انوکساپارین سدیم، ایزوپروپیل الکل

اطلاعات کامل نسخه را برای اطلاعات دوز و تجویز مشاهده کنید. (2)

2.1 ارزیابی قبل از درمان قبل از شروع درمان تزریقی انوکساپارین سدیم، همه بیماران را از نظر اختلال خونریزی ارزیابی کنید، مگر اینکه درمان فوری مورد نیاز باشد.

2.2 دوز جراحی شکم در بزرگسالان دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم 40 میلی گرم از طریق تزریق زیر جلدی یک بار در روز (با دوز اولیه 2 ساعت قبل از جراحی) در بیماران تحت عمل جراحی شکم و در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی است. مدت مصرف معمول 7 تا 10 روز است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جراحی تعویض مفصل ران یا زانو دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم 30 میلی گرم هر 12 ساعت است که از طریق تزریق زیر جلدی در بیماران تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو تجویز می شود. دوز اولیه را 12 تا 24 ساعت پس از جراحی تجویز کنید، مشروط بر اینکه هموستاز ایجاد شده باشد. مدت مصرف معمول 7 تا 10 روز است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. یک دوز انوکساپارین سدیم تزریقی 40 میلی گرم یک بار در روز به صورت زیر جلدی ممکن است برای جراحی تعویض مفصل ران تا 3 هفته در نظر گرفته شود. دوز اولیه را 12 (3±) ساعت قبل از جراحی تجویز کنید. بیماران پزشکی در طول بیماری حاد دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم 40 میلی گرم یک بار در روز است که از طریق تزریق زیر جلدی برای بیماران پزشکی در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی به دلیل محدودیت شدید تحرک در طول بیماری حاد تجویز می شود. مدت مصرف معمول 6 تا 11 روز است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. درمان ترومبوز ورید عمقی با یا بدون آمبولی ریه دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت به صورت زیر جلدی در بیماران مبتلا به ترومبوز ورید عمقی حاد بدون آمبولی ریوی است که می توانند در خانه در یک محیط سرپایی درمان شوند. دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت به صورت زیر جلدی یا 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به صورت زیر جلدی در همان زمان هر روز برای درمان بستری (بیمارستانی) بیماران مبتلا به ترومبوز ورید عمقی حاد با آمبولی ریوی حاد (آمبولی ریوی حاد آمبولی ریوی یا بیماران مبتلا به آمبولی ریوی حاد آمبولی ریوی) است. کاندیدای سرپایی نیستند درمان). در هر دو درمان سرپایی و بستری (بیمارستانی)، درمان با وارفارین سدیم را در صورت لزوم (معمولاً ظرف 72 ساعت پس از تزریق انوکساپارین سدیم) شروع کنید. تزریق انوکساپارین سدیم را حداقل به مدت 5 روز و تا زمانی که اثر ضد انعقادی خوراکی درمانی حاصل شود ادامه دهید (نسبت عادی سازی بین المللی 2 به 3). میانگین مدت تجویز 7 روز است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد با موج غیر کیو دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم 1 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت زیر جلدی هر 12 ساعت همراه با آسپرین درمانی خوراکی (100 تا 325 میلی گرم یک بار در روز) در بیماران مبتلا به آنژین ناپایدار یا انفارکتوس میوکاردیال غیرپایدار تجویز می شود. درمان با تزریق انوکساپارین سدیم به مدت حداقل 2 روز و تا تثبیت بالینی ادامه یابد. مدت زمان معمول درمان 2 تا 8 روز است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. درمان انفارکتوس حاد میوکارد با افزایش قطعه ST دوز توصیه شده تزریق انوکساپارین سدیم یک بولوس داخل وریدی منفرد 30 میلی گرم به اضافه یک دوز زیر جلدی 1 میلی گرم بر کیلوگرم و سپس 1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی هر 12 ساعت (حداکثر دوز 100 میلی گرم برای اولین بار برای دوز 100 میلی گرم در هر 12 ساعت). دوزهای باقیمانده) در بیماران مبتلا به افزایش حاد قطعه ST انفارکتوس میوکارد دوز را در بیماران بالای 75 سال کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. به جز موارد منع مصرف، به محض اینکه همه بیماران مبتلا به STEMI تشخیص داده شدند، آسپرین را تجویز کنید و دوز را با 75 تا 325 میلی گرم یک بار در روز ادامه دهید. هنگامی که همراه با یک ترومبولیتیک (ویژه فیبرین یا غیر فیبرین اختصاصی) تجویز می شود، تزریق انوکساپارین سدیم را بین 15 دقیقه قبل و 30 دقیقه پس از شروع درمان فیبرینولیتیک انجام دهید. مدت معمول درمان تزریقی انوکساپارین سدیم 8 روز یا تا زمان ترخیص از بیمارستان است. برای بیمارانی که با مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) درمان می‌شوند، اگر آخرین تزریق زیر جلدی انوکساپارین سدیم کمتر از 8 ساعت قبل از باد کردن بالون داده شود، نیازی به دوز اضافی نیست. اگر آخرین تزریق زیر جلدی انوکساپارین سدیم بیش از 8 ساعت قبل از باد کردن بالون داده شد، یک بولوس داخل وریدی 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم انوکساپارین سدیم تزریق کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی رژیم های پیشگیری و دوز درمانی توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) در جدول 1 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. جدول 1 رژیم های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) موارد مصرف رژیم دوز پیشگیری در جراحی شکم 30 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود پیشگیری در جراحی تعویض مفصل ران یا زانو 30 میلی گرم در بیماران تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو 30 میلی گرم یک بار در بیماران تحت عمل جراحی شکمی تجویز می شود. 30 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود درمان بستری ترومبوز ورید عمقی حاد با یا بدون آمبولی ریه، در صورت تجویز همراه با وارفارین سدیم 1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی یک بار در روز درمان سرپایی ترومبوز ورید عمقی حاد بدون آمبولی ریوی، هنگامی که همراه با وارفارین یک بار در روز تجویز می شود. پیشگیری از ایسکمیک عوارض آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد بدون موج Q، زمانی که همزمان با آسپرین 1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود. mg/kg دوز زیر جلدی و به دنبال آن mg/kg 1 تجویز می شود زیر جلدی یک بار در روز. درمان انفارکتوس حاد میوکارد با افزایش قطعه ST در بیماران سالمند بالای 75 سال، زمانی که همراه با آسپرین 1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود (بدون بولوس اولیه) اگرچه در بیماران با کلیرانس کراتینین بین 50 میلی لیتر تا 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه، تنظیم دوز توصیه نمی شود. 80 میلی لیتر در دقیقه، این بیماران را به طور مکرر برای علائم مشاهده کنید و علائم خونریزی

2.4 دوز توصیه شده برای بیماران سالمند مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد با افزایش قطعه ST برای درمان انفارکتوس حاد میوکارد با افزایش قطعه ST در بیماران سالمند بالای 75 سال، از بولوس وریدی اولیه استفاده نکنید. دوز را با 0.75 mg/kg زیر جلدی هر 12 ساعت شروع کنید (حداکثر 75 میلی گرم فقط برای دو دوز اول و به دنبال آن دوز 0.75 mg/kg برای دوزهای باقی مانده) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هیچ تنظیم دوز برای سایر اندیکاسیون ها در بیماران سالمند ضروری نیست مگر اینکه عملکرد کلیه مختل شده باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

2.5 تجویز از تزریق انوکساپارین سدیم با تزریق عضلانی خودداری کنید. تزریق انوکساپارین سدیم را فقط با تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی انجام دهید. تزریق انوکساپارین سدیم یک محلول استریل شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ است و مانند سایر فرآورده های دارویی تزریقی، قبل از تجویز باید از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی شود. هنگام استفاده از ویال های چند دوز تزریقی انوکساپارین سدیم از سرنگ توبرکولین یا معادل آن استفاده کنید تا از قطع حجم مناسب دارو اطمینان حاصل کنید. بیماران تنها پس از تشخیص پزشک مناسب و با پیگیری پزشکی، در صورت لزوم، می توانند خود تزریق را از طریق تزریق زیر جلدی انجام دهند. قبل از اجازه دادن به خود تزریق (با یا بدون کمک دستگاه تزریق) آموزش مناسبی را در مورد تکنیک تزریق زیر جلدی ارائه دهید. تکنیک تزریق زیر جلدی بیماران را در وضعیت خوابیده به پشت برای تجویز انوکساپارین سدیم با تزریق زیر جلدی عمیق قرار دهید. قبل از تزریق، حباب هوا را از سرنگ های از پیش پر شده خارج نکنید تا دارو از بین نرود. محل های تزریق متناوب بین دیواره قدامی چپ و راست و چپ و راست دیواره خلفی شکم. تمام طول سوزن را داخل یک چین پوستی بین انگشت شست و سبابه وارد کنید. چین های پوستی را در طول تزریق نگه دارید. برای به حداقل رساندن کبودی، پس از اتمام تزریق، محل تزریق را مالش ندهید. سرنگ های از پیش پر شده تزریقی انوکساپارین سدیم و سرنگ های از پیش پر شده مدرج فقط برای یک بار مصرف هستند و با سیستمی در دسترس هستند که سوزن را پس از تزریق محافظت می کند. سرنگ از پیش پر شده را با لایه برداری از روی فلش طبق دستورالعمل روی تاول از بسته بندی تاول خارج کنید. با کشیدن پیستون آن را خارج نکنید زیرا ممکن است به سرنگ آسیب برساند. محافظ سوزن را با کشیدن مستقیم از روی سرنگ خارج کنید (شکل A را ببینید). اگر کمتر از حجم کامل سرنگ برای تجویز دوز تجویز شده نیاز است، محتویات سرنگ را تا زمانی که دوز تجویز شده در سرنگ باقی بماند خارج کنید. شکل A تزریق را با استفاده از تکنیک استاندارد، فشار دادن پیستون به پایین سرنگ انجام دهید (شکل B را ببینید). شکل B با نگه داشتن انگشت خود روی میله پیستون، سرنگ را از محل تزریق خارج کنید (شکل C را ببینید). شکل C سوزن را از خود و دیگران دور کنید و با فشار دادن محکم میله پیستون، سیستم ایمنی را فعال کنید. آستین محافظ به طور خودکار سوزن را می پوشاند و یک "کلیک" شنیده می شود تا فعال شدن سپر را تأیید کند (شکل D را ببینید). شکل D بلافاصله سرنگ را در نزدیکترین ظرف تیز بیندازید (شکل E را ببینید). شکل E توجه: سیستم ایمنی را فقط زمانی می توان فعال کرد که سرنگ خالی شود. فعال کردن سیستم ایمنی باید تنها پس از برداشتن سوزن از روی پوست بیمار انجام شود. پس از تزریق، محافظ سوزن را تعویض نکنید. سیستم ایمنی نباید استریل شود. فعال شدن سیستم ایمنی ممکن است باعث پاشش حداقل مایع شود. برای ایمنی مطلوب، سیستم را فعال کنید و آن را به سمت پایین و دور از خود و دیگران قرار دهید. انوکساپارین شکل A انوکساپارین شکل ب انوکساپارین شکل C انوکساپارین شکل D انوکساپارین شکل E تکنیک تزریق داخل وریدی (بولوس) از ویال چند دوز برای تزریق داخل وریدی استفاده کنید. تزریق انوکساپارین سدیم را از طریق یک خط داخل وریدی انجام دهید. تزریق انوکساپارین سدیم را با سایر داروها مخلوط یا همزمان نکنید. برای جلوگیری از اختلاط داروها، قبل و بعد از تزریق بولوس داخل وریدی تزریق انوکساپارین سدیم، دستگاه دسترسی داخل وریدی را با حجم کافی از محلول نمک یا دکستروز بشویید. تزریق انوکساپارین سدیم با محلول نرمال سالین (0.9٪) یا 5٪ دکستروز در آب سازگار است.

2.6 نظارت بر ایمنی در طول درمان، شمارش کامل خون شامل پلاکت ها و خون مخفی مدفوع را کنترل کنید. علائم و نشانه های خونریزی را ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، سطح آنتی فاکتور Xa ممکن است برای نظارت بر اثرات ضد انعقادی تزریق انوکساپارین سدیم استفاده شود. اگر در طول درمان با انوکساپارین سدیم، پارامترهای انعقادی غیر طبیعی یا خونریزی رخ دهد، ممکن است از سطوح ضد فاکتور Xa برای نظارت بر اثرات ضد انعقادی تزریق انوکساپارین سدیم استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زمان پروترومبین (PT) و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) برای نظارت بر اثرات ضد انعقادی تزریق انوکساپارین سدیم کافی نیست.

دستورالعمل ها در صورت لزوم روی پوست اعمال می شود بعد از یک بار استفاده دور بیندازید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش خطر خونریزی: از نظر علائم خونریزی نظارت کنید. (5.1، 5.2، 5.3) خطر ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین با یا بدون ترومبوز. (5.4) ترومبوسیتوپنی: شمارش پلاکت‌ها را به دقت کنترل کنید (5.5) قابلیت تعویض با سایر هپارین‌ها: با هپارین یا سایر LMWH ها مبادله نکنید (5.6) افزایش خطر ترومبوز در زنان باردار با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب: زنان و جنین های آنها ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیشتر نظارت کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (5.7)

5.1 افزایش خطر خونریزی مواردی از خونریزی اپیدورال یا ستون فقرات و هماتوم های متعاقب آن با استفاده از تزریق انوکساپارین سدیم و بیهوشی/بی دردی اپیدورال یا نخاعی یا روش های سوراخ نخاعی گزارش شده است که منجر به فلج طولانی مدت یا دائمی می شود. خطر این وقایع با استفاده از کاتترهای اپیدورال ساکن بعد از عمل، با استفاده همزمان از داروهای اضافی که بر هموستاز تأثیر می‌گذارند مانند NSAIDs، با پونکسیون اپیدورال یا ستون فقرات تروماتیک یا مکرر، یا در بیمارانی که سابقه جراحی ستون فقرات یا تغییر شکل ستون فقرات دارند، بیشتر است. 7 ) ] . برای کاهش خطر بالقوه خونریزی مرتبط با مصرف همزمان انوکساپارین سدیم و بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون نخاعی، مشخصات فارماکوکینتیک انوکساپارین را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرار دادن یا برداشتن کاتتر اپیدورال یا پونکسیون کمری بهتر است زمانی انجام شود که اثر ضد انعقادی انوکساپارین کم باشد. با این حال، زمان دقیق برای رسیدن به یک اثر ضد انعقادی به اندازه کافی کم در هر بیمار مشخص نیست. قرار دادن یا برداشتن کاتتر باید حداقل 12 ساعت پس از تجویز دوزهای پایین تر (30 میلی گرم یک یا دو بار در روز یا 40 میلی گرم یک بار در روز) تزریق انوکساپارین سدیم، و حداقل 24 ساعت پس از تجویز دوزهای بالاتر (0.75 mg/kg دو بار در روز، 1 mg/kg دو بار در روز، یا 1.5 mg/kg 2 بار در روز، یا 1.5 mg/kg 2 بار در روز) به تعویق بیفتد. سطح Anti-Xa هنوز در این زمان‌ها قابل تشخیص است و این تاخیرها تضمینی برای جلوگیری از هماتوم عصبی عصبی نیستند. بیمارانی که دوز 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز یا 1 میلی گرم بر کیلوگرم دوز دو بار در روز دریافت می کنند، نباید دومین دوز انوکساپارین را در رژیم دو بار در روز دریافت کنند تا تاخیر بیشتری قبل از قرار دادن یا برداشتن کاتتر وجود داشته باشد. به همین ترتیب، اگرچه توصیه خاصی برای زمان تزریق بعدی انوکساپارین سدیم پس از برداشتن کاتتر نمی‌توان ارائه کرد، اما بر اساس ارزیابی سود-ریسک با در نظر گرفتن خطر ترومبوز و خطر خونریزی در زمینه عمل و عوامل خطر بیمار، این دوز بعدی را حداقل برای چهار ساعت به تأخیر انداخت. برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، ملاحظات بیشتری لازم است زیرا حذف انوکساپارین طولانی تر است. دوبرابر کردن زمان برداشتن کاتتر را در نظر بگیرید، حداقل 24 ساعت برای دوز کمتر تجویز شده انوکساپارین سدیم تزریقی (30 میلی گرم یک بار در روز) و حداقل 48 ساعت برای دوز بالاتر (1 میلی گرم/کیلوگرم در روز) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اگر پزشک تصمیم به تجویز داروهای ضد انعقاد در زمینه بی‌حسی اپیدورال یا نخاعی/ بی‌دردی یا پونکسیون کمری بگیرد، باید نظارت مکرر برای تشخیص علائم و نشانه‌های اختلال عصبی مانند کمردرد خط میانی، نقص حسی و حرکتی (بی‌حسی یا ضعف در اندام تحتانی و سینه‌ها) انجام شود. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده هر یک از علائم یا علائم فوق، فوراً گزارش دهند. اگر علائم یا نشانه های هماتوم نخاعی مشکوک باشد، تشخیص و درمان فوری از جمله رفع فشار طناب نخاعی را آغاز کنید، حتی اگر چنین درمانی از عواقب عصبی جلوگیری یا معکوس نکند. از تزریق انوکساپارین سدیم با احتیاط شدید در شرایط با افزایش خطر خونریزی مانند اندوکاردیت باکتریایی، اختلالات خونریزی مادرزادی یا اکتسابی، بیماری زخمی فعال و آنژیودیسپلاستیک گوارشی، سکته مغزی هموراژیک، یا مدت کوتاهی پس از جراحی مغز، ستون فقرات یا بیماران پلاکتی یا پلاکتی در بیماران تحت درمان با پلاک‌های چشمی، بیماران مبتلا به پلاکت استفاده کنید. خونریزی های عمده شامل خونریزی خلفی و داخل جمجمه ای گزارش شده است. برخی از این موارد کشنده بوده است. در طول درمان با تزریق انوکساپارین سدیم، خونریزی می تواند در هر نقطه ای رخ دهد. کاهش بی دلیل هماتوکریت یا فشار خون باید منجر به جستجوی محل خونریزی شود.

5.2 افزایش خطر خونریزی به دنبال روش‌های عروق کرونر عروقی از راه پوست برای به حداقل رساندن خطر خونریزی پس از ابزارهای عروقی در طول درمان آنژین ناپایدار، انفارکتوس میوکارد غیر موج Q و انفارکتوس حاد با ارتفاع قطعه ST، اینتروالپارین دقیقاً بین دودیوم توصیه می‌شود. رسیدن به هموستاز در محل سوراخ بعد از PCI مهم است. در صورت استفاده از دستگاه بستن، غلاف را می توان بلافاصله جدا کرد. اگر از روش فشرده سازی دستی استفاده می شود، غلاف باید 6 ساعت پس از آخرین تزریق داخل وریدی/زیر جلدی انوکساپارین سدیم برداشته شود. اگر قرار است درمان با انوکساپارین سدیم ادامه یابد، دوز بعدی برنامه ریزی شده نباید زودتر از 6 تا 8 ساعت پس از برداشتن غلاف داده شود. محل عمل باید برای علائم خونریزی یا تشکیل هماتوم مشاهده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.3 افزایش خطر خونریزی در بیماران با شرایط پزشکی همزمان تزریق انوکساپارین سدیم باید با احتیاط در بیماران مبتلا به دیاتز خونریزی دهنده، فشار خون شریانی کنترل نشده یا سابقه زخم اخیر دستگاه گوارش، رتینوپاتی دیابتی، اختلال عملکرد کلیه و همور استفاده شود.

5.4 خطر ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین با یا بدون ترومبوز تزریق انوکساپارین سدیم ممکن است باعث ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) یا ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین همراه با ترومبوز (HITTS) شود. HITTS ممکن است منجر به انفارکتوس عضو، ایسکمی اندام یا مرگ شود. ترومبوسیتوپنی را با هر درجه ای از نزدیک کنترل کنید. استفاده از تزریق انوکساپارین سدیم در بیماران با سابقه HIT با واسطه ایمنی در 100 روز گذشته یا در حضور آنتی بادی های در گردش، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی بادی های در گردش ممکن است برای چندین سال باقی بمانند. تنها در صورتی از تزریق انوکساپارین سدیم در بیماران با سابقه HIT استفاده کنید که بیش از 100 روز از دوره قبلی HIT گذشته باشد و هیچ آنتی بادی در گردش وجود نداشته باشد. از آنجا که HIT ممکن است همچنان در این شرایط رخ دهد، تصمیم به استفاده از تزریق سدیم انوکساپارین در چنین مواردی باید تنها پس از ارزیابی دقیق سود-خطر و پس از بررسی درمان‌های جایگزین غیر هپارین گرفته شود.

5.5 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی می تواند با تزریق انوکساپارین سدیم ایجاد شود. ترومبوسیتوپنی متوسط ​​(تعداد پلاکت بین 100000/mm3 و 50000/mm3) به میزان 1.3% در بیمارانی که انوکساپارین سدیم تزریق کردند، 1.2% در بیمارانی که هپارین دریافت کردند و 0.7% در بیمارانی که دارونما دریافت کردند در کارآزمایی های بالینی رخ داد. تعداد پلاکت کمتر از 50000/mm 3 در بیمارانی که انوکساپارین سدیم تزریق کردند، 0.2٪ از بیمارانی که هپارین دریافت کردند و 0.4٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند در همان کارآزمایی ها به میزان 0.1٪ رخ داد. ترومبوسیتوپنی در هر درجه ای باید به دقت تحت نظر باشد. اگر تعداد پلاکت ها کمتر از 100000/mm 3 باشد، تزریق انوکساپارین سدیم باید قطع شود.

5.6 قابلیت تعویض با سایر هپارین ها تزریق انوکساپارین سدیم را نمی توان به جای هپارین یا سایر هپارین های با وزن مولکولی کم جایگزین کرد زیرا در فرآیند تولید، توزیع وزن مولکولی، فعالیت های ضد Xa و ضد IIa، واحدها و دوز متفاوت هستند. هر یک از این داروها دستورالعمل استفاده خاص خود را دارند.

5.7 افزایش خطر ترومبوز در زنان باردار با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب استفاده از تزریق سدیم انوکساپارین برای ترومبوپروفیلاکسی در زنان باردار با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب ممکن است منجر به ترومبوز دریچه شود. در یک مطالعه بالینی بر روی زنان باردار با دریچه‌های مصنوعی مکانیکی قلب که انوکساپارین (1 میلی‌گرم/کیلوگرم دو بار در روز) برای کاهش خطر ترومبوآمبولی دریافت کردند، 2 نفر از 8 زن دچار لخته شدند که منجر به انسداد دریچه و منجر به مرگ مادر و جنین شد. هیچ بیمار در گروه هپارین/وارفارین (0 از 4 زن) فوت نکردند. همچنین گزارش‌های جدا شده پس از بازاریابی از ترومبوز دریچه در زنان باردار با دریچه‌های مصنوعی مکانیکی قلب در حین دریافت انوکساپارین برای ترومبوپروفیلاکسی وجود دارد. زنانی که دریچه‌های مصنوعی مکانیکی قلب دارند ممکن است در معرض خطر ترومبوآمبولی در دوران بارداری قرار داشته باشند و در دوران بارداری، میزان از دست دادن جنین در اثر مرده‌زایی، سقط خود به خود و زایمان زودرس بیشتر باشد. بنابراین، نظارت مکرر سطوح اوج و پایین‌تر آنتی فاکتور Xa و تنظیم دوز ممکن است مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.8 خطر عوارض جانبی جدی در نوزادان به دلیل نگهدارنده بنزیل الکل انوکساپارین سدیم تزریقی ویال های چند دوز برای استفاده در نوزادان یا نوزادان تایید نشده است. عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله «سندرم گاز» می‌تواند در نوزادان و نوزادان کم وزنی که تحت درمان با داروهای نگهداری شده با بنزیل الکل، از جمله ویال‌های چند دوز تزریقی انوکساپارین سدیم هستند، رخ دهد. "سندرم گازسوز" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن ممکن است عوارض جانبی جدی رخ دهد مشخص نیست (ویال های چند دوز تزریقی انوکساپارین سدیم حاوی 15 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر هستند) [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. از آنجایی که بنزیل الکل ممکن است از جفت عبور کند، در صورت نیاز به ضد انعقاد با تزریق انوکساپارین سدیم در دوران بارداری، در صورت امکان از فرمولاسیون های بدون مواد نگهدارنده استفاده کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر نیز در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: هماتوم‌های ستون فقرات/اپیدورال [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.1)] افزایش خطر خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.5)، شایع‌ترین واکنش‌ها، خون‌خونی (1%) ترومبوسیتوپنی، افزایش آمینوترانسفراز سرم، اسهال، تهوع، اکیموز، تب، ادم، ادم محیطی، تنگی نفس، گیجی و درد محل تزریق (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. در 1-800-525-8747 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. در طول توسعه بالینی برای اندیکاسیون های تایید شده، 15918 بیمار در معرض انوکساپارین سدیم قرار گرفتند. این موارد شامل 1228 برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی شکم در بیماران در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی، 1368 برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو، 711 برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی، 18 برای ترومبوز محدود ورید عمقی در بیماران پزشکی با محدودیت‌های حرکتی5، 8 در بیماران پزشکی با محدودیت ترومبوز شدید. پیشگیری از عوارض ایسکمیک در آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد غیر موج Q، 10176 برای درمان انفارکتوس حاد میوکارد با ارتفاع ST، و 857 برای درمان ترومبوز ورید عمقی با یا بدون آمبولی ریوی. دوزهای انوکساپارین سدیم در کارآزمایی‌های بالینی برای پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض شکم یا مفصل ران یا زانو یا در بیماران پزشکی با محدودیت شدید تحرک در طول بیماری حاد از 40 میلی‌گرم زیر جلدی یک بار در روز تا 30 میلی‌گرم زیر جلدی دو بار در روز متغیر بود. در مطالعات بالینی برای پیشگیری از عوارض ایسکمیک آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد غیر موج Q، دوز mg/kg 1 هر 12 ساعت و در مطالعات بالینی برای درمان انفارکتوس حاد با افزایش قطعه ST، دوز انوکساپارین سدیم 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 1 میلی‌گرم در ساعت به‌صورت داخل وریدی بود. به صورت زیر جلدی خونریزی در طول کارآزمایی‌های بالینی با تزریق انوکساپارین سدیم، میزان حوادث خونریزی عمده زیر گزارش شده است (جدول 2 تا 7 را ببینید). جدول 2 دوره های خونریزی عمده پس از جراحی شکم و کولورکتال عوارض خونریزی عمده در نظر گرفته شد: (1) اگر خونریزی باعث یک رویداد بالینی قابل توجه شود، یا (2) اگر همراه با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر یا تزریق 2 واحد یا بیشتر فرآورده های خونی باشد. خونریزی های خلفی صفاقی، داخل چشمی و داخل جمجمه ای همیشه عمده در نظر گرفته می شدند. رژیم دوز موارد مصرف انوکساپارین سدیم تزریق 40 میلی گرم روزانه زیر جلدی هپارین 5000 U q8 ساعت زیر جلدی جراحی شکم n = 555 23 (4%) n = 560 16 (3%) جراحی کولورکتال n = 673 218 njor (4 %) دوره های خونریزی پس از جراحی تعویض مفصل ران یا زانو عوارض خونریزی عمده در نظر گرفته شد: (1) اگر خونریزی باعث یک رویداد بالینی قابل توجه شود، یا (2) اگر همراه با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر یا تزریق 2 واحد یا بیشتر فرآورده های خونی باشد. خونریزی های خلفی و داخل جمجمه ای همیشه عمده در نظر گرفته می شدند. در کارآزمایی‌های جراحی تعویض زانو، خونریزی‌های داخل چشمی نیز به عنوان خونریزی‌های عمده در نظر گرفته شدند. رژیم دوز موارد مصرف انوکساپارین تزریق سدیم 40 میلی گرم روزانه به صورت زیر جلدی انوکساپارین تزریق سدیم 30 میلی گرم q12 ساعت زیر جلدی هپارین 15000 U/24 ساعت زیر جلدی جراحی تعویض مفصل ران بدون پیشگیری طولانی مدت انوکساپارین تزریقی زیر جلدی 3 ساعت 12 تا 24 ساعت پس از جراحی و تا 14 روز پس از جراحی ادامه داشت. n = 786 31 (4%) n = 541 32 (6%) جراحی تعویض مفصل ران با پروفیلاکسی طولانی مدت پس از عمل تزریق انوکساپارین سدیم 40 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز تا 12 ساعت قبل از جراحی شروع شد و تا 7 روز پس از جراحی ادامه یافت. n = 288 4 (2%) دوره پروفیلاکسی طولانی مدت تزریق انوکساپارین سدیم 40 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز تا 21 روز پس از ترخیص. n = 221 0 (0%) جراحی تعویض مفصل زانو بدون پروفیلاکسی طولانی n = 294 3 (1%) n = 225 3 (1%) توجه: در هیچ نقطه زمانی 40 میلی گرم یک بار در روز قبل از عمل و 30 میلی گرم هر 12 ساعت رژیم های بالینی بالینی پروفیلاکتیک جراحی تعویض مفصل ران مقایسه نشد. هماتوم محل تزریق در طول دوره طولانی پروفیلاکسی پس از جراحی تعویض مفصل ران در 9 درصد از بیماران تزریق انوکساپارین سدیم در مقابل 1.8 درصد از بیماران پلاسبو رخ داد. جدول 4 اپیزودهای خونریزی عمده در بیماران پزشکی با محدودیت تحرک شدید در طول بیماری حاد عوارض خونریزی عمده در نظر گرفته شد: (1) اگر خونریزی باعث یک رویداد بالینی قابل توجه شود، (2) اگر خونریزی باعث کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر یا انتقال 2 واحد یا بیشتر فرآورده های خونی شود. خونریزی های خلفی صفاقی و داخل جمجمه ای همیشه عمده در نظر گرفته می شدند، اگرچه هیچ یک در طول کارآزمایی گزارش نشد. رژیم دوز نشان‌دهنده تزریق انوکساپارین سدیم این میزان‌ها نشان‌دهنده خونریزی عمده در داروی مورد مطالعه تا 24 ساعت پس از آخرین دوز است. 20 میلی گرم روزانه زیر جلدی انوکساپارین تزریق 40 میلی گرم روزانه زیر جلدی دارونما بیماران پزشکی در طول بیماری حاد n = 351 1 (<1%) n = 360 3 (<1%) n = 362 2 (<1%) n = 362 2 (<1%) عوارض خونریزی عمده در نظر گرفته شد: (1) اگر خونریزی باعث یک رویداد بالینی قابل توجه شود، یا (2) اگر همراه با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر یا تزریق 2 واحد یا بیشتر فرآورده های خونی باشد. خونریزی های خلفی صفاقی، داخل چشمی و داخل جمجمه ای همیشه عمده در نظر گرفته می شدند. رژیم دوز همه بیماران همچنین وارفارین سدیم (دوز تنظیم شده بر اساس PT برای دستیابی به INR 2.0 تا 3.0) را در طی 72 ساعت پس از تزریق انوکساپارین سدیم یا درمان استاندارد هپارین دریافت کردند و تا 90 روز ادامه یافت. اندیکاسیون تزریق انوکساپارین سدیم 5/1 میلی گرم/کیلوگرم روزانه به صورت زیر جلدی انوکساپارین سدیم تزریق 1 میلی گرم/کیلوگرم q12 ساعت زیر جلدی هپارین aPTT درمان داخل وریدی تنظیم شده درمان DVT و PE n = 298 5 (2%) n = 54% n (55%) 6 دوره خونریزی عمده در آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد غیر موج Q رژیم دوز نشانه ای تزریق انوکساپارین سدیم نرخ ها نشان دهنده خونریزی عمده در داروی مورد مطالعه تا 12 ساعت پس از مصرف. 1 میلی گرم بر کیلوگرم در هر 12 ساعت به صورت زیر جلدی با هپارین aPTT درمان داخل وریدی آنژین ناپایدار و آسپرین MI غیر موج Q به طور همزمان (100 تا 325 میلی گرم در روز) تجویز شد. عوارض خونریزی عمده در نظر گرفته شد: (1) اگر خونریزی باعث یک رویداد بالینی قابل توجه شود، یا (2) اگر با کاهش هموگلوبین به میزان ≥3 گرم در دسی لیتر یا انتقال 2 واحد یا بیشتر فرآورده های خونی همراه باشد. خونریزی های داخل چشمی، خلفی صفاقی و داخل جمجمه ای همیشه عمده در نظر گرفته می شدند. n = 1578 17 (1%) n = 1529 18 (1%) جدول 7 اپیزودهای خونریزی عمده در انفارکتوس میوکارد حاد با افزایش قطعه ST رژیم دوز مصرف انوکساپارین تزریق سدیم نرخ ها نشان دهنده خونریزی عمده (شامل ICH در 1 میلی گرم در 30 روز) است. mg/kg 12 ساعت به صورت زیر جلدی هپارین aPTT درمان داخل وریدی تنظیم شده سکته قلبی حاد با افزایش قطعه ST n = 10176 n (%) n = 10151 n (%) خونریزی عمده (از جمله ICH) اگر خونریزی باعث یک رویداد بالینی مهم مرتبط با کاهش هموگلوبین به میزان ≥ 5 گرم در دسی لیتر شود، خونریزی‌ها عمده در نظر گرفته می‌شوند. ICH همیشه اصلی در نظر گرفته می شد. 211 (2.1) 138 (1.4) خونریزی های داخل جمجمه ای (ICH) 84 (0.8) 66 (0.7) افزایش آمینوترانسفرازهای سرم افزایش بدون علامت آسپارتات (AST [SGOT]) و آلانین (ALT [SGPT]) بیش از حد مجاز ترانسفراز آمینوترانسفراز در آزمایشگاه، سه برابر حد مجاز ترانسفراز مرجع گزارش شده است. در طول درمان با انوکساپارین سدیم به ترتیب در 6.1٪ و 5.9٪ از بیماران تزریق از آنجایی که تعیین آمینوترانسفراز در تشخیص افتراقی انفارکتوس میوکارد، بیماری کبد و آمبولی ریوی مهم است، افزایش احتمالی ناشی از داروهایی مانند تزریق انوکساپارین سدیم باید با احتیاط تفسیر شود. واکنش های موضعی ممکن است به دنبال تزریق زیر جلدی انوکساپارین سدیم، تحریک، درد، هماتوم، اکیموز و اریتم موضعی ایجاد شود. عوارض جانبی در بیمارانی که برای پیشگیری یا درمان DVT، PE تزریق انوکساپارین سدیم دریافت می کنند: سایر عوارض جانبی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به درمان با تزریق انوکساپارین سدیم، هپارین، یا دارونما در کارآزمایی‌های بالینی با بیماران تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو، جراحی شکم یا کولورکتال یا درمان DVT بوده و به میزان حداقل 2 درصد در گروه انوکساپارین، 1 قرص 1 تا 8 در زیر ارائه شده است، ارائه شده است. ). جدول 8 عوارض جانبی رخ می دهد در ≥2% در بیماران تحت درمان با تزریق انوکساپارین سدیم تحت عمل جراحی شکم یا روده بزرگ رژیم دوز انوکساپارین تزریق سدیم 40 میلی گرم زیر جلدی روزانه n = 1228 % هپارین 1 هپارین زیر برش 84hn = 0 واکنش نامطلوب کل خونریزی کلی شدید کل <1 7 <1 6 کم خونی <1 3 <1 3 اکیموز 0 3 0 3 جدول 9 عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با تزریق انوکساپارین سدیم که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو قرار می‌گیرند، با بروز ≥2% رخ می‌دهد. دارونما q12h زیر جلدی دوره قبل از عمل n = 288 داده ها نشان دهنده تزریق انوکساپارین سدیم 40 میلی گرم زیر جلدی است. یک بار در روز تا 12 ساعت قبل از جراحی در 288 بیمار جراحی تعویض مفصل ران که تزریق انوکساپارین سدیم را در حین عمل به صورت کور نشده در یک کارآزمایی بالینی دریافت کردند، شروع شد. درصد پروفیلاکسی طولانی مدت n = 131 داده ها نشان دهنده تزریق انوکساپارین سدیم 40 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز به صورت کور به عنوان پروفیلاکسی طولانی در پایان دوره بعد از عمل در 131 بیمار از 288 بیمار اصلی جراحی تعویض مفصل ران به مدت حداکثر 21 روز در یک کارآزمایی بالینی است. % n = 1080 % n = 766 % n = 115 % واکنش نامطلوب شدید کل شدید کل شدید کل کل شدید تب کلی 0 8 0 0 <1 5 <1 4 0 3 خونریزی <1 13 0 5 <1 4 3 نارسایی 1 4 0 0 16 0 <2 <1 2 5 <1 7 ادم <1 2 <1 2 0 2 ادم محیطی 0 6 0 0 <1 3 <1 4 0 3 جدول 10 عوارض جانبی رخ می دهد در ≥2٪ بروز در تزریق داروی انوکساپارین با تزریق سدیم با محدودیت تحرک شدید در طول بیماری حاد رژیم دوز واکنش نامطلوب انوکساپارین تزریق سدیم 40 میلی گرم روزانه به صورت زیر جلدی n = 360 % دارونما روزانه به صورت زیر جلدی n = 362 % تنگی نفس 3.3 5.2 ترومبوسیتوپنی 2.82112. 2.2 1.7 تهوع 2.5 1.7 جدول 11 عوارض جانبی که با بروز ≥2% در بیماران تحت درمان با تزریق انوکساپارین سدیم رخ می دهد درمان ترومبوز ورید عمقی با یا بدون آمبولی ریه رژیم دوز انوکساپارین تزریق سدیم 1.5 mg/kg روزانه به صورت زیر جلدی n = 298 % انوکساپارین تزریق سدیم 1 mg/kg q12 ساعت زیر جلدی n = 559 % TT 4 تزریق هپارین ٪ واکنش نامطلوب شدید مجموع شدید کل شدید خونریزی کل محل تزریق 0 5 0 3 <1 <1 درد محل تزریق 0 2 0 2 0 0 هماچوری 0 2 0 <1 <1 2 عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با تزریق انوکساپارین سدیم با آنژین ناپایدار یا انفارکتوس میوکارد غیر موج Q: حوادث بالینی غیرهموراژیک گزارش شده که مربوط به درمان تزریقی انوکساپارین سدیم با بروز ≤1% بوده است. حوادث خونریزی غیر عمده، عمدتاً اکیموز محل تزریق و هماتوم، در بیماران تحت درمان با تزریق زیر جلدی انوکساپارین سدیم بیشتر از بیماران تحت درمان با هپارین داخل وریدی گزارش شده است. عوارض جانبی جدی با تزریق انوکساپارین سدیم یا هپارین در یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به آنژین ناپایدار یا انفارکتوس میوکارد غیر موج Q که با نرخ حداقل 0.5٪ در گروه تزریقی انوکساپارین سدیم رخ داده است در زیر ارائه شده است (جدول 12 را ببینید). جدول 12 عوارض جانبی جدی رخ می دهد در ≥0.5٪ بروز در بیماران تحت درمان با تزریق انوکساپارین سدیم با آنژین ناپایدار یا سکته قلبی غیر موج Q رژیم دوز عوارض جانبی انوکساپارین تزریق سدیم 1 میلی گرم/کیلوگرم تزریق سدیم 1 میلی گرم/کیلوگرم هنگین زیر 12 ساعت درمان داخل وریدی تنظیم شده aPTT n = 1529 n (%) فیبریلاسیون دهلیزی 11 (0.70) 3 (0.20) نارسایی قلبی 15 (0.95) 11 (0.72) ادم ریه 11 (0.70) 11 (0.72) ذات الریه 13 (0.82) 9 (0.59) عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با تزریق انوکساپارین سدیم با انفارکتوس حاد میوکارد در یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد ST-egardial. ترومبوسیتوپنی با نرخ 1.5٪ رخ داده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده از تزریق انوکساپارین سدیم پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. گزارش‌هایی از تشکیل هماتوم اپیدورال یا نخاعی با استفاده همزمان از تزریق انوکساپارین سدیم و بی‌حسی نخاعی/اپیدورال یا پونکسیون نخاعی وجود دارد. اکثر بیماران یک کاتتر اپیدورال ساکن بعد از عمل برای بی‌دردی قرار داده بودند یا داروهای اضافی مؤثر بر هموستاز مانند NSAIDs دریافت کردند. بسیاری از هماتوم های اپیدورال یا ستون فقرات باعث آسیب عصبی، از جمله فلج طولانی مدت یا دائمی می شوند. واکنش های موضعی در محل تزریق (مانند ندول، التهاب، ترشح)، واکنش های آلرژیک سیستمیک (مانند. خارش، کهیر، واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید از جمله شوک)، بثورات وزیکولوبولوز، موارد واسکولیت پوستی با حساسیت، پورپورا، نکروز پوست (که در محل تزریق یا دور از محل تزریق رخ می دهد)، ترومبوسیتوز، و ترومبوسیتوز، و ترومبوسیتوزیس (5) دارای علائم وارگی. گزارش شده است. مواردی از هیپرکالمی گزارش شده است. بیشتر این گزارش‌ها در بیمارانی رخ می‌دهد که همچنین دارای شرایطی بودند که تمایل به ایجاد هیپرکالمی داشتند (مانند اختلال عملکرد کلیه، مصرف همزمان داروهای نگهدارنده پتاسیم، تجویز پتاسیم، هماتوم در بافت‌های بدن). موارد بسیار نادری از هیپرلیپیدمی نیز گزارش شده است که یک مورد هیپرلیپیدمی همراه با هیپرتری گلیسیریدمی مشخص در یک زن باردار دیابتی گزارش شده است. علیت مشخص نشده است. مواردی از سردرد، کم خونی هموراژیک، ائوزینوفیلی، آلوپسی، آسیب کبدی و کلستاتیک گزارش شده است. پوکی استخوان نیز به دنبال درمان طولانی مدت گزارش شده است.

نارسایی شدید کلیوی: برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه (2.3، 8.7) دوز را تنظیم کنید. بیماران سالمندان: برای افزایش خطر خونریزی نظارت کنید. ( 8.5 ) بیماران کم وزن: برای علائم خونریزی رعایت کنید. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری انتقال جفتی انوکساپارین در مطالعات حیوانی مشاهده شد. داده های انسانی از یک مطالعه همگروهی گذشته نگر، که شامل 693 تولد زنده بود، نشان می دهد که تزریق انوکساپارین سدیم خطر ناهنجاری های رشدی عمده را افزایش نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، پیش بینی نمی شود که انوکساپارین سدیم خطر ناهنجاری های عمده رشدی را افزایش دهد (به داده ها مراجعه کنید). پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بارداری به تنهایی باعث افزایش خطر ترومبوآمبولی می شود که حتی برای زنان مبتلا به بیماری ترومبوآمبولی و برخی شرایط بارداری پرخطر بیشتر است. در حالی که به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است، زنان باردار با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ترومبوز باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. زنان باردار مبتلا به بیماری ترومبوآمبولیک، از جمله آن‌هایی که دریچه‌های مصنوعی مکانیکی قلب دارند و آن‌هایی که ترومبوفیلی ارثی یا اکتسابی دارند، بدون در نظر گرفتن نوع ضد انعقاد مورد استفاده، در معرض خطر سایر عوارض مادری و از دست دادن جنین هستند. تمام بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. زنان باردار دریافت کننده انوکساپارین سدیم باید به دقت برای شواهد خونریزی یا ضد انعقاد بیش از حد تحت نظر باشند. در نظر گرفتن استفاده از یک ضد انعقاد با اثر کوتاه تر باید به طور خاص به عنوان رویکردهای زایمان مورد توجه قرار گیرد [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید]. خونریزی می تواند در هر نقطه ای رخ دهد و ممکن است منجر به مرگ مادر و/یا جنین شود. زنان باردار باید از خطرات احتمالی برای جنین و مادر در صورت تجویز انوکساپارین سدیم در دوران بارداری مطلع شوند. مشخص نیست که آیا نظارت بر فعالیت ضد فاکتور Xa و تنظیم دوز (بر اساس وزن یا فعالیت ضد فاکتور Xa) تزریق انوکساپارین سدیم بر ایمنی و اثربخشی دارو در دوران بارداری تأثیر می گذارد یا خیر. مواردی از "سندرم نفس نفس زدن" در نوزادان نارس زمانی که مقادیر زیادی بنزیل الکل تجویز شده است (99-405 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) رخ داده است. ویال چند دوز تزریقی انوکساپارین سدیم حاوی 15 میلی گرم بنزیل الکل در هر 1 میلی لیتر به عنوان نگهدارنده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. داده ها داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. یک مطالعه گذشته نگر، سوابق 604 زن را که در دوران بارداری از انوکساپارین سدیم استفاده کرده بودند، مرور کرد. در مجموع 624 حاملگی منجر به 693 تولد زنده شد. در 63 زن، 72 حادثه هموراژیک (11 حادثه جدی) وجود داشت. 14 مورد خونریزی نوزادی بود. ناهنجاری های مادرزادی عمده در تولدهای زنده با نرخ (2.5٪) مشابه نرخ پس زمینه رخ داده است. گزارش‌های پس از بازاریابی از مرگ جنین هنگام دریافت تزریق انوکساپارین سدیم توسط زنان باردار گزارش شده است. علیت برای این موارد مشخص نشده است. داده های ناکافی، بیماری زمینه ای و احتمال ضد انعقاد ناکافی، ارزیابی این موارد را پیچیده می کند. یک مطالعه بالینی با استفاده از انوکساپارین سدیم در زنان باردار با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب انجام شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داده های حیوانی مطالعات تراتولوژی در موش ها و خرگوش های باردار با دوز زیر جلدی انوکساپارین تا 15 برابر دوز توصیه شده برای انسان (در مقایسه با 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان حداکثر دوز توصیه شده روزانه) انجام شده است. شواهدی از اثرات تراتوژنیک یا سمیت جنینی ناشی از انوکساپارین وجود نداشت. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا انوکساپارین سدیم در شیر انسان دفع می شود یا خیر. در موش های شیرده، عبور انوکساپارین یا متابولیت های آن در شیر بسیار محدود است. اطلاعاتی در مورد تأثیر انوکساپارین یا متابولیت های آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق انوکساپارین سدیم و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از تزریق انوکساپارین سدیم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق انوکساپارین سدیم در بیماران اطفال ثابت نشده است. تزریق انوکساپارین سدیم برای استفاده در نوزادان یا نوزادان تایید نشده است. واکنش‌های جانبی جدی از جمله واکنش‌های کشنده و «سندرم تنفس» در نوزادان نارس و نوزادان کم وزن در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان که داروهای حاوی بنزیل الکل را به عنوان نگهدارنده دریافت می‌کردند، رخ داد. در این موارد، دوزهای بنزیل الکل 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سطوح بالایی از بنزیل الکل و متابولیت های آن را در خون و ادرار تولید کرد (سطح بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی بود. نوزادان نارس با وزن کم ممکن است احتمال بیشتری برای ایجاد این واکنش ها داشته باشند زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست. ویال های چند دوز تزریقی انوکساپارین سدیم حاوی 15 میلی گرم بر میلی لیتر بنزیل الکل (با دوز 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در بیماران 0.45 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه است) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

8.5 استفاده از سالمندان پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی در جراحی هیپ، زانو و شکم. درمان ترومبوز ورید عمقی، پیشگیری از عوارض ایسکمیک آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد غیر موج Q بیش از 2800 بیمار 65 سال و بالاتر، تزریق انوکساپارین سدیم را در آزمایشات بالینی دریافت کرده اند. اثربخشی تزریق انوکساپارین سدیم در سالمندان (بیش از 65 سال) مشابه با بیماران جوان تر (<65 سال) بود. بروز عوارض خونریزی بین سالمندان و بیماران جوانتر زمانی که 30 میلی گرم هر 12 ساعت یا 40 میلی گرم یک بار در روز از دوزهای تزریقی انوکساپارین سدیم استفاده می شد مشابه بود. هنگامی که انوکساپارین سدیم با دوز 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز یا 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت تجویز می شد، بروز عوارض خونریزی در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران جوانتر بیشتر بود. خطر خونریزی ناشی از تزریق انوکساپارین سدیم با افزایش سن افزایش می یابد. عوارض جانبی جدی با افزایش سن برای بیمارانی که تزریق انوکساپارین سدیم دریافت می کردند افزایش یافت. سایر تجربیات بالینی (از جمله نظارت پس از بازاریابی و گزارشات متون) تفاوت های بیشتری را در ایمنی تزریق انوکساپارین سدیم بین بیماران سالمند و جوان نشان نداده است. توجه دقیق به فواصل دوز و داروهای همزمان (به ویژه داروهای ضد پلاکتی) توصیه می شود. تزریق انوکساپارین سدیم باید با احتیاط در بیماران سالمندی که ممکن است دفع دیرهنگام انوکساپارین را نشان دهند، استفاده شود. نظارت بر بیماران سالمند با وزن بدن کم (کمتر از 45 کیلوگرم) و کسانی که مستعد کاهش عملکرد کلیه هستند باید در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. درمان انفارکتوس حاد میوکارد با ارتفاع قطعه ST در مطالعه بالینی برای درمان انفارکتوس حاد میوکارد با ارتفاع قطعه ST، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در اثربخشی بین بیماران بالای 75 سال (1241=n) و بیماران کمتر از 75 سال (9015=n) وجود نداشت. بیماران بالای 75 سال قبل از رژیم دوز معمولی بولوس داخل وریدی 30 میلی گرم دریافت نکردند و دوز زیر جلدی آنها به 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت تنظیم شد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. بروز عوارض خونریزی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوانتر (<65 سال) بیشتر بود.

8.6 بیماران با دریچه های مکانیکی مصنوعی قلب استفاده از تزریق سدیم انوکساپارین برای ترومبوپروفیلاکسی در بیماران دارای دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است و به اندازه کافی برای استفاده طولانی مدت در این جمعیت بیمار مطالعه نشده است. موارد جدا شده از ترومبوز دریچه مصنوعی قلب در بیماران مبتلا به دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب که برای ترومبوپروفیلاکسی انوکساپارین سدیم دریافت کرده اند گزارش شده است. برخی از این موارد زنان باردار بودند که ترومبوز در آنها منجر به مرگ مادر و جنین شد. داده های ناکافی، بیماری زمینه ای و احتمال ضد انعقاد ناکافی، ارزیابی این موارد را پیچیده می کند. زنان باردار با دریچه های مصنوعی مکانیکی قلب ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ترومبوآمبولی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، افزایش مواجهه با انوکساپارین سدیم وجود دارد. همه این بیماران باید از نظر علائم و نشانه های خونریزی به دقت تحت نظر قرار گیرند. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض انوکساپارین سدیم در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) به طور قابل توجهی افزایش می یابد، تنظیم دوز برای محدوده دوز درمانی و پیشگیری توصیه می شود. در بیماران با کلیرانس کراتینین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه و کلیرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه، تنظیم دوز توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه، درمان با انوکساپارین سدیم با ایجاد هیپرکالمی همراه بوده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

8.8 بیماران کم وزن افزایش مواجهه با انوکساپارین سدیم با دوزهای پیشگیرانه (بدون تنظیم وزن) در زنان کم وزن (<45 کیلوگرم) و مردان کم وزن (<57 کیلوگرم) مشاهده شده است. بیماران کم وزن را به طور مکرر از نظر علائم و نشانه های خونریزی مشاهده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.9 بیماران چاق بیماران چاق در معرض خطر بیشتری برای ترومبوآمبولی هستند. ایمنی و اثربخشی دوزهای پیشگیرانه تزریق انوکساپارین سدیم در بیماران چاق (BMI > 30 کیلوگرم بر متر مربع) به طور کامل مشخص نشده است و توافق نظری برای تنظیم دوز وجود ندارد. این بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترومبوآمبولی به دقت مشاهده کنید.

12.1 مکانیسم اثر انوکساپارین یک هپارین با وزن مولکولی کم است که دارای خواص ضد ترومبوتیک است.

12.2 Pharmacodynamics In humans, enoxaparin given at a dose of 1.5 mg/kg subcutaneously is characterized by a higher ratio of anti-Factor Xa to anti-Factor IIa activity (mean ± SD, 14.0 ± 3.1) (based on areas under anti-Factor activity versus time curves) compared to the ratios observed for heparin (mean±SD, 1.22 ± 0.13). Increases of up to 1.8 times the control values were seen in the thrombin time (TT) and the activated partial thromboplastin time (aPTT). Enoxaparin at a 1 mg/kg dose (100 mg / mL concentration), administered subcutaneously every 12 hours to patients in a large clinical trial resulted in aPTT values of 45 seconds or less in the majority of patients (n = 1607). A 30 mg intravenous bolus immediately followed by a 1 mg/kg subcutaneous administration resulted in aPTT postinjection values of 50 seconds. The average aPTT prolongation value on Day 1 was about 16% higher than on Day 4.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Pharmacokinetic trials were conducted using the 100 mg/mL formulation. Maximum anti-Factor Xa and anti-thrombin (anti-Factor IIa) activities occur 3 to 5 hours after subcutaneous injection of enoxaparin. Mean peak anti-Factor Xa activity was 0.16 IU/mL (1.58 mcg/mL) and 0.38 IU/mL (3.83 mcg/mL) after the 20 mg and the 40 mg clinically tested subcutaneous doses, respectively. Mean (n = 46) peak anti-Factor Xa activity was 1.1 IU/mL at steady state in patients with unstable angina receiving 1 mg/kg subcutaneously every 12 hours for 14 days. Mean absolute bioavailability of enoxaparin, after 1.5 mg/kg given subcutaneously, based on anti-Factor Xa activity is approximately 100% in healthy subjects. A 30 mg intravenous bolus immediately followed by 1 mg/kg subcutaneously every 12 hours provided initial peak anti-Factor Xa levels of 1.16 IU/mL (n=16) and average exposure corresponding to 84% of steady-state levels. Steady state is achieved on the second day of treatment. Enoxaparin pharmacokinetics appears to be linear over the recommended dosage ranges [ see Dosage and Administration ( 2 ) ]. After repeated subcutaneous administration of 40 mg once daily and 1.5 mg/kg once-daily regimens in healthy volunteers, the steady state is reached on day 2 with an average exposure ratio about 15% higher than after a single dose. Steady-state enoxaparin activity levels are well predicted by single-dose pharmacokinetics. After repeated subcutaneous administration of the 1 mg/kg twice-daily regimen, the steady state is reached from day 4 with mean exposure about 65% higher than after a single dose and mean peak and trough levels of about 1.2 and 0.52 IU/mL, respectively. Based on enoxaparin sodium pharmacokinetics, this difference in steady state is expected and within the therapeutic range. Although not studied clinically, the 150 mg/mL concentration of enoxaparin sodium is projected to result in anticoagulant activities similar to those of 100 mg/mL and 200 mg/mL concentrations at the same enoxaparin dose. When a daily 1.5 mg/kg subcutaneous injection of enoxaparin sodium was given to 25 healthy male and female subjects using a 100 mg/mL or a 200 mg/mL concentration the following pharmacokinetic profiles were obtained (see Table 13 ). Table 13 Pharmacokinetic Parameters Means ± SD at Day 5 and 90% Confidence Interval (CI) of the ratio After 5 Days of 1.5 mg/kg Subcutaneous Once Daily Doses of Enoxaparin Sodium Using 100 mg/mL or 200 mg/mL Concentrations Concentration Anti-Xa Anti-IIa Heptest aPTT A max (IU/mL or Δ sec) 100 mg/mL 1.37 (±0.23) 0.23 (±0.05) 105 (±17) 19 (±5) 200 mg/mL 1.45 (±0.22) 0.26 (±0.05) 111 (±17) 22 (±7) 90% CI 102%-110% 102%-111% t max Median (range) (h) 100 mg/mL 3 (2-6) 4 (2-5) 2.5 (2-4.5) 3 (2-4.5) 200 mg/mL 3.5 (2-6) 4.5 (2.5-6) 3.3 (2-5) 3 (2-5) AUC (ss) (h IU/mL or h * Δ sec) 100 mg/mL 14.26 (±2.93) 1.54 (±0.61) 1321 (±219) 200 mg/mL 15.43 (±2.96) 1.77 (±0.67) 1401 (±227) 90% CI 105%-112% 103%-109% Distribution The volume of distribution of anti-Factor Xa activity is about 4.3 L. Elimination Following intravenous dosing, the total body clearance of enoxaparin is 26 mL/min. After intravenous dosing of enoxaparin labeled with the gamma-emitter, 99m Tc, 40% of radioactivity and 8 to 20% of anti-Factor Xa activity were recovered in urine in 24 hours. Elimination half-life based on anti-Factor Xa activity was 4.5 hours after a single subcutaneous dose to about 7 hours after repeated dosing. Significant anti-Factor Xa activity persists in plasma for about 12 hours following a 40 mg subcutaneous once a day dose. Following subcutaneous dosing, the apparent clearance (CL/F) of enoxaparin is approximately 15 mL/min. Metabolism Enoxaparin sodium is primarily metabolized in the liver by desulfation and/or depolymerization to lower molecular weight species with much reduced biological potency. Renal clearance of active fragments represents about 10% of the administered dose and total renal excretion of active and non-active fragments 40% of the dose. Special Populations Gender Apparent clearance and A max derived from anti-Factor Xa values following single subcutaneous dosing (40 mg and 60 mg) were slightly higher in males than in females. The source of the gender difference in these parameters has not been conclusively identified; however, body weight may be a contributing factor. Geriatric Apparent clearance and A max derived from anti-Factor Xa values following single and multiple subcutaneous dosing in geriatric subjects were close to those observed in young subjects. Following once a day subcutaneous dosing of 40 mg enoxaparin, the Day 10 mean area under anti-Factor Xa activity versus time curve (AUC) was approximately 15% greater than the mean Day 1 AUC value [see Dosage and Administration () and Use in Specific Populations ()]. Renal Impairment A linear relationship between anti-Factor Xa plasma clearance and creatinine clearance at steady state has been observed, which indicates decreased clearance of enoxaparin sodium in patients with reduced renal function. Anti-Factor Xa exposure represented by AUC, at steady state, is marginally increased in patients with creatinine clearance 50 to 80 mL/min and patients with creatinine clearance 30 to<50 mL/min renal impairment after repeated subcutaneous 40 mg once-daily doses. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min), the AUC at steady state is significantly increased on average by 65% after repeated subcutaneous 40 mg once-daily doses [see Dosage and Administration () and Use in Specific Populations ()]. Hemodialysis In a single study, elimination rate appeared similar but AUC was two-fold higher than control population, after a single 0.25 or 0.5 mg/kg intravenous dose. Hepatic Impairment Studies with enoxaparin sodium in patients with hepatic impairment have not been conducted and the impact of hepatic impairment on the exposure to enoxaparin is unknown. Weight After repeated subcutaneous 1.5 mg/kg once-daily dosing, mean AUC of anti-Factor Xa activity is marginally higher at steady state in obese healthy volunteers (BMI 30-48 kg/m 2 ) compared to non-obese control subjects, while A max is not increased. When non-weight adjusted dosing was administered, it was found after a single-subcutaneous 40 mg dose, that anti-Factor Xa exposure is 52% higher in low-weight women (<45 kg) and 27% higher in low-weight men (<57 kg) when compared to normal weight control subjects [see Use in Specific Populations ()]. Pharmacokinetic Interaction No pharmacokinetic interaction was observed between enoxaparin sodium and thrombolytics when administered concomitantly.

Absorption Pharmacokinetic trials were conducted using the 100 mg/mL formulation. Maximum anti-Factor Xa and anti-thrombin (anti-Factor IIa) activities occur 3 to 5 hours after subcutaneous injection of enoxaparin. Mean peak anti-Factor Xa activity was 0.16 IU/mL (1.58 mcg/mL) and 0.38 IU/mL (3.83 mcg/mL) after the 20 mg and the 40 mg clinically tested subcutaneous doses, respectively. Mean (n = 46) peak anti-Factor Xa activity was 1.1 IU/mL at steady state in patients with unstable angina receiving 1 mg/kg subcutaneously every 12 hours for 14 days. Mean absolute bioavailability of enoxaparin, after 1.5 mg/kg given subcutaneously, based on anti-Factor Xa activity is approximately 100% in healthy subjects. A 30 mg intravenous bolus immediately followed by 1 mg/kg subcutaneously every 12 hours provided initial peak anti-Factor Xa levels of 1.16 IU/mL (n=16) and average exposure corresponding to 84% of steady-state levels. Steady state is achieved on the second day of treatment. Enoxaparin pharmacokinetics appears to be linear over the recommended dosage ranges [ see Dosage and Administration ( 2 ) ]. After repeated subcutaneous administration of 40 mg once daily and 1.5 mg/kg once-daily regimens in healthy volunteers, the steady state is reached on day 2 with an average exposure ratio about 15% higher than after a single dose. Steady-state enoxaparin activity levels are well predicted by single-dose pharmacokinetics. After repeated subcutaneous administration of the 1 mg/kg twice-daily regimen, the steady state is reached from day 4 with mean exposure about 65% higher than after a single dose and mean peak and trough levels of about 1.2 and 0.52 IU/mL, respectively. Based on enoxaparin sodium pharmacokinetics, this difference in steady state is expected and within the therapeutic range. Although not studied clinically, the 150 mg/mL concentration of enoxaparin sodium is projected to result in anticoagulant activities similar to those of 100 mg/mL and 200 mg/mL concentrations at the same enoxaparin dose. When a daily 1.5 mg/kg subcutaneous injection of enoxaparin sodium was given to 25 healthy male and female subjects using a 100 mg/mL or a 200 mg/mL concentration the following pharmacokinetic profiles were obtained (see Table 13 ). Table 13 Pharmacokinetic Parameters Means ± SD at Day 5 and 90% Confidence Interval (CI) of the ratio After 5 Days of 1.5 mg/kg Subcutaneous Once Daily Doses of Enoxaparin Sodium Using 100 mg/mL or 200 mg/mL Concentrations Concentration Anti-Xa Anti-IIa Heptest aPTT A max (IU/mL or Δ sec) 100 mg/mL 1.37 (±0.23) 0.23 (±0.05) 105 (±17) 19 (±5) 200 mg/mL 1.45 (±0.22) 0.26 (±0.05) 111 (±17) 22 (±7) 90% CI 102%-110% 102%-111% t max Median (range) (h) 100 mg/mL 3 (2-6) 4 (2-5) 2.5 (2-4.5) 3 (2-4.5) 200 mg/mL 3.5 (2-6) 4.5 (2.5-6) 3.3 (2-5) 3 (2-5) AUC (ss) (h IU/mL or h * Δ sec) 100 mg/mL 14.26 (±2.93) 1.54 (±0.61) 1321 (±219) 200 mg/mL 15.43 (±2.96) 1.77 (±0.67) 1401 (±227) 90% CI 105%-112% 103%-109% Distribution The volume of distribution of anti-Factor Xa activity is about 4.3 L. Elimination Following intravenous dosing, the total body clearance of enoxaparin is 26 mL/min. After intravenous dosing of enoxaparin labeled with the gamma-emitter, 99m Tc, 40% of radioactivity and 8 to 20% of anti-Factor Xa activity were recovered in urine in 24 hours. Elimination half-life based on anti-Factor Xa activity was 4.5 hours after a single subcutaneous dose to about 7 hours after repeated dosing. Significant anti-Factor Xa activity persists in plasma for about 12 hours following a 40 mg subcutaneous once a day dose. Following subcutaneous dosing, the apparent clearance (CL/F) of enoxaparin is approximately 15 mL/min. Metabolism Enoxaparin sodium is primarily metabolized in the liver by desulfation and/or depolymerization to lower molecular weight species with much reduced biological potency. Renal clearance of active fragments represents about 10% of the administered dose and total renal excretion of active and non-active fragments 40% of the dose. Special Populations Gender Apparent clearance and A max derived from anti-Factor Xa values following single subcutaneous dosing (40 mg and 60 mg) were slightly higher in males than in females. The source of the gender difference in these parameters has not been conclusively identified; however, body weight may be a contributing factor. Geriatric Apparent clearance and A max derived from anti-Factor Xa values following single and multiple subcutaneous dosing in geriatric subjects were close to those observed in young subjects. Following once a day subcutaneous dosing of 40 mg enoxaparin, the Day 10 mean area under anti-Factor Xa activity versus time curve (AUC) was approximately 15% greater than the mean Day 1 AUC value [see Dosage and Administration () and Use in Specific Populations ()]. Renal Impairment A linear relationship between anti-Factor Xa plasma clearance and creatinine clearance at steady state has been observed, which indicates decreased clearance of enoxaparin sodium in patients with reduced renal function. Anti-Factor Xa exposure represented by AUC, at steady state, is marginally increased in patients with creatinine clearance 50 to 80 mL/min and patients with creatinine clearance 30 to<50 mL/min renal impairment after repeated subcutaneous 40 mg once-daily doses. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min), the AUC at steady state is significantly increased on average by 65% after repeated subcutaneous 40 mg once-daily doses [see Dosage and Administration () and Use in Specific Populations ()]. Hemodialysis In a single study, elimination rate appeared similar but AUC was two-fold higher than control population, after a single 0.25 or 0.5 mg/kg intravenous dose. Hepatic Impairment Studies with enoxaparin sodium in patients with hepatic impairment have not been conducted and the impact of hepatic impairment on the exposure to enoxaparin is unknown. Weight After repeated subcutaneous 1.5 mg/kg once-daily dosing, mean AUC of anti-Factor Xa activity is marginally higher at steady state in obese healthy volunteers (BMI 30-48 kg/m 2 ) compared to non-obese control subjects, while A max is not increased. When non-weight adjusted dosing was administered, it was found after a single-subcutaneous 40 mg dose, that anti-Factor Xa exposure is 52% higher in low-weight women (<45 kg) and 27% higher in low-weight men (<57 kg) when compared to normal weight control subjects [see Use in Specific Populations ()]. Pharmacokinetic Interaction No pharmacokinetic interaction was observed between enoxaparin sodium and thrombolytics when administered concomitantly.