرت (20 میلی گرم یا 30 میلی گرم) ویال های مورد نیاز محاسبه کنید. 4. هر ویال را به شرح زیر بازسازی کنید و در صورت امکان، جریان SWFI را در امتداد دیواره های ویال و نه مستقیماً روی پودر لیوفیلیزه هدایت کنید: a. ویال 20 میلی گرمی: 2.3 میلی لیتر SWFI اضافه کنید، در نتیجه 10 میلی گرم در میلی لیتر PADCEV حاصل می شود. ب ویال 30 میلی‌گرمی: 3.3 میلی‌لیتر SWFI اضافه کنید، در نتیجه 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر PADCEV به دست می‌آید. 5. هر ویال را به آرامی بچرخانید تا محتویات آن کاملا حل شود. اجازه دهید ویال(های) بازسازی شده حداقل به مدت 1 دقیقه ته نشین شود تا حباب ها از بین بروند. ویال را تکان ندهید. در معرض نور مستقیم خورشید قرار نگیرید. 6. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول بازسازی شده باید شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد روشن و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. هر ویال با ذرات قابل مشاهده یا تغییر رنگ را دور بریزید. 7. بر اساس مقدار دوز محاسبه شده، محلول بازسازی شده از ویال(ها) باید بلافاصله به کیسه انفوزیون اضافه شود. این محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. اگر فوراً استفاده نشود، ویال های بازسازی شده را می توان تا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. منجمد نکنید. ویال های استفاده نشده را با محلول بازسازی شده بیش از زمان نگهداری توصیه شده دور بریزید. رقیق سازی در کیسه انفوزیون 1. مقدار دوز محاسبه شده محلول بازسازی شده را از ویال(ها) خارج کرده و به کیسه انفوزیون منتقل کنید. 2. PADCEV را با تزریق دکستروز 5 درصد، تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد یا تزریق رینگر لاکتات رقیق کنید. اندازه کیسه انفوزیون باید به مقدار کافی رقیق کننده اجازه دهد تا غلظت نهایی 0.3 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم در میلی لیتر PADCEV حاصل شود. 3. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. کیسه را تکان ندهید. در معرض نور مستقیم خورشید قرار نگیرید. 4. قبل از استفاده، کیسه تزریق را از نظر وجود هرگونه ذرات یا تغییر رنگ بررسی کنید. محلول بازسازی شده باید شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد روشن و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ از کیسه تزریق استفاده نکنید. 5. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال های تک دوز را دور بریزید. اداره 1. بلافاصله انفوزیون را طی 30 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی انجام دهید. 2. اگر انفوزیون بلافاصله تجویز نشود، کیسه انفوزیون آماده شده نباید بیش از 8 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. منجمد نکنید. PADCEV را به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. PADCEV را با سایر فرآورده های دارویی مخلوط نکنید یا به صورت انفوزیونی با آنها مصرف نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هیپرگلیسمی: کتواسیدوز دیابتی ممکن است در بیماران با و بدون دیابت قندی از قبل وجود داشته باشد که ممکن است کشنده باشد. سطح گلوکز خون در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت را به دقت کنترل کنید. اگر گلوکز خون بیش از 250 میلی گرم در دسی لیتر است، از PADCEV خودداری کنید. (2.2، 5.2)
• پنومونیت/بیماری بینابینی ریه (ILD): پنومونیت/ILD شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ممکن است رخ دهد. PADCEV را برای پنومونی درجه 2/ILD خودداری کنید و کاهش دوز را در نظر بگیرید. PADCEV را برای پنومونی درجه 3 یا 4/ILD برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.3)
• نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید و قطع دوز، کاهش دوز، یا قطع PADCEV را در نظر بگیرید. (2.2، 5.4)
• اختلالات چشمی: اختلالات چشمی، از جمله تغییرات بینایی، ممکن است رخ دهد. بیماران را از نظر علائم یا نشانه های اختلالات چشمی تحت نظر بگیرید. اشک مصنوعی پیشگیرانه را برای خشکی چشم و درمان با استروئیدهای موضعی چشمی بعد از معاینه چشم در نظر بگیرید. در صورت بروز اختلالات چشمی علامتی، قطع دوز یا کاهش دوز PADCEV را در نظر بگیرید. (5.5)
• اکستراوازیشن در محل تزریق: قبل از تزریق از دسترسی وریدی کافی اطمینان حاصل کنید. در حین تجویز PADCEV محل انفوزیون را تحت نظر داشته باشید و بلافاصله انفوزیون را برای مشکوک به خارج شدن خون متوقف کنید. (5.6)
• مسمومیت جنینی- جنینی: PADCEV می تواند باعث آسیب جنین شود. در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های پوستی واکنش های جانبی شدید پوستی، از جمله موارد کشنده SJS یا TEN در بیماران تحت درمان با PADCEV رخ داده است. SJS و TEN عمدتا در طول اولین چرخه درمان رخ داده اند، اما ممکن است بعدا رخ دهند. واکنش‌های پوستی در 65% (همه درجات) از 570 بیمار تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC در کارآزمایی‌های بالینی رخ داد. اکثر واکنش‌های پوستی که با درمان ترکیبی رخ داد شامل راش و راش ماکولو-پاپولار بود. واکنش های پوستی درجه 3-4 در 13 درصد بیماران رخ داده است (درجه 3: 12 درصد، درجه 4: 1.1٪، از جمله بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات پوستی، سندرم استیونز-جانسون، درماتیت، درماتیت عمومی لایه بردار، برآمدگی پوستی سمی، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، درماتیت بولوز، اریتم، بثورات ماکولا، و راش خارش دار. یک واکنش کشنده TEN در یک بیمار (0.2٪) رخ داد. میانگین زمان شروع واکنش های پوستی شدید 0.6 ماه (محدوده: 0.1 تا 24 ماه) بود. واکنش های پوستی منجر به قطع PADCEV در 8 درصد از بیماران شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که واکنش پوستی را تجربه کردند و اطلاعات مربوط به وضوح (n=367) را داشتند، 87٪ وضوح کامل و 13٪ واکنش های پوستی باقیمانده در آخرین ارزیابی خود داشتند. از بیماران با واکنش‌های پوستی باقی‌مانده در آخرین ارزیابی، 31٪ (15/49) واکنش‌های پوستی درجه 2 داشتند. واکنش‌های پوستی در 70% (همه درجه‌ها) از 564 بیمار تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC در کارآزمایی‌های بالینی رخ داد. هنگامی که PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی تجویز شد، بروز واکنش‌های پوستی، از جمله وقایع شدید، در مقایسه با PADCEV به‌عنوان یک دارو، با سرعت بیشتری رخ داد. اکثر واکنش‌های پوستی که با درمان ترکیبی رخ داد شامل راش ماکولو-پاپولار، بثورات ماکولا و راش پاپولار بود. واکنش‌های پوستی درجه 3-4 در 17% بیماران (درجه 3: 16%، درجه 4: 1%)، از جمله بثورات ماکولو-پاپولار، درماتیت تاولی، درماتیت، درماتیت لایه‌بردار، پمفیگوئید، بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولا و راش پاپولار رخ داد. یک واکنش کشنده درماتیت بولوز در یک بیمار (0.2٪) رخ داد. میانگین زمان شروع واکنش های پوستی شدید 1.7 ماه (محدوده: 0.1 تا 17.2 ماه) بود. واکنش های پوستی منجر به قطع PADCEV در 6 درصد از بیماران شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که واکنش پوستی را تجربه کردند و اطلاعات مربوط به وضوح (n=391) داشتند، 59٪ وضوح کامل و 41٪ واکنش های پوستی باقیمانده در آخرین ارزیابی خود داشتند. از بیماران با واکنش‌های پوستی باقی‌مانده در آخرین ارزیابی، 27٪ (159/43) واکنش‌های پوستی درجه 2 داشتند. واکنش‌های پوستی در 58% (همه درجات) از 720 بیمار تحت درمان با PADCEV به عنوان یک دارو در کارآزمایی‌های بالینی رخ داد. 23 درصد (23 درصد) از بیماران راش ماکولو-پاپولار و 34 درصد خارش داشتند. واکنش‌های پوستی درجه 3 تا 4 در 14 درصد بیماران رخ داد، از جمله راش ماکولو-پاپولار، بثورات اریتماتوز، بثورات یا فوران دارویی، اگزانتم متقارن مرتبط با دارو و خمشی (SDRIFE)، درماتیت بولوز، درماتیت لایه‌بردار، و کف دست و پا. میانگین زمان شروع واکنش های پوستی شدید 0.6 ماه (محدوده: 0.1 تا 8 ماه) بود. در میان بیمارانی که واکنش پوستی را تجربه کردند که منجر به قطع دوز شد و سپس PADCEV را مجدداً شروع کردند (75=n)، 24 درصد از بیمارانی که با همان دوز مجدداً شروع کردند و 24 درصد از بیمارانی که با دوز کاهش یافته مجدداً شروع کردند، واکنش‌های پوستی شدید مکرر را تجربه کردند. واکنش های پوستی منجر به قطع PADCEV در 3.1٪ از بیماران شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که واکنش پوستی را تجربه کردند و اطلاعات مربوط به وضوح (n=328) را داشتند، 58٪ وضوح کامل و 42٪ واکنش های پوستی باقیمانده در آخرین ارزیابی خود داشتند. از بیماران با واکنش‌های پوستی باقی‌مانده در آخرین ارزیابی، 39٪ (53/137) واکنش‌های پوستی درجه 2 داشتند. بیماران را در طول درمان از نظر واکنش های پوستی از نزدیک تحت نظر بگیرید. کورتیکواستروئیدها و آنتی هیستامین های موضعی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده اند در نظر بگیرید. برای واکنش‌های پوستی درجه 2 مداوم یا مکرر، توقف PADCEV را تا درجه 1 ≤ در نظر بگیرید. PADCEV را خودداری کنید و برای مراقبت های تخصصی مشکوک به SJS، TEN یا واکنش های پوستی درجه 3 مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به SJS یا TEN تایید شده PADCEV را برای همیشه قطع کنید. یا واکنش های پوستی درجه 4 یا عود کننده درجه 3 [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.2 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی و کتواسیدوز دیابتی (DKA)، از جمله وقایع کشنده، در بیماران مبتلا به دیابت ملیتوس قبلی و بدون آن که با PADCEV درمان شده بودند، رخ داد. بیماران با هموگلوبین پایه A1C ≥8٪ از آزمایشات بالینی حذف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی PADCEV به‌عنوان یک عامل، 17 درصد از 720 بیمار تحت درمان با PADCEV، هیپرگلیسمی با هر درجه‌ای داشتند. 7 درصد بیماران دچار هیپرگلیسمی درجه 3-4 شدند (درجه 3: 6.5٪، درجه 4: 0.6٪). حوادث کشنده هیپرگلیسمی و کتواسیدوز دیابتی در هر یک از بیماران (0.1%) رخ داد. بروز هیپرگلیسمی درجه 3-4 در بیماران با شاخص توده بدنی بالاتر و در بیماران با A1C پایه بالاتر به طور مداوم افزایش یافت. میانگین زمان شروع هیپرگلیسمی 0.5 ماه بود (محدوده: 0 تا 20 ماه). هایپرگلیسمی منجر به قطع PADCEV در 0.7٪ از بیماران شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پنج درصد (5%) از بیماران برای درمان هیپرگلیسمی نیاز به شروع انسولین درمانی داشتند. از بیمارانی که انسولین درمانی را برای درمان هیپرگلیسمی شروع کردند، 66 درصد (35/23) تا زمان آخرین ارزیابی، انسولین را قطع کردند. سطح گلوکز خون در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت را به دقت کنترل کنید. اگر گلوکز خون (بیش از 250 میلی گرم در دسی لیتر) افزایش یافت، از مصرف داروی PADCEV خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.3 پنومونیت/بیماری بینابینی ریه (ILD) پنومونیت/ILD شدید، تهدید کننده حیات یا کشنده در بیماران تحت درمان با PADCEV رخ داده است. هنگامی که PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC تجویز شد، 7٪ از 570 بیمار تحت درمان با درمان ترکیبی، پنومونیت/ILD با هر درجه و 1.8٪ دارای درجه 3-4 بودند. میانگین زمان شروع هر پنومونی درجه یک/ILD 3.2 ماه (محدوده: 0.7 تا 13 ماه) بود. هنگامی که PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC تجویز شد، 10٪ از 564 بیمار تحت درمان با درمان ترکیبی، پنومونیت/ILD با هر درجه و 4٪ دارای درجه 3-4 بودند. یک رویداد کشنده پنومونیت/ILD در دو بیمار (4/0%) رخ داد. بروز پنومونیت/ILD، از جمله وقایع شدید، در زمانی که PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی تجویز می‌شد، در مقایسه با PADCEV به عنوان یک دارو، با سرعت بیشتری رخ داد. میانگین زمان شروع هر پنومونی درجه یک/ILD 4 ماه بود (محدوده: 0.3 تا 26 ماه). در کارآزمایی‌های بالینی PADCEV به‌عنوان یک دارو، 3٪ از 720 بیمار تحت درمان با PADCEV دارای پنومونی/ILD با هر درجه و 0.8٪ دارای درجه 3-4 بودند. میانگین زمان شروع هر پنومونی درجه یک/ILD 2.9 ماه (محدوده: 0.6 تا 6 ماه) بود. در معاینات رادیولوژیک بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های نشان‌دهنده پنومونیت/ILD مانند هیپوکسی، سرفه، تنگی نفس یا ارتشاح بینابینی کنترل کنید. ارزیابی و حذف علل عفونی، نئوپلاستیک و سایر این علائم و نشانه ها از طریق بررسی های مناسب. PADCEV را برای بیمارانی که به پنومونیت/ILD درجه 2 مبتلا می‌شوند خودداری کنید و دوز را کاهش دهید. در تمام بیماران مبتلا به پنومونیت/ILD درجه 3 یا 4، PADCEV را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 نوروپاتی محیطی هنگامی که PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC تجویز شد، 42 درصد از 570 بیمار تحت درمان با درمان ترکیبی نوروپاتی محیطی با هر درجه، 14 درصد نوروپاتی درجه 2 و 3 درصد نوروپاتی درجه 3 داشتند. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی درجه 2 ≥ 4.9 ماه بود (محدوده: 0.2 تا 23 ماه) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که نوروپاتی را تجربه کردند و داده‌های مربوط به بهبودی را داشتند (239=n)، 41 درصد بهبودی کامل داشتند و 59 درصد بیماران در آخرین ارزیابی نوروپاتی باقیمانده داشتند. از بیماران مبتلا به نوروپاتی باقیمانده در آخرین ارزیابی، 30٪ (42/142) نوروپاتی درجه ≥2 داشتند. وقتی PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC تجویز شد، 67 درصد از 564 بیمار تحت درمان با درمان ترکیبی، نوروپاتی محیطی با هر درجه، 36 درصد نوروپاتی درجه 2 و 7 درصد نوروپاتی درجه 3 داشتند. بروز نوروپاتی محیطی در زمانی که PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی تجویز شد در مقایسه با PADCEV به عنوان یک داروی منفرد، با سرعت بیشتری رخ داد. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی درجه ≥2 6 ماه (محدوده: 0.3 تا 25 ماه) بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که نوروپاتی را تجربه کردند و داده‌های مربوط به بهبودی (n=373) را داشتند، 13٪ وضوح کامل و 87٪ از بیماران نوروپاتی باقیمانده در آخرین ارزیابی داشتند. از بیماران مبتلا به نوروپاتی باقیمانده در آخرین ارزیابی، 45٪ (146/326) نوروپاتی درجه 2 داشتند. نوروپاتی محیطی در 53٪ از 720 بیمار تحت درمان با PADCEV به عنوان یک عامل در کارآزمایی های بالینی رخ داد که 38٪ با نوروپاتی حسی، 8٪ با ضعف عضلانی و 7٪ با نوروپاتی حرکتی بودند. 30 درصد از بیماران واکنش های درجه 2 و 5 درصد واکنش های درجه 3-4 را تجربه کردند. نوروپاتی محیطی در بیماران تحت درمان با PADCEV با یا بدون نوروپاتی محیطی از قبل وجود داشت. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی درجه 2 ≥ 4.9 ماه (محدوده: 0.1 تا 20 ماه) بود. نوروپاتی منجر به قطع درمان در 6٪ از بیماران شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. از بیمارانی که نوروپاتی را تجربه کرده‌اند و داده‌های مربوط به بهبودی (n=296) را داشتند، 11٪ وضوح کامل و 89٪ نوروپاتی باقیمانده در زمان آخرین ارزیابی خود داشتند. از بیماران مبتلا به نوروپاتی باقیمانده در آخرین ارزیابی، 50٪ (132/262) نوروپاتی درجه 2 داشتند. بیماران را از نظر علائم نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید و در صورت بروز نوروپاتی محیطی، قطع دوز یا کاهش دوز PADCEV را در نظر بگیرید. در بیمارانی که به نوروپاتی محیطی درجه ≥ 3 مبتلا می شوند، به طور دائم PADCEV را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 اختلالات چشمی اختلالات چشمی در 40 درصد از 384 بیمار تحت درمان با PADCEV به عنوان یک داروی منفرد در کارآزمایی های بالینی که در آنها معاینات چشم پزشکی برنامه ریزی شده بود، گزارش شد. اکثر این وقایع قرنیه را درگیر می‌کردند و شامل حوادث مرتبط با خشکی چشم مانند کراتیت، تاری دید، افزایش اشکی، ورم ملتحمه، کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال و کراتوپاتی بود. علائم خشکی چشم در 30% بیماران و تاری دید در 10% بیماران در طول درمان با PADCEV رخ داد. میانگین زمان شروع اختلال چشمی علامتدار 1.7 ماه (محدوده: 0 تا 30.6 ماه) بود. بیماران را از نظر اختلالات چشمی تحت نظر بگیرید. برای پیشگیری از خشکی چشم و در صورت بروز علائم چشمی یا برطرف نشدن علائم چشمی، اشک مصنوعی را در نظر بگیرید. اگر بعد از معاینه چشمی نشان داده شد، درمان با استروئیدهای موضعی چشم را در نظر بگیرید. قطع دوز یا کاهش دوز PADCEV را برای اختلالات چشمی علامت دار در نظر بگیرید.

5.6 برون ریزی در محل انفوزیون واکنش های پوستی و بافت نرم ثانویه پس از تزریق PADCEV مشاهده شده است. از 720 بیمار تحت درمان با PADCEV به عنوان یک عامل در آزمایشات بالینی، 1٪ از بیماران واکنش های پوستی و بافت نرم را تجربه کردند، از جمله 0.3٪ که واکنش های درجه 3-4 را تجربه کردند. ممکن است واکنش ها به تعویق بیفتد. اریتم، تورم، افزایش دما و درد تا 7-2 روز پس از اکستروازاسیون بدتر شد و در عرض 4-1 هفته پس از پیک بهبود یافت. دو بیمار (0.3٪) واکنش های اکستروازاسیون با سلولیت ثانویه، تاول، یا لایه برداری ایجاد کردند. قبل از شروع PADCEV از دسترسی کافی وریدی اطمینان حاصل کنید و از نظر برون‌روی احتمالی در طول تجویز نظارت کنید. در صورت بروز تخليه، انفوزيون را قطع كرده و از نظر عوارض جانبي كنترل كنيد.

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌ها در حیوانات، PADCEV می‌تواند در صورت تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز انفورتوماب ودوتین-ejfv به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث سمیت مادر، مرگ جنینی، ناهنجاری‌های ساختاری و ناهنجاری‌های اسکلتی در مواجهه مادری مشابه با مواجهه بالینی در دوز توصیه شده برای انسان 1.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم شد. بیماران را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PADCEV و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PADCEV و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش‌های پوستی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• هایپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• پنومونیت/بیماری بینابینی ریه (ILD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• اختلالات چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• اکستراوازیشن در محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، (≥20%) عبارت بودند از:
• PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC: کاهش هموگلوبین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، بثورات پوستی، افزایش کراتینین، کاهش لنفوسیت ها، خستگی، خارش، کاهش سدیم، نوروپاتی محیطی، افزایش پتاسیم، اسهال، آلوپسی، اختلالات گوارشی، کاهش اشتها، کاهش اشتها، کاهش اشتها گلوکز، کاهش وزن، کاهش پتاسیم، هایپرگلیسمی، کاهش فسفات و کاهش نوتروفیل ها. (6.1)
• PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC: افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش کراتینین، بثورات، افزایش گلوکز، نوروپاتی محیطی، افزایش لیپاز، کاهش لنفوسیت ها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش هموگلوبین، خستگی، کاهش سدیم، کاهش فسفات، کاهش آلبومین، خارش، کاهش وزن، اسهال، کاهش اشتها، کاهش وزن کاهش نوتروفیل، کاهش یافت پتاسیم، خشکی چشم، حالت تهوع، یبوست، افزایش پتاسیم، دیسگوزی، عفونت ادراری و کاهش پلاکت. (6.1)
• PADCEV به عنوان یک نماینده واحد: افزایش گلوکز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش لنفوسیت ها، افزایش کراتینین، بثورات پوستی، خستگی، نوروپاتی محیطی، کاهش آلبومین، کاهش هموگلوبین، آلوپسی، کاهش اشتها، کاهش نوتروفیل ها، کاهش سدیم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش دی اکسیر اورات، خشکی چشم، دیسگوزی، یبوست، افزایش یافته است لیپاز، کاهش وزن، کاهش پلاکت، درد شکم و خشکی پوست. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Astellas Pharma US, Inc. به شماره 1-800-727-7003 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض PADCEV 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC در 570 بیمار در EV-303 (NCT03924895) و EV-304 (درمان NCT044/mU) بیماران در EV-302 (NCT04223856) و EV-103 (NCT03288545). PADCEV به عنوان یک داروی منفرد با mg/kg 25/1 در 720 بیمار در EV-301 (NCT03474107)، EV-201 (NCT03219333)، EV-203 (NCT04995419)، EV-101 (NCT0202091) (NCT03070990). اختلالات چشمی نشان دهنده 384 بیمار در EV-201، EV-101 و EV-102 است. در بین 570 بیمار دریافت کننده PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC، شایع ترین عوارض جانبی (20٪) از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش هموگلوبین، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، راش، افزایش کراتینین، کاهش اسیدهای چرب، کاهش کراتینین، کاهش اسیدهای چرب اسیدی، اوری‌مپینین، کاهش اسیدهای چرب اسیدی نوروپاتی محیطی، افزایش پتاسیم، اسهال، آلوپسی، دیسگوزی، کاهش اشتها، حالت تهوع، یبوست، عفونت ادراری، خشکی چشم، افزایش گلوکز، کاهش وزن، کاهش پتاسیم، هایپرگلیسمی، کاهش فسفات و کاهش نوتروفیل ها. از بین 564 بیمار دریافت کننده PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC، 59٪ به مدت 6 ماه بیشتر در معرض PADCEV و 24٪ برای 12 ماه بیشتر در معرض PADCEV قرار گرفتند. در این جمعیت جمع‌آوری شده، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش کراتینین، بثورات پوستی، افزایش گلوکز، نوروپاتی محیطی، افزایش لیپاز، کاهش لنفوسیت‌ها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش هموگلوبین، کاهش هموگلوبین، کاهش میزان هموگلوبین، کاهش میزان گلوکز، آلبومین، خارش، اسهال، آلوپسی، کاهش وزن، کاهش اشتها، افزایش اورات، کاهش نوتروفیل، کاهش پتاسیم، خشکی چشم، حالت تهوع، یبوست، افزایش پتاسیم، دیسگوزی، عفونت ادراری و کاهش پلاکت. از بین 720 بیمار دریافت کننده PADCEV به عنوان یک دارو، 37 درصد به مدت 6 ماه بیشتر و 14 درصد به مدت 12 ماه بیشتر در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (20 درصد) از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، افزایش گلوکز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش لنفوسیت‌ها، افزایش کراتینین، بثورات پوستی، خستگی، نوروپاتی محیطی، کاهش آلبومین، کاهش هموگلوبین، آلوپسی، کاهش میزان هموگلوبین، کاهش اشتها، کاهش اشتها آلانین آمینوترانسفراز، کاهش فسفات، اسهال، تهوع، خارش، افزایش اورات، خشکی چشم، دیسگوزی، یبوست، افزایش لیپاز، کاهش وزن، کاهش پلاکت، درد شکم و خشکی پوست. داده‌های شرح داده‌شده در بخش زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی از EV-302، گروه افزایش دوز، گروه A و کوهورت K EV-103، EV-303، و EV-304 است. بیماران از EV-302 و EV-103 PADCEV 1.25 mg/kg را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. بیماران از EV-303 و EV-304 PADCEV mg/kg 1.25 را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی به مدت 9 سیکل یا تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. داده‌های شرح‌داده‌شده در بخش زیر همچنین نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض PADCEV به‌عنوان یک عامل منفرد از یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی‌سازی شده (EV-301) و گروه 1 و گروه 2 یک کارآزمایی با برچسب باز، تک بازو، دو گروه (EV-201) است. بیماران PADCEV 1.25 mg/kg را تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. درمان نئوادجوانتی و کمکی بیماران مبتلا به MIBC که EV-304 واجد شرایط سیس پلاتین هستند ایمنی PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان درمان نئوادجوانت و ادامه پس از سیستکتومی رادیکال (RC) به عنوان درمان کمکی در یک کنترل سه‌گانه، چندبرچسب و تصادفی فعال مورد بررسی قرار گرفت. (EV-304) در بیماران مبتلا به MIBC که قبلاً درمان نشده بودند و واجد شرایط بودند برای شیمی درمانی مبتنی بر سیس پلاتین بیماران PADCEV 1.25 mg/kg را در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی (403=n) قبل و بعد از RC با تشریح غدد لنفاوی لگن (PLND) یا شیمی درمانی (جمسیتابین با سیس پلاتین) قبل از RC با PLND (n=396) دریافت کردند (14 مطالعات بالینی را ببینید). برای 403 بیمار که PADCEV در مرحله نئوادجوانت دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض PADCEV 2.3 ماه (محدوده: 0.03 تا 4 ماه) و تعداد متوسط ​​چرخه PADCEV 4 (محدوده: 1، 4) در فاز نئوادجوانت بود. از 262 بیمار که درمان کمکی را در PADCEV در ترکیب با بازوی pembrolizumab دریافت کردند، 225 بیمار PADCEV دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض PADCEV 3 ماه (محدوده: 0.03 تا 18.3 ماه) و میانگین تعداد سیکل های PADCEV 5 (محدوده: 1، 5) برای بیمارانی بود که PADCEV را در مرحله کمکی دریافت کردند. در میان فازهای ترکیبی نئوادجوانت و ادجوانت (n=403)، تعداد متوسط ​​سیکل‌های PADCEV 6 (محدوده: 1، 9) از 9 سیکل برنامه‌ریزی‌شده بود. جدول 5 شایع ترین (≥20%) عوارض جانبی را در EV-304 خلاصه می کند. جدول 5. عوارض جانبی ≥20٪ (همه درجات) در بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در EV-304 واکنش نامطلوب حین عمل PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی n=403 Grant 403 Neoadjumab69 درجه بندی بر اساس NCI CTCAE v5.0. % درجه 3-4 % همه درجات % درجه 3-4 % اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش شامل چندین اصطلاح است. 63 12 9 0.3 خارش 46 3.2 4.5 0 آلوپسی 32 0.5 11 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 48 2.7 49 2.3 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 43 3 11 0.820 دیژی 20. اختلالات گوارشی اسهال 36 3.2 16 1.3 تهوع 28 1 47 0.5 یبوست 27 0.7 37 0.5 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 29 1 18 0.5 هیپرگلیسمی 2087 عفونت ها و هجوم ها عفونت دستگاه ادراری 25 10 21 10 اختلالات چشمی خشکی چشم 25 0 1.3 0 بررسی ها کاهش وزن 22 2.5 6 0.3 عوارض جانبی مرتبط بالینی (<20%) شامل خشکی پوست (16%)، استفراغ (13%) (13%) (13 درصد، هیپوتیتیس 2 درصد، هیپوتیروئیدی 1%) هایپرپیگمانتاسیون (3.5٪)، میوزیت (0.7٪)، خارج شدن از محل تزریق (0.5٪)، و میاستنی گراویس (0.2٪). جدول 6. ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی گزارش شده در ≥20٪ (همه درجات) از بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در EV-304 ناهنجاری آزمایشگاهی مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی و 399 pembrolizumab استفاده شده از 309 به varinom به محاسبه شد. نرخ شیمی درمانی از 388 تا 393 بر اساس متغیر بود تعداد بیماران با ارزش پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان. PADCEV بعد از عمل همراه با پمبرولیزوماب نئوادجوانت جمسیتابین داخل وریدی با سیس پلاتین همه درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v5.0. % گرید 3-4 % همه درجات % درجه 3-4 % هماتولوژی کاهش هموگلوبین 70 8 92 20 کاهش لنفوسیت ها 52 17 46 11 کاهش نوتروفیل ها 32 13 75 40 شیمی افزایش ترانسفر 2 ترانسفر 39 . آلانین آمینوترانسفراز 67 8 30 0 افزایش کراتینین 49 8 53 6 کاهش سدیم 43 4.2 39 1.3 کاهش آلبومین 42 3.3 36 1.8 افزایش پتاسیم 35 4.7 کاهش پتاسیم 31 22 3 20 2.8 فاز نئوادجوانت EV-304 در مجموع 403 بیمار حداقل یک دوز PADCEV را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان درمان نئوادجوانت قبل از دریافت RC دریافت کردند. در مرحله نئوادجوانت، عوارض جانبی جدی در 27 درصد از بیمارانی که PADCEV را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند، رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥1.5٪) بثورات (3.2٪)، پنومونیت / ILD (2.2٪)، و اسهال (1.7٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.7٪ از بیماران، از جمله سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد (0.5٪) و پنومونی COVID-19، ایست قلبی، ذات الریه، شوک سپتیک و اوروسپسیس (هر کدام 0.2٪) رخ داد. عوارض جانبی کشنده دیگری در 2 بیمار در مرحله پس از جراحی قبل از شروع درمان کمکی، از جمله ذات الریه و سپسیس (هر کدام 1 بیمار) گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع PADCEV در فاز نئوادجوانت در 21 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) که منجر به قطع PADCEV شد، نوروپاتی محیطی (5%) و راش (3.5%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز PADCEV در مرحله نئوادجوانت در 35٪ از بیماران رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دوز PADCEV شد، بثورات پوستی (10%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (4%)، نوتروپنی (3.7%) و هیپرگلیسمی (3%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز PADCEV در فاز نئوادجوانت در 15٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) که منجر به کاهش دوز PADCEV شد، راش (9%) و خارش (2%) بود. از 403 بیمار در PADCEV در ترکیب با بازوی پمبرولیزوماب داخل وریدی که درمان نئوادجوانت دریافت کردند، 13 بیمار (3.2٪) به دلیل عوارض جانبی جراحی دریافت نکردند. عوارض جانبی که منجر به لغو جراحی شد عبارت بودند از: سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد (0.5%) و آدنوکارسینوم کولون، پنومونی COVID-19، ایست قلبی، بیماری مزمن انسدادی ریه، بیماری عروق کرونر، گلومرولونفریت، بیماری ریه با واسطه ایمنی، پنومونیوموناپیتیس، و پنومونوموناپیتیس (هر کدام 0.2 درصد). از 351 بیمار که درمان نئوادجوانت را با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند و تحت RC قرار گرفتند، 26 نفر (7٪) به دلیل عوارض جانبی تاخیر در عمل جراحی را تجربه کردند (معین شده به عنوان زمان از آخرین درمان نئوادجوانت تا جراحی بیش از 8 هفته). فاز کمکی EV-304 بیمارانی که عمل جراحی انجام ندادند، واجد شرایط درمان کمکی نبودند. از 351 بیمار که تحت عمل جراحی قرار گرفتند، 225 بیمار درمان کمکی با PADCEV با یا بدون پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند. از 126 بیمار که PADCEV کمکی دریافت نکردند، قطع PADCEV قبل از مرحله ادجوانت به دلیل یک عارضه جانبی در 65 بیمار بود. در مرحله کمکی، عوارض جانبی جدی در 36٪ از بیماران دریافت کننده PADCEV رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥1.5٪) در مرحله کمکی در بیمارانی که PADCEV کمکی دریافت کردند شامل عفونت دستگاه ادراری (8٪)، سپسیس (2.2٪) و اسهال، هیپرگلیسمی، پنومونیت/ILD و اوروسپسیس (هر کدام 1.8٪) بود. عوارض جانبی کشنده در مرحله کمکی در بیمارانی که PADCEV کمکی دریافت کردند در 1/3 درصد از بیماران رخ داد و شامل ایست قلبی، مرگ، سوراخ شدن زخم اثنی عشر، پانکراتیت حاد، نارسایی کلیوی، سرطان ریه سلول کوچک و سندرم شوک سمی (هر کدام 0.4 درصد) بود. عوارض جانبی منجر به قطع PADCEV در مرحله کمکی در 16٪ از بیمارانی که PADCEV را در مرحله کمکی دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) که منجر به قطع PADCEV شد عبارت بودند از راش (3.6%)، نوروپاتی محیطی (1.8%) و عفونت دستگاه ادراری (1.3%). عوارض جانبی منجر به قطع دوز PADCEV در فاز کمکی در 34٪ از بیمارانی که PADCEV را در فاز کمکی دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دوز PADCEV شد، اسهال و عفونت ادراری (هر کدام 5%)، بثورات پوستی (4%) و COVID-19 (2.7%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز PADCEV در مرحله کمکی در 5٪ از بیمارانی که PADCEV را در فاز کمکی دریافت کردند رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی (بیش از 1%) که منجر به کاهش دوز PADCEV در فاز کمکی شد شامل راش (1.3%) بود. درمان نئوادجوانتی و کمکی بیماران مبتلا به MIBC که EV-303 فاقد سیس پلاتین هستند ایمنی PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان درمان نئوادجوانت و پس از RC به عنوان درمان کمکی در یک برچسب باز، سه‌گانه، تصادفی‌سازی نشده، در بیماران قبلی با BC30 مورد ارزیابی قرار گرفت. کسانی که واجد شرایط دریافت سیس پلاتین نبودند یا آن را رد کردند شیمی درمانی بیماران PADCEV 1.25 mg/kg را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی (167=n) قبل و بعد از RC با PLND یا RC با PLND به تنهایی (159=n) دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای 167 بیمار که PADCEV را در مرحله نئوادجوانت دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض PADCEV 1.6 ماه بود (محدوده: 0.03 تا 2.8 ماه) و میانگین تعداد سیکل های PADCEV 3 (محدوده: 1، 3) در فاز نئوادجوانت بود. از 100 بیمار که درمان کمکی در بازوی ترکیبی PADCEV دریافت کردند، 92 بیمار PADCEV را دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض PADCEV 3.7 ماه (محدوده: 0.03 تا 7.6 ماه) و میانگین تعداد چرخه PADCEV 6 (محدوده: 1، 6) برای بیمارانی که PADCEV را در مرحله کمکی دریافت کردند. در میان فازهای ترکیبی نئوادجوانت و ادجوانت (167=n)، تعداد متوسط ​​سیکل‌های PADCEV 5 (محدوده: 1، 9) از 9 سیکل برنامه‌ریزی‌شده بود. جدول 7 شایع ترین (≥20٪) عوارض جانبی در EV-303 را خلاصه می کند. جدول 7. عوارض جانبی ≥20% (همه درجات) در بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در EV-303 واکنش نامطلوب PADCEV حین عمل در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی n=167 RC با PLND با PLND به تنهایی Gra44E n=15. % درجه 3-4 % همه درجات % درجه 3-4 % اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل چندین اصطلاح است. 54 7 1.3 0 خارش 47 3 0 0 آلوپسی 35 0.6 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 47 4.2 6 0.6 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 39 3 1.9 0 اختلالات گوارشی 0.300 5 3.1 1.3 یبوست 28 1.8 8 0 تهوع 26 1.2 8 0.6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 28 0.6 1.9 0 عفونت و عفونت ادراری عفونت دستگاه 24 12 13 11 اختلالات چشمی خشکی چشم 21 0 0 0 بررسی ها کاهش وزن 20 0 3.1 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی (<20%) شامل خشکی پوست (15%)، کم کاری تیروئید (14%)، استفراغ (9.2%)، پنومونیت 3% (هیپرپیگمنت/ILD) موضعی پنومونیت/ILD اکستروازاسیون (1.2٪)، و میاستنی گراویس و میوزیت (0.6٪ هر کدام). جدول 8. ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی گزارش شده در ≥20٪ (همه درجات) از بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ناهنجاری آزمایشگاهی EV-303 مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان PADCEV در ترکیب با وریدی pembrolizumab و نرخ مورد استفاده برای محاسبه pembrolizumab 16 بود. PLND به تنهایی از 110 تا 121 بر اساس تعداد متغیر بود بیماران با ارزش پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان. PADCEV بعد از عمل در ترکیب با پمبرولیزوماب RC داخل وریدی با PLND به تنهایی همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.03. % درجه 3-4 % همه نمرات % درجه 3-4 % شیمی افزایش گلوکز 72 12 24 1.7 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 55 6 11 1.8 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 53 4.8 13 0.9 2715 افزایش یافته است. کاهش سدیم 44 13 18 7 افزایش پتاسیم 39 7 20 6 کاهش فسفات 26 6 1.8 0 هماتولوژی کاهش هموگلوبین 60 13 48 8 کاهش لنفوسیت ها 40 8 40 8 نئونژوآاز EV-303 در مجموع 167 بیمار حداقل یک دوز PADCEV را در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان درمان نئوادجوانت قبل از دریافت RC دریافت کردند. در مرحله نئوادجوانت، عوارض جانبی جدی در 27 درصد از بیمارانی که PADCEV را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند، رخ داد. شایع ترین (≥2%) عوارض جانبی جدی عفونت ادراری (3.6%) و هماچوری (2.4%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.2٪ از بیماران از جمله میاستنی گراویس و TEN (هر کدام 0.6٪) رخ داد. عوارض جانبی کشنده اضافی در 2.7٪ از بیماران در مرحله پس از جراحی قبل از شروع درمان کمکی، از جمله سپسیس و انسداد روده (1.4٪) گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع PADCEV در فاز نئوادجوانت در 22 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) که منجر به قطع PADCEV شد عبارت بودند از راش (4.8%)، نوروپاتی محیطی (2.4%) و اسهال، دیسگوزی، خستگی، خارش و TEN (هر کدام 1.2%). عوارض جانبی منجر به قطع دوز PADCEV در مرحله نئوادجوانت در 29٪ از بیماران رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دوز PADCEV شد، راش (8%)، نوتروپنی (3.6%)، هیپرگلیسمی (3%) و خستگی و نوروپاتی محیطی (2.4%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز PADCEV در فاز نئوادجوانت در 13 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) که منجر به کاهش دوز PADCEV شد عبارت بودند از راش (4.8%)، خارش (1.8%) و نوروپاتی محیطی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش اشتها، خستگی، نوتروپنی و کاهش وزن (هر کدام 1.2%). از 167 بیمار در PADCEV در ترکیب با بازوی پمبرولیزوماب داخل وریدی که درمان نئوادجوانت دریافت کردند، 7 بیمار (4.2٪) به دلیل عوارض جانبی جراحی دریافت نکردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به لغو جراحی شد، انفارکتوس حاد میوکارد، سرطان مجرای صفراوی، سرطان روده بزرگ، دیسترس تنفسی، عفونت دستگاه ادراری و مرگ و میر ناشی از میاستنی گراویس و TEN (هر کدام 0.6٪) بود. از 146 بیمار که درمان نئوادجوانت را با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند و تحت RC قرار گرفتند، 6 بیمار (4.1٪) به دلیل عوارض جانبی تاخیر در عمل جراحی را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان زمان از آخرین درمان نئوادجوانت تا جراحی بیش از 8 هفته). فاز کمکی EV-303 بیمارانی که عمل جراحی انجام ندادند، واجد شرایط درمان کمکی نبودند. از 146 بیمار که تحت عمل جراحی قرار گرفتند، 92 بیمار درمان کمکی با PADCEV با یا بدون پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند. از 54 بیمار که PADCEV کمکی دریافت نکردند، قطع PADCEV قبل از مرحله کمکی به دلیل یک عارضه جانبی در 27 بیمار بود. در مرحله کمکی، عوارض جانبی جدی در 43 درصد از بیماران دریافت کننده PADCEV رخ داد. شایع ترین (≥2٪) عوارض جانبی جدی عفونت ادراری (8٪)، آسیب حاد کلیه، پیلونفریت، و اوروسپسیس (هر کدام 4.3٪)، و هیپوکالمی، انسداد روده، و سپسیس (2.2٪ هر کدام) بود. عوارض جانبی کشنده در 8 درصد از بیمارانی که PADCEV را در فاز کمکی دریافت کردند، از جمله اوروسپسیس، خونریزی داخل جمجمه، مرگ، انفارکتوس میوکارد، سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد و پنومونی کاذب (هر کدام 1.1 درصد) رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع PADCEV در مرحله کمکی در 28٪ از بیمارانی که PADCEV را در مرحله کمکی دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع PADCEV شد، نوروپاتی محیطی (5%) و راش (4.3%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز PADCEV در فاز کمکی در 39٪ از بیمارانی که PADCEV را در مرحله کمکی دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دوز PADCEV شد عبارت بودند از: بثورات پوستی (7%)، اسهال و عفونت ادراری (هر کدام 5%)، خستگی (4.3%)، خارش (3.3%) و نوروپاتی محیطی و پیلونفریت (هر کدام 2.2%). عوارض جانبی منجر به کاهش دوز PADCEV در مرحله کمکی در 8٪ از بیمارانی که PADCEV را در فاز کمکی دریافت کردند رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی (≥2%) که منجر به کاهش دوز PADCEV شد کاهش وزن (2.2%) بود. LA/mUC EV-302 که قبلاً درمان نشده بود ایمنی PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی و چند مرکزی (EV-302) در بیماران مبتلا به la/mUC مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران PADCEV mg/kg 25/1 و پمبرولیزوماب (440=n) یا جمسیتابین و شیمی درمانی پلاتین (سیس پلاتین یا کربوپلاتین) (433 نفر) دریافت کردند. در میان بیمارانی که PADCEV و pembrolizumab دریافت کردند، میانگین مدت مواجهه با PADCEV 7 ماه بود (محدوده: 0.3 تا 31.9 ماه). عوارض جانبی جدی در 50 درصد از بیمارانی که با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی درمان شده بودند، رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥2%) عبارت بودند از راش (6%)، آسیب حاد کلیه (5%)، پنومونیت/ILD (4.5%)، عفونت ادراری (3.6%)، اسهال (3.2%)، ذات الریه (2.3%)، تب (2%) و هیپرگلیسمی (2%). عوارض جانبی کشنده در 3.9٪ از بیماران تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی از جمله نارسایی حاد تنفسی (0.7٪)، پنومونی (0.5٪)، و پنومونی / ILD (0.2٪) رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع PADCEV در 35٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع PADCEV شد، نوروپاتی محیطی (15%)، بثورات پوستی (4.1%) و پنومونیت/ILD (2.3%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز PADCEV در 73٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دوز PADCEV شد، نوروپاتی محیطی (22%)، بثورات پوستی (16%)، کووید-19 (10%)، اسهال (5%)، پنومونیت/ILD (4.8%)، خستگی (3.9%)، هیپرگلیسمی (3.6%) (3.6%)، پرآمینوترانس و افزایش آفراناز بود. (2.5%). عوارض جانبی منجر به کاهش دوز PADCEV در 42٪ از بیماران رخ داد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥2%) که منجر به کاهش دوز PADCEV شد، راش (16%)، نوروپاتی محیطی (13%) و خستگی (2.7%) بود. جدول 9 شایع ترین (≥15٪) عوارض جانبی را در EV-302 خلاصه می کند. جدول 9. عوارض جانبی ≥15% (همه درجات) در بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در EV-302 واکنش نامطلوب PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی n=440 شیمی درمانی n=433 همه درجه‌های N403E % درجه 3-4 % همه درجات % درجه 3-4 % اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل چندین اصطلاح است. 68 15 15 0 خارش 41 1.1 7 0 آلوپسی 35 0.5 8 0.2 خشکی پوست 17 0.2 1 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 51 6 57 7 پیرکسی 18 0.7 16 1.2 اختلال سیستم عصبی 1.2 1.2 0 دیسگوزی 21 0 9 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 33 1.8 26 1.8 اختلالات گوارشی اسهال 38 4.5 16 1.4 تهوع 26 1.6 41 2.8 یبوست 26 34 0.7 بررسی ها کاهش وزن 33 3.6 9 0.2 اختلالات چشمی خشکی چشم 24 0 2.1 0 عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه ادراری 21 5 19 8 عوارض جانبی مرتبط بالینی (<15%) شامل استفراغ (12%)، پنومونیتیس 10% و پنومونیتیت IL هیپرپیگمانتاسیون پوست (هر کدام 6٪)، خارج شدن از محل تزریق (1.8٪)، و میوزیت (0.5٪). جدول 10. ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی گزارش شده در ≥15٪ (همه درجات) از بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ناهنجاری آزمایشگاهی EV-302 مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 407 تا 439 بر اساس تعداد بیماران با حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. PADCEV در ترکیب با شیمی درمانی پمبرولیزوماب داخل وریدی همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.03. % گرید 3-4 % همه نمرات % درجه 3-4 % شیمی افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 75 5 39 3 افزایش کراتینین 71 3 68 3 افزایش گلوکز 66 14 54 5 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 49 دی 39 47 13 کاهش فسفات 44 9 36 9 کاهش آلبومین 39 2 35 0.5 کاهش پتاسیم 26 5 16 3 افزایش پتاسیم 24 1 36 4 افزایش کلسیم 21 1 1 14 کاهش لنفوسیت ها 58 15 59 17 کاهش هموگلوبین 53 7 89 33 کاهش نوتروفیل ها 30 9 80 50 بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند با LA/mUC که سیس پلاتین-عدم صلاحیت ترکیبی با EV-103 ایمنی با PADCEV ارزیابی شد. پمبرولیزوماب در یک کارآزمایی چند کوهورتی (EV-103) روی 121 بیمار مبتلا به la/mUC که واجد شرایط شیمی درمانی حاوی سیس پلاتین نبودند و در حداقل یک دوز PADCEV mg/kg 1.25 و پمبرولیزوماب [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض PADCEV 7 ماه (محدوده: 0.6 تا 33 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 50 درصد از بیمارانی که با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی درمان شده بودند، رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥2%) آسیب حاد کلیه (7%)، عفونت ادراری (7%)، اوروسپسیس (5%)، سپسیس (3.3%)، ذات الریه (3.3%)، هماچوری (3.3%)، پنومونیت/ILD (3.3%)، احتباس ادراری (2.5%) (2.5%) gravisa, 2. (2.5%)، میوزیت (2.5%)، کم خونی (2.5%) و افت فشار خون (2.5%). عوارض جانبی کشنده در 5٪ از بیماران تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی از جمله سپسیس (1.6٪)، درماتیت تاول (0.8٪)، میاستنی گراویس (0.8٪)، و پنومونیت / ILD (0.8٪) رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع PADCEV در 36٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع PADCEV شد، نوروپاتی محیطی (20%) و راش (6%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز PADCEV در 69٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به قطع دوز PADCEV شد، نوروپاتی محیطی (18%)، بثورات پوستی (12%)، افزایش لیپاز (6%)، پنومونیت/ILD (6%)، اسهال (4.1%)، آسیب حاد کلیه (3.3%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، چربی 3.3% (3%) (3.3%)، عفونت ادراری (3.3%)، افزایش آمیلاز (2.5%)، کم خونی (2.5%)، COVID-19 (2.5%)، هیپرگلیسمی (2.5%) و افت فشار خون (2.5%). عوارض جانبی منجر به کاهش دوز PADCEV در 45٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) که منجر به کاهش دوز PADCEV شد نوروپاتی محیطی (17%)، بثورات پوستی (12%)، خستگی (5%)، نوتروپنی (5%) و اسهال (4.1%) بود. جدول 11 شایع ترین (≥20٪) عوارض جانبی در EV-103 را خلاصه می کند. جدول 11. عوارض جانبی ≥20٪ (همه درجات) در بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در EV-103 واکنش نامطلوب PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی n=121 همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4. % درجه 3-4 % اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات شامل چندین اصطلاح است. 71 21 آلوپسی 52 0 خارش 40 3.3 خشکی پوست 21 0.8 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی 65 3.3 دیسگوزی 35 0 سرگیجه 23 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 60 11 کاهش وزن 60 محیطی اختلالات گوارشی اسهال 45 7 حالت تهوع 36 0.8 یبوست 27 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 38 0.8 عفونت ها و هجوم ها عفونت دستگاه ادراری 30 12 اختلالات چشمی خشکی چشم 25 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 23 1.7 عوارض جانبی مرتبط بالینی (<20%) شامل استفراغ (20%)، تب (18%)، هیپوتیروئیدیسم (11% IL)، هیپوتیروئیدی (11% IL) (8٪)، میاستنی گراویس (2.5٪)، میوزیت (3.3٪)، و خارج کردن محل تزریق (0.8٪). جدول 12. ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی ≥20٪ (همه درجات) در بیماران تحت درمان با PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ناهنجاری آزمایشگاهی EV-103 مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 114 تا 121 بر اساس یک مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متغیر بود. PADCEV در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.03. % درجه 3-4 % شیمی افزایش گلوکز 74 13 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 73 9 افزایش کراتینین 69 3.3 کاهش سدیم 60 19 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 60 7 افزایش لیپاز …

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌ها در حیوانات، PADCEV می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات انسانی در مورد استفاده از PADCEV در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز انفورتوماب ودوتین-ejfv به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث مسمومیت مادر، کشندگی جنین و جنین، ناهنجاری‌های ساختاری و ناهنجاری‌های اسکلتی در مواجهه مادری مشابه با قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده برای انسان 1.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم شد (داده‌ها را ببینید). بیماران را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه آزمایشی رشد جنین و جنین موش، تجویز انفورتوماب ودوتین-اجفو در روزهای 6 و 13 بارداری در طول دوره اندام زایی منجر به از دست دادن بستر کامل در تمام موش های باردار با دوز سمی مادرانه 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده در معرض انسان) شد. دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم (مشابه قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده برای انسان) منجر به مسمومیت مادر، کشندگی جنین و جنین و ناهنجاری های ساختاری می شود که شامل گاستروشیزیس، چرخش نادرست اندام عقبی، عدم وجود پاهای جلویی، اندام های داخلی نامناسب و قوس دهانه رحم جوش خورده است. علاوه بر این، ناهنجاری های اسکلتی (نامتقارن، جوش خورده، استخوانی ناقص و بدشکل استرنبرا، قوس گردن بد شکل و استخوانی شدن یک طرفه مرکز قفسه سینه) و کاهش وزن جنین مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود انفورتوماب ودوتین-ejfv در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با PADCEV و تا 3 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع درمان با PADCEV وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان PADCEV می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PADCEV و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PADCEV و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی با ترکیبات آنتی بادی دارویی حاوی MMAE (ADCs)، PADCEV ممکن است باروری زنان را مختل کند. اثر بر باروری قابل برگشت است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، PADCEV ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PADCEV در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 570 بیمار تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC، 45٪ (259=n) 65-74 سال و 22٪ (125=n) 75 سال یا بیشتر بودند. از 564 بیمار تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC، 44٪ (n=247) 65-74 سال و 26٪ (n=144) 75 سال یا بیشتر بودند. از 720 بیمار تحت درمان با PADCEV به عنوان یک دارو در کارآزمایی‌های بالینی، 39٪ (n=282) 65-74 سال و 24٪ (n=170) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد. بیماران 75 ساله یا بالاتر که تحت درمان با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی کشنده بیشتری را تجربه کردند. بروز عوارض جانبی کشنده در بیماران کمتر از 75 سال 3.6 درصد و در بیماران 75 سال یا بالاتر 11 درصد بود. بیماران 75 ساله یا بالاتر که با PADCEV همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی کشنده بیشتری را تجربه کردند. بروز عوارض جانبی کشنده در بیماران کمتر از 75 سال 4 درصد و در بیماران 75 سال یا بالاتر 7 درصد بود. بیماران 75 ساله یا بالاتر که تحت درمان با PADCEV به عنوان یک دارو قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی کشنده بیشتری را تجربه کردند. بروز عوارض جانبی کشنده در بیماران کمتر از 75 سال 6 درصد و در بیماران 75 سال یا بالاتر 11 درصد بود. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک PADCEV بین بیماران 65 ساله و مسن تر و بیماران جوان تر مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی از مصرف PADCEV در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 × ULN و هر AST) خودداری کنید. PADCEV فقط در تعداد محدودی از بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در ADC دیگری که حاوی MMAE است، فراوانی عوارض جانبی و مرگ و میر ≥ درجه 3 در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود.

12.1 مکانیسم عمل Enfortumab vedotin-ejfv یک ADC است. آنتی بادی یک کاپا IgG1 انسانی است که علیه نکتین-4، یک پروتئین چسبنده واقع در سطح سلول ها، هدایت می شود. مولکول کوچک، MMAE، یک عامل مختل کننده میکروتوبول است که از طریق یک پیوند دهنده قابل شکافت با پروتئاز به آنتی بادی متصل می شود. داده‌های غیر بالینی نشان می‌دهند که فعالیت ضد سرطانی انفورتوماب ودوتین-ejfv به دلیل اتصال ADC به سلول‌های بیان‌کننده نکتین-4، و به دنبال آن درونی‌سازی کمپلکس ADC-Nectin-4 و آزادسازی MMAE از طریق شکاف پروتئولیتیک است. انتشار MMAE شبکه میکروتوبولی را در سلول مختل می کند و متعاقباً باعث توقف چرخه سلولی و آپوپتوز می شود. ترکیب انفورتوماب vedotin-ejfv با یک آنتی بادی مسدودکننده PD-1 منجر به افزایش عملکرد سیستم ایمنی و افزایش فعالیت ضد توموری در مدل‌های تومور موش سیژنیک با بیان نکتین-4 شد.

12.2 فارماکودینامیک در یک تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ برای ایمنی، قرار گرفتن در معرض انفورتوماب vedotin-ejfv بیشتر با بروز بیشتر برخی از عوارض جانبی (مانند نوروپاتی محیطی درجه ≥2، هایپرگلیسمی درجه ≥3) همراه بود. رابطه مواجهه-پاسخ برای اثربخشی به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، PADCEV طولانی شدن QTc زیاد (بیش از 20 میلی ثانیه) نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Enfortumab vedotin-ejfv (ADC) پس از دوزهای تک و چندگانه در بیماران مبتلا به تومورهای جامد مشخص شد. فارماکوکینتیک ADC و MMAE غیر کونژوگه زمانی که پس از تجویز PADCEV به عنوان یک دارو و در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی پس از 1 چرخه درمانی ارزیابی شد، سازگار بود. پارامترهای مواجهه ADC و MMAE غیر کونژوگه (جزء سیتوتوکسیک انفورتوماب ودوتین-ejfv) در جدول 19 زیر خلاصه شده است. حداکثر غلظت ADC در نزدیکی پایان انفوزیون داخل وریدی مشاهده شد در حالی که حداکثر غلظت MMAE غیر کونژوگه تقریباً 2 روز پس از دوز PADCEV مشاهده شد. حداقل تجمع ADC و MMAE غیر کونژوگه پس از تجویز مکرر PADCEV در بیماران مشاهده شد. غلظت حالت پایدار ADC پس از 1 چرخه درمانی برای ADC به عنوان یک عامل واحد و در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی به دست آمد. جدول 19. پارامترهای قرار گرفتن در معرض ADC و MMAE غیر کونژوگه بعد از اولین چرخه درمانی 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم PADCEV دوز روزهای 1، 8 و 15 درجه سانتی گراد max = حداکثر غلظت، AUC 0-28d = منطقه زیر منحنی غلظت-زمان از زمان صفر تا 28 روز، روز قبل از دوز 28، C تا قبل از دوز 28 = روز. پارامتر ADC Mean (± SD) MMAE غیر کونژوگه میانگین (± SD) C max 28 (6.1) میکروگرم در میلی لیتر 5.5 (3.0) ng/mL AUC 0-28d 110 (26) میکروگرم∙d/mL 85 (50) ng/mL-20، 0.8d/ (0.18) میکروگرم در میلی لیتر 0.81 (0.88) نانوگرم در میلی لیتر توزیع میانگین تخمینی حجم توزیع حالت پایدار ADC پس از تجویز PADCEV 12.8 لیتر بود. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال پروتئین پلاسما به MMAE غیر کونژوگه از 68٪ تا 82٪ بود. حذف ADC و MMAE غیر کونژوگه کاهش چند نمایی را با نیمه عمر حذفی به ترتیب 3.6 روز و 2.6 روز نشان دادند. میانگین کلیرانس (CL) ADC و MMAE غیر کونژوگه به ​​ترتیب 0.11 L/h و 2.11 L/h بود. به نظر می رسد که حذف MMAE غیر کونژوگه با سرعت انتشار آن از ADC محدود می شود. متابولیسم کاتابولیسم ADC در انسان مطالعه نشده است. با این حال، انتظار می رود که تحت کاتابولیسم به پپتیدهای کوچک، اسیدهای آمینه، MMAE غیر کونژوگه، و کاتابولیت های مرتبط با MMAE غیر کونژوگه قرار گیرد. ADC MMAE را از طریق برش پروتئولیتیک آزاد می کند و MMAE غیر کونژوگه عمدتاً توسط CYP3A4 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع دفع ADC به طور کامل مشخص نشده است. پس از یک دوز از ADC دیگر که حاوی MMAE غیر کونژوگه است، 17٪ از کل MMAE غیر کونژوگه تجویز شده در مدفوع و 6٪ در ادرار در طی یک دوره 1 هفته ای، عمدتاً به شکل بدون تغییر، بازیابی شد. پروفایل دفع مشابه MMAE غیر کونژوگه پس از تجویز PADCEV انتظار می رود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ADC یا MMAE غیر کونژوگه بر اساس سن (24 تا 90 سال)، جنس، نژاد (سفید، آسیایی، یا سیاه)، نارسایی کلیوی و نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل 1 × 1 ULN و 1 بیلی روبین کل یا هر 1 ULN) شناسایی نشد. ≤ULN و AST >ULN). اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی با یا بدون دیالیز و نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 × ULN و هر AST) بر روی فارماکوکینتیک ADC یا MMAE غیر کونژوگه ناشناخته است. کارآزمایی‌های تداخل دارویی هیچ کارآزمایی بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی-دارویی ADC انجام نشده است. پیش‌بینی‌های مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK): P-gp دوگانه و مهارکننده قوی CYP3A4: استفاده همزمان از PADCEV با کتوکونازول (یک مهارکننده P-gp دوگانه و CYP3A4 قوی) پیش‌بینی می‌شود که 8% و 3% MMAE غیر کونژوگه را افزایش دهد. P-gp دوگانه و القاء کننده قوی CYP3A4: استفاده همزمان از PADCEV با ریفامپین (یک P-gp دوگانه و القاکننده قوی CYP3A4) پیش‌بینی می‌شود که MMAE C max غیرکونژوگه را تا 28% و AUC را تا 53% کاهش دهد. سوبستراهای حساس CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان PADCEV بر قرار گرفتن در معرض میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) تأثیری نداشته باشد. سیستم های انتقال دهنده مطالعات آزمایشگاهی: MMAE سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است و مهارکننده P-gp نیست.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADA در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود با بروز ADA در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات PADCEV یا سایر محصولات انفورتوماب ودوتین، جلوگیری می‌کند. ADA در طول دوره های درمان (تا 5.5 سال) در 9 مطالعه بالینی PADCEV به عنوان یک دارو یا در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در دوزهای توصیه شده مورد ارزیابی قرار گرفت. آنتی بادی های ضد انفورتوماب vedotin-ejfv در موارد زیر ایجاد شده اند:

• 3.7٪ (25/684) از بیمارانی که PADCEV را به عنوان یک دارو دریافت کردند.
• 1.3٪ (2/156) از بیمارانی که PADCEV را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان MIBC دریافت کردند.
• 7٪ (34/485) از بیمارانی که PADCEV را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان la/mUC دریافت کردند. به دلیل شیوع کم ADA، تأثیر ADA بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی PADCEV ناشناخته است.