انسیفترین

OHTUVAYRE برای درمان نگهدارنده بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) در بیماران بزرگسال نشان داده شده است. OHTUVAYRE یک مهارکننده فسفودی استراز 3 (PDE3) و مهارکننده فسفودی استراز 4 (PDE4) است که برای درمان نگهدارنده بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) در بیماران بزرگسال نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده OHTUVAYRE 3 میلی گرم (یک آمپول واحد دوز) دو بار در روز، یک بار در صبح و یک بار در عصر است که از طریق استنشاق خوراکی با استفاده از یک جت نبولایزر استاندارد با یک قطعه دهانی تجویز می شود. دوز توصیه شده: 3 میلی گرم (یک آمپول) دو بار در روز از طریق استنشاق خوراکی با استفاده از یک جت نبولایزر استاندارد با یک قطعه دهانی. ( 2 ) اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های تجویز مشاهده کنید. ( 2 ) دستورالعمل های مصرف آمپول دوز واحد OHTUVAYRE را فقط بلافاصله قبل از استفاده از کیسه فویل خارج کنید. برای کیسه های 5 آمپول، یک آمپول را بردارید و بقیه آمپول ها را تا استفاده بعدی داخل کیسه قرار دهید. پس از باز شدن کیسه فویل، در صورت عدم استفاده از آمپول در 14 روز، آن را دور بریزید. آمپول OHTUVAYRE را به شدت تکان دهید. برای تجویز OHTUVAYRE از طریق استنشاق خوراکی، محتویات آمپول را فشرده و کاملاً در فنجان نبولایزر خالی کنید. آمپول را با هر محتوای باقیمانده دور بریزید. OHTUVAYRE را با استنشاق خوراکی با استفاده از یک نبولایزر جت استاندارد مجهز به یک قطعه دهانی که به یک کمپرسور هوا متصل است، تجویز کنید [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید]. سازگاری دارویی سازگاری OHTUVAYRE مخلوط با سایر داروها ثابت نشده است. OHTUVAYRE نباید از نظر فیزیکی با سایر داروها مخلوط شود یا به محلول های حاوی داروهای دیگر اضافه شود.

سوسپانسیون استنشاقی: 3 میلی گرم در 2.5 میلی لیتر (1.2 میلی گرم در میلی لیتر) سوسپانسیون آبی استریل، زرد تا زرد کم رنگ در آمپول های پلی اتیلن با چگالی کم با دوز واحد. سوسپانسیون استنشاقی: سوسپانسیون آبی 3 میلی گرم/2.5 میلی لیتر در آمپول های دوز واحد. (3)

OHTUVAYRE در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به انسیفترین یا هر جزء از این فرآورده منع مصرف دارد. OHTUVAYRE در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به انسیفترین یا هر جزء از این فرآورده منع مصرف دارد. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نباید از OHTUVAYRE برای درمان علائم حاد برونکواسپاسم استفاده کرد. (5.1) در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، OHTUVAYRE را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.2) افزایش عوارض جانبی روانپزشکی، از جمله خودکشی، با استفاده از OHTUVAYRE گزارش شد. خطرات و فواید درمان با OHTUVAYRE را در بیمارانی که سابقه افسردگی و/یا افکار یا رفتار خودکشی دارند به دقت بسنجید. (5.3)

5.1 اپیزودهای حاد برونکواسپاسم OHTUVAYRE نباید برای تسکین علائم حاد، یعنی به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم استفاده شود. OHTUVAYRE در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و دوزهای اضافی OHTUVAYRE نباید برای این منظور استفاده شود. ایمنی و اثربخشی OHTUVAYRE برای تسکین علائم حاد ثابت نشده است. علائم حاد را باید با یک برونکودیلاتور استنشاقی و کوتاه اثر درمان کرد.

5.2 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر داروهای استنشاقی، OHTUVAYRE ممکن است برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال مصرف OHTUVAYRE برونکواسپاسم متناقض رخ داد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. OHTUVAYRE باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین باید آغاز شود.

5.3 رویدادهای روانپزشکی از جمله درمان خودکشی با OHTUVAYRE با افزایش عوارض جانبی روانپزشکی همراه است. حوادث روانپزشکی از جمله عوارض جانبی مرتبط با خودکشی در مطالعات بالینی در بیمارانی که OHTUVAYRE دریافت کرده بودند گزارش شده است. یک بیمار که OHTUVAYRE را در جمعیت 24 هفته ای ایمنی دریافت کرد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] یک واکنش نامطلوب مرتبط با خودکشی (تلاش به خودکشی) را تجربه کرد، و در یک مطالعه کنترل شده دیگر، یک بیمار که انسیفترین دریافت کرد، یک واکنش نامطلوب مرتبط با خودکشی (خودکشی) را تجربه کرد. به‌علاوه، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی گزارش‌شده در جمعیت 24 هفته‌ای بی‌خوابی (6 بیمار [0.6٪] OHTUVAYRE 3 mg؛ 2 بیمار [0.3٪] دارونما) و اضطراب (2 بیمار [0.2٪] OHTUVAYRE 3 میلی‌گرم؛ 1 بیمار [0.2٪] دارونما بود). واکنش‌های مرتبط با افسردگی از جمله افسردگی، افسردگی اساسی، و اختلال سازگاری با خلق افسرده در 4 بیمار [0.4٪] دریافت کننده OHTUVAYRE و هیچ بیمار دریافت کننده دارونما رخ داد. قبل از شروع درمان با OHTUVAYRE، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید خطر و مزایای درمان با OHTUVAYRE را در بیماران با سابقه افسردگی و/یا افکار یا رفتار خودکشی به دقت بسنجید. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید خطرات و مزایای ادامه درمان با OHTUVAYRE را در صورت بروز چنین حوادثی به دقت ارزیابی کنند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] وقایع روانپزشکی از جمله خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر و برابر با 1٪ و شایع تر از دارونما) شامل کمردرد، فشار خون بالا، عفونت ادراری و اسهال است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-800-672-6372 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی OHTUVAYRE بر اساس جمعیت ایمنی تلفیقی از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (ENHANCE-1 و ENHANCE-2) به مدت 24 هفته، و یک گروه 48 هفته‌ای که ایمنی را در ENHANCE-1 ارزیابی کردند، بود. در این کارآزمایی‌ها، در مجموع 975 بیمار 3 میلی‌گرم OHTUVAYRE دو بار در روز با استنشاق خوراکی با استفاده از نبولایزر جت استاندارد دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جامعه ایمنی شامل تمام بیمارانی بود که به صورت تصادفی انتخاب شدند و حداقل یک دوز OHTUVAYRE یا دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی که با بروز بیشتر یا مساوی 1% در OHTUVAYRE رخ داده و در جمعیت ادغام شده بیشتر از دارونما بودند، در جدول 1 ارائه شده است. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند برای بیماران تحت درمان با OHTUVAYRE 7.6 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 8.2 درصد بود. جدول 1. عوارض جانبی با OHTUVAYRE با بروز ≥ 1٪ و شایع تر از دارونما در بیماران مبتلا به COPD در جمعیت 24 هفته ای ایمنی جمع شده (ENHANCE-1 و ENHANCE-2) واکنش نامطلوب OHTUVAYRE N=975 n (%) 7 دارونما N=1. (1.0%) فشار خون بالا 17 (1.7%) 5 (0.9%) عفونت ادراری 13 (1.3%) 6 (1.0%) اسهال 10 (1.0%) 4 (0.7%) عوارض جانبی در 48 هفته کوهورت در گروه 48 هفته ای ENHANCE-1، 369 بیمار برای درمان با 3 میلی گرم OHTUVAYRE (N=280) یا دارونما (N=89) دو بار در روز به مدت 48 هفته ثبت نام شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در گروه 48 هفته‌ای با واکنش‌های مشاهده‌شده در جمعیت ایمنی 24 هفته‌ای مطابقت داشت.

مصرف بیش از حد OHTUVAYRE ممکن است منجر به علائم و نشانه هایی مانند سردرد، تاکی کاردی و تپش قلب شود. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع موقت OHTUVAYRE همراه با درمان علامتی و/یا حمایتی مناسب است.

نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض Ensifentrine در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد. با احتیاط استفاده کنید. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از OHTUVAYRE در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز انسیفترین استنشاقی در مواجهه 30 برابر با حداکثر دوز استنشاقی توصیه شده برای انسان (MRHDID) به موش‌های صحرایی نر به مدت 10 هفته قبل از جفت‌گیری با موش‌های ماده درمان‌نشده باعث افزایش تلفات قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش جنین زنده در موش‌های ماده درمان‌نشده شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز استنشاقی انسیفترین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه‌های مادر تا 79 و 9 برابر در معرض MRHDID مشاهده نشد. پس از تجویز استنشاقی انسیفترین به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در مواجهه‌هایی تا حدود 79 برابر MRHDID، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی در یک مطالعه باروری نر، انسیفترین در دوزهای استنشاقی 2، 6 و 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4، 13 و 30 برابر در معرض MRHDID) به مدت 10 هفته قبل از جفت گیری با ماده های درمان نشده به موش های صحرایی نر تجویز شد. اثرات نامطلوب mg/kg/day 16 (30 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHDID) بر عملکرد تولید مثلی شامل افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش جنین زنده در هر بستر در ماده های درمان نشده بود. هیچ سمیت رشدی در موش‌ها با دوز 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (13 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHDID) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در دوزهای استنشاقی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (79 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHDID) در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی، انسیفترین تجویز شد. دوز استنشاقی مادر 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش‌های باردار در دوزهای استنشاقی تا 12 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (9 برابر قرار گرفتن در معرض MRHDID) در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 19 بارداری، انسیفترین تجویز شد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد (PPND)، موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا روز 24 شیردهی/پس از زایمان با دوزهای استنشاقی تا 19 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 79 برابر مواجهه با MRHDID) از انسیفترین استفاده کردند. هیچ عارضه جانبی در فرزندانی که روزانه از بدو تولد (در رحم) تا شیردهی با دوزهای رسوب‌شده ریوی مادر تا حدود 79 برابر MRHDID در معرض قرار می‌گرفتند، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود انسیفترین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هیچ داده ای از مطالعات حیوانی در مورد وجود انسیفترین در شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به OHTUVAYRE و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از OHTUVAYRE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OHTUVAYRE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان 852 بیمار 65 سال و بالاتر در ENHANCE-1 و ENHANCE-2 برای COPD وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که در این کارآزمایی‌ها برای دریافت OHTUVAYRE تصادفی شدند، 534 نفر (55%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 84 (9%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی OHTUVAYRE بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض سیستمیک Ensifentrine در افراد دارای نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی در مقایسه با افراد سالم 2.3 برابر افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از OHTUVAYRE با احتیاط استفاده کنید.

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد ارزیابی قرار نگرفته اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از OHTUVAYRE در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز انسیفترین استنشاقی در مواجهه 30 برابر با حداکثر دوز استنشاقی توصیه شده برای انسان (MRHDID) به موش‌های صحرایی نر به مدت 10 هفته قبل از جفت‌گیری با موش‌های ماده درمان‌نشده باعث افزایش تلفات قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش جنین زنده در موش‌های ماده درمان‌نشده شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز استنشاقی انسیفترین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه‌های مادر تا 79 و 9 برابر در معرض MRHDID مشاهده نشد. پس از تجویز استنشاقی انسیفترین به موش‌های باردار از دوره ارگانوژنز تا شیردهی در مواجهه‌هایی تا حدود 79 برابر MRHDID، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی در یک مطالعه باروری نر، انسیفترین در دوزهای استنشاقی 2، 6 و 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4، 13 و 30 برابر در معرض MRHDID) به مدت 10 هفته قبل از جفت گیری با ماده های درمان نشده به موش های صحرایی نر تجویز شد. اثرات نامطلوب mg/kg/day 16 (30 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHDID) بر عملکرد تولید مثلی شامل افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش جنین زنده در هر بستر در ماده های درمان نشده بود. هیچ سمیت رشدی در موش‌ها با دوز 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (13 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHDID) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در دوزهای استنشاقی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (79 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHDID) در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی، انسیفترین تجویز شد. دوز استنشاقی مادر 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش‌های باردار در دوزهای استنشاقی تا 12 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (9 برابر قرار گرفتن در معرض MRHDID) در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 19 بارداری، انسیفترین تجویز شد. در یک مطالعه قبل و بعد از تولد (PPND)، موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا روز 24 شیردهی/پس از زایمان با دوزهای استنشاقی تا 19 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 79 برابر مواجهه با MRHDID) از انسیفترین استفاده کردند. هیچ عارضه جانبی در فرزندانی که روزانه از بدو تولد (در رحم) تا شیردهی با دوزهای رسوب‌شده ریوی مادر تا حدود 79 برابر MRHDID در معرض قرار می‌گرفتند، مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی OHTUVAYRE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

852 بیمار 65 ساله و بالاتر در ENHANCE-1 و ENHANCE-2 برای COPD وجود داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که در این کارآزمایی‌ها برای دریافت OHTUVAYRE تصادفی شدند، 534 نفر (55%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 84 (9%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی OHTUVAYRE بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

OHTUVAYRE (ensifentrine) یک سوسپانسیون آبی استنشاقی استریل زرد تا زرد کم رنگ از ensifentrine برای استنشاق خوراکی است. Ensifentrine، جزء فعال OHTUVAYRE، یک مهار کننده فسفودی استرازهای 3 و 4 (PDE3 و PDE4) است. نام شیمیایی انسیفترین N-(2-{(2 E)-9،10-dimethoxy-4-oxo-2-[(2،4،6-trimethylphenyl)imino]-6،7-dihydro-2H-pyrimido[6،1-a]isoquinolin-3(4H)-ureayl است. فرمول ساختاری آن عبارت است از: انسفنترین دارای وزن مولکولی 477.56 و فرمول تجربی آن C 26 H 31 N 5 O 4 است. Ensifentrine یک پودر کریستالی زرد تا زرد کم رنگ است که عملاً در آب نامحلول است. OHTUVAYRE به صورت 2.5 میلی لیتر سوسپانسیون انسیفترین استریل (1.2 میلی گرم بر میلی لیتر) بسته بندی شده در آمپول پلی اتیلن با چگالی کم با دوز واحد بسته بندی شده در یک کیسه فویل مهر و موم شده عرضه می شود. هر آمپول واحد دوز حاوی 3 میلی گرم انسیفترین معلق در محلول آبی با pH 6.7 حاوی فسفات سدیم دی بازیک، فسفات سدیم مونوبازیک، پلی سوربات 20، کلرید سدیم، سوربیتان مونولورات و آب تزریقی است. آمپول حاوی OHTUVAYRE باید به شدت تکان داده شود تا از تعلیق مجدد کامل ماده فعال بلافاصله قبل از تجویز با نبولیزاسیون اطمینان حاصل شود. مانند سایر درمان های نبولیزه شده، مقدار تحویل به ریه ها به عوامل بیمار، سیستم نبولیزاسیون مورد استفاده و عملکرد کمپرسور بستگی دارد. با استفاده از نبولایزر جت PARI LC Sprint® متصل به کمپرسور PARI Vios Pro® تحت شرایط آزمایشگاهی، میانگین دوز تحویلی از قطعه دهانی تقریباً 933 میکروگرم (31٪ از ادعای برچسب) با سرعت متوسط ​​جریان تقریباً 5 لیتر در دقیقه بود. میانگین زمان نبولیزاسیون تقریباً 7 دقیقه بود. قطر آیرودینامیکی میانه جرمی (MMAD) ذرات/قطرات نبولایزه شده با استفاده از نبولایزر جت PARI LC Sprint® متصل به کمپرسور PARI Vios Pro® (سرعت جریان تقریباً 15 لیتر در دقیقه، زمان نبولیزاسیون تقریباً 10 دقیقه) 5.82 میکرون است (انحراف استاندارد هندسی 7 انحراف استاندارد دارویی با ذرات ریز ریز 9 = 1. 5 میکرون) تقریباً 614 میکروگرم، همانطور که با استفاده از روش ضربه‌گیر نسل بعدی (NGI)، بر اساس USP <601> تعیین شد. OHTUVAYRE فقط باید از طریق یک نبولایزر جت استاندارد متصل به یک کمپرسور هوا با جریان هوا کافی و مجهز به یک قطعه دهانی استفاده شود. ساختار شیمیایی

آنزیفنترین یک مولکول کوچک است که مهار کننده آنزیم های PDE3 و PDE4 است. PDE3 در درجه اول مولکول پیام رسان دوم آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را هیدرولیز می کند، اما همچنین قادر به هیدرولیز گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) است. PDE4 فقط cAMP را هیدرولیز می کند. مهار PDE3 و PDE4 منجر به تجمع سطوح داخل سلولی cAMP و/یا cGMP می‌شود که منجر به اثرات مختلف سیگنالینگ پایین‌دستی می‌شود.

افزایش فاصله QTc الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع 4 دوره ای تصادفی، دوسوکور، با دارونما و کنترل مثبت در 32 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. در 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility A two-year inhalation study in Han Wistar rats and a 6-month oral study in Tg.rasH2 transgenic mice were conducted to assess the carcinogenic potential of ensifentrine. No evidence of tumorigenicity was observed in male and female rats at an exposure approximately 40 times the MRHDID. No evidence of tumorigenicity was observed in male and female Tg.rasH2 mice at oral doses up to 80 mg/kg/day, the highest dose tested. Ensifentrine was negative for genotoxicity in the following assays: in vitro Ames test for bacterial gene mutation, in vivo comet test with rats, or in vivo micronucleus assay with mice. In a male fertility study, ensifentrine was administrated to male rats at inhalation doses of 2, 6, and 16 mg/kg/day (4, 13, and 30 times the exposure at the MRHDID) for 10 weeks prior to mating to untreated females. Male rats had decreased sperm motility and increased abnormal sperm morphology at an inhalation dose of 16 mg/kg/day (approximately 30 times the exposure at the MRHDID). Decreased sperm counts in the testis were observed at all doses. Atrophy/degeneration in the testis and intraluminal germ cell debris in the epididymis were observed at doses of 6 (13 times the exposure at the MRHDID) and 16 mg/kg/day (30 times the exposure at the MRHDID). Additional adverse effects at 16 mg/kg/day on reproductive performance included decreased mating index and decreased fertility index. The sperm counts, sperm motility, and sperm morphology were reversible at the end of a 4-week treatment-free period. Atrophy/degeneration in the testis and intraluminal germ cell debris in the epididymis were not present at the end of a 4-week treatment-free period. In a female fertility study, ensifentrine was administrated to female rats at inhalation doses of up to 18 mg/kg/day from two weeks prior to mating to 7 days after mating. Ensifentrine had no effect on female fertility and reproductive performance indices up to 18 mg/kg/day (31 times the exposure at the MRHDID).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Not for Treatment of Acute Symptoms of Bronchospasm Inform patients that OHTUVAYRE is not meant to relieve acute symptoms of COPD and extra doses should not be used for that purpose. Advise patients to treat acute symptoms with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist such as albuterol [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Provide patients with such medicine and instruct them in how it should be used. Instruct patients to seek medical attention immediately if they experience any of the following: Decreasing effectiveness of inhaled, short-acting beta 2 -agonists Need for more inhalations than usual of inhaled, short-acting beta 2 -agonists Significant decrease in lung function as outlined by the health care provider Paradoxical Bronchospasm As with other inhaled medicines, OHTUVAYRE can cause paradoxical bronchospasm. If paradoxical bronchospasm occurs, instruct patients to discontinue OHTUVAYRE [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Psychiatric Events Including Suicidality Advise patients, caregivers, and families to be alert for the emergence or worsening of insomnia, anxiety, depression, suicidal thoughts or other mood changes, and if such changes occur to contact their healthcare provider so that the risks and benefits of continuing treatment with OHTUVAYRE may be considered [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Administration Instructions Instruct patients that OHTUVAYRE should only be administered via a standard jet nebulizer [see Instructions for Use ] . Patients should be instructed not to inject or swallow OHTUVAYRE. Patients should be instructed not to mix other medications with OHTUVAYRE in a nebulizer. Inform patients to use the contents of one ampule of OHTUVAYRE orally inhaled twice daily, once in the morning and once in the evening. Instruct patients to vigorously shake OHTUVAYRE to ensure complete resuspension of the active ingredient immediately prior to use [see Dosage and Administration (2) ] .

Store OHTUVAYRE in the protective foil pouch. Only remove an ampule from foil pouch immediately before use. For pouches of 5 ampules, remove one ampule and place the remaining ampules back into the foil pouch until next use. Once the foil pouch is opened, discard ampules if not used within 14 days. Store at controlled room temperature (68°F to 77°F [20°C to 25°C], excursions permitted from 59ºF to 86ºF [15ºC to 30ºC]) [See USP Controlled Room Temperature], maintaining the orientation indicated on the carton. Protect from direct sunlight and excessive heat. Do not freeze.