Ensitrelvir

مصرف همزمان XOCOVA می تواند غلظت پلاسمایی سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت پلاسمایی XOCOVA را تغییر دهند. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول مصرف XOCOVA در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول مصرف XOCOVA مرور کنید. ( 4 , 5.2 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر XOCOVA بر سایر داروها Ensitrelvir یک مهارکننده قوی CYP3A و یک مهارکننده P-gp و BCRP است. تجویز همزمان XOCOVA با داروهایی که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می‌شوند یا توسط P-gp یا BCRP منتقل می‌شوند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی چنین داروها و افزایش خطر عوارض جانبی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌ها (5.2)، تداخلات دارویی، 23، و 7) مراجعه کنید. . برای داروهایی که سوبستراهای CYP3A هستند و با XOCOVA منع مصرف دارند، شروع XOCOVA باید تنها پس از ارزیابی دقیق عوامل بالینی و فارماکوکینتیک مربوط به داروی همزمان در نظر گرفته شود. علاوه بر این، شروع مجدد بسترهای CYP3A منع مصرف باید بر اساس ارزیابی مدت زمان مهار CYP3A و ملاحظات خاص بیمار در نظر گرفته شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز داروی فردی مراجعه کنید.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر XOCOVA Ensitrelvir یک سوبسترای CYP3A است. بنابراین، داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است غلظت انسیترلویر پلاسما را کاهش داده و اثر درمانی XOCOVA را کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بنابراین، استفاده از XOCOVA با القا کننده های قوی CYP3A4 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که XOCOVA همزمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​یا ضعیف استفاده می شود، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز داروی فردی مراجعه کنید.

7.3 تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 1 نمونه هایی از داروهایی را ارائه می دهد که با XOCOVA منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 1 به عنوان راهنما ارائه شده است و فهرست جامعی از تمام داروهای احتمالی که ممکن است با XOCOVA تداخل داشته باشند نیست. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید برای اطلاعات جامع در مورد دوز و نظارت با استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A، مانند XOCOVA، از منابع مناسب دیگر مانند اطلاعات تجویز داروی متقابل استفاده کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. جدول 1 داروهایی که با XOCOVA به دلیل خطر تداخلات بالقوه جدی یا کشنده منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] دارو(های) کلاس دارویی اثر بر غلظت دارو نظر بالینی داروهای ضد آریتمی کینیدین ↑ ضد آریتمی بالقوه ناشی از مصرف همزمان تداخلی است. داروهای ضد سرطان آپالوتامید، انزالوتامید ↓ انسیترلویر به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی، مصرف همزمان منع مصرف دارد. داروهای ضد تشنج کاربامازپین مراجعه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)، فنی توئین ↓ انسیترلویر مصرف همزمان به دلیل از دست دادن احتمالی پاسخ ویروسی منع مصرف دارد. داروهای ضد نقرس کلشی سین ↑ کلشیسین مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی منع مصرف دارد. ریفامپین ↓ انسیترلویر ضد مایکوباکتریال به دلیل از دست دادن احتمالی پاسخ ویروسی، تجویز همزمان منع مصرف دارد. داروهای ضد روان پریشی لورازیدون، پیموزاید ↑ لورازیدون، پیموزاید مصرف همزمان به دلیل واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات، مانند آریتمی های قلبی، منع مصرف دارد. داروهای قلبی عروقی eplerenone, ivabradine ↑ eplerenone, ivabradine مصرف همزمان منع مصرف دارد. تقویت‌کننده‌های تنظیم‌کننده هدایت گذر غشایی فیبروز کیستیک lumacaftor/ivacaftor ↓ ensitrelvir به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی منع مصرف دارد. مشتقات ارگوت دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونوین ↑ دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونووین مصرف همزمان به دلیل پتانسیل سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروقی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت های عصبی مرکزی مشخص می شود، منع مصرف دارد. محصولات گیاهی (برای افسردگی) St. مخمر جان ↓ انسیترلویر مصرف همزمان به دلیل از دست دادن احتمالی پاسخ ویروسی منع مصرف دارد. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها) سیمواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان منع مصرف دارد. مصرف سیمواستاتین را حداقل 12 ساعت قبل از شروع XOCOVA قطع کنید. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی ووکلوسپورین ↑ ووکلوسپورین مصرف همزمان به دلیل پتانسیل سمیت کلیوی حاد و/یا مزمن منع مصرف دارد. مهارکننده های میکروزومی پروتئین انتقال تری گلیسیرید (MTTP) لومیتاپید ↑ لومیتاپید به دلیل پتانسیل سمیت کبدی و عوارض جانبی گوارشی، مصرف همزمان ممنوع است. آنتاگونیست های گیرنده مینرالوکورتیکوئید فیرننون ↑ فیرننون مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از جمله هیپرکالمی، افت فشار خون و هیپوناترمی منع مصرف دارد. داروهای آرام بخش تریازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان منع مصرف دارد.

شیردهی: توصیه می شود در طول مصرف XOCOVA و تا 2 هفته پس از دوز نهایی از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، XOCOVA ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. سمیت جنینی (شامل ناهنجاری های اسکلتی و کشندگی جنینی) در خرگوش ها در طول دوره اندام زایی در مواجهه با انسیترلویر 7 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده شد. در موش‌ها، تأخیر رشد جنین، وزن کم جنین و تغییرات اسکلتی در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه با انسیترلویر 9 برابر RHD مشاهده شد. علاوه بر این، کشندگی، وزن کم بدن و تأخیر در رشد مورفولوژیکی در نوزادان قبل از شیرگیری در طول بارداری و شیردهی در مواجهه با انسیترلویر 9 برابر RHD مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که XOCOVA ممکن است به جنین آسیب برساند. داده‌های بالینی موجود در مورد استفاده از XOCOVA در دوران بارداری برای شناسایی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی در ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار، انسیترلویر در دوزهای خوراکی 30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای بارداری (GD) 6-19 تجویز شد. مرگ جنینی، ناهنجاری ها و تغییرات اسکلتی، سقط جنین و از دست دادن پس از لانه گزینی با سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و وزن بدن و افزایش وزن بدن) در دوزهای ≥100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. ناهنجاری‌های اسکلت محوری شامل جناغ جناغی، دنده منشعب، مرکز گردنی جوش‌خورده، مهره فوق‌العاده سینه‌ای، قوس سینه‌ای ذوب شده و مرکز دمی ذوب شده بود. تغییرات اسکلتی شامل شکافتن مرکز قفسه سینه و افزایش فرکانس دنده های اضافی کامل و/یا مهره های اضافی کمری بود. هیچ اثری در mg/kg/day 30 مشاهده نشد که بر اساس ناحیه زیر منحنی (AUC) 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD تخمین زده می‌شود. در مطالعه دوم رشد جنینی در خرگوش‌های باردار، انسیترلویر با دوز 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6-9، 10-12، 13-15 و 16-19 تجویز شد. ناهنجاری های مشابهی از اسکلت محوری مشاهده شد، با بسیاری از ناهنجاری ها در حیواناتی که در GD 6-9 دوز شده بودند. سمیت مادر (ارائه به عنوان مصرف کم غذا) نیز در طول هر دوره دوز تقسیم‌بندی شده وجود داشت. در یک مطالعه رشد جنینی در موش های باردار، انسیترلویر در دوزهای خوراکی 20، 60 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 6-17 GD تجویز شد. تأخیر در رشد جنین (که با کاهش استخوان‌سازی استخوان و وزن بدن جنین اندازه‌گیری می‌شود)، و همچنین افزایش بروز دنده‌های اضافی کوتاه، در mg/kg/day 1000 مشاهده شد. کاهش مصرف غذا و وزن بدن نیز در این دوز مشاهده شد. هیچ اثری در mg/kg/day 60 مشاهده نشد که بر اساس AUC، 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD تخمین زده می‌شود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، انسیترلویر در دوزهای خوراکی 20، 60 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6 تا روز پس از تولد (PND) 20 به موش های باردار تجویز شد. کشندگی، وزن کم بدن و تأخیر در رشد مورفولوژیکی (تأخیر در باز شدن پلک و بلوغ جنسی) در بالاترین دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، همراه با سمیت مادر (از دست دادن کل بستر، کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن و کاهش مصرف غذا) مشاهده شد. هیچ اثری در mg/kg/day 60 مشاهده نشد که بر اساس AUC، 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD تخمین زده می‌شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود انسیترلویر در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Ensitrelvir در شیر موش های شیرده وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. با توجه به پتانسیل عوارض جانبی XOCOVA در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در حین مصرف XOCOVA و حداقل تا 2 هفته پس از دوز نهایی، شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. داده‌ها در موش‌ها، انسیترلویر پس از تجویز خوراکی 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در شیر موش‌های شیرده دفع شد. غلظت شیر ​​انسیترلویر تقریباً 2 برابر غلظت پلاسمایی مادر بود که 4 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. غلظت انسیترلویر در شیر حیوانات لزوماً غلظت انسیترلویر در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حیوانی، XOCOVA ممکن است در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع XOCOVA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول استفاده از XOCOVA و به مدت 2 هفته پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XOCOVA برای پیشگیری پس از مواجهه با کووید-19 در نوجوانان توسط نتایج SCORPIO-PEP، یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده که بزرگسالان و نوجوانان بالای 12 سال را ثبت‌نام کرده بود، پشتیبانی می‌شود. از 139 نوجوانی که در این کارآزمایی ثبت نام کردند، 72 نفر XOCOVA دریافت کردند. ایمنی XOCOVA در نوجوانان بیشتر توسط داده های 16 نوجوانی که XOCOVA را در کارآزمایی بالینی دیگری دریافت کرده بودند، پشتیبانی می شود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی، فارماکوکینتیک، یا اثربخشی XOCOVA بین نوجوانان و بزرگسالان مشاهده نشد [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی XOCOVA در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم‌شناسی نوجوانان در موش‌های صحرایی، انسیترلویر به صورت خوراکی با دوزهای 0، 10، 30 یا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم به مدت 8 یا 9 روز، به ترتیب از PND 4-11 یا PND 12-20، به‌ترتیب از PND 4-11 یا PND 12-20 در موش‌های صحرایی استفاده شد. کوتاه شدن استخوان فمور (همراه با کاهش وزن بدن) در موش‌هایی مشاهده شد که از PND 4-11 با دوز 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم، که 14 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) در بزرگسالان بر اساس AUC، دوز دریافت کردند. این اثرات در حیواناتی که از PND 4-11 با دوز 90 میلی گرم بر کیلوگرم و به دنبال آن یک دوره 41 روزه بدون دوز مصرف شده بود مشاهده نشد. هیچ اثری در mg/kg 30 برای حیوانات دریافت شده از PND 4-11 مشاهده نشد، که تخمین زده می‌شود که 8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD در بزرگسالان باشد. هیچ اثری در 90 میلی گرم بر کیلوگرم برای حیواناتی که از PND 12-20 دوز شده بودند مشاهده نشد، که تخمین زده می شود 12 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD در بزرگسالان باشد. در یک مطالعه سم‌شناسی نوجوانان دیگر در موش‌ها، انسیترلویر به صورت خوراکی با مقادیر 0، 30، 90 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم به مدت 8 روز از PND 21-28 یا PND 29-36، یا 9 روز از PND 37-45 (PND 21-42 equivalent در موش‌های صحرایی حدوداً 21-42 در انسان تا 1 سال) تجویز شد. کوتاه شدن استخوان فمور (همراه با کاهش وزن بدن و مصرف غذا) در موش‌هایی مشاهده شد که از PND 21-28 با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم که 11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD در بزرگسالان براساس AUC است، مشاهده شد. این اثرات در حیواناتی که از PND 21-28 با دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم و به دنبال آن یک دوره 22 روزه بدون دوز دریافت شده بودند مشاهده نشد. هیچ اثری در mg/kg 90 مشاهده نشد که تخمین زده می‌شود که 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD در بزرگسالان باشد. هیچ اثری در mg/kg 1000 برای حیواناتی که از PND 29-36 یا PND 37-45 دوز مصرف شده بودند مشاهده نشد، که تخمین زده می شود که تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD در بزرگسالان باشد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی XOCOVA شامل افراد 65 سال و بالاتر بود و داده‌های آنها به ارزیابی کلی ایمنی و اثربخشی کمک می‌کند [به واکنش‌های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در میان دریافت‌کنندگان XOCOVA در آزمایش SCORPIO-PEP، 114 (10%) 65 سال یا بیشتر و 41 (3%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی و ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای XOCOVA در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) تنظیم دوز XOCOVA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک انسیترلویر ناشناخته است.

12.1 مکانیسم اثر Ensitrelvir یک داروی ضد ویروسی سندرم حاد تنفسی کرونا 2 (SARS-CoV-2) است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 فارماکودینامیک مواجهه-پاسخ در بازوی انزیترلویر SCORPIO-PEP، هیچ ارتباطی بین غلظت انسیترلویر پلاسما و نقطه پایانی اولیه (علائم COVID-19 و RT-PCR مثبت) وجود نداشت، مطابق با این تصمیم که نیازی به تنظیم دوز بر اساس سن، جنس، نژاد، وزن بدن یا جنسیت نیست. الکتروفیزیولوژی قلب هیچ افزایش QT بر اساس آنالیز غلظت-QTc پس از یک دوز واحد انسیترلویر از 20 میلی گرم تا 2000 میلی گرم مشاهده نشد. یک دوز منفرد انسیترلویر 2000 میلی گرم منجر به Cmax شد که تقریباً 3.4 برابر بیشتر از میانگین Cmax مشاهده شده در روز 5 در دوز توصیه شده بود.

12.3 Pharmacokinetics Table 2 Pharmacokinetic Properties of Ensitrelvir Parameter Ensitrelvir General Information N/A, not applicable. Exposure Represents data at the recommended clinical dose in Trial SCORPIO-PEP predicted by population PK analysis. Data represents geometric mean (coefficient of variation, CV%). Day 1 Day 5 Day 10 The primary endpoint was assessed at Day 10. C max (mcg/mL) 18.1 (22.6) 18.2 (40.5) N/A C min (mcg/mL) 13.2 (31.3) 13.0 (59.4) N/A AUC 0-tau (mcg*hr/mL) 345.9 (28.4) 380.8 (47.0) N/A C day10 (mcg/mL) N/A N/A 1.48 (374.8) Dose Proportionality C max and AUC 0-inf exposures increase in an almost dose-proportional manner across the single dose range of 20 to 2000 mg in healthy adult individuals. Absorption Median T max (hours) (range) Ensitrelvir 375 mg on Day 1 followed by 125 mg on Days 2 to 5; tau is dosing interval of 24 hours. Day 1: 2.50 (1.50, 8.00) hours Day 5: 2.00 (1.00, 8.00) hours Effect of Food High-fat, high-calorie meal. Total calories were 863 kcal (27.2% carbohydrates, 17.3% proteins, and 55.4% fat). No clinically significant differences in ensitrelvir pharmacokinetics were observed following administration of a high-fat, high-calorie meal. Distribution Apparent (Oral) Volume of Distribution in Central Compartment Data from population pharmacokinetic analysis. 16.7 (22.9) L Human Serum Protein Binding 97.7% to 98.7% (in vitro) Blood to Plasma Ratio 0.538 Elimination Major Route of Elimination Primarily eliminated via the biliary route Terminal Half-Life (hours) 42.2 to 48.1 hours Following a single-dose administration of ensitrelvir 20 to 2000 mg. Apparent (Oral) Clearance 0.316 (52.6) L/hour Metabolism Unchanged ensitrelvir (≥90%) was the primary drug component detected in plasma. Primary Responsible Metabolic Enzyme CYP3A Excretion Feces 64.8% of dose (50.7% unchanged) Urine 25.8% of dose (19.0% unchanged) Specific Populations There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of ensitrelvir based on age (12-91 years), sex, body weight (32-190 kg), race/ethnicity (77% Asian, 20% White, 2% Black, 1% Other). No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ensitrelvir was observed in mild (estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 to <90 mL/min as determined by MDRD equation), moderate (eGFR 30-<60 mL/min), or severe (eGFR 15-<30 mL/min) renal impairment, or mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. The pharmacokinetics and safety of ensitrelvir have not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) or patients with kidney failure receiving dialysis. Pediatric Patients The pharmacokinetics of ensitrelvir in children under 12 years of age has not been established. Drug Interaction Studies Clinical Drug Interaction Studies Effect of CYP3A4 Inducers on the Pharmacokinetics of Ensitrelvir Strong CYP3A4 Inducers: Coadministration with the strong CYP3A inducer carbamazepine (titrated from 100 mg twice daily to 300 mg twice daily over 1 week and then maintained at 300 mg twice daily dose for 11 days with some subjects requiring dose reduction) decreased the AUC of ensitrelvir by approximately 40-45% [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.2) ] . Moderate CYP3A4 Inducers : Ensitrelvir AUC is predicted to decrease by approximately 28% following concomitant administration with efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) and 10% with bosentan (moderate CYP3A4 inducer) [see Drug Interactions (7.2) ] . Effect of Ensitrelvir on Pharmacokinetics of Other Drugs CYP3A Substrates : Concomitant administration of midazolam (2-mg single oral dose) with ensitrelvir at the clinical dose (375 mg on Day 1 and 125 mg on Days 2-5) on Day 5 resulted in an approximately 2.80-fold increase in C max and a 6.77-fold increase in AUC 0-inf of midazolam compared to midazolam administered alone [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.1) ] . Concomitant administration of dexamethasone (1-mg single dose) with ensitrelvir (750 mg on Day 1 and 250 mg on Days 2-5, two fold of the recommended dose) on Day 5 and administered alone on Day 9 (5 days after the last ensitrelvir dose) and Day 14 (10 days after the last ensitrelvir dose) resulted in an approximately 1.47-fold increase in C max and a 3.47-fold increase in AUC 0-inf of dexamethasone on Day 5, a 1.24-fold increase in C max and 2.38-fold increase in AUC 0-inf on Day 9, and a 1.17-fold increase in C max and a 1.58-fold increase in AUC 0-inf on Day 14, compared to dexamethasone administered alone [see Drug Interactions (7.1) ]. P-gp Substrates: Concomitant administration of ensitrelvir (500-mg single dose, not a recommended dosage of ensitrelvir) with a single oral dose of a transporter cocktail containing 0.25 mg digoxin resulted in a 2.17-fold increase in C max and 1.31-fold increase in AUC 0-inf of digoxin [see Drug Interactions (7.1) ]. BCRP substrate: Concomitant administration of ensitrelvir (500-mg single dose, not a recommended dosage of ensitrelvir) with a single oral dose of a transporter cocktail containing 2.5 mg rosuvastatin resulted in a 1.97-fold increase in C max and 1.65-fold increase in AUC 0-inf of rosuvastatin [see Drug Interactions (7.1) ]. Other Drugs No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs were observed following concomitant use with ensitrelvir: prednisolone (CYP3A4 substrate), combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol and drospirenone (CYP3A4 substrates), itraconazole (a strong CYP3A inhibitor and P-gp inhibitor), metformin (OCT1 and MATE1 substrate), and coproporphyrin I (an endogenous OATP1B substrate). In Vitro Drug Interaction Studies Transporter Systems : Ensitrelvir is a substrate of P-gp and BCRP, but not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2-K. Ensitrelvir inhibited P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, and MATE1, but no clinically significant interactions are expected between ensitrelvir and OCT2, OAT1, OAT3, and MATE1. Cytochrome P450 Enzymes: Ensitrelvir exhibits a time-dependent inhibitory effect on CYP3A. Ensitrelvir inhibits CYP2C8, but is not expected to cause clinically significant interactions. Ensitrelvir does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. Ensitrelvir induces CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, but is not expected to cause clinically significant interactions. Uridine diphosphate-glucuronosyl transferase (UGT) enzymes: Ensitrelvir does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Ensitrelvir is an inhibitor of the SARS-CoV-2 main protease (M pro ), also referred to as 3C-like protease (3CL pro ) or nonstructural protein 5 (nsp5) protease. Inhibition of SARS-CoV-2 M pro renders it incapable of processing the viral polyproteins pp1a and pp1ab, preventing viral replication. Ensitrelvir inhibited the activity of recombinant SARS-CoV-2 M pro in a biochemical assay with an IC 50 value of 13.2 nM. Ensitrelvir was found to bind directly to the SARS-CoV-2 M pro active site by X-ray crystallography. Antiviral Activity Cell Culture Antiviral Activity Ensitrelvir exhibited antiviral activity against infection of the SARS-CoV-2 Delta and Omicron BA.1, BE.1, and XBB.1.5 variants in primary human nasal or bronchial epithelial cells, with EC 50 and EC 90 values ranging from 11-115 nM (5.9-61 ng/mL) and 49-194 nM (26-103 ng/mL), respectively, after 2-4 days of drug exposure. The antiviral activity of ensitrelvir against the SARS-CoV-2 Omicron sub-variants BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5.2.1, BE.1, BF.7, BF.7.4.1, BQ.1.1, CH.1.1.11, EG.5.1, JN.1, KP.3.1.1, LF.7.6.2, LP.8.1, NB.1.8.1, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.9.1, XBB.1.16, XBF, XE, XEC, and XFG.11 was assessed in Vero E6-TMPRSS2 cells. Ensitrelvir had a median EC 50 value of 348 nM (range: 132-980 nM) against the Omicron sub-variants, reflecting EC 50 value fold changes ≤2.7 relative to the Japan/TY/WK-521/2020 ancestral isolate. The antiviral activity of ensitrelvir against the SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Theta, Lambda, and Mu variants was also assessed in Vero E6-TMPRSS2 cells. Ensitrelvir had a median EC 50 value of 407 nM (range: 260-502 nM) against the variants, reflecting EC 50 value fold changes ≤1.4 relative to WK-521/2020. In addition, the antiviral activity of ensitrelvir against the SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, and Omicron BA.1 variants was assessed in 293T-ACE2-TMPRSS2 cells. Ensitrelvir had a median EC 50 value of 44 nM (range: 26-58 nM) against the variants, reflecting EC 50 value fold changes ≤2.2 relative to WK-521/2020. Ensitrelvir EC 50 values were likely lower in primary human airway epithelial cells and 293T-ACE2-TMPRSS2 cells than in Vero E6-TMPRSS2 cells due to lower P-gp expression in these cell types. Clinical Antiviral Activity In Trial SCORPIO-PEP, among mITT subjects who developed SARS-CoV-2 infection (regardless of symptoms) through Day 10, XOCOVA use was associated with a 1.45, 1.24, and 0.94 log 10 copies/mL greater mean decline in viral RNA shedding levels in nasopharyngeal samples through Days 3, 6, and 10, respectively, relative to placebo. In addition, among subjects who had a negative screening test for SARS-CoV-2 at the local laboratory, but were subsequently found to be RT-PCR-positive at baseline by central laboratory testing (i.e., the ITT baseline positive population), XOCOVA use was associated with a 1.36 and 0.49 log 10 copies/mL greater mean decline in viral RNA shedding levels in nasopharyngeal samples through Days 3 and 6, respectively, relative to placebo. Antiviral Resistance SARS-CoV-2 M pro residues associated with reduced susceptibility to ensitrelvir have been identified using a variety of methods, including SARS-CoV-2 resistance selection experiments, testing of recombinant SARS-CoV-2 viruses, replicons, or enzymes with laboratory-engineered M pro substitutions in cell culture or biochemical assays, and evaluation of samples collected from subjects treated with XOCOVA in clinical trials. In Cell Culture and Biochemical Assays In cell culture, ensitrelvir selected the SARS-CoV-2 M pro D48G, M49L, P52S, S144A, E166A, and T169I substitutions, as well as combinations of these substitutions, all of which reduced ensitrelvir activity ≥3-fold in cell culture (Table 3). M pro cleavage site substitutions have not been associated with reduced ensitrelvir susceptibility in cell culture. Table 3 SARS-CoV-2 M pro Amino Acid Substitutions Selected by Ensitrelvir in Cell Culture EC 50 value fold change ranges are shown in instances where multiple data points have been reported. Single Substitutions (EC 50 value fold change in cell culture) D48G (3.7-6.5), M49L (12-71), P52S (3.7-5.5), S144A (8.5-34), E166A (3.4-9.1), T169I (1.4-4.8) ≥2 Substitutions (EC 50 value fold change in cell culture) M49L+S144A (100-290), M49L+E166A (133-197), M49L+S144A+T169I (131-660) In cell culture or biochemical assays using recombinant SARS-CoV-2 viruses, replicons, or enzymes with laboratory-engineered M pro substitutions, the following M pro substitutions and deletions reduced ensitrelvir activity ≥3-fold: T25E/V, C44Y, M49T, P52H, Y54A/C, L57F, N133H, F140A, N142S, G143S, H164N, M165V, E166C/G/H/I/L/Q/S/V, L167F, P168del, A173V, R188S, A191T/V, and Q192L/T, as well as combinations of these and other substitutions. However, these M pro substitutions and deletions were not observed in SARS-CoV-2 resistance selection experiments using ensitrelvir in cell culture or in XOCOVA-treated subjects in clinical trials, and the clinical significance of these substitutions is unknown. In Clinical Trials In Trial SCORPIO-PEP, post-baseline sequencing data were provided for 29% (93/318) of XOCOVA-treated ITT subjects who had at least one SARS-CoV-2 RT-PCR-positive post-baseline sample. SARS-CoV-2 M pro amino acid changes (relative to the Wuhan-Hu-1 reference sequence) were classified as XOCOVA resistance-associated substitutions (RAS) based on the number of subjects in each arm with the substitution, the frequency of the substitution within the samples, and the impact of the substitution on ensitrelvir susceptibility in cell culture (generally a ≥3-fold decrease). The following M pro amino acid changes were considered XOCOVA RAS (n: number of XOCOVA-treated subjects): T25A/I/N (n=9), D48G (n=2), M49I/L (n=29), P52S (n=5), S144A (n=1), and E166A (n=1). In some subjects, multiple M pro substitutions were observed, either as single substitutions in different viruses or as combinations in the same virus, with T25A+E166A and M49I+S144A detected as combinations in the same virus. All of the single M pro substitutions except T25I reduced ensitrelvir activity ≥3-fold in cell culture, whereas the combinations have not been tested (Table 4). The proportion of XOCOVA-treated subjects with XOCOVA RAS was 3.4% (40/1,190) in the ITT, 1.9% (20/1,030) in the mITT, and 18% (20/114) in the ITT baseline positive populations. There were insufficient numbers of subjects to determine the impact of XOCOVA RAS on viral RNA shedding and clinical outcomes. Table 4 SARS-CoV-2 M pro Amino Acid Substitutions Observed in XOCOVA-Treated Subjects in Clinical Trials EC 50 value fold change ranges are shown in instances where multiple data points have been reported. ND=no data. Single Substitutions (EC 50 value fold change in cell culture) T25A (7.0-14), T25I (2.9), T25N (4.8-28), D48G (3.7-6.5), M49I (5.3), M49L (12-71), P52S (3.7-5.5), S144A (8.5-34), E166A (3.4-9.1), E166K (ND) ≥2 Substitutions (EC 50 value fold change in cell culture) T25A+E166A (ND), M49I+S144A (ND) In other clinical trials, the following M pro amino acid changes were considered XOCOVA RAS (n: number of XOCOVA-treated subjects): T25A/I/N (n=7), M49I/L (n=40), P52S (n=1), S144A (n=2), and E166A/K (n=2). Some of these M pro substitutions were observed as combinations in the same subject. Most of these M pro substitutions reduced ensitrelvir activity ≥3-fold in cell culture (Table 4). In other trials, the proportion of XOCOVA-treated subjects with XOCOVA RAS was 2.1% (47/2,226). XOCOVA RAS have been detected at frequencies <1% among globally circulating viruses based on analysis of public sequence databases. In clinical trials, only a single subject had a XOCOVA RAS (T25I) identified in a pre-treatment sample. Cross-Resistance Ensitrelvir and nirmatrelvir are both SARS-CoV-2 M pro inhibitors and exhibit partial cross-resistance. Nirmatrelvir had activity against the most common ensitrelvir RAS T25A/I/N and M49I/L in cell culture (EC 50 value fold changes: 0.2-1.8) and biochemical assays (IC 50 /K i value fold changes: 0.2-2.2). Conversely, ensitrelvir activity was either unchanged or reduced to variable extents by the nirmatrelvir RAS E166V in cell culture (EC 50 value fold changes: 1.0-23) and biochemical assays (IC 50 /K i value fold changes: 1.1-599). Cross-resistance is not expected between ensitrelvir and remdesivir or any other SARS-CoV-2 antivirals with different mechanisms of action (i.e., antivirals that are not M pro inhibitors).

Table 2 Pharmacokinetic Properties of Ensitrelvir Parameter Ensitrelvir General Information N/A, not applicable. Exposure Represents data at the recommended clinical dose in Trial SCORPIO-PEP predicted by population PK analysis. Data represents geometric mean (coefficient of variation, CV%). Day 1 Day 5 Day 10 The primary endpoint was assessed at Day 10. C max (mcg/mL) 18.1 (22.6) 18.2 (40.5) N/A C min (mcg/mL) 13.2 (31.3) 13.0 (59.4) N/A AUC 0-tau (mcg*hr/mL) 345.9 (28.4) 380.8 (47.0) N/A C day10 (mcg/mL) N/A N/A 1.48 (374.8) Dose Proportionality C max and AUC 0-inf exposures increase in an almost dose-proportional manner across the single dose range of 20 to 2000 mg in healthy adult individuals. Absorption Median T max (hours) (range) Ensitrelvir 375 mg on Day 1 followed by 125 mg on Days 2 to 5; tau is dosing interval of 24 hours. Day 1: 2.50 (1.50, 8.00) hours Day 5: 2.00 (1.00, 8.00) hours Effect of Food High-fat, high-calorie meal. Total calories were 863 kcal (27.2% carbohydrates, 17.3% proteins, and 55.4% fat). No clinically significant differences in ensitrelvir pharmacokinetics were observed following administration of a high-fat, high-calorie meal. Distribution Apparent (Oral) Volume of Distribution in Central Compartment Data from population pharmacokinetic analysis. 16.7 (22.9) L Human Serum Protein Binding 97.7% to 98.7% (in vitro) Blood to Plasma Ratio 0.538 Elimination Major Route of Elimination Primarily eliminated via the biliary route Terminal Half-Life (hours) 42.2 to 48.1 hours Following a single-dose administration of ensitrelvir 20 to 2000 mg. Apparent (Oral) Clearance 0.316 (52.6) L/hour Metabolism Unchanged ensitrelvir (≥90%) was the primary drug component detected in plasma. Primary Responsible Metabolic Enzyme CYP3A Excretion Feces 64.8% of dose (50.7% unchanged) Urine 25.8% of dose (19.0% unchanged) Specific Populations There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of ensitrelvir based on age (12-91 years), sex, body weight (32-190 kg), race/ethnicity (77% Asian, 20% White, 2% Black, 1% Other). No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ensitrelvir was observed in mild (estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 to <90 mL/min as determined by MDRD equation), moderate (eGFR 30-<60 mL/min), or severe (eGFR 15-<30 mL/min) renal impairment, or mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. The pharmacokinetics and safety of ensitrelvir have not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) or patients with kidney failure receiving dialysis. Pediatric Patients The pharmacokinetics of ensitrelvir in children under 12 years of age has not been established. Drug Interaction Studies Clinical Drug Interaction Studies Effect of CYP3A4 Inducers on the Pharmacokinetics of Ensitrelvir Strong CYP3A4 Inducers: Coadministration with the strong CYP3A inducer carbamazepine (titrated from 100 mg twice daily to 300 mg twice daily over 1 week and then maintained at 300 mg twice daily dose for 11 days with some subjects requiring dose reduction) decreased the AUC of ensitrelvir by approximately 40-45% [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.2) ] . Moderate CYP3A4 Inducers : Ensitrelvir AUC is predicted to decrease by approximately 28% following concomitant administration with efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) and 10% with bosentan (moderate CYP3A4 inducer) [see Drug Interactions (7.2) ] . Effect of Ensitrelvir on Pharmacokinetics of Other Drugs CYP3A Substrates : Concomitant administration of midazolam (2-mg single oral dose) with ensitrelvir at the clinical dose (375 mg on Day 1 and 125 mg on Days 2-5) on Day 5 resulted in an approximately 2.80-fold increase in C max and a 6.77-fold increase in AUC 0-inf of midazolam compared to midazolam administered alone [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7.1) ] . Concomitant administration of dexamethasone (1-mg single dose) with ensitrelvir (750 mg on Day 1 and 250 mg on Days 2-5, two fold of the recommended dose) on Day 5 and administered alone on Day 9 (5 days after the last ensitrelvir dose) and Day 14 (10 days after the last ensitrelvir dose) resulted in an approximately 1.47-fold increase in C max and a 3.47-fold increase in AUC 0-inf of dexamethasone on Day 5, a 1.24-fold increase in C max and 2.38-fold increase in AUC 0-inf on Day 9, and a 1.17-fold increase in C max and a 1.58-fold increase in AUC 0-inf on Day 14, compared to dexamethasone administered alone [see Drug Interactions (7.1) ]. P-gp Substrates: Concomitant administration of ensitrelvir (500-mg single dose, not a recommended dosage of ensitrelvir) with a single oral dose of a transporter cocktail containing 0.25 mg digoxin resulted in a 2.17-fold increase in C max and 1.31-fold increase in AUC 0-inf of digoxin [see Drug Interactions (7.1) ]. BCRP substrate: Concomitant administration of ensitrelvir (500-mg single dose, not a recommended dosage of ensitrelvir) with a single oral dose of a transporter cocktail containing 2.5 mg rosuvastatin resulted in a 1.97-fold increase in C max and 1.65-fold increase in AUC 0-inf of rosuvastatin [see Drug Interactions (7.1) ]. Other Drugs No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs were observed following concomitant use with ensitrelvir: prednisolone (CYP3A4 substrate), combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol and drospirenone (CYP3A4 substrates), itraconazole (a strong CYP3A inhibitor and P-gp inhibitor), metformin (OCT1 and MATE1 substrate), and coproporphyrin I (an endogenous OATP1B substrate). In Vitro Drug Interaction Studies Transporter Systems : Ensitrelvir is a substrate of P-gp and BCRP, but not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2-K. Ensitrelvir inhibited P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, and MATE1, but no clinically significant interactions are expected between ensitrelvir and OCT2, OAT1, OAT3, and MATE1. Cytochrome P450 Enzymes: Ensitrelvir exhibits a time-dependent inhibitory effect on CYP3A. Ensitrelvir inhibits CYP2C8, but is not expected to cause clinically significant interactions. Ensitrelvir does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6. Ensitrelvir induces CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, but is not expected to cause clinically significant interactions. Uridine diphosphate-glucuronosyl transferase (UGT) enzymes: Ensitrelvir does not inhibit UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15.