انتاکاپون

هیپوتانسیون، هیپوتانسیون ارتواستاتیک و درمان سنکوپ دوپامینرژیک در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون با افت فشار خون ارتواستاتیک مرتبط است. انتاکاپون فراهمی زیستی لوودوپا را افزایش می دهد و بنابراین، ممکن است انتظار می رود که بروز افت فشار خون ارتواستاتیک را افزایش دهد. در مطالعات کنترل شده، تقریباً 1.2٪ و 0.8٪ از بیماران 200 میلی گرم انتاکاپون و دارونما، به ترتیب، حداقل یک دوره سنکوپ را گزارش کردند. گزارش های سنکوپ به طور کلی در بیمارانی که در هر دو گروه درمانی که یک دوره افت فشار خون ثبت شده داشتند، بیشتر بود. توهمات و رفتارهای روان پریشی درمان با دوپامینرژیک در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون با توهم همراه است. در مطالعات بالینی، توهمات به ترتیب در 0.8٪ و 0٪ از بیماران تحت درمان با 200 میلی گرم انتاکاپون و دارونما منجر به قطع دارو و ترک زودرس شد. توهمات منجر به بستری شدن در بیمارستان در 1.0٪ و 0.3٪ از بیماران در گروه 200 میلی گرم انتاکاپون و دارونما شد. آژیتاسیون در 1% از بیماران تحت درمان با ENTACAPONE و 0% تحت درمان با دارونما رخ داد. گزارش‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران ممکن است وضعیت روانی و تغییرات رفتاری جدید یا بدتری را تجربه کنند، که ممکن است شدید باشد، از جمله رفتارهای روان‌پریشی در طول درمان با انتاکاپون یا پس از شروع یا افزایش دوز انتاکاپون. سایر داروهایی که برای بهبود علائم بیماری پارکینسون تجویز می شوند، می توانند اثرات مشابهی بر تفکر و رفتار داشته باشند. تفکر و رفتار غیرعادی می تواند باعث ایجاد افکار پارانوئیدی، هذیان، توهم، سردرگمی، سرگردانی، رفتار پرخاشگرانه، بی قراری و هذیان شود. رفتارهای شبه روان پریشی نیز در طول توسعه بالینی انتاکاپون مشاهده شد. بیماران مبتلا به یک اختلال روان پریشی به دلیل خطر تشدید روان پریشی معمولاً نباید با انتاکاپون درمان شوند. علاوه بر این، داروهای خاصی که برای درمان روان پریشی استفاده می شوند ممکن است علائم بیماری پارکینسون را تشدید کنند و ممکن است اثربخشی انتاکاپون را کاهش دهند (اقدامات احتیاطی را ببینید). کنترل تکانه و رفتارهای اجباری گزارش‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهند که بیماران تحت درمان با داروهای ضد پارکینسون می‌توانند تمایل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، میل شدید به خرج کردن پول غیرقابل کنترل و سایر هوس‌های شدید را تجربه کنند. بیماران ممکن است در هنگام مصرف یک یا چند دارو که برای درمان بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند و تون دوپامینرژیک مرکزی را افزایش می‌دهند، از جمله انتاکاپون مصرف‌شده با لوودوپا و کاربیدوپا، نتوانند این تمایلات را کنترل کنند. در برخی موارد، اگرچه نه همه، این اصرارها با کاهش یا قطع دوز داروهای ضد پارکینسون متوقف شده است. از آنجایی که بیماران ممکن است این رفتارها را غیرطبیعی تشخیص ندهند، برای تجویزکنندگان مهم است که به طور خاص از بیماران یا مراقبان آنها در مورد ایجاد تمایلات جدید یا افزایش یافته به قمار، تمایلات جنسی، هزینه های کنترل نشده یا سایر تمایلات در حین درمان با انتاکاپون سوال کنند. اگر بیمار در حین مصرف انتاکاپون دچار چنین اصراری شد، پزشکان باید کاهش دوز یا قطع مصرف انتاکاپون را در نظر بگیرند. اسهال و کولیت در مطالعات بالینی، اسهال به ترتیب در 60 از 603 (10%) و 16 از 400 (4%) بیماران تحت درمان با 200 میلی گرم انتاکاپون و دارونما ایجاد شد. در بیماران تحت درمان با انتاکاپون، اسهال عموماً با شدت خفیف تا متوسط ​​(8.6٪) بود، اما در 1.3٪ به عنوان شدید در نظر گرفته شد. اسهال در 10 نفر از 603 بیمار (1.7%)، 7 نفر (1.2%) با اسهال خفیف و متوسط ​​و 3 (0.5%) با اسهال شدید منجر به قطع مصرف شد. اسهال به طور کلی پس از قطع انتاکاپون برطرف می شود. دو بیمار مبتلا به اسهال در بیمارستان بستری شدند. به طور معمول، اسهال در عرض 4 هفته تا 12 هفته پس از شروع درمان انتاکاپون ظاهر می شود، اما ممکن است در اوایل هفته اول و تا چند ماه بعد از شروع درمان ظاهر شود. اسهال ممکن است با کاهش وزن، کم آبی بدن و هیپوکالمی همراه باشد. تجربه پس از بازاریابی نشان داده است که اسهال ممکن است نشانه کولیت میکروسکوپی ناشی از دارو، در درجه اول کولیت لنفوسیتی باشد. در این موارد اسهال معمولاً متوسط ​​تا شدید، آبکی و غیر خونی بوده و در مواقعی با کم آبی بدن، درد شکم، کاهش وزن و هیپوکالمی همراه است. در اکثر موارد، اسهال و سایر علائم مرتبط با کولیت با قطع درمان با انتاکاپون برطرف شد یا به طور قابل توجهی بهبود یافت. در برخی از بیماران مبتلا به کولیت تایید شده بیوپسی، اسهال پس از قطع انتاکاپون برطرف شده یا به طور قابل توجهی بهبود یافته بود، اما پس از درمان مجدد با انتاکاپون عود کرد. اگر احتمال وجود اسهال طولانی‌مدت مرتبط با انتاکاپون وجود داشته باشد، باید مصرف دارو قطع شود و درمان دارویی مناسب در نظر گرفته شود. اگر علت اسهال طولانی مدت نامشخص باشد یا پس از قطع انتاکاپون ادامه یابد، باید بررسی های تشخیصی بیشتر از جمله کولونوسکوپی و بیوپسی در نظر گرفته شود. دیسکینزی انتاکاپون ممکن است عوارض جانبی دوپامینرژیک لوودوپا را تشدید کند و ممکن است باعث ایجاد یا تشدید دیسکینزی قبلی شود. اگرچه کاهش دوز لوودوپا ممکن است این عارضه جانبی را بهبود بخشد، بسیاری از بیماران در مطالعات کنترل‌شده به رغم کاهش دوز لوودوپا، به تجربه مکرر دیسکینزی ادامه دادند. بروز دیسکینزی برای درمان با انتاکاپون 25 درصد و برای دارونما 15 درصد بود. بروز ترک مطالعه برای دیسکینزی 1.5٪ برای 200 میلی گرم انتاکاپون و 0.8٪ برای دارونما بود. سایر رویدادهای گزارش شده با درمان دوپامینرژیک رویدادهای فهرست شده در زیر رویدادهای مرتبط با استفاده از داروهایی هستند که فعالیت دوپامینرژیک را افزایش می دهند. رابدومیولیز: مواردی از رابدومیولیز شدید پس از تایید انتاکاپون گزارش شده است. اگرچه واکنش‌ها معمولاً در زمانی رخ می‌دهند که بیماران با انتاکاپون درمان می‌شوند، ماهیت پیچیده این موارد تعیین نقش، در صورت وجود، آنتاکاپون در پاتوژنز آنها را دشوار می‌سازد. فعالیت حرکتی طولانی مدت شدید از جمله دیسکینزی ممکن است علت رابدومیولیز باشد. علائم و نشانه ها عبارتند از تب، تغییر هوشیاری، میالژی، افزایش مقادیر کراتین فسفوکیناز (CPK) و میوگلوبین. هیپرپیرکسی و سردرگمی: مواردی از یک مجموعه علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) که با افزایش دما، سفتی عضلانی، تغییر هوشیاری، و افزایش CPK مشخص می‌شود، در ارتباط با کاهش سریع دوز یا قطع سایر داروهای دوپامینرژیک گزارش شده است. در اکثر این موارد، علائم پس از قطع ناگهانی درمان با انتاکاپون یا کاهش دوز آن یا پس از شروع درمان با انتاکاپون شروع می شود. ماهیت پیچیده این موارد، تعیین نقش، در صورت وجود، انتاکاپون در پاتوژنز آنها را دشوار می کند. هیچ موردی به دنبال قطع ناگهانی یا کاهش دوز درمان با انتاکاپون در طی مطالعات بالینی گزارش نشده است. تجویزکنندگان باید هنگام قطع درمان با انتاکاپون احتیاط کنند. در صورت لزوم، خروج باید به آرامی انجام شود. اگر تصمیم به قطع درمان با انتاکاپون گرفته شود، توصیه‌ها شامل نظارت دقیق بر بیمار و تنظیم سایر درمان‌های دوپامینرژیک در صورت نیاز است. این سندرم باید در تشخیص افتراقی برای هر بیماری که دچار تب بالا یا سفتی شدید می شود در نظر گرفته شود. باریک شدن آنتاکاپون به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. عوارض فیبروتیک: مواردی از فیبروز خلف صفاقی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور و ضخیم شدن پلور در برخی از بیماران تحت درمان با عوامل دوپامینرژیک مشتق از ارگوت گزارش شده است. این عوارض ممکن است با قطع دارو برطرف شوند، اما همیشه برطرف نمی شود. اگرچه اعتقاد بر این است که این عوارض جانبی به ساختار ارگولین این ترکیبات مربوط می شود، اما اینکه آیا سایر داروهای مشتق شده از ارگوت (مانند انتاکاپون) که فعالیت دوپامینرژیک را افزایش می دهند می توانند باعث ایجاد آنها شوند یا خیر، ناشناخته است. لازم به ذکر است که احتمال بروز عوارض فیبروتیک به حدی کم است که حتی اگر انتاکاپون این عوارض را با نرخ هایی مشابه با سایر درمان های دوپامینرژیک ایجاد کند، بعید است که در گروهی به اندازه در معرض آنتاکاپون تشخیص داده شود. چهار مورد فیبروز ریوی در طول توسعه بالینی انتاکاپون گزارش شد. سه نفر از این بیماران نیز با پرگولید و یک نفر با بروموکریپتین درمان شدند. طول مدت درمان با انتاکاپون از 7 ماه تا 17 ماه متغیر بود. ملانوما: مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری (2 تا تقریباً 6 برابر بیشتر) برای ابتلا به ملانوم هستند. مشخص نیست که آیا افزایش خطر مشاهده شده به دلیل بیماری پارکینسون است یا عوامل دیگر، مانند داروهای مورد استفاده برای درمان بیماری پارکینسون. به دلایلی که در بالا ذکر شد، به بیماران و ارائه دهندگان توصیه می شود هنگام استفاده از انتاکاپون برای هر نشانه ای به طور مکرر و به طور منظم از نظر ملانوما نظارت کنند. در حالت ایده آل، معاینات پوستی دوره ای باید توسط افراد واجد شرایط (مثلاً متخصصان پوست) انجام شود. مسمومیت کلیوی در یک مطالعه سمیت 1 ساله، انتاکاپون (قرار گرفتن در معرض پلاسما 20 برابر در انسان دریافت کننده حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1600 میلی گرم) باعث افزایش بروز سمیت کلیوی در موش های صحرایی نر شد که با توبول های بازسازی کننده، ضخیم شدن غشای پایه، انفیلتراسیون سلول های پروتئینی تک هسته ای مشخص می شد. این اثرات با تغییرات در پارامترهای شیمی بالینی همراه نبود و هیچ روش ثابتی برای نظارت بر وقوع احتمالی این ضایعات در انسان وجود ندارد. اگر چه این سمیت می تواند یک اثر خاص گونه را نشان دهد، هنوز شواهدی وجود ندارد که چنین باشد. نارسایی کبد بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با احتیاط درمان شوند. AUC و C max انتاکاپون در بیماران مبتلا به بیماری کبدی ثبت شده در مقایسه با گروه شاهد تقریباً دو برابر شد (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک انتاکاپون و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران به بیماران دستور دهید که انتاکاپون را فقط طبق تجویز مصرف کنند. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است توهم و/یا سایر رفتارهای روان پریشی رخ دهد. به بیماران توصیه کنید که ممکن است دچار افت فشار خون وضعیتی (ارتواستاتیک) با یا بدون علائمی مانند سرگیجه، حالت تهوع، سنکوپ و تعریق شوند. افت فشار خون ممکن است در طول درمان اولیه بیشتر رخ دهد. بر این اساس، بیماران باید از برخاستن سریع پس از نشستن یا دراز کشیدن، به ویژه اگر برای مدت طولانی این کار را انجام داده اند، و به ویژه در شروع درمان با انتاکاپون، هشدار داده شود. به بیماران توصیه کنید که تا زمانی که تجربه کافی در مورد انتاکاپون به دست نیاوردند، نباید ماشین رانندگی کنند و یا ماشین‌های پیچیده دیگر را کار نکنند تا بررسی کنند که آیا این کار بر عملکرد ذهنی و/یا حرکتی آنها تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. به بیماران در مورد احتمال شروع ناگهانی خواب در حین فعالیت های روزانه، در برخی موارد بدون آگاهی یا علائم هشدار دهنده، هنگام مصرف داروهای دوپامینرژیک، از جمله انتاکاپون، هشدار دهید. به دلیل اثرات تسکین دهنده احتمالی، هنگام مصرف سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) همراه با انتاکاپون، باید احتیاط کرد. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است حالت تهوع به خصوص در شروع درمان با انتاکاپون رخ دهد. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است اسهال با انتاکاپون رخ دهد و ممکن است شروع تاخیری داشته باشد. گاهی اوقات اسهال طولانی مدت ممکن است ناشی از کولیت (التهاب روده بزرگ) باشد. بیماران مبتلا به اسهال باید مایعات بنوشند تا هیدراتاسیون کافی را حفظ کنند و کاهش وزن را کنترل کنند. اگر اسهال همراه با انتاکاپون طولانی شود، انتظار می رود که قطع دارو منجر به بهبودی شود، اگر اسهال پس از قطع انتاکاپون ادامه یابد، ممکن است به بررسی های تشخیصی بیشتری نیاز باشد. به بیماران در مورد احتمال افزایش دیسکینزی توصیه کنید. به بیماران بگویید که درمان با انتاکاپون ممکن است باعث تغییر رنگ ادرار آنها (تغییر رنگ نارنجی مایل به قهوه ای) شود که از نظر بالینی مرتبط نیست. در مطالعات کنترل شده، 10٪ از بیماران تحت درمان با انتاکاپون تغییر رنگ ادرار را در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما گزارش کردند. اگرچه انتاکاپون در حیوانات تراتوژن نشان داده نشده است، اما همیشه همراه با لوودوپا و کاربیدوپا تجویز می شود که به عنوان عامل ایجاد ناهنجاری های احشایی و اسکلتی در خرگوش شناخته شده است. بر این اساس، باید به بیماران توصیه شود که در صورت بارداری یا قصد باردار شدن در طول درمان، به پزشک خود اطلاع دهند (به احتیاط ها، بارداری مراجعه کنید). انتاکاپون در شیر مادر در موش ها دفع می شود. به دلیل احتمال ترشح انتاکاپون در شیر مادر، به بیماران توصیه کنید در صورت تمایل به شیردهی یا شیر دادن به نوزاد، پزشک خود را مطلع کنند. به بیماران و اعضای خانواده بگویید اگر متوجه شدند که بیمار اصرارها یا رفتارهای غیرعادی پیدا می کند، به پزشک خود اطلاع دهند. آزمایشات آزمایشگاهی انتاکاپون شلاتور آهن است. تأثیر انتاکاپون بر ذخایر آهن بدن ناشناخته است. با این حال، تمایل به کاهش غلظت آهن سرم در مطالعات بالینی مشاهده شد. در یک مطالعه بالینی کنترل شده، سطح فریتین سرم (به عنوان نشانگر کمبود آهن و کم خونی تحت بالینی) با انتاکاپون در مقایسه با دارونما پس از یک سال درمان تغییری نکرد و تفاوتی در میزان کم خونی یا کاهش سطح هموگلوبین وجود نداشت. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با احتیاط درمان شوند (به موارد مصرف، دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی بر روی آنزیم‌های CYP انسانی نشان داد که انتاکاپون آنزیم‌های CYP 1A2، 2A6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A را فقط در غلظت‌های بسیار بالا مهار می‌کند (IC50 از 200 میکرومولار به بالاترین سطح میکرومولار به بیش از 1000 میکرومولار یا بیش از 1000 میکرومولار 5 میکرومتر در افراد)؛ بنابراین انتظار نمی رود این آنزیم ها در استفاده بالینی مهار شوند. در یک مطالعه تعاملی در داوطلبان سالم، انتاکاپون به طور قابل توجهی سطوح پلاسمایی S-وارفارین را تغییر نداد در حالی که AUC برای R-وارفارین به طور متوسط ​​18٪ افزایش یافت [Cl90 11٪ تا 26٪]، و مقادیر INR به طور متوسط ​​13٪ [Cl90 6٪ تا 19٪] افزایش یافت. با این وجود، موارد افزایش قابل توجه INR در بیمارانی که همزمان از وارفارین استفاده می‌کنند، در طی استفاده پس از تایید انتاکاپون گزارش شده است. بنابراین، هنگام شروع درمان با انتاکاپون یا افزایش دوز برای بیمارانی که وارفارین دریافت می کنند، نظارت بر INR توصیه می شود. اتصال پروتئین انتاکاپون به پروتئین بسیار متصل است (98%). مطالعات آزمایشگاهی هیچ جابجایی اتصالی بین انتاکاپون و سایر داروهای با پیوند بالا مانند وارفارین، اسید سالیسیلیک، فنیل بوتازون و دیازپام را نشان نداده است. داروهای متابولیزه شده توسط کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) به هشدارها مراجعه کنید. سطح هورمون لوودوپا به کاهش ترشح پرولاکتین و افزایش سطح هورمون رشد معروف است. درمان با انتاکاپون همراه با لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز این اثرات را تغییر نمی دهد. تأثیر انتاکاپون بر متابولیسم سایر داروها به هشدارها در مورد مصرف همزمان انتاکاپون و مهارکننده‌های غیرانتخابی MAO مراجعه کنید. هنگامی که انتاکاپون با یک مهارکننده لوودوپا و دوپا دکربوکسیلاز تجویز شد، هیچ تعاملی با سلژیلین مهارکننده MAO-B در دو مطالعه تداخل چند دوز مشاهده نشد (29=n). بیش از 600 بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون در مطالعات بالینی از سلژیلین در ترکیب با انتاکاپون و لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز استفاده کرده اند. از آنجایی که بیشتر دفع انتاکاپون از طریق صفرا انجام می شود، هنگام تجویز داروهای شناخته شده برای تداخل با دفع صفراوی، گلوکورونیداسیون و بتا گلوکورونیداز روده ای همزمان با انتاکاپون باید احتیاط کرد. اینها شامل پروبنسید، کلستیرامین و برخی آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، اریترومایسین، ریفامپیسین، آمپی سیلین و کلرامفنیکل) است. هیچ تعاملی با ایمی پرامین ضد افسردگی سه حلقه ای در یک مطالعه تک دوز با انتاکاپون بدون تجویز همزمان لوودوپا و مهارکننده دوپا-دکربوکسیلاز نشان داده نشد. سرطان‌زایی مطالعات دو ساله سرطان‌زایی انتاکاپون در موش‌ها و موش‌ها انجام شد. در موش ها هیچ افزایشی در تومورها در دوزهای خوراکی 100، 200 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. در بالاترین دوز آزمایش شده، مواجهه با پلاسما (AUC) 4 برابر بیشتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه (MRDD) 1600 میلی گرم بود. در موش‌هایی که دوزهای خوراکی 20، 90 یا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند، افزایش بروز آدنوم توبولار کلیوی و کارسینوم در مردان در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. AUC پلاسما در دوز بالاتر که با افزایش تومورهای کلیوی مرتبط نیست (90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 5 برابر در انسان در MRDD انتاکاپون بود. پتانسیل سرطان زایی انتاکاپون در ترکیب با لوودوپا و کاربیدوپا ارزیابی نشده است. جهش زایی انتاکاپون در روش آزمایشگاهی tk لنفوم موش در حضور و غیاب فعال سازی متابولیک، جهش زا و کلاستوژنیک بود و در حضور فعال شدن متابولیک در لنفوسیت های انسانی کشت شده، کلاستوژنیک بود. انتاکاپون، چه به تنهایی و چه در ترکیب با لوودوپا و کاربیدوپا، در آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo کلاستوژنیک یا در سنجش جهش معکوس باکتریایی (تست ایمز) جهش زا نبود. اختلال در باروری انتاکاپون به باروری یا عملکرد تولید مثلی عمومی در موش‌های تحت درمان تا 700 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز آسیبی وارد نکرد (AUCهای پلاسما 28 برابر انسان‌هایی که MRDD 1600 میلی‌گرمی دریافت می‌کنند). جفت گیری تاخیری، اما بدون اختلال باروری، در موش های ماده تحت درمان با 700 میلی گرم / کیلوگرم / روز انتاکاپون مشهود بود. حاملگی رده C حاملگی در مطالعات رشد جنینی، انتاکاپون در سراسر اندام زایی به حیوانات باردار در دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش تجویز شد. افزایش بروز تغییرات جنینی در بسترهای موش های تحت درمان با بالاترین دوز، در غیاب علائم آشکار سمیت مادری مشهود بود. قرار گرفتن در معرض داروی پلاسمایی مادر (AUC) مرتبط با این دوز تقریباً 34 برابر مواجهه با پلاسمای تخمینی در انسان هایی بود که حداکثر دوز توصیه شده روزانه (MRDD) 1600 میلی گرم را دریافت می کردند. افزایش فراوانی سقط‌ها، تحلیل‌های دیررس و کلی، و کاهش وزن جنین در بستر خرگوش‌هایی که با دوزهای سمی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (AUC پلاسما 0.4 برابر انسان‌هایی که MRDD دریافت می‌کنند) یا بیشتر تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در این مطالعات وجود نداشت. با این حال، زمانی که انتاکاپون قبل از جفت گیری و در اوایل بارداری به موش های ماده داده شد، افزایش بروز ناهنجاری های چشم جنین (ماکروفتالمی، میکروفتالمی، آنوفتالمی) در بستر سدهایی که با دوزهای 160 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت می کردند (پلاسما 7 برابر بیش از RD، AU در روز) مشاهده شد. عدم وجود سمیت مادر تجویز تا 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (AUCهای پلاسما 28 برابر انسان‌هایی که MRDD دریافت می‌کنند) در موش‌های ماده در طول دوره دوم بارداری و در طول شیردهی، هیچ مدرکی دال بر اختلال رشد در فرزندان ایجاد نکرد. انتاکاپون همیشه همراه با لوودوپا و کاربیدوپا تجویز می شود که به عنوان عامل ایجاد ناهنجاری های احشایی و اسکلتی در خرگوش شناخته شده است. پتانسیل تراتوژنیک انتاکاپون در ترکیب با لوودوپا و کاربیدوپا در حیوانات ارزیابی نشد. هیچ تجربه ای از مطالعات بالینی در مورد استفاده از انتاکاپون در زنان باردار وجود ندارد. بنابراین، انتاکاپون تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. زنان پرستار در مطالعات حیوانی، انتاکاپون در شیر موش مادر دفع شد. مشخص نیست که آیا انتاکاپون در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز انتاکاپون برای خانم های شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مکانیسم اثر انتاکاپون یک مهارکننده انتخابی و برگشت پذیر COMT است. در پستانداران، COMT در اندام های مختلف با بیشترین فعالیت در کبد و کلیه توزیع می شود. COMT همچنین در قلب، ریه، ماهیچه های صاف و اسکلتی، دستگاه روده، اندام های تناسلی، غدد مختلف، بافت چربی، پوست، سلول های خونی و بافت های عصبی به ویژه در سلول های گلیال رخ می دهد. COMT انتقال گروه متیل S-adenosyl-L-methionine را به گروه فنولی از بسترهای حاوی ساختار کاتکول کاتالیز می کند. سوبستراهای فیزیولوژیکی COMT شامل دوپا، کاتکول آمین ها (دوپامین، نوراپی نفرین و اپی نفرین) و متابولیت های هیدروکسیله آنها می باشد. عملکرد COMT حذف کاتکول های فعال بیولوژیکی و برخی دیگر از متابولیت های هیدروکسیله است. در حضور یک مهارکننده دکربوکسیلاز، COMT به آنزیم متابولیزه کننده اصلی لوودوپا تبدیل می شود و متابولیسم را به 3-متوکسی-4-هیدروکسی-L- فنیل آلانین (3-OMD) در مغز و محیط کاتالیز می کند. اعتقاد بر این است که مکانیسم اثر انتاکاپون از طریق توانایی آن در مهار COMT و تغییر فارماکوکینتیک پلاسمایی لوودوپا است. هنگامی که انتاکاپون همراه با لوودوپا و یک مهارکننده اسید آمینه دکربوکسیلاز معطر مانند کاربیدوپا تجویز می شود، سطوح پلاسمایی لوودوپا بیشتر و پایدارتر از پس از تجویز لوودوپا و یک مهارکننده اسید آمینه دکربوکسیلاز معطر به تنهایی است. اعتقاد بر این است که در یک فرکانس معین از تجویز لوودوپا، این سطوح پلاسمایی پایدارتر لوودوپا منجر به تحریک دوپامینرژیک ثابت‌تر در مغز می‌شود که منجر به اثرات بیشتر بر علائم و نشانه‌های بیماری پارکینسون می‌شود. سطوح بالاتر لوودوپا همچنین منجر به افزایش عوارض جانبی لوودوپا می شود که گاهی اوقات نیاز به کاهش دوز لوودوپا دارد. در حیوانات، در حالی که انتاکاپون به میزان حداقلی وارد سیستم عصبی مرکزی (CNS) می شود، نشان داده شده است که فعالیت COMT مرکزی را مهار می کند. در انسان، انتاکاپون آنزیم COMT را در بافت های محیطی مهار می کند. اثرات آنتاکاپون بر فعالیت مرکزی COMT در انسان مطالعه نشده است. فعالیت COMT فارماکودینامیک در گلبول های قرمز: مطالعات بر روی داوطلبان سالم نشان داده است که انتاکاپون به طور برگشت پذیری فعالیت COMT گلبول های قرمز انسان را پس از مصرف خوراکی مهار می کند. یک همبستگی خطی بین دوز انتاکاپون و مهار COMT گلبول قرمز وجود داشت، حداکثر مهار 82٪ پس از یک دوز 800 میلی گرمی بود. با یک دوز 200 میلی گرمی تک دوز انتاکاپون، حداکثر مهار فعالیت COMT گلبول قرمز به طور متوسط ​​65٪ با بازگشت به سطح پایه در عرض 8 ساعت است. اثر بر فارماکوکینتیک لوودوپا و متابولیت های آن هنگامی که 200 میلی گرم انتاکاپون همراه با لوودوپا و کاربیدوپا تجویز می شود، ناحیه زیر منحنی (AUC) لوودوپا را تقریباً 35٪ افزایش می دهد و نیمه عمر لوودوپا از 1.4 ساعت به 1.4 ساعت افزایش می یابد. به طور کلی، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی لوودوپا و زمان وقوع آن (T max 1 ساعت) تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد. شروع اثر پس از اولین تجویز رخ می دهد و در طول درمان طولانی مدت حفظ می شود. مطالعات بر روی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نشان می دهد که حداکثر اثر با 200 میلی گرم انتاکاپون رخ می دهد. سطوح پلاسمایی 3-OMD به طور قابل توجهی و وابسته به دوز توسط انتاکاپون در صورت تجویز همراه با لوودوپا و کاربیدوپا کاهش می یابد. فارماکوکینتیک انتاکاپون فارماکوکینتیک انتاکاپون در محدوده دوز 5 تا 800 میلی گرم خطی است و مستقل از مصرف همزمان لوودوپا و کاربیدوپا است. حذف انتاکاپون دو فازی است، با نیمه عمر حذف 0.4 ساعت تا 0.7 ساعت بر اساس فاز β و 2.4 ساعت بر اساس فاز γ. فاز γ تقریباً 10٪ از کل AUC را تشکیل می دهد. کلیرانس کل بدن پس از تزریق وریدی 850 میلی لیتر در دقیقه است. پس از یک دوز 200 میلی گرمی انتاکاپون، C max تقریبا 1.2 میکروگرم در میلی لیتر است. جذب: انتاکاپون به سرعت جذب می شود و T max تقریباً 1 ساعت است. فراهمی زیستی مطلق پس از مصرف خوراکی 35٪ است. غذا بر فارماکوکینتیک انتاکاپون تأثیر نمی گذارد. توزیع: حجم توزیع انتاکاپون در حالت پایدار پس از تزریق داخل وریدی کم است (20 لیتر). انتاکاپون به دلیل اتصال زیاد به پروتئین پلاسما به طور گسترده در بافت ها پخش نمی شود. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، اتصال انتاکاپون به پروتئین پلاسما 98٪ در محدوده غلظت 0.4 میکروگرم در میلی لیتر تا 50 میکروگرم در میلی لیتر است. انتاکاپون عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع: انتاکاپون تقریباً به طور کامل قبل از دفع متابولیزه می شود و تنها مقدار بسیار کمی (0.2٪ از دوز) بدون تغییر در ادرار یافت می شود. مسیر اصلی متابولیک ایزومریزاسیون به ایزومر سیس است و به دنبال آن گلوکورونیداسیون مستقیم والد و ایزومر سیس است. مزدوج گلوکورونید غیر فعال است. پس از تجویز خوراکی یک دوز نشاندار شده با 14 C از انتاکاپون، 10٪ از والدین و متابولیت های نشاندار شده در ادرار و 90٪ از طریق مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص: فارماکوکینتیک انتاکاپون مستقل از سن است. هیچ مطالعه رسمی جنسیت انجام نشده است. نمایندگی نژادی در مطالعات بالینی تا حد زیادی محدود به قفقازی ها بود. بنابراین، هیچ نتیجه‌ای در مورد تأثیر انتاکاپون بر گروه‌های دیگر به جز قفقازی نمی‌توان گرفت. نارسایی کبدی: یک دوز 200 میلی گرمی انتاکاپون بدون تجویز همزمان لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز، تقریباً 2 برابر مقادیر AUC و C max در بیماران با سابقه اعتیاد به الکل و نارسایی کبدی (10=n) در مقایسه با افراد عادی (10=n) نشان داد. تمام بیماران سیروز کبدی اثبات شده با بیوپسی ناشی از الکل داشتند. با توجه به درجه بندی Child-Pugh، هفت بیمار مبتلا به بیماری کبدی دارای نارسایی خفیف کبدی و سه بیمار نارسایی کبدی متوسط ​​بودند. از آنجایی که تنها حدود 10 درصد از دوز انتاکاپون به عنوان ترکیب اصلی و گلوکورونید کونژوگه از طریق ادرار دفع می شود، به نظر می رسد دفع صفراوی راه اصلی دفع این دارو باشد. در نتیجه، انتاکاپون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی تجویز شود. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک انتاکاپون پس از یک دوز 200 میلی گرم انتاکاپون بدون تجویز همزمان لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز، در یک مطالعه نارسایی کلیوی خاص مورد بررسی قرار گرفته است. سه گروه وجود داشت: افراد عادی (n=7; کلیرانس کراتینین بیشتر از 1.12 میلی لیتر در ثانیه در هر 1.73 متر مربع)، اختلال متوسط (10=n؛ کلیرانس کراتینین در محدوده 0.60 میلی لیتر در ثانیه در هر 1.73 متر مربع؛ 0.89 میلی لیتر در ثانیه در هر 1.73 متر مربع، شفافیت شدید) از 0.20 میلی لیتر در ثانیه در 1.73 متر مربع تا 0.44 میلی لیتر در ثانیه در هر 1.73 متر مربع). هیچ اثر مهمی از عملکرد کلیه بر روی فارماکوکینتیک انتاکاپون یافت نشد. تداخلات دارویی: احتیاط ها، تداخلات دارویی را ببینید. مطالعات بالینی اثربخشی انتاکاپون به عنوان مکمل لوودوپا در درمان بیماری پارکینسون در سه مطالعه 24 هفته ای چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون مشخص شد. در دو مورد از این مطالعات، بیماران دارای "نوسانات حرکتی" بودند که با دوره های مستند "روشن" (دوره های عملکرد نسبتا خوب) و "خاموش" (دوره های عملکرد نسبتا ضعیف)، علیرغم درمان بهینه لوودوپا، مشخص می شد. همچنین یک دوره ترک پس از 6 ماه درمان وجود داشت. در مطالعه سوم، بیماران نیازی به نوسانات حرکتی نداشتند. قبل از بخش کنترل شده مطالعات، بیماران به مدت 2 هفته تا 4 هفته تحت لوودوپا قرار گرفتند. انتاکاپون به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون بدون نوسانات حرکتی ارزیابی نشده است. در دو مطالعه اولی که توضیح داده شد، بیماران برای دریافت دارونما یا انتاکاپون 200 میلی گرم همزمان با هر دوز لوودوپا و کاربیدوپا (تا 10 بار در روز، اما به طور متوسط ​​4 دوز تا 6 دوز در روز) تصادفی شدند. بخش رسمی دوسوکور هر دو مطالعه 6 ماه بود. بیماران مدت زمان صرف شده در حالت های "روشن" و "خاموش" را در دفتر خاطرات خانگی به طور دوره ای در طول مدت مطالعه ثبت کردند. در یک مطالعه، که در کشورهای شمال اروپا انجام شد، معیار نتیجه اولیه، میانگین کل زمان صرف شده در حالت «روشن» در طول یک دفتر خاطرات 18 ساعته ثبت شده در روز (6 صبح تا نیمه شب) بود. در مطالعه دیگر، معیار پیامد اولیه نسبت زمان بیداری سپری شده بیش از 24 ساعت در حالت "روشن" بود. علاوه بر معیار نتیجه اولیه: مقدار زمان صرف شده در حالت "خاموش"، بخش های فرعی مقیاس یکپارچه رتبه بندی بیماری پارکینسون (UPDRS) شامل ذهنیت (قسمت اول)، فعالیت های زندگی روزانه (ADL) (بخش دوم)، عملکرد حرکتی (قسمت سوم)، عوارض درمان (قسمت IV)، و مرحله بندی بیماری (بخش پنجم و ششم) مورد ارزیابی قرار گرفت. نقاط پایانی ثانویه اضافی شامل ارزیابی کلی محقق و بیمار از وضعیت بالینی، یک مقیاس ذهنی 7 درجه ای است که برای ارزیابی عملکرد کلی در بیماری پارکینسون طراحی شده است. و تغییر در دوز روزانه لوودوپا و کاربیدوپا. در یکی از مطالعات، 171 بیمار در 16 مرکز در فنلاند، نروژ، سوئد و دانمارک (مطالعه نوردیک) تصادفی شدند، که همگی همزمان لوودوپا به همراه مهارکننده دوپا-دکربوکسیلاز (لوودوپا و کاربیدوپا یا لوودوپا و بنسرازید) دریافت کردند. در مطالعه دوم، 205 بیمار در 17 مرکز در آمریکای شمالی (ایالات متحده و کانادا) تصادفی شدند. همه بیماران لوودوپا و کاربیدوپا را همزمان دریافت کردند. جدول‌های زیر نتایج این دو مطالعه را نشان می‌دهند: جدول 1. اندازه‌گیری اولیه مطالعه نوردیک از دفترچه خاطرات خانه (از یک روز روزانه 18 ساعته) تغییر خط پایه از پایه در میانگین ماه 6. مقادیر ماه 6 نشان‌دهنده میانگین هفته‌های 8، 16 و 24 با معیار پیامد تعریف‌شده توسط پروتکل، به جز بهبود جهانی محقق و بیمار است. مقدار p در مقابل دارونما ساعت‌های بیداری "روشن" دارونما 9.2 + 0.1 - انتاکاپون 9.3 + 1.5 کمتر از 0.001 مدت زمان "روشن" بعد از اولین دوز صبح (ساعت) دارونما 2.2 0.0 - انتاکاپون 2.1 + 0.2 کمتر از 0.001 روزه ثانویه روز خاطرات) مقادیر P برای اندازه‌گیری‌های ثانویه و سایر اندازه‌گیری‌های ثانویه، مقادیر P اسمی بدون هیچ گونه تعدیل برای تعدد هستند. ساعت‌های زمان بیداری "خاموش" دارونما 5.3 0.0 – انتاکاپون 5.5 - 1.3 کمتر از 0.001 نسبت زمان بیداری "روشن" نقطه پایانی برای این مطالعه نیست، بلکه نقطه پایانی اولیه در مطالعه آمریکای شمالی است. (%) پلاسبو 63.8 + 0.6 – انتاکاپون 62.7 + 9.3 کمتر از 0.001 لوودوپا مجموع دوز روزانه (میلی گرم) دارونما 705 +14 – انتاکاپون 701 - 87 کمتر از 0.001 فراوانی مصرف روزانه لوودوپا. 0.4 کمتر از 0.001 سایر اقدامات ثانویه تغییر خط پایه از پایه در ماه 6 p-value در مقابل. % Global Investigator's Placebo (کلی) بهبود یافته حداقل یک تغییر دسته در نقطه پایانی. دارونما – 28 – انتاکاپون – 56 کمتر از 0.01 درصد جهانی بیمار (کلی) بهبود یافته دارونما – 22 – انتاکاپون – 39 N.S. قابل توجه نیست. UPDRS Total Placebo 37.4 -1.1 – Entacapone 38.5 -4.8 کمتر از 0.01 UPDRS Motor Placebo 24.6 -0.7 – Entacapone 25.5 -3.3 کمتر از 0.05 UPDRS ADL Placebo 11.0 -0.02 -0.4 – Entacapone جدول 2. اندازه گیری اولیه مطالعه آمریکای شمالی از دفترچه خاطرات خانه (برای یک روز خاطرات 24 ساعته) تغییر خط پایه از پایه در میانگین ماه 6. مقادیر ماه 6 نشان‌دهنده میانگین هفته‌های 8، 16 و 24 با معیار پیامد تعریف‌شده توسط پروتکل، به جز بهبود جهانی محقق و بیمار است. مقدار p در مقابل دارونما درصد زمان بیداری "روشن" دارونما 60.8 +2.0 - انتاکاپون 60.0 +6.7 کمتر از 0.05 اندازه‌گیری‌های ثانویه از دفترچه خاطرات خانه (برای یک روز روزانه 24 ساعته) مقادیر P برای اندازه‌گیری‌های ثانویه و سایر اندازه‌گیری‌های ثانویه برای مقادیر P چندتایی تنظیمی اسمی هستند. ساعت‌های بیداری «خاموش» پلاسبو 6.6 - 0.3 – انتاکاپون 6.8 - 1.2 کمتر از 0.01 ساعت بیداری «روشن» پلاسبو 10.3 + 0.4 – انتاکاپون 10.2 + 1.0 N.S. قابل توجه نیست. لوودوپا مجموع دوز روزانه (میلی گرم) دارونما 758 + 19 – انتاکاپون 804 - 93 کمتر از 0.001 فراوانی مصرف روزانه لوودوپا پلاسبو 6.0 + 0.2 – انتاکاپون 6.2 0.0 N.S. سایر معیارهای ثانویه تغییر خط مبنا از سطح پایه در ماه 6، p-value در مقابل دارونما درصد جهانی (کلی) محقق حداقل یک تغییر دسته در نقطه پایانی بهبود یافته است. دارونما – 21 – انتاکاپون – 34 کمتر از 0.05 درصد کلی بیمار (کلی) % بهبود یافته دارونما – 20 – انتاکاپون – 31 کمتر از 0.05 UPDRS تغییر امتیاز کل در نقطه پایانی مشابه مطالعه نوردیک. Placebo 35.6 +2.8 – Entacapone 35.1 -0.6 کمتر از 0.05 UPDRS Motor Placebo 22.6 +1.2 – Entacapone 22.0 -0.9 کمتر از 0.05 UPDRS ADL Placebo 11.7 +1.1 +1.1 – اثر کمتر از9.0.0. زمان "روشن" بر اساس سن، جنس، وزن، شدت بیماری در ابتدا، دوز لوودوپا و درمان همزمان با آگونیست های دوپامین یا سلژیلین تفاوتی نداشت. خروج انتاکاپون: در مطالعه آمریکای شمالی، قطع ناگهانی انتاکاپون، بدون تغییر در دوز لوودوپا و کاربیدوپا، منجر به بدتر شدن قابل توجه نوسانات در مقایسه با دارونما شد. در برخی موارد، علائم کمی بدتر از ابتدا بود، اما پس از افزایش متوسط ​​دوز لوودوپا به میزان 80 میلی گرم، طی دو هفته به شدت تقریباً ابتدایی بازگشت. در مطالعه نوردیک، به طور مشابه، بدتر شدن قابل توجه علائم پارکینسون پس از ترک انتاکاپون مشاهده شد، همانطور که دو هفته پس از ترک دارو ارزیابی شد. در این مرحله، علائم تقریباً در شدت شروع به دنبال افزایش دوز لوودوپا به میزان 50 میلی گرم بود. در سومین مطالعه کنترل شده با دارونما، در مجموع 301 بیمار در 32 مرکز در آلمان و اتریش به صورت تصادفی انتخاب شدند. در این مطالعه، مانند دو مطالعه دیگر، انتاکاپون 200 میلی‌گرم با هر دوز لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز (تا 10 بار در روز) تجویز شد و UPDRS قسمت‌های II و III و کل زمان «روشن» روزانه معیارهای اولیه اثربخشی بودند. نتایج زیر برای اندازه‌گیری‌های اولیه و همچنین برای برخی از اقدامات ثانویه مشاهده شد: جدول 3. اندازه‌گیری‌های اولیه مطالعه آلمانی-اتریشی تغییر خط پایه از سطح پایه در ماه 6 p-value در مقابل دارونما (LOCF) UPDRS ADL کل جمعیت. تغییر امتیاز در نقطه پایانی پلاسبو 12.0 + 0.5 – انتاکاپون 12.4 -0.4 کمتر از 0.05 UPDRS موتور پلاسبو 24.1 + 0.1 – انتاکاپون 24.9 -2.5 کمتر از 0.05 ساعت زمان بیداری "روشن" (دفتر خاطرات خانگی) با جمعیت 15 نوسانی؛ تغییر امتیاز در نقطه پایانی Placebo 10.1 + 0.5 – Entacapone 10.2 +1.1 N.S. قابل توجه نیست. اندازه‌گیری‌های ثانویه مقادیر P برای اندازه‌گیری‌های ثانویه، مقادیر P اسمی بدون هیچ گونه تعدیل برای تعدد هستند. تغییر خط پایه از پایه در ماه 6 p-value در مقابل دارونما UPDRS مجموع دارونما 37.7 + 0.6 – انتاکاپون 39.0 -3.4 کمتر از 0.05 درصد زمان بیداری "روشن" (خاطرات خانگی) دارونما 59.8 +3.5 +3.5.0.6 + انتاکاپون ساعات بیداری "خاموش" (خاطرات خانگی) پلاسبو 6.8 -0.6 – انتاکاپون 6.3 -1.2 0.07 لوودوپا مجموع دوز روزانه (میلی گرم) دارونما 572 +4 – انتاکاپون 566 -35 N.S. فراوانی مصرف روزانه لوودوپا پلاسبو 5.6 + 0.2 – انتاکاپون 5.4 0.0 کمتر از 0.01 جهانی (کلی) % بهبود کل جمعیت. حداقل یک دسته تغییر در نقطه پایانی. پلاسبو – 34 – انتاکاپون – 38 N.S.