انتکاویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تشدید حاد شدید عفونت ویروس هپاتیت B پس از قطع مصرف: عملکرد کبد را حداقل برای چند ماه به دقت کنترل کنید. (5.1، 6.1)
• عفونت همزمان با HIV: BARACLUDE توصیه نمی شود مگر اینکه بیمار HAART نیز دریافت کند. (5.2)
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در صورت مشکوک بودن، درمان باید تعلیق شود. (5.3)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیمارانی که درمان ضد هپاتیت B از جمله انتکاویر را قطع کرده اند گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که درمان ضد هپاتیت B را قطع می‌کنند، باید عملکرد کبد را با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه به دقت بررسی کرد. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد.

5.2 بیماران مبتلا به HIV و HBV انتکاویر در بیماران مبتلا به HIV/HBV که به طور همزمان درمان موثر HIV را دریافت نکرده اند، ارزیابی نشده است. تجربه بالینی محدود نشان می‌دهد که اگر انتکاویر برای درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HIV که تحت درمان نیستند، استفاده شود، پتانسیل ایجاد مقاومت در برابر مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس HIV وجود دارد [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید. بنابراین، درمان با انتکاویر برای بیماران مبتلا به HIV/HBV که HAART نیز دریافت نمی‌کنند، توصیه نمی‌شود. قبل از شروع درمان با انتکاویر، آزمایش آنتی بادی HIV باید به همه بیماران ارائه شود. Entecavir به عنوان درمانی برای عفونت HIV مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای این استفاده توصیه نمی شود.

5.3 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از مهارکننده های آنالوگ نوکلئوزید، از جمله انتکاویر، به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد رتروویروس گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. چاقی و مواجهه طولانی مدت با مهارکننده های نوکلئوزیدی ممکن است از عوامل خطر باشند. هنگام تجویز مهارکننده های آنالوگ نوکلئوزیدی به هر بیمار با عوامل خطر شناخته شده برای بیماری کبدی باید احتیاط خاصی کرد. با این حال، مواردی در بیمارانی که هیچ فاکتور خطر شناخته شده ای ندارند نیز گزارش شده است. اسیدوز لاکتیک همراه با مصرف انتکاویر گزارش شده است که اغلب همراه با جبران خسارت کبدی، سایر شرایط پزشکی جدی یا قرار گرفتن در معرض دارو است. بیماران مبتلا به بیماری کبدی جبران نشده ممکن است در معرض خطر بیشتری برای اسیدوز لاکتیک باشند. درمان با انتکاویر باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها باشد) تعلیق شود.

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیمارانی که درمان ضد هپاتیت B از جمله انتکاویر را قطع کرده اند گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که درمان ضد هپاتیت B را قطع می‌کنند، باید عملکرد کبد را با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه به دقت بررسی کرد. در صورت لزوم، شروع درمان ضد هپاتیت B ممکن است ضروری باشد.

5.2 بیماران مبتلا به HIV و HBV انتکاویر در بیماران مبتلا به HIV/HBV که به طور همزمان درمان موثر HIV را دریافت نکرده اند، ارزیابی نشده است. تجربه بالینی محدود نشان می‌دهد که اگر انتکاویر برای درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HIV که تحت درمان نیستند، استفاده شود، پتانسیل ایجاد مقاومت در برابر مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس HIV وجود دارد [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید. بنابراین، درمان با انتکاویر برای بیماران مبتلا به HIV/HBV که HAART نیز دریافت نمی‌کنند، توصیه نمی‌شود. قبل از شروع درمان با انتکاویر، آزمایش آنتی بادی HIV باید به همه بیماران ارائه شود. Entecavir به عنوان درمانی برای عفونت HIV مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای این استفاده توصیه نمی شود.

5.3 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از مهارکننده های آنالوگ نوکلئوزید، از جمله انتکاویر، به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد رتروویروس گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. چاقی و مواجهه طولانی مدت با مهارکننده های نوکلئوزیدی ممکن است از عوامل خطر باشند. هنگام تجویز مهارکننده های آنالوگ نوکلئوزیدی به هر بیمار با عوامل خطر شناخته شده برای بیماری کبدی باید احتیاط خاصی کرد. با این حال، مواردی در بیمارانی که هیچ فاکتور خطر شناخته شده ای ندارند نیز گزارش شده است. اسیدوز لاکتیک همراه با مصرف انتکاویر گزارش شده است که اغلب همراه با جبران خسارت کبدی، سایر شرایط پزشکی جدی یا قرار گرفتن در معرض دارو است. بیماران مبتلا به بیماری کبدی جبران نشده ممکن است در معرض خطر بیشتری برای اسیدوز لاکتیک باشند. درمان با انتکاویر باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها باشد) تعلیق شود.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• تشدید هپاتیت پس از قطع درمان [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• در بزرگسالان، شایع ترین عوارض جانبی (≥3٪، همه درجات شدت) سردرد، خستگی، سرگیجه و حالت تهوع است. عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان مطابقت داشت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Epic Pharma، LLC با شماره 1-888-374-2791 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس نشود نرخ های مشاهده شده در عمل تجربه کارآزمایی بالینی در بزرگسالان مبتلا به بیماری کبد جبران شده ارزیابی عوارض جانبی بر اساس چهار مطالعه (AI463014، AI463022، AI463026، و AI463027) است که در آن 1720 فرد مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B با ویروس هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی 5 mg/mg ویر کابینت جبران شده دریافت کردند. (n=679)، انتکاویر 1 میلی گرم در روز (n=183)، یا لامیوودین (n=858) تا 2 سال. میانگین مدت درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 69 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین در مطالعات AI463022 و AI463027 63 هفته و برای افراد تحت درمان با انتکاویر 73 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین در مطالعات AI4630 و 51 هفته بود. پروفایل ایمنی انتکاویر و لامیوودین در این مطالعات قابل مقایسه بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی با هر شدت (≥3%) با حداقل ارتباط احتمالی با داروی مورد مطالعه برای افراد تحت درمان با انتکاویر، سردرد، خستگی، سرگیجه و تهوع بود. شایع ترین عوارض جانبی در بین افراد تحت درمان با لامیوودین سردرد، خستگی و سرگیجه بود. یک درصد از افراد تحت درمان با انتکاویر در این چهار مطالعه در مقایسه با 4 درصد از افراد تحت درمان با لامیوودین که به دلیل عوارض جانبی یا نتایج غیرطبیعی تست های آزمایشگاهی قطع شده بودند. واکنش‌های جانبی بالینی با شدت متوسط ​​تا شدید و حداقل احتمالاً مرتبط با درمان در طول درمان در چهار مطالعه بالینی که در آن انتکاویر با لامیوودین مقایسه شده است، در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: عوارض جانبی بالینی با شدت متوسط تا شدید (درجات 2 تا 4) گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی Entecavir طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده- ساده b Lamivudine- Refractory c Body System/ واکنش نامطلوب Entecavir 69 mg 0.5 = 0.5 میلی گرم 60 میلی گرم Entecavir 1 mg n = 183 لامیوودین 100 mg n = 190 a شامل رویدادهای احتمالی، احتمالی، قطعی یا ناشناخته با درمان است. رژیم b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین هر گونه واکنش جانبی درجه 2 تا 4 یک 15% 18% 22% 23% اسهال گوارشی <1% 0 1% 0 سوء هاضمه <1% <1% 1% 0 تهوع <1% <1% <1% 2% استفراغ <1% <1% <1% 0 0% 1% چربی عمومی سردرد 2% 2% 4% 1% سرگیجه <1% <1% 0 1% خواب آلودگی <1% <1% 0 0 بی خوابی روانپزشکی <1% <1% 0 <1% ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های منتخب درمان اورژانسی آزمایشگاهی گزارش شده در طول درمان در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر در مقایسه با لامیوودین در جدول 4 ذکر شده است. جدول 4: درمان انتخابی - ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده-نایو b Lamivudine-Refractory c Test Entecavir 0.5 mg n=679 Lamivudine 100 mg Entecavir n=618 100 میلی‌گرم n=190 a مقدار حین درمان از ابتدا به درجه 3 یا درجه 4 برای همه پارامترها به جز آلبومین بدتر شد (هر مقدار حین درمان <2.5 گرم در دسی لیتر)، افزایش کراتینین ≥0.5 میلی گرم در دسی لیتر و ALT > 10 × ULN و > 2 × پایه را تأیید کرد. b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین d شامل هماتولوژی، شیمی معمول، آزمایش‌های عملکرد کلیه و کبد، آنزیم‌های پانکراس، و آزمایش ادرار است. درجه 3 = 3+، بزرگ، ≥500 میلی گرم در دسی لیتر. درجه 4 = 4+، مشخص شده، شدید. f درجه 3 = 3+، بزرگ؛ درجه 4 = ≥4+، مشخص، شدید، زیاد. ULN=حد بالای نرمال. هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3-4 d 35% 36% 37% 45% ALT > 10 × ULN و > 2 × خط پایه 2% 4% 2% 11% ALT > 5 × ULN 11% 16% 12% 24% آلبومین %1 <2.5% کل آلبومین %1 <2.5% >2.5 × ULN 2% 2% 3% 2% لیپاز ≥2.1 × ULN 7% 6% 7% 7% کراتینین > 3 × ULN 0 0 0 0 افزایش کراتینین تایید شده ≥0.5 mg/dL 1% 1% 1% ناشتا بیش از 2% قند خون 1% 3% 1% گلیکوزوری و 4% 3% 4% 6% هماچوری f 9% 10% 9% 6% پلاکت <50000/mm 3 <1% <1% <1% <1% در میان افراد تحت درمان با انتکاویر در این مطالعات، افزایش ALT در حین درمان بیش از 10 برابر حد بالای نرمال (ULN) و بیش از 2 برابر سطح پایه به طور کلی با ادامه درمان برطرف شد. اکثر این تشدیدها با کاهش ≥2 log 10/mL در بار ویروسی که قبل یا همزمان با افزایش ALT بود، همراه بود. در طول درمان، نظارت دوره ای بر عملکرد کبد توصیه می شود. تشدید هپاتیت پس از قطع درمان تشدید هپاتیت یا شعله ور شدن ALT به صورت ALT بیشتر از 10 برابر ULN و بیشتر از 2 برابر سطح مرجع آزمودنی (حداقل خط پایه یا آخرین اندازه گیری در پایان دوز) تعریف شد. برای تمام افرادی که درمان را قطع کردند (صرف نظر از دلیل)، جدول 5 نسبت افراد در هر مطالعه را که شعله ور شدن ALT پس از درمان را تجربه کردند، نشان می دهد. در این مطالعات، به زیرمجموعه‌ای از افراد اجازه داده شد در صورت دستیابی به یک پاسخ تعریف‌شده بر اساس پروتکل، درمان را در 52 هفته یا بعد از آن قطع کنند. اگر انتکاویر بدون توجه به پاسخ درمانی قطع شود، میزان شعله ور شدن پس از درمان می تواند بیشتر باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] جدول 5: تشدید هپاتیت در طول پیگیری خارج از درمان، افراد در مطالعات AI463022، AI463027، و AI463026 افراد با افزایش ALT > 10 × ULN و > 2 × مرجع Entecavir Lamivudine a آخرین اندازه گیری مرجع در انتهای خط پایه است. میانگین زمان تشدید بدون درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 23 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین 10 هفته بود. مهارکننده نوکلئوزیدی ساده HBeAg مثبت 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg منفی 24/302 (8%) 30/270 (11%) مقاوم به لامیوودین 6/52 (12%) مطالعه تصادفی برچسب باز انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز در مقابل آدفوویر دیپیوکسیل 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 48 هفته در افراد بالغ مبتلا به عفونت مزمن HBV و شواهد کبدی جبران خسارت، که به عنوان نمره Child-Turcotte-Pugh (CTP) 7 یا بالاتر تعریف می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در بین 102 فرد دریافت کننده انتکاویر، شایع ترین عوارض جانبی اورژانسی درمان با هر شدتی، صرف نظر از علت، که تا هفته 48 رخ داد، ادم محیطی (16%)، آسیت (15%)، تب (14%)، انسفالوپاتی کبدی (10%) و عفونت تنفسی فوقانی بود. عوارض جانبی بالینی که در جدول 3 فهرست نشده اند و تا هفته 48 مشاهده شده اند شامل کاهش بی کربنات خون (2٪) و نارسایی کلیوی (<1٪) است. هجده نفر از 102 نفر (18%) تحت درمان با انتکاویر و 18/89 (20%) افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل در طول 48 هفته اول درمان جان خود را از دست دادند. اکثر مرگ و میرها (11 در گروه انتکاویر و 16 مورد در گروه آدفوویر دیپیوکسیل) به دلایل مرتبط با کبد مانند نارسایی کبدی، انسفالوپاتی کبدی، سندرم کبدی، و خونریزی دستگاه گوارش فوقانی بود. میزان سرطان کبد (HCC) تا هفته 48 برای افراد تحت درمان با انتکاویر 6٪ (102/6) و برای افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل 8٪ (89/7) بود. پنج درصد از افراد در هر دو بازوی درمانی به دلیل یک عارضه جانبی تا هفته 48 درمان را قطع کردند. هیچ آزمودنی در هیچ یک از بازوهای درمانی شعله ور شدن کبد (ALT > 2 × پایه و > 10 × ULN) را تا هفته 48 تجربه نکرد. یازده نفر از 102 (11٪) نفر تحت درمان با انتکاویر و 11/89 (13٪) افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل، 5 میلی گرم در لیتر افزایش سرم تایید شده داشتند. 48. عفونت همزمان HIV/HBV پروفایل ایمنی انتکاویر 1 میلی گرم (51=n) در افراد مبتلا به HIV/HBV که در مطالعه AI463038 ثبت نام کرده بودند مشابه با دارونما (17=n) در طول 24 هفته درمان کور و مشابه با آنچه در افراد غیر آلوده به HIV و 2 افراد قبل از آن مشاهده شد، بود. دریافت کنندگان پیوند کبد در میان 65 فرد دریافت کننده انتکاویر در یک کارآزمایی با برچسب باز و پس از پیوند کبد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]، فراوانی و ماهیت عوارض جانبی با موارد مورد انتظار در بیمارانی که پیوند کبد دریافت کرده اند و مشخصات ایمنی شناخته شده انتکاویر مطابقت داشت. تجربه کارآزمایی بالینی در افراد کودکان ایمنی انتکاویر در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال بر اساس دو کارآزمایی بالینی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HBV است (یک کارآزمایی فارماکوکینتیک فاز 2 [AI463028] و یک کارآزمایی فاز 3 [AI463189]). این کارآزمایی‌ها تجربه‌ای را در 168 فرد HBeAg مثبت تحت درمان با انتکاویر برای مدت متوسط ​​72 هفته ارائه کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که تحت درمان با انتکاویر قرار گرفتند با موارد مشاهده شده در آزمایشات بالینی انتکاویر در بزرگسالان مطابقت داشت. واکنش‌های نامطلوب دارویی که در بیش از 1 درصد از افراد کودکان گزارش شده است شامل درد شکمی، رخدادهای بثورات پوستی، خوش‌طعم ضعیف ("طعم غیرطبیعی محصول")، تهوع، اسهال و استفراغ بود.

6.2 داده‌های تجربه پس از بازاریابی از مطالعه مشاهده‌ای طولانی‌مدت AI463080 یک مطالعه تصادفی، جهانی، مشاهده‌ای، فاز 4 با برچسب باز برای ارزیابی خطرات و مزایای طولانی‌مدت درمان با انتکاویر (0.5 میلی‌گرم در روز یا 1 میلی‌گرم در روز) با سایر داروهای nucle-of-care مزمن HB (HB) بود. عفونت در مجموع 12378 بیمار با انتکاویر (n=6216) یا سایر درمان های HBV nucleos(t)ide [غیر انتکاویر (ETV)] (n=6162) تحت درمان قرار گرفتند. بیماران در ابتدا و پس از آن هر 6 ماه یکبار تا 10 سال مورد ارزیابی قرار گرفتند. رویدادهای پیامد بالینی اصلی ارزیابی شده در طول مطالعه نئوپلاسم های بدخیم کلی، پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد، HCC، نئوپلاسم های بدخیم غیر HCC و مرگ بودند. این مطالعه نشان داد که انتکاویر به طور قابل توجهی با افزایش خطر نئوپلاسم های بدخیم در مقایسه با سایر نوکلئوس های HBV استاندارد (t) مرتبط نیست، همانطور که توسط نقطه پایانی ترکیبی نئوپلاسم های بدخیم کلی یا نقطه پایانی فردی نئوپلاسم های بدخیم غیر HCC ارزیابی می شود. شایع ترین بدخیمی گزارش شده در هر دو گروه انتکاویر و غیر ETV، HCC و سپس بدخیمی های گوارشی بود. داده‌ها همچنین نشان داد که استفاده طولانی‌مدت از انتکاویر با بروز کمتر پیشرفت بیماری HBV یا نرخ مرگ و میر کمتر در مقایسه با سایر هسته‌های HBV (t) مرتبط نیست. ارزیابی‌های اصلی رویداد پیامد بالینی در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: تجزیه و تحلیل اصلی زمان تا رویدادهای قضاوت شده - افراد تحت درمان تصادفی‌سازی شده تعداد افراد دارای رویداد نقطه پایانی c Entecavir N=6,216 غیر ETV N=6,162 نسبت خطر [Entecavir:Non-ETV] (CI a) نقاط پایانی اولیه 3391 بدخیم کلی 339. (0.800، 1.084) پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد 350 375 0.89 (0.769، 1.030) مرگ 238 264 0.85 (0.713، 1.012) نقاط پایانی ثانویه غیر HCC نئوپلاسم بدخیم 95 81 1.10 (0.817، 1.478) HCC 240 b 263 0.87 (0.727، 1.032) آنالیزها بر اساس منطقه جغرافیایی و تجربه قبلی هسته HBV (t)ide طبقه بندی شدند. 95.03٪ CI برای نئوپلاسم بدخیم کلی، مرگ، و پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد. 95% CI برای نئوپلاسم بدخیم غیر HCC و HCC. b یک مورد یک رویداد HCC قبل از درمان داشت و از تجزیه و تحلیل حذف شد. c نئوپلاسم بدخیم کلی یک رویداد مرکب از HCC یا نئوپلاسم بدخیم غیر HCC است. پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد یک رویداد مرکب از مرگ مرتبط با کبد، HCC یا پیشرفت بیماری غیر HCC HBV است. CI = فاصله اطمینان. N = تعداد کل افراد. محدودیت‌های مطالعه شامل تغییرات جمعیت در طول دوره پیگیری طولانی‌مدت و تغییرات مکرر درمان پس از تصادفی‌سازی در گروه غیر ETV بود. علاوه بر این، این مطالعه برای نشان دادن تفاوت در میزان بدخیمی غیر HCC به دلیل نرخ پیش‌زمینه پایین‌تر از حد انتظار، ضعیف بود. واکنش های نامطلوب ناشی از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از بازاریابی از انتکاویر گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش شده است، نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض انتکاویر ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتوئید. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اسیدوز لاکتیک. اختلالات کبدی صفراوی: افزایش ترانس آمینازها. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، بثورات پوستی.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی بالینی در بزرگسالان مبتلا به بیماری کبد جبران شده ارزیابی عوارض جانبی بر اساس چهار مطالعه (AI463014، AI463022، AI463026، و AI463027) است که در آن 1720 فرد مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B با ویروس هپاتیت B مزمن و بیماری کبدی 5 mg/mg ویر کابینت جبران شده دریافت کردند. (n=679)، انتکاویر 1 میلی گرم در روز (n=183)، یا لامیوودین (n=858) تا 2 سال. میانگین مدت درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 69 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین در مطالعات AI463022 و AI463027 63 هفته و برای افراد تحت درمان با انتکاویر 73 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین در مطالعات AI4630 و 51 هفته بود. پروفایل ایمنی انتکاویر و لامیوودین در این مطالعات قابل مقایسه بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی با هر شدت (≥3%) با حداقل ارتباط احتمالی با داروی مورد مطالعه برای افراد تحت درمان با انتکاویر، سردرد، خستگی، سرگیجه و تهوع بود. شایع ترین عوارض جانبی در بین افراد تحت درمان با لامیوودین سردرد، خستگی و سرگیجه بود. یک درصد از افراد تحت درمان با انتکاویر در این چهار مطالعه در مقایسه با 4 درصد از افراد تحت درمان با لامیوودین که به دلیل عوارض جانبی یا نتایج غیرطبیعی تست های آزمایشگاهی قطع شده بودند. واکنش‌های جانبی بالینی با شدت متوسط ​​تا شدید و حداقل احتمالاً مرتبط با درمان در طول درمان در چهار مطالعه بالینی که در آن انتکاویر با لامیوودین مقایسه شده است، در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: عوارض جانبی بالینی با شدت متوسط تا شدید (درجات 2 تا 4) گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی Entecavir طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده- ساده b Lamivudine- Refractory c Body System/ واکنش نامطلوب Entecavir 69 mg 0.5 = 0.5 میلی گرم 60 میلی گرم Entecavir 1 mg n = 183 لامیوودین 100 mg n = 190 a شامل رویدادهای احتمالی، احتمالی، قطعی یا ناشناخته با درمان است. رژیم b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین هر گونه واکنش جانبی درجه 2 تا 4 یک 15% 18% 22% 23% اسهال گوارشی <1% 0 1% 0 سوء هاضمه <1% <1% 1% 0 تهوع <1% <1% <1% 2% استفراغ <1% <1% <1% 0 0% 1% چربی عمومی سردرد 2% 2% 4% 1% سرگیجه <1% <1% 0 1% خواب آلودگی <1% <1% 0 0 بی خوابی روانپزشکی <1% <1% 0 <1% ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های منتخب درمان اورژانسی آزمایشگاهی گزارش شده در طول درمان در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر در مقایسه با لامیوودین در جدول 4 ذکر شده است. جدول 4: درمان انتخابی - ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده-نایو b Lamivudine-Refractory c Test Entecavir 0.5 mg n=679 Lamivudine 100 mg Entecavir n=618 100 میلی‌گرم n=190 a مقدار حین درمان از ابتدا به درجه 3 یا درجه 4 برای همه پارامترها به جز آلبومین بدتر شد (هر مقدار حین درمان <2.5 گرم در دسی لیتر)، افزایش کراتینین ≥0.5 میلی گرم در دسی لیتر و ALT > 10 × ULN و > 2 × پایه را تأیید کرد. b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین d شامل هماتولوژی، شیمی معمول، آزمایش‌های عملکرد کلیه و کبد، آنزیم‌های پانکراس، و آزمایش ادرار است. درجه 3 = 3+، بزرگ، ≥500 میلی گرم در دسی لیتر. درجه 4 = 4+، مشخص شده، شدید. f درجه 3 = 3+، بزرگ؛ درجه 4 = ≥4+، مشخص، شدید، زیاد. ULN=حد بالای نرمال. هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3-4 d 35% 36% 37% 45% ALT > 10 × ULN و > 2 × خط پایه 2% 4% 2% 11% ALT > 5 × ULN 11% 16% 12% 24% آلبومین %1 <2.5% کل آلبومین %1 <2.5% >2.5 × ULN 2% 2% 3% 2% لیپاز ≥2.1 × ULN 7% 6% 7% 7% کراتینین > 3 × ULN 0 0 0 0 افزایش کراتینین تایید شده ≥0.5 mg/dL 1% 1% 1% ناشتا بیش از 2% قند خون 1% 3% 1% گلیکوزوری و 4% 3% 4% 6% هماچوری f 9% 10% 9% 6% پلاکت <50000/mm 3 <1% <1% <1% <1% در میان افراد تحت درمان با انتکاویر در این مطالعات، افزایش ALT در حین درمان بیش از 10 برابر حد بالای نرمال (ULN) و بیش از 2 برابر سطح پایه به طور کلی با ادامه درمان برطرف شد. اکثر این تشدیدها با کاهش ≥2 log 10/mL در بار ویروسی که قبل یا همزمان با افزایش ALT بود، همراه بود. در طول درمان، نظارت دوره ای بر عملکرد کبد توصیه می شود. تشدید هپاتیت پس از قطع درمان تشدید هپاتیت یا شعله ور شدن ALT به صورت ALT بیشتر از 10 برابر ULN و بیشتر از 2 برابر سطح مرجع آزمودنی (حداقل خط پایه یا آخرین اندازه گیری در پایان دوز) تعریف شد. برای تمام افرادی که درمان را قطع کردند (صرف نظر از دلیل)، جدول 5 نسبت افراد در هر مطالعه را که شعله ور شدن ALT پس از درمان را تجربه کردند، نشان می دهد. در این مطالعات، به زیرمجموعه‌ای از افراد اجازه داده شد در صورت دستیابی به یک پاسخ تعریف‌شده بر اساس پروتکل، درمان را در 52 هفته یا بعد از آن قطع کنند. اگر انتکاویر بدون توجه به پاسخ درمانی قطع شود، میزان شعله ور شدن پس از درمان می تواند بیشتر باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] جدول 5: تشدید هپاتیت در طول پیگیری خارج از درمان، افراد در مطالعات AI463022، AI463027، و AI463026 افراد با افزایش ALT > 10 × ULN و > 2 × مرجع Entecavir Lamivudine a آخرین اندازه گیری مرجع در انتهای خط پایه است. میانگین زمان تشدید بدون درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 23 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین 10 هفته بود. مهارکننده نوکلئوزیدی ساده HBeAg مثبت 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg منفی 24/302 (8%) 30/270 (11%) مقاوم به لامیوودین 6/52 (12%) مطالعه تصادفی برچسب باز انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز در مقابل آدفوویر دیپیوکسیل 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 48 هفته در افراد بالغ مبتلا به عفونت مزمن HBV و شواهد کبدی جبران خسارت، که به عنوان نمره Child-Turcotte-Pugh (CTP) 7 یا بالاتر تعریف می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در بین 102 فرد دریافت کننده انتکاویر، شایع ترین عوارض جانبی اورژانسی درمان با هر شدتی، صرف نظر از علت، که تا هفته 48 رخ داد، ادم محیطی (16%)، آسیت (15%)، تب (14%)، انسفالوپاتی کبدی (10%) و عفونت تنفسی فوقانی بود. عوارض جانبی بالینی که در جدول 3 فهرست نشده اند و تا هفته 48 مشاهده شده اند شامل کاهش بی کربنات خون (2٪) و نارسایی کلیوی (<1٪) است. هجده نفر از 102 نفر (18%) تحت درمان با انتکاویر و 18/89 (20%) افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل در طول 48 هفته اول درمان جان خود را از دست دادند. اکثر مرگ و میرها (11 در گروه انتکاویر و 16 مورد در گروه آدفوویر دیپیوکسیل) به دلایل مرتبط با کبد مانند نارسایی کبدی، انسفالوپاتی کبدی، سندرم کبدی، و خونریزی دستگاه گوارش فوقانی بود. میزان سرطان کبد (HCC) تا هفته 48 برای افراد تحت درمان با انتکاویر 6٪ (102/6) و برای افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل 8٪ (89/7) بود. پنج درصد از افراد در هر دو بازوی درمانی به دلیل یک عارضه جانبی تا هفته 48 درمان را قطع کردند. هیچ آزمودنی در هیچ یک از بازوهای درمانی شعله ور شدن کبد (ALT > 2 × پایه و > 10 × ULN) را تا هفته 48 تجربه نکرد. یازده نفر از 102 (11٪) نفر تحت درمان با انتکاویر و 11/89 (13٪) افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل، 5 میلی گرم در لیتر افزایش سرم تایید شده داشتند. 48. عفونت همزمان HIV/HBV پروفایل ایمنی انتکاویر 1 میلی گرم (51=n) در افراد مبتلا به HIV/HBV که در مطالعه AI463038 ثبت نام کرده بودند مشابه با دارونما (17=n) در طول 24 هفته درمان کور و مشابه با آنچه در افراد غیر آلوده به HIV و 2 افراد قبل از آن مشاهده شد، بود. دریافت کنندگان پیوند کبد در میان 65 فرد دریافت کننده انتکاویر در یک کارآزمایی با برچسب باز و پس از پیوند کبد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]، فراوانی و ماهیت عوارض جانبی با موارد مورد انتظار در بیمارانی که پیوند کبد دریافت کرده اند و مشخصات ایمنی شناخته شده انتکاویر مطابقت داشت. تجربه کارآزمایی بالینی در افراد کودکان ایمنی انتکاویر در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال بر اساس دو کارآزمایی بالینی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HBV است (یک کارآزمایی فارماکوکینتیک فاز 2 [AI463028] و یک کارآزمایی فاز 3 [AI463189]). این کارآزمایی‌ها تجربه‌ای را در 168 فرد HBeAg مثبت تحت درمان با انتکاویر برای مدت متوسط ​​72 هفته ارائه کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که تحت درمان با انتکاویر قرار گرفتند با موارد مشاهده شده در آزمایشات بالینی انتکاویر در بزرگسالان مطابقت داشت. واکنش‌های نامطلوب دارویی که در بیش از 1 درصد از افراد کودکان گزارش شده است شامل درد شکمی، رخدادهای بثورات پوستی، خوش‌طعم ضعیف ("طعم غیرطبیعی محصول")، تهوع، اسهال و استفراغ بود.

ارزیابی عوارض جانبی بیماری کبد جبران شده بر اساس چهار مطالعه (AI463014، AI463022، AI463026 و AI463027) است که در آن 1720 فرد مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B و بیماری کبدی جبران شده، درمان دوسوکور mg/day19 با entecavir 19/day0 دریافت کردند. (n=183)، یا لامیوودین (n=858) تا 2 سال. میانگین مدت درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 69 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین در مطالعات AI463022 و AI463027 63 هفته و برای افراد تحت درمان با انتکاویر 73 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین در مطالعات AI4630 و 51 هفته بود. پروفایل ایمنی انتکاویر و لامیوودین در این مطالعات قابل مقایسه بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی با هر شدت (≥3%) با حداقل ارتباط احتمالی با داروی مورد مطالعه برای افراد تحت درمان با انتکاویر، سردرد، خستگی، سرگیجه و تهوع بود. شایع ترین عوارض جانبی در بین افراد تحت درمان با لامیوودین سردرد، خستگی و سرگیجه بود. یک درصد از افراد تحت درمان با انتکاویر در این چهار مطالعه در مقایسه با 4 درصد از افراد تحت درمان با لامیوودین که به دلیل عوارض جانبی یا نتایج غیرطبیعی تست های آزمایشگاهی قطع شده بودند. واکنش‌های جانبی بالینی با شدت متوسط ​​تا شدید و حداقل احتمالاً مرتبط با درمان در طول درمان در چهار مطالعه بالینی که در آن انتکاویر با لامیوودین مقایسه شده است، در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: عوارض جانبی بالینی با شدت متوسط تا شدید (درجات 2 تا 4) گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی Entecavir طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده- ساده b Lamivudine- Refractory c Body System/ واکنش نامطلوب Entecavir 69 mg 0.5 = 0.5 میلی گرم 60 میلی گرم Entecavir 1 mg n = 183 لامیوودین 100 mg n = 190 a شامل رویدادهای احتمالی، احتمالی، قطعی یا ناشناخته با درمان است. رژیم b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین هر گونه واکنش جانبی درجه 2 تا 4 یک 15% 18% 22% 23% اسهال گوارشی <1% 0 1% 0 سوء هاضمه <1% <1% 1% 0 تهوع <1% <1% <1% 2% استفراغ <1% <1% <1% 0 0% 1% چربی عمومی سردرد 2% 2% 4% 1% سرگیجه <1% <1% 0 1% خواب آلودگی <1% <1% 0 0 بی خوابی روانپزشکی <1% <1% 0 <1% ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های منتخب درمان اورژانسی آزمایشگاهی گزارش شده در طول درمان در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر در مقایسه با لامیوودین در جدول 4 ذکر شده است. جدول 4: درمان انتخابی - ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده-نایو b Lamivudine-Refractory c Test Entecavir 0.5 mg n=679 Lamivudine 100 mg Entecavir n=618 100 میلی‌گرم n=190 a مقدار حین درمان از ابتدا به درجه 3 یا درجه 4 برای همه پارامترها به جز آلبومین بدتر شد (هر مقدار حین درمان <2.5 گرم در دسی لیتر)، افزایش کراتینین ≥0.5 میلی گرم در دسی لیتر و ALT > 10 × ULN و > 2 × پایه را تأیید کرد. b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین d شامل هماتولوژی، شیمی‌های معمول، آزمایش‌های عملکرد کلیوی و کبد، آنزیم‌های پانکراس، و آزمایش ادرار می‌شود. درجه 3 = 3+، بزرگ، ≥500 میلی گرم در دسی لیتر. درجه 4 = 4+، مشخص شده، شدید. f درجه 3 = 3+، بزرگ; درجه 4 = ≥4+، مشخص، شدید، زیاد. ULN=حد بالای نرمال. هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3-4 d 35% 36% 37% 45% ALT > 10 × ULN و > 2 × خط پایه 2% 4% 2% 11% ALT > 5 × ULN 11% 16% 12% 24% آلبومین %1 <2.5% کل آلبومین %1 <2.5% >2.5 × ULN 2% 2% 3% 2% لیپاز ≥2.1 × ULN 7% 6% 7% 7% کراتینین > 3 × ULN 0 0 0 0 افزایش کراتینین تایید شده ≥0.5 mg/dL 1% 1% 1% ناشتا بیش از 2% قند خون 1% 3% 1% گلیکوزوری و 4% 3% 4% 6% هماچوری f 9% 10% 9% 6% پلاکت <50000/mm 3 <1% <1% <1% <1% در میان افراد تحت درمان با انتکاویر در این مطالعات، افزایش ALT در حین درمان بیش از 10 برابر حد بالای نرمال (ULN) و بیش از 2 برابر سطح پایه به طور کلی با ادامه درمان برطرف شد. اکثر این تشدیدها با کاهش ≥2 log 10/mL در بار ویروسی که قبل یا همزمان با افزایش ALT بود، همراه بود. در طول درمان، نظارت دوره ای بر عملکرد کبد توصیه می شود. تشدید هپاتیت پس از قطع درمان تشدید هپاتیت یا شعله ور شدن ALT به صورت ALT بیشتر از 10 برابر ULN و بیشتر از 2 برابر سطح مرجع آزمودنی (حداقل خط پایه یا آخرین اندازه گیری در پایان دوز) تعریف شد. برای تمام افرادی که درمان را قطع کردند (صرف نظر از دلیل)، جدول 5 نسبت افراد در هر مطالعه را که شعله ور شدن ALT پس از درمان را تجربه کردند، نشان می دهد. در این مطالعات، به زیرمجموعه‌ای از افراد اجازه داده شد در صورت دستیابی به یک پاسخ تعریف‌شده بر اساس پروتکل، درمان را در 52 هفته یا بعد از آن قطع کنند. اگر انتکاویر بدون توجه به پاسخ درمانی قطع شود، میزان شعله ور شدن پس از درمان می تواند بیشتر باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] جدول 5: تشدید هپاتیت در طول پیگیری خارج از درمان، افراد در مطالعات AI463022، AI463027، و AI463026 افراد با افزایش ALT > 10 × ULN و > 2 × مرجع Entecavir Lamivudine a آخرین اندازه گیری مرجع در انتهای خط پایه است. میانگین زمان تشدید بدون درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 23 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین 10 هفته بود. مهارکننده نوکلئوزیدی ساده HBeAg مثبت 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg منفی 24/302 (8%) 30/270 (11%) لامیوودین مقاوم 6/52 (12%) 0/16

ناهنجاری‌های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب اورژانسی که در طول درمان در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر در مقایسه با لامیوودین گزارش شده‌اند در جدول 4 فهرست شده‌اند. جدول 4: درمان انتخابی - ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی گزارش شده در چهار کارآزمایی بالینی انتکاویر طی 2 سال نوکلئوزید-مهارکننده-نایو b Lamivudine-Refractory c Test Entecavir 0.5 mg n=679 Lamivudine 100 mg Entecavir n=618 100 میلی‌گرم n=190 a مقدار حین درمان از ابتدا به درجه 3 یا درجه 4 برای همه پارامترها به جز آلبومین بدتر شد (هر مقدار حین درمان <2.5 گرم در دسی لیتر)، افزایش کراتینین ≥0.5 میلی گرم در دسی لیتر و ALT > 10 × ULN و > 2 × پایه را تأیید کرد. b AI463022 و AI463027 را مطالعه می کند. c شامل مطالعه AI463026 و گروه‌های درمانی انتکاویر 1 میلی‌گرم و لامیوودین در مطالعه AI463014، یک مطالعه چندملیتی، تصادفی، دوسوکور فاز 2 از سه دوز انتکاویر (0.1، 0.5 و 1 میلی‌گرم) یک‌بار در روز در مقابل 10 تا 05 میلی‌گرم آزمودنی که یک بار در روز را تجربه کرده بودند. ویرمی عود کننده در درمان با لامیوودین d شامل هماتولوژی، شیمی‌های معمول، آزمایش‌های عملکرد کلیوی و کبد، آنزیم‌های پانکراس، و آزمایش ادرار می‌شود. درجه 3 = 3+، بزرگ، ≥500 میلی گرم در دسی لیتر. درجه 4 = 4+، مشخص شده، شدید. f درجه 3 = 3+، بزرگ; درجه 4 = ≥4+، مشخص، شدید، زیاد. ULN=حد بالای نرمال. هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 3-4 d 35% 36% 37% 45% ALT > 10 × ULN و > 2 × خط پایه 2% 4% 2% 11% ALT > 5 × ULN 11% 16% 12% 24% آلبومین %1 <2.5% کل آلبومین %1 <2.5% >2.5 × ULN 2% 2% 3% 2% لیپاز ≥2.1 × ULN 7% 6% 7% 7% کراتینین > 3 × ULN 0 0 0 0 افزایش کراتینین تایید شده ≥0.5 mg/dL 1% 1% 1% ناشتا بیش از 2% قند خون 1% 3% 1% گلیکوزوری و 4% 3% 4% 6% هماچوری f 9% 10% 9% 6% پلاکت <50000/mm 3 <1% <1% <1% <1% در میان افراد تحت درمان با انتکاویر در این مطالعات، افزایش ALT در حین درمان بیش از 10 برابر حد بالای نرمال (ULN) و بیش از 2 برابر سطح پایه به طور کلی با ادامه درمان برطرف شد. اکثر این تشدیدها با کاهش ≥2 log 10/mL در بار ویروسی که قبل یا همزمان با افزایش ALT بود، همراه بود. در طول درمان، نظارت دوره ای بر عملکرد کبد توصیه می شود.

تشدید هپاتیت پس از قطع درمان تشدید هپاتیت یا شعله ور شدن ALT به صورت ALT بیشتر از 10 برابر ULN و بیشتر از 2 برابر سطح مرجع آزمودنی (حداقل خط پایه یا آخرین اندازه گیری در پایان دوز) تعریف شد. برای تمام افرادی که درمان را قطع کردند (صرف نظر از دلیل)، جدول 5 نسبت افراد در هر مطالعه را که شعله ور شدن ALT پس از درمان را تجربه کردند، نشان می دهد. در این مطالعات، به زیرمجموعه‌ای از افراد اجازه داده شد در صورت دستیابی به یک پاسخ تعریف‌شده بر اساس پروتکل، درمان را در 52 هفته یا بعد از آن قطع کنند. اگر انتکاویر بدون توجه به پاسخ درمانی قطع شود، میزان شعله ور شدن پس از درمان می تواند بیشتر باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] جدول 5: تشدید هپاتیت در طول پیگیری خارج از درمان، افراد در مطالعات AI463022، AI463027، و AI463026 افراد با افزایش ALT > 10 × ULN و > 2 × مرجع Entecavir Lamivudine a آخرین اندازه گیری مرجع در انتهای خط پایه است. میانگین زمان تشدید بدون درمان برای افراد تحت درمان با انتکاویر 23 هفته و برای افراد تحت درمان با لامیوودین 10 هفته بود. مهارکننده نوکلئوزیدی ساده HBeAg مثبت 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg منفی 24/302 (8%) 30/270 (11%) لامیوودین مقاوم 6/52 (12%) 0/16

مطالعه بیماری کبد جبران نشده AI463048 یک مطالعه تصادفی شده و برچسب باز از انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز در مقابل آدفوویر دیپیوکسیل 10 میلی گرم یک بار در روز در افراد بالغ مبتلا به عفونت مزمن HBV و شواهدی از جبران نارسایی کبدی، تعریف شده به عنوان Child-Pugh بالاتر بود. مطالعات بالینی (14.1) ] . در بین 102 فرد دریافت کننده انتکاویر، شایع ترین عوارض جانبی اورژانسی درمان با هر شدتی، صرف نظر از علت، که تا هفته 48 رخ داد، ادم محیطی (16%)، آسیت (15%)، تب (14%)، انسفالوپاتی کبدی (10%) و عفونت تنفسی فوقانی بود. عوارض جانبی بالینی که در جدول 3 فهرست نشده اند و تا هفته 48 مشاهده شده اند شامل کاهش بی کربنات خون (2٪) و نارسایی کلیوی (<1٪) است. هجده نفر از 102 نفر (18%) تحت درمان با انتکاویر و 18/89 (20%) افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل در طول 48 هفته اول درمان جان خود را از دست دادند. اکثر مرگ و میرها (11 در گروه انتکاویر و 16 مورد در گروه آدفوویر دیپیوکسیل) به دلایل مرتبط با کبد مانند نارسایی کبدی، انسفالوپاتی کبدی، سندرم کبدی، و خونریزی دستگاه گوارش فوقانی بود. میزان سرطان کبد (HCC) تا هفته 48 برای افراد تحت درمان با انتکاویر 6٪ (102/6) و برای افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل 8٪ (89/7) بود. پنج درصد از افراد در هر دو بازوی درمانی به دلیل یک عارضه جانبی تا هفته 48 درمان را قطع کردند. هیچ آزمودنی در هیچ یک از بازوهای درمانی شعله ور شدن کبد (ALT > 2 × پایه و > 10 × ULN) را تا هفته 48 تجربه نکرد. یازده نفر از 102 (11٪) نفر تحت درمان با انتکاویر و 11/89 (13٪) افراد تحت درمان با آدفوویر دیپیوکسیل، 5 میلی گرم در لیتر افزایش سرم تایید شده داشتند. 48.

عفونت همزمان HIV/HBV پروفایل ایمنی انتکاویر 1 میلی گرم (51=n) در افراد مبتلا به HIV/HBV که در مطالعه AI463038 ثبت نام کرده بودند مشابه با دارونما (17=n) در طول 24 هفته درمان کور و مشابه با آنچه در افراد غیر آلوده به HIV و 2 افراد قبل از آن مشاهده شد، بود.

دریافت کنندگان پیوند کبد در میان 65 فرد دریافت کننده انتکاویر در یک کارآزمایی با برچسب باز و پس از پیوند کبد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]، فراوانی و ماهیت عوارض جانبی با موارد مورد انتظار در بیمارانی که پیوند کبد دریافت کرده اند و مشخصات ایمنی شناخته شده انتکاویر مطابقت داشت.

6.2 داده‌های تجربه پس از بازاریابی از مطالعه مشاهده‌ای طولانی‌مدت AI463080 یک مطالعه تصادفی، جهانی، مشاهده‌ای، فاز 4 با برچسب باز برای ارزیابی خطرات و مزایای طولانی‌مدت درمان با انتکاویر (0.5 میلی‌گرم در روز یا 1 میلی‌گرم در روز) با سایر داروهای nucle-of-care مزمن HB (HB) بود. عفونت در مجموع 12378 بیمار با انتکاویر (n=6216) یا سایر درمان های HBV nucleos(t)ide [غیر انتکاویر (ETV)] (n=6162) تحت درمان قرار گرفتند. بیماران در ابتدا و پس از آن هر 6 ماه یکبار تا 10 سال مورد ارزیابی قرار گرفتند. رویدادهای پیامد بالینی اصلی ارزیابی شده در طول مطالعه نئوپلاسم های بدخیم کلی، پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد، HCC، نئوپلاسم های بدخیم غیر HCC و مرگ بودند. این مطالعه نشان داد که انتکاویر به طور قابل توجهی با افزایش خطر نئوپلاسم های بدخیم در مقایسه با سایر نوکلئوس های HBV استاندارد (t) مرتبط نیست، همانطور که توسط نقطه پایانی ترکیبی نئوپلاسم های بدخیم کلی یا نقطه پایانی فردی نئوپلاسم های بدخیم غیر HCC ارزیابی می شود. شایع ترین بدخیمی گزارش شده در هر دو گروه انتکاویر و غیر ETV، HCC و سپس بدخیمی های گوارشی بود. داده‌ها همچنین نشان داد که استفاده طولانی‌مدت از انتکاویر با بروز کمتر پیشرفت بیماری HBV یا نرخ مرگ و میر کمتر در مقایسه با سایر هسته‌های HBV (t) مرتبط نیست. ارزیابی‌های اصلی رویداد پیامد بالینی در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: تجزیه و تحلیل اصلی زمان تا رویدادهای قضاوت شده - افراد تحت درمان تصادفی‌سازی شده تعداد افراد دارای رویداد نقطه پایانی c Entecavir N=6,216 غیر ETV N=6,162 نسبت خطر [Entecavir:Non-ETV] (CI a) نقاط پایانی اولیه 3391 بدخیم کلی 339. (0.800، 1.084) پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد 350 375 0.89 (0.769، 1.030) مرگ 238 264 0.85 (0.713، 1.012) نقاط پایانی ثانویه غیر HCC نئوپلاسم بدخیم 95 81 1.10 (0.817، 1.478) HCC 240 b 263 0.87 (0.727، 1.032) آنالیزها بر اساس منطقه جغرافیایی و تجربه قبلی هسته HBV (t)ide طبقه بندی شدند. 95.03٪ CI برای نئوپلاسم بدخیم کلی، مرگ، و پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد. 95% CI برای نئوپلاسم بدخیم غیر HCC و HCC. b یک مورد یک رویداد HCC قبل از درمان داشت و از تجزیه و تحلیل حذف شد. c نئوپلاسم بدخیم کلی یک رویداد مرکب از HCC یا نئوپلاسم بدخیم غیر HCC است. پیشرفت بیماری HBV مرتبط با کبد یک رویداد مرکب از مرگ مرتبط با کبد، HCC یا پیشرفت بیماری غیر HCC HBV است. CI = فاصله اطمینان. N = تعداد کل افراد. محدودیت‌های مطالعه شامل تغییرات جمعیت در طول دوره پیگیری طولانی‌مدت و تغییرات مکرر درمان پس از تصادفی‌سازی در گروه غیر ETV بود. علاوه بر این، این مطالعه برای نشان دادن تفاوت در میزان بدخیمی غیر HCC به دلیل نرخ پیش‌زمینه پایین‌تر از حد انتظار، ضعیف بود. واکنش های نامطلوب ناشی از گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از بازاریابی از انتکاویر گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش شده است، نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض انتکاویر ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتوئید. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اسیدوز لاکتیک. اختلالات کبدی صفراوی: افزایش ترانس آمینازها. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، بثورات پوستی.

• دریافت کنندگان پیوند کبد: اطلاعات محدودی در مورد ایمنی و اثربخشی در دسترس است. (8.8)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض انتکاویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات بارداری آینده نگر از APR برای ارزیابی کافی خطر نقص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. استفاده از انتکاویر در دوران بارداری در تعداد محدودی از افراد گزارش شده به APR ارزیابی شده است و تعداد مواجهه با انتکاویر برای ارزیابی خطر در مقایسه با جمعیت مرجع کافی نیست. نرخ پیشینه تخمینی برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) است. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15-20٪ است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با انتکاویر در مواجهه بالینی مرتبط مشاهده نشد. هیچ گونه سمیت رشدی در مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً 25 (موش) و 200 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 1 میلی گرم در روز مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده های حیوانی Entecavir به صورت خوراکی در موش های باردار (در دوزهای 2، 20 و 200 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (1، 4 و 16 میلی گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی (در روزهای 6 تا 15 بارداری [موش] و 6 تا 18 [خرگوش]) تجویز شد. در موش‌های صحرایی، سمیت جنینی شامل از دست دادن پس از لانه‌گزینی، تحلیل‌ها، ناهنجاری‌های دم و مهره‌ای، تغییرات اسکلتی شامل کاهش استخوان‌سازی (مهره‌داران، استرنبرا و فالانژها) و مهره‌ها و دنده‌های اضافی کمری و وزن پایین‌تر بدن جنین در زمان مواجهه سیستمیک (10 درجه سانتیگراد در 3 AUC) مشاهده شد. MRHD. سمیت مادری نیز در این سطح دوز مشاهده شد. در خرگوش ها، سمیت جنینی شامل از دست دادن پس از لانه گزینی، تحلیل ها و تغییرات اسکلتی، از جمله کاهش استخوان سازی (hyoid) و افزایش بروز دنده 13، در مواجهه های سیستمیک (AUC) 883 برابر در انسان در MRHD مشاهده شد. هنگامی که حیوانات باردار انتکاویر خوراکی را با 28 (موش) و 212 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در MRHD دریافت کردند، هیچ علامتی از سمیت جنینی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، انتکاویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوزهای 0.3، 3 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر روی فرزندان تا بالاترین دوز ارزیابی شده رخ نداد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) بیشتر از 94 برابر در انسان در MRHD شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا انتکاویر در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می‌گذارد یا بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، تأثیر دارد. هنگامی که انتکاویر در موش های شیرده تجویز شد، در شیر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به انتکاویر و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از انتکاویر یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Entecavir به دنبال یک دوز خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 7 شیردهی در شیر موش های شیرده دفع شد. انتکاویر در شیر تقریباً 25 درصد پلاسمای مادر بود (بر اساس AUC).

8.4 استفاده در کودکان Entecavir در دو کارآزمایی بالینی بر روی افراد 2 سال به بالا با عفونت HBV مزمن HBeAg مثبت و بیماری کبدی جبران شده مورد ارزیابی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض انتکاویر در کودکان 2 سال به بالا که تحت درمان با مهارکننده های نوکلئوزیدی و تجربه لامیوودین نبوده اند، مبتلا به عفونت مزمن HBV HBeAg مثبت و بیماری کبدی جبران شده، 0.015 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر mg/kg 0.5 یک بار در روز، 0.5 میلی گرم یک بار در روز) یا 1 کیلوگرم در مطالعه AI463028 مورد ارزیابی قرار گرفت. ایمنی و اثربخشی دوز انتخابی در کودکان بدون درمان در مطالعه AI463189، یک کارآزمایی درمانی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما تایید شد [به موارد مصرف و مصرف (1)، دوز و تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.12)، مطالعات بالینی و دارویی، (6.1) (14.2) ] . اطلاعات محدودی در مورد استفاده از انتکاویر در بیماران اطفال با تجربه لامیوودین وجود دارد. انتکاویر فقط در صورتی باید در این بیماران استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای کودک را توجیه کند. از آنجایی که برخی از بیماران کودکان ممکن است به مدیریت طولانی مدت یا حتی مادام العمر هپاتیت B مزمن فعال نیاز داشته باشند، باید به تأثیر انتکاویر بر گزینه های درمانی آینده توجه شود [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. اثربخشی و ایمنی انتکاویر در بیماران کمتر از 2 سال ثابت نشده است. استفاده از انتکاویر در این گروه سنی ارزیابی نشده است زیرا درمان HBV در این گروه سنی به ندرت مورد نیاز است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی انتکاویر شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. انتکاویر به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر است. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، باید در انتخاب دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

8.6 گروه های نژادی/قومی هیچ تفاوت نژادی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انتکاویر وجود ندارد. ایمنی و اثربخشی انتکاویر 0.5 میلی گرم یک بار در روز در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی با HBeAg مثبت یا منفی، مهارکننده نوکلئوزیدی ساده، سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی (n=40) و اسپانیایی تبار (n=6) با عفونت مزمن HBV مورد ارزیابی قرار گرفت. در این کارآزمایی، 76 درصد افراد مرد، میانگین سنی 42 سال، 57 درصد HBeAg مثبت، میانگین DNA HBV پایه 7.0 log 10 IU/mL و میانگین ALT پایه 162 U/L بود. در هفته 48 درمان، 32 نفر از 46 نفر (70%) HBV DNA <50 IU/mL (تقریباً 300 کپی در میلی لیتر)، 31 نفر از 46 (67%) آزمودنی نرمال سازی ALT (≤1 × ULN) و 12 نفر از 26 مورد HBe مثبت HBeo داشتند. داده های ایمنی مشابه آنهایی بود که در آزمایشات بالینی کنترل شده بزرگتر مشاهده شد. به دلیل ثبت نام کم، ایمنی و کارایی در جمعیت اسپانیایی تبار ایالات متحده اثبات نشده است.

8.7 نارسایی کلیوی تنظیم دوز انتکاویر برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیماران تحت همودیالیز یا CAPD توصیه می شود.

8.8 دریافت کنندگان پیوند کبد ایمنی و اثربخشی انتکاویر در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی بر روی 65 نفر که به دلیل عوارض عفونت مزمن HBV پیوند کبد دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد واجد شرایط که دارای DNA HBV کمتر از 172 IU/ml (تقریبا 1000 کپی در میلی لیتر) در زمان پیوند بودند، علاوه بر مدیریت معمول پس از پیوند، از جمله گلوبولین ایمنی هپاتیت B، با انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت مورد آزمایش 82% مرد، 39% قفقازی و 37% آسیایی با میانگین سنی 49 سال بودند. 89% از افراد در زمان پیوند دارای بیماری HBeAg منفی بودند. چهار نفر از 65 نفر 4 هفته یا کمتر انتکاویر (2 مرگ، 1 پیوند مجدد، و 1 نقض پروتکل) دریافت کردند و قابل ارزیابی نبودند. از 61 نفری که بیش از 4 هفته انتکاویر دریافت کردند، 60 نفر پس از پیوند گلوبولین ایمنی هپاتیت B دریافت کردند. 53 نفر (82 درصد از تمام 65 نفر تحت درمان) کارآزمایی را تکمیل کردند و اندازه گیری DNA HBV را در 72 هفته یا بعد از درمان پس از پیوند داشتند. همه 53 نفر دارای HBV DNA <50 IU/mL (تقریباً 300 کپی در میلی لیتر) بودند. هشت نفر از افراد قابل ارزیابی، داده های DNA HBV را در هفته 72 در دسترس نداشتند، از جمله 3 نفر که قبل از اتمام مطالعه فوت کردند. هیچ آزمودنی در حین دریافت انتکاویر (به علاوه گلوبولین ایمنی هپاتیت B) مقادیر DNA HBV ≥50 IU/ml نداشت. همه 61 مورد ارزیابی HBsAg را پس از پیوند از دست دادند. 2 نفر از این افراد عود HBsAg قابل اندازه گیری را بدون عود ویرمی HBV تجربه کردند. این کارآزمایی برای تعیین اینکه آیا افزودن انتکاویر به گلوبولین ایمنی هپاتیت B نسبت افراد دارای HBV DNA قابل اندازه گیری پس از پیوند را در مقایسه با گلوبولین ایمنی هپاتیت B به تنهایی کاهش می دهد، طراحی نشده بود. اگر تشخیص داده شود که درمان با انتکاویر برای گیرنده پیوند کبدی که یک سرکوب کننده ایمنی که ممکن است بر عملکرد کلیه تأثیر بگذارد، مانند سیکلوسپورین یا تاکرولیموس دریافت کرده یا دارد، ضروری است، عملکرد کلیوی باید هم قبل و هم در طول درمان با انتکاویر به دقت کنترل شود [به دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1).

8.6 گروه های نژادی/قومی هیچ تفاوت نژادی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انتکاویر وجود ندارد. ایمنی و اثربخشی انتکاویر 0.5 میلی گرم یک بار در روز در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی با HBeAg مثبت یا منفی، مهارکننده نوکلئوزیدی ساده، سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی (n=40) و اسپانیایی تبار (n=6) با عفونت مزمن HBV مورد ارزیابی قرار گرفت. در این کارآزمایی، 76 درصد افراد مرد، میانگین سنی 42 سال، 57 درصد HBeAg مثبت، میانگین DNA HBV پایه 7.0 log 10 IU/mL و میانگین ALT پایه 162 U/L بود. در هفته 48 درمان، 32 نفر از 46 نفر (70%) HBV DNA <50 IU/mL (تقریباً 300 کپی در میلی لیتر)، 31 نفر از 46 (67%) آزمودنی نرمال سازی ALT (≤1 × ULN) و 12 نفر از 26 مورد HBe مثبت HBeo داشتند. داده های ایمنی مشابه آنهایی بود که در آزمایشات بالینی کنترل شده بزرگتر مشاهده شد. به دلیل ثبت نام کم، ایمنی و کارایی در جمعیت اسپانیایی تبار ایالات متحده اثبات نشده است.

8.7 نارسایی کلیوی تنظیم دوز انتکاویر برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیماران تحت همودیالیز یا CAPD توصیه می شود.

8.8 دریافت کنندگان پیوند کبد ایمنی و اثربخشی انتکاویر در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی بر روی 65 نفر که به دلیل عوارض عفونت مزمن HBV پیوند کبد دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد واجد شرایط که دارای DNA HBV کمتر از 172 IU/ml (تقریبا 1000 کپی در میلی لیتر) در زمان پیوند بودند، علاوه بر مدیریت معمول پس از پیوند، از جمله گلوبولین ایمنی هپاتیت B، با انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت مورد آزمایش 82% مرد، 39% قفقازی و 37% آسیایی با میانگین سنی 49 سال بودند. 89% از افراد در زمان پیوند دارای بیماری HBeAg منفی بودند. چهار نفر از 65 نفر 4 هفته یا کمتر انتکاویر (2 مرگ، 1 پیوند مجدد، و 1 نقض پروتکل) دریافت کردند و قابل ارزیابی نبودند. از 61 نفری که بیش از 4 هفته انتکاویر دریافت کردند، 60 نفر پس از پیوند گلوبولین ایمنی هپاتیت B دریافت کردند. 53 نفر (82 درصد از تمام 65 نفر تحت درمان) کارآزمایی را تکمیل کردند و اندازه گیری DNA HBV را در 72 هفته یا بعد از درمان پس از پیوند داشتند. همه 53 نفر دارای HBV DNA <50 IU/mL (تقریباً 300 کپی در میلی لیتر) بودند. هشت نفر از افراد قابل ارزیابی، داده های DNA HBV را در هفته 72 در دسترس نداشتند، از جمله 3 نفر که قبل از اتمام مطالعه فوت کردند. هیچ آزمودنی در حین دریافت انتکاویر (به علاوه گلوبولین ایمنی هپاتیت B) مقادیر DNA HBV ≥50 IU/ml نداشت. همه 61 مورد ارزیابی HBsAg را پس از پیوند از دست دادند. 2 نفر از این افراد عود HBsAg قابل اندازه گیری را بدون عود ویرمی HBV تجربه کردند. این کارآزمایی برای تعیین اینکه آیا افزودن انتکاویر به گلوبولین ایمنی هپاتیت B نسبت افراد دارای HBV DNA قابل اندازه گیری پس از پیوند را در مقایسه با گلوبولین ایمنی هپاتیت B به تنهایی کاهش می دهد، طراحی نشده بود. اگر تشخیص داده شود که درمان با انتکاویر برای گیرنده پیوند کبدی که یک سرکوب کننده ایمنی که ممکن است بر عملکرد کلیه تأثیر بگذارد، مانند سیکلوسپورین یا تاکرولیموس دریافت کرده یا دارد، ضروری است، عملکرد کلیوی باید هم قبل و هم در طول درمان با انتکاویر به دقت کنترل شود [به دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1).

12.1 مکانیسم اثر Entecavir یک داروی ضد ویروسی در برابر ویروس هپاتیت B است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک تک دوز و چند دوز انتکاویر در افراد سالم و افراد مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت B ارزیابی شد. جذب پس از مصرف خوراکی در افراد سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی انتکاویر بین 0.5 تا 1.5 ساعت رخ داد. به دنبال دوزهای متعدد روزانه از 0.1 تا 1 میلی گرم، Cmax و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) در حالت پایدار به نسبت دوز افزایش یافت. حالت پایدار پس از 6 تا 10 روز تجویز یک بار در روز با تجمع تقریباً 2 برابری حاصل شد. برای دوز خوراکی 0.5 میلی گرم، Cmax در حالت پایدار 4.2 نانوگرم در میلی لیتر و غلظت پایین پلاسما (C trough) 0.3 نانوگرم در میلی لیتر بود. برای دوز خوراکی 1 میلی گرم، C max 8.2 نانوگرم در میلی لیتر و C trough 0.5 نانوگرم در میلی لیتر بود. در افراد سالم، فراهمی زیستی قرص نسبت به محلول خوراکی 100% بود. محلول خوراکی و قرص ممکن است به جای هم استفاده شوند. تاثیر غذا بر جذب خوراکی: تجویز خوراکی 0.5 میلی گرم انتکاویر همراه با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد (945 کیلو کالری، 54.6 گرم چربی) یا یک وعده غذایی سبک (379 کیلو کالری، 8.2 گرم چربی) منجر به تاخیر در جذب (1.0-1.5 ساعت تغذیه در مقابل 0.75 ساعت ناشتا)، کاهش 4% در Cmax 4% و کاهش 4% در AUX 18٪ - 20٪ [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. توزیع بر اساس مشخصات فارماکوکینتیک انتکاویر پس از مصرف خوراکی، حجم ظاهری تخمین زده شده توزیع بیش از کل آب بدن است که نشان می دهد انتکاویر به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال انتکاویر به پروتئین های سرم انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 13٪ بود. متابولیسم و ​​دفع پس از تجویز 14C-entecavir در انسان و موش، هیچ متابولیت اکسیداتیو یا استیله مشاهده نشد. مقادیر جزئی متابولیت های فاز II (گلوکورونید و کونژوگه های سولفات) مشاهده شد. انتکاویر یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP450) نیست. به تداخلات دارویی، در زیر مراجعه کنید. پس از رسیدن به حداکثر غلظت، غلظت پلاسمایی انتکاویر به صورت دو نمایی با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 128-149 ساعت کاهش یافت. شاخص تجمع داروی مشاهده شده با دوز یک بار در روز تقریباً 2 برابر است که نشان دهنده نیمه عمر تجمع موثر تقریباً 24 ساعت است. انتکاویر عمدتاً از طریق کلیه با بازیابی ادراری داروی تغییر نیافته در حالت پایدار از 62٪ تا 73٪ از دوز تجویز شده دفع می شود. کلیرانس کلیوی مستقل از دوز است و بین 360 تا 471 میلی لیتر در دقیقه است که نشان می دهد انتکاویر هم تحت فیلتراسیون گلومرولی و هم ترشح خالص لوله ای قرار می گیرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جنسیت جمعیت ویژه: تفاوت جنسیتی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انتکاویر وجود ندارد. نژاد: تفاوت نژادی قابل توجهی در فارماکوکینتیک انتکاویر وجود ندارد. سالمندان: تأثیر سن بر فارماکوکینتیک انتکاویر پس از تجویز یک دوز خوراکی 1 میلی گرم در داوطلبان جوان و مسن سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. AUC Entecavir در افراد مسن 29.3 درصد بیشتر از افراد جوان بود. تفاوت در قرار گرفتن در معرض بین افراد مسن و جوان به احتمال زیاد به تفاوت در عملکرد کلیه نسبت داده شد. تنظیم دوز انتکاویر باید بر اساس عملکرد کلیوی بیمار باشد، نه سن [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اطفال: فارماکوکینتیک حالت پایدار انتکاویر در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال با بیماری کبدی جبران‌شده با مهارکننده‌های نوکلئوزیدی و HBeAg مثبت که تجربه لامیوودین نداشتند، مورد بررسی قرار گرفت. نتایج در جدول 7 نشان داده شده است. قرار گرفتن در معرض انتکاویر در میان افراد ساده‌ای که از مهارکننده‌های نوکلئوزیدی استفاده نمی‌کردند مشابه مواجهه به دست آمده در بزرگسالانی بود که دوزهای 0.5 میلی‌گرمی یک بار در روز دریافت می‌کردند. قرار گرفتن در معرض انتکاویر در میان افراد با تجربه لامیوودین مشابه با قرار گرفتن در معرض در بزرگسالانی بود که دوزهای 1 میلی گرم در روز را دریافت می کردند. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک در آزمودنی های اطفال a افراد یک بار در روز دوز 0.015 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 0.5 میلی گرم دریافت کردند. b آزمودنی ها دوزهای 0.030 میلی گرم بر کیلوگرم را یک بار در روز تا حداکثر 1 میلی گرم دریافت کردند. بازدارنده نوکلئوزید - لامیوودین ساده - تجربه شده b n = 24 n = 19 C max (ng/mL) (CV%) 6.31 (30) 14.48 (31) AUC (0 - 24) (ng)

• h/mL) (CV%) 18.33 (27) 38.58 (26) C دقیقه (ng/mL) (CV%) 0.28 (22) 0.47 (23) نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک انتکاویر به دنبال یک دوز 1 میلی گرمی در افراد منتخب (بدون درجات عفونت مزمن ایمپاتیت B) مورد مطالعه قرار گرفت. افرادی که نارسایی کلیوی آنها با همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD) مدیریت می شد. نتایج در جدول 8 نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد با درجات منتخب عملکرد کلیه یک دوز بلافاصله پس از همودیالیز. CLR = ترخیص کالا از گمرک کلیه. CLT/F = کلیرانس ظاهری دهان. گروه عملکرد کلیوی کلیرینس پایه کراتینین (mL/min) بدون اختلال > 80 خفیف > 50 - ≤80 متوسط 30 - 50 شدید <30 شدید مدیریت شده با همودیالیز و شدید مدیریت شده با CAPD n=6 n=6 n=4 mxn= (CV%) 8.1 (30.7) 10.4 (37.2) 10.5 (22.7) 15.3 (33.8) 15.4 (56.4) 16.6 (29.7) AUC (0 - T) (ng)
• h/mL) (CV) 27.9 (25.6) 51.5 (22.8) 69.5 (22.7) 145.7 (31.5) 233.9 (28.4) 221.8 (11.6) CLR (mL/min) (SD) (1191.8) (1191.8) 135.6 (31.6) 40.3 (10.1) NA NA CLT/F (mL/min) (SD) 588.1 (153.7) 309.2 (62.6) 226.3 (60.1) 100.6 (29.1) 50.6 (29.1) 50.6 (5.6) دوز میلی گرم انتکاویر 2 ساعت قبل از جلسه همودیالیز تجویز شد، همودیالیز تقریباً 13 درصد از آن را حذف کرد. دوز انتکاویر در طی 4 ساعت. CAPD تقریباً 0.3٪ از دوز را طی 7 روز حذف کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک انتکاویر پس از یک دوز 1 میلی گرمی در افراد بالغ (بدون عفونت مزمن ویروس هپاتیت B) با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس B یا C Child-Turcotte-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. فارماکوکینتیک انتکاویر بین افراد مبتلا به اختلال کبدی و افراد سالم مشابه بود. بنابراین، هیچ تنظیم دوز انتکاویر برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک انتکاویر در کودکان مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. بعد از پیوند کبد: اطلاعات محدودی در مورد ایمنی و اثربخشی انتکاویر در گیرندگان پیوند کبد در دسترس است. در یک مطالعه آزمایشی کوچک در مورد استفاده از انتکاویر در گیرندگان پیوند کبد آلوده به HBV با دوز ثابت سیکلوسپورین A (5=n) یا تاکرولیموس (4=n)، قرار گرفتن در معرض انتکاویر تقریباً 2 برابر افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی بود. تغییر عملکرد کلیه به افزایش مواجهه با انتکاویر در این افراد کمک کرد. پتانسیل تداخلات فارماکوکینتیک بین انتکاویر و سیکلوسپورین A یا تاکرولیموس به طور رسمی ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.8)]. تداخلات دارویی متابولیسم انتکاویر در مطالعات in vitro و in vivo مورد ارزیابی قرار گرفت. انتکاویر یک سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP450) نیست. در غلظت‌های تقریباً 10000 برابر بیشتر از غلظت‌های به‌دست‌آمده در انسان، انتکاویر هیچ یک از آنزیم‌های اصلی CYP450 انسانی 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4، 2B6، و 2E1 را مهار نکرد. در غلظت‌های تقریباً 340 برابر بیشتر از غلظت‌های مشاهده شده در انسان، انتکاویر آنزیم‌های CYP450 انسانی 1A2، 2C9، 2C19، 3A4، 3A5، و 2B6 را القا نکرد. بعید است که فارماکوکینتیک انتکاویر با مصرف همزمان با داروهایی که توسط سیستم CYP450 متابولیزه می شوند، مهار یا القا می شوند، تحت تاثیر قرار نگیرد. به همین ترتیب، بعید است که فارماکوکینتیک سوبستراهای شناخته شده CYP تحت تأثیر تجویز همزمان انتکاویر قرار گیرد. فارماکوکینتیک حالت پایدار انتکاویر و داروی همزمان در مطالعات تداخل انتکاویر با لامیوودین، آدفوویر دیپیوکسیل و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تغییری نکرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Entecavir، یک آنالوگ نوکلئوزیدی دئوکسی گوانوزین با فعالیت در برابر HBV ترانس کریپتاز معکوس (rt)، به شکل موثری به شکل تری فسفات فعال فسفریله می شود که نیمه عمر داخل سلولی آن 15 ساعت است. با رقابت با سوبسترای طبیعی دئوکسی گوانوزین تری فسفات، انتکاویر تری فسفات به طور عملکردی هر سه فعالیت ترانس کریپتاز معکوس HBV را مهار می کند: (1) پرایمینگ پایه، (2) رونویسی معکوس رشته منفی از RNA پیام رسان پیش ژنومی، و (3) سنتز رشته DNA مثبت HBV. انتکاویر تری فسفات یک مهار کننده ضعیف DNA پلیمرازهای سلولی α، β و δ و DNA پلیمراز γ میتوکندری با مقادیر Ki از 18 تا >160 میکرومولار است. فعالیت ضد ویروسی Entecavir سنتز DNA HBV (50% کاهش، EC50) را در غلظت 0.004 میکرومولار در سلول‌های HepG2 انسانی ترانسفکت شده با HBV نوع وحشی مهار کرد. مقدار متوسط ​​EC 50 برای انتکاویر در برابر HBV مقاوم به لامیوودین (rtL180M، rtM204V) 0.026 میکرومولار (محدوده 0.010-0.059 میکرومولار) بود. بعید است که مصرف همزمان مهارکننده های نوکلئوزید/نوکلئوتید HIV معکوس ترانس کریپتاز (NRTIs) با انتکاویر اثر ضد ویروسی انتکاویر را در برابر HBV یا هر یک از این عوامل در برابر HIV کاهش دهد. در سنجش ترکیبی HBV در کشت سلولی، آباکاویر، دیدانوزین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر، یا زیدوودین با فعالیت ضد HBV انتکاویر در طیف وسیعی از غلظت‌ها آنتاگونیستی نداشتند. در سنجش های ضد ویروسی HIV، انتکاویر با فعالیت ضد HIV کشت سلولی این شش NRTI یا امتریسیتابین در غلظت های بیشتر از 100 برابر Cmax انتکاویر با دوز 1 میلی گرم آنتاگونیستی نداشت. فعالیت ضد ویروسی علیه HIV تجزیه و تحلیل جامع فعالیت مهاری انتکاویر در برابر پانل ایزوله های آزمایشگاهی و بالینی HIV نوع 1 (HIV-1) با استفاده از انواع سلول ها و شرایط سنجش، مقادیر EC 50 را در محدوده 0.026 تا 10 میکرومولار نشان داد. مقادیر کمتر EC50 زمانی مشاهده شد که سطوح کاهش یافته ویروس در سنجش مورد استفاده قرار گرفت. در کشت سلولی، انتکاویر برای جایگزینی M184I در ترانس کریپتاز معکوس HIV در غلظت‌های میکرومولار انتخاب شد که فشار مهاری را در غلظت‌های بالای انتکاویر تأیید می‌کند. انواع HIV حاوی جایگزینی M184V حساسیت به انتکاویر را از دست داد. مقاومت در کشت سلولی در سنجش های مبتنی بر سلول، کاهش 8 تا 30 برابری حساسیت فنوتیپی انتکاویر برای سویه های مقاوم به لامیوودین مشاهده شد. کاهش بیشتر (بیش از 70 برابر) در حساسیت فنوتیپی انتکاویر مستلزم حضور جایگزین‌های اسید آمینه rtM204I/V با یا بدون rtL180M همراه با جایگزین‌های اضافی در باقیمانده‌های rtT184، rtS202، یا rtM250، یا ترکیبی از این جایگزین‌ها یا ترکیبی از این جایگزین‌ها 19B9 است. ترانس کریپتاز سویه های مقاوم به لامیوودین حاوی rtL180M به علاوه rtM204V در ترکیب با جایگزینی اسید آمینه rtA181C باعث کاهش 16 تا 122 برابری در حساسیت فنوتیپی انتکاویر شد. مطالعات بالینی افراد بی‌سابقه از مهارکننده‌های نوکلئوزیدی: ارزیابی‌های ژنوتیپی بر روی نمونه‌های قابل ارزیابی (بیش از 300 کپی در میلی‌لیتر HBV DNA سرم) از 562 نفر که تحت درمان با انتکاویر تا 96 هفته در مطالعات بی‌نظیر بازدارنده نوکلئوزیدی قرار گرفتند (AI463022، AI463027، و مطالعه rollover1) انجام شد. تا هفته 96، شواهدی مبنی بر ظهور جایگزینی اسید آمینه rtS202G با جایگزینی rtL180M و rtM204V در HBV 2 نفر (2/562=<1%) شناسایی شد و 1 نفر از آنها بازگشت ویروسی را تجربه کردند (≥1 log 10 افزایش بالاتر از نادر). علاوه بر این، جایگزین‌های آمینواسید در حال ظهور در rtM204I/V و rtL80I، rtV173L، یا rtL180M، که باعث کاهش حساسیت فنوتیپی به انتکاویر در غیاب rtT184، rtS202، یا rtM250 در آزمودنی‌ها می‌شود (2=HB1/6% در 3/3 تغییرات HB150)، شناسایی شد. که بازگشت ویروسی را تجربه کرد. برای افرادی که درمان را بیش از 48 هفته ادامه دادند، 75٪ (202/269) HBV DNA کمتر از 300 نسخه در میلی لیتر در پایان دوز (تا 96 هفته) داشتند. HBeAg مثبت (n = 243) و منفی (n = 39) افراد بدون درمان که موفق به دستیابی به پاسخ کامل تعریف شده توسط مطالعه تا 96 هفته نشدند، ادامه درمان انتکاویر در یک مطالعه rollover ارائه شد. پاسخ کامل برای HBeAg مثبت <0.7 MEq/mL (تقریباً 7 × 105 کپی در میلی لیتر) HBV DNA سرم و از دست دادن HBeAg و برای HBeAg منفی <0.7 MEq/mL HBV DNA و عادی سازی ALT بود. آزمودنی ها 1 میلی گرم انتکاویر را یک بار در روز تا 144 هفته دیگر دریافت کردند. از این 282 نفر، 141 نفر HBeAg مثبت و 8 نفر HBeAg منفی وارد مطالعه طولانی مدت پیگیری rollover شدند و از نظر مقاومت به انتکاویر مورد ارزیابی قرار گرفتند. از 149 نفری که وارد مطالعه برگشتی شدند، 88٪ (131/149)، 92٪ (137/149)، و 92٪ (137/149) به ترتیب به ترتیب در هفته های 144، 192، و 240 پایانی، HBV DNA کمتر از 300 نسخه در میلی لیتر داشتند. هیچ جایگزین جدید مرتبط با مقاومت انتکاویر در مقایسه ژنوتیپ‌های جدایه‌های قابل ارزیابی با جدایه‌های پایه مربوطه آنها شناسایی نشد. احتمال تجمعی ایجاد جایگزین‌های مرتبط با مقاومت rtT184، rtS202 یا rtM250 entecavir (در حضور جایگزین‌های rtL180M و rtM204V) در هفته‌های 48، 96، 144، 192 و 0.2% و 21.0% بود. به ترتیب 1.2٪. افراد مقاوم به لامیوودین: ارزیابی‌های ژنوتیپی بر روی نمونه‌های قابل ارزیابی از 190 فرد تحت درمان با انتکاویر تا 96 هفته در مطالعات HBV مقاوم به لامیوودین (AI463026، AI463014، AI463015، و مطالعه rollover AI463901) انجام شد. تا هفته 96، جایگزین‌های اسید آمینه مرتبط با مقاومت در rtT184، rtS202، یا rtM250، با یا بدون تغییرات rtI169، در حضور جایگزین‌های اسید آمینه rtM204I/V با یا بدون rtL80V، rtV173L/M، یا rtL2 H0 از موضوع ادغام شده است. (22/190=12%)، 16 نفر از آنها بازگشت ویروسی را تجربه کردند (≥1 log 10 افزایش بالاتر از نادر) و 4 نفر از آنها هرگز کمتر از 300 کپی در میلی لیتر سرکوب نشدند. HBV از 4 نفر از این افراد در ابتدا جایگزین های مقاومت به انتکاویر بود و تغییرات بیشتری در درمان با انتکاویر به دست آورد. علاوه بر 22 نفر، 3 نفر با ظهور rtM204I/V و rtL80V، rtV173L/M، یا rtL180M، بازگشت ویروسی را تجربه کردند. برای ایزوله‌هایی از افراد که بازگشت ویروسی را با ظهور جایگزین‌های مرتبط با مقاومت تجربه کردند (19=n)، میانگین تغییر برابری در مقادیر انتکاویر EC 50 از مرجع 19 برابر در ابتدا و 106 برابر در زمان بازگشت ویروس‌شناسی بود. برای افرادی که درمان را بیش از 48 هفته ادامه دادند، 40٪ (31/77) HBV DNA کمتر از 300 کپی در میلی لیتر در پایان دوز (تا 96 هفته) داشتند. به افراد مقاوم به لامیوودین (157=n) که نتوانستند پاسخ کامل تعریف شده مطالعه را تا هفته 96 به دست آورند، ادامه درمان با انتکاویر ارائه شد. آزمودنی ها 1 میلی گرم انتکاویر را یک بار در روز تا 144 هفته دیگر دریافت کردند. از این افراد، 80 نفر وارد مطالعه پیگیری طولانی مدت شدند و از نظر مقاومت به انتکاویر مورد ارزیابی قرار گرفتند. در هفته های 144، 192 و 240 (شامل پایان دوز)، 34 درصد (80/27)، 35 درصد (80/28) و 36 درصد (80/29)، به ترتیب به DNA HBV <300 کپی در میلی لیتر رسیدند. احتمال تجمعی ایجاد rtT184، rtS202، یا rtM250 جایگزین های مرتبط با مقاومت انتکاویر (در حضور rtM204I/V با یا بدون جایگزینی rtL180M) در هفته های 48، 96، 144، 301% و 2.6% بود. به ترتیب 46.6 درصد و 51.5 درصد. HBV 6 نفر در حین دریافت انتکاویر، جایگزین‌های اسید آمینه rtA181C/G/S/T را ایجاد کردند، و از این تعداد، 4 نفر جایگزین‌های مرتبط با مقاومت انتکاویر را در rtT184، rtS202، یا rtM250 ایجاد کردند و 1 مورد جایگزینی rtT184S در ابتدا داشت. از 7 آزمودنی که HBV آنها در ابتدا دارای جایگزینی rtA181 بود، 2 نفر نیز در rtT184، rtS202، یا rtM250 در ابتدا تعویض داشتند و 2 نفر دیگر در حین درمان با انتکاویر به آنها مبتلا شدند. در یک تجزیه و تحلیل یکپارچه پس از تایید داده های مقاومت به انتکاویر از 17 کارآزمایی بالینی فاز 2 و 3، جایگزینی اورژانسی مرتبط با مقاومت انتکاویر rtA181C در 5 نفر از 1461 (0.3٪) نفر در طول درمان با انتکاویر شناسایی شد. این جایگزینی تنها در حضور جایگزین‌های مرتبط با مقاومت lamivudine rtL180M به علاوه rtM204V شناسایی شد. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در بین مهارکننده های آنالوگ نوکلئوزید HBV مشاهده شده است. در سنجش‌های مبتنی بر سلول، انتکاویر 8 تا 30 برابر کمتر از HBV حاوی لامیوودین و جایگزین‌های مرتبط با مقاومت تلبیوودین rtM204I/V با یا بدون rtL180M مهار سنتز HBV HBV کمتری نسبت به HBV نوع وحشی داشت. جایگزینی rtM204I/V با یا بدون rtL80I/V، rtV173L، یا rtL180M، که با مقاومت به لامیوودین و تلبیوودین مرتبط است، همچنین باعث کاهش حساسیت فنوتیپی به انتکاویر می شود. اثربخشی انتکاویر در برابر HBV حاوی جایگزین‌های مرتبط با مقاومت آدفوویر در کارآزمایی‌های بالینی ثابت نشده است. ایزوله های HBV از افراد مقاوم به لامیوودین که در درمان با انتکاویر شکست خورده بودند در کشت سلولی نسبت به آدفوویر حساس بودند اما نسبت به لامیوودین مقاوم باقی ماندند. ژنوم‌های نوترکیب HBV که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت آدفوویر را در rtA181V یا rtN236T کد می‌کنند، به ترتیب دارای تغییرات 1.1 یا 0.3 برابری در حساسیت به entecavir در کشت سلولی بودند.

The single- and multiple-dose pharmacokinetics of entecavir were evaluated in healthy subjects and subjects with chronic hepatitis B virus infection. Absorption Following oral administration in healthy subjects, entecavir peak plasma concentrations occurred between 0.5 and 1.5 hours. Following multiple daily doses ranging from 0.1 to 1 mg, C max and area under the concentration-time curve (AUC) at steady state increased in proportion to dose. Steady state was achieved after 6 to 10 days of once-daily administration with approximately 2-fold accumulation. For a 0.5 mg oral dose, C max at steady state was 4.2 ng/mL and trough plasma concentration (C trough ) was 0.3 ng/mL. For a 1 mg oral dose, C max was 8.2 ng/mL and C trough was 0.5 ng/mL. In healthy subjects, the bioavailability of the tablet was 100% relative to the oral solution. The oral solution and tablet may be used interchangeably. Effects of food on oral absorption: Oral administration of 0.5 mg of entecavir with a standard high-fat meal (945 kcal, 54.6 g fat) or a light meal (379 kcal, 8.2 g fat) resulted in a delay in absorption (1.0–1.5 hours fed vs. 0.75 hours fasted), a decrease in C max of 44%–46%, and a decrease in AUC of 18%–20% [see Dosage and Administration (2) ] . Distribution Based on the pharmacokinetic profile of entecavir after oral dosing, the estimated apparent volume of distribution is in excess of total body water, suggesting that entecavir is extensively distributed into tissues. Binding of entecavir to human serum proteins in vitro was approximately 13%. Metabolism and Elimination Following administration of 14 C-entecavir in humans and rats, no oxidative or acetylated metabolites were observed. Minor amounts of phase II metabolites (glucuronide and sulfate conjugates) were observed. Entecavir is not a substrate, inhibitor, or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system. See Drug Interactions , below. After reaching peak concentration, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of approximately 128–149 hours. The observed drug accumulation index is approximately 2-fold with once-daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of approximately 24 hours. Entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady state ranging from 62% to 73% of the administered dose. Renal clearance is independent of dose and ranges from 360 to 471 mL/min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion [see Drug Interactions (7) ] . Special Populations Gender: There are no significant gender differences in entecavir pharmacokinetics. Race: There are no significant racial differences in entecavir pharmacokinetics. Elderly: The effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated following administration of a single 1 mg oral dose in healthy young and elderly volunteers. Entecavir AUC was 29.3% greater in elderly subjects compared to young subjects. The disparity in exposure between elderly and young subjects was most likely attributable to differences in renal function. Dosage adjustment of entecavir should be based on the renal function of the patient, rather than age [see Dosage and Administration (2.4) ] . Pediatrics: The steady-state pharmacokinetics of entecavir were evaluated in nucleoside-inhibitor-naïve and lamivudine-experienced HBeAg-positive pediatric subjects 2 to less than 18 years of age with compensated liver disease. Results are shown in Table 7. Entecavir exposure among nucleoside-inhibitor-naïve subjects was similar to the exposure achieved in adults receiving once-daily doses of 0.5 mg. Entecavir exposure among lamivudine-experienced subjects was similar to the exposure achieved in adults receiving once-daily doses of 1 mg. Table 7: Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Subjects a Subjects received once-daily doses of 0.015 mg/kg up to a maximum of 0.5 mg. b Subjects received once-daily doses of 0.030 mg/kg up to a maximum of 1 mg. Nucleoside-Inhibitor- Naïve a Lamivudine- Experienced b n=24 n=19 C max (ng/mL) (CV%) 6.31 (30) 14.48 (31) AUC (0 – 24) (ng

• h/mL) (CV%) 18.33 (27) 38.58 (26) C min (ng/mL) (CV%) 0.28 (22) 0.47 (23) Renal impairment: The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose were studied in subjects (without chronic hepatitis B virus infection) with selected degrees of renal impairment, including subjects whose renal impairment was managed by hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). Results are shown in Table 8 [see Dosage and Administration (2.4) ] . Table 8: Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Selected Degrees of Renal Function a Dosed immediately following hemodialysis. CLR = renal clearance; CLT/F = apparent oral clearance. Renal Function Group Baseline Creatinine Clearance (mL/min) Unimpaired >80 Mild >50 – ≤80 Moderate 30 – 50 Severe <30 Severe Managed with Hemodialysis a Severe Managed with CAPD n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 n=4 C max (ng/mL) (CV%) 8.1 (30.7) 10.4 (37.2) 10.5 (22.7) 15.3 (33.8) 15.4 (56.4) 16.6 (29.7) AUC (0 – T) (ng
• h/mL) (CV) 27.9 (25.6) 51.5 (22.8) 69.5 (22.7) 145.7 (31.5) 233.9 (28.4) 221.8 (11.6) CLR (mL/min) (SD) 383.2 (101.8) 197.9 (78.1) 135.6 (31.6) 40.3 (10.1) NA NA CLT/F (mL/min) (SD) 588.1 (153.7) 309.2 (62.6) 226.3 (60.1) 100.6 (29.1) 50.6 (16.5) 35.7 (19.6) Following a single 1 mg dose of entecavir administered 2 hours before the hemodialysis session, hemodialysis removed approximately 13% of the entecavir dose over 4 hours. CAPD removed approximately 0.3% of the dose over 7 days [see Dosage and Administration (2.4) ] . Hepatic impairment: The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose were studied in adult subjects (without chronic hepatitis B virus infection) with moderate or severe hepatic impairment (Child-Turcotte-Pugh Class B or C). The pharmacokinetics of entecavir were similar between hepatically impaired and healthy control subjects; therefore, no dosage adjustment of entecavir is recommended for patients with hepatic impairment. The pharmacokinetics of entecavir have not been studied in pediatric subjects with hepatic impairment. Post-liver transplant: Limited data are available on the safety and efficacy of entecavir in liver transplant recipients. In a small pilot study of entecavir use in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A (n=5) or tacrolimus (n=4), entecavir exposure was approximately 2-fold the exposure in healthy subjects with normal renal function. Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these subjects. The potential for pharmacokinetic interactions between entecavir and cyclosporine A or tacrolimus was not formally evaluated [see Use in Specific Populations (8.8) ] . Drug Interactions The metabolism of entecavir was evaluated in in vitro and in vivo studies. Entecavir is not a substrate, inhibitor, or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system. At concentrations up to approximately 10,000-fold higher than those obtained in humans, entecavir inhibited none of the major human CYP450 enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6, and 2E1. At concentrations up to approximately 340-fold higher than those observed in humans, entecavir did not induce the human CYP450 enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, and 2B6. The pharmacokinetics of entecavir are unlikely to be affected by coadministration with agents that are either metabolized by, inhibit, or induce the CYP450 system. Likewise, the pharmacokinetics of known CYP substrates are unlikely to be affected by coadministration of entecavir. The steady-state pharmacokinetics of entecavir and coadministered drug were not altered in interaction studies of entecavir with lamivudine, adefovir dipivoxil, and tenofovir disoproxil fumarate [see Drug Interactions (7) ] .

Absorption Following oral administration in healthy subjects, entecavir peak plasma concentrations occurred between 0.5 and 1.5 hours. Following multiple daily doses ranging from 0.1 to 1 mg, C max and area under the concentration-time curve (AUC) at steady state increased in proportion to dose. Steady state was achieved after 6 to 10 days of once-daily administration with approximately 2-fold accumulation. For a 0.5 mg oral dose, C max at steady state was 4.2 ng/mL and trough plasma concentration (C trough ) was 0.3 ng/mL. For a 1 mg oral dose, C max was 8.2 ng/mL and C trough was 0.5 ng/mL. In healthy subjects, the bioavailability of the tablet was 100% relative to the oral solution. The oral solution and tablet may be used interchangeably. Effects of food on oral absorption: Oral administration of 0.5 mg of entecavir with a standard high-fat meal (945 kcal, 54.6 g fat) or a light meal (379 kcal, 8.2 g fat) resulted in a delay in absorption (1.0–1.5 hours fed vs. 0.75 hours fasted), a decrease in C max of 44%–46%, and a decrease in AUC of 18%–20% [see Dosage and Administration (2) ] .

Distribution Based on the pharmacokinetic profile of entecavir after oral dosing, the estimated apparent volume of distribution is in excess of total body water, suggesting that entecavir is extensively distributed into tissues. Binding of entecavir to human serum proteins in vitro was approximately 13%.

Metabolism and Elimination Following administration of 14 C-entecavir in humans and rats, no oxidative or acetylated metabolites were observed. Minor amounts of phase II metabolites (glucuronide and sulfate conjugates) were observed. Entecavir is not a substrate, inhibitor, or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system. See Drug Interactions , below. After reaching peak concentration, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of approximately 128–149 hours. The observed drug accumulation index is approximately 2-fold with once-daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of approximately 24 hours. Entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady state ranging from 62% to 73% of the administered dose. Renal clearance is independent of dose and ranges from 360 to 471 mL/min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion [see Drug Interactions (7) ] .

Special Populations Gender: There are no significant gender differences in entecavir pharmacokinetics. Race: There are no significant racial differences in entecavir pharmacokinetics. Elderly: The effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated following administration of a single 1 mg oral dose in healthy young and elderly volunteers. Entecavir AUC was 29.3% greater in elderly subjects compared to young subjects. The disparity in exposure between elderly and young subjects was most likely attributable to differences in renal function. Dosage adjustment of entecavir should be based on the renal function of the patient, rather than age [see Dosage and Administration (2.4) ] . Pediatrics: The steady-state pharmacokinetics of entecavir were evaluated in nucleoside-inhibitor-naïve and lamivudine-experienced HBeAg-positive pediatric subjects 2 to less than 18 years of age with compensated liver disease. Results are shown in Table 7. Entecavir exposure among nucleoside-inhibitor-naïve subjects was similar to the exposure achieved in adults receiving once-daily doses of 0.5 mg. Entecavir exposure among lamivudine-experienced subjects was similar to the exposure achieved in adults receiving once-daily doses of 1 mg. Table 7: Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Subjects a Subjects received once-daily doses of 0.015 mg/kg up to a maximum of 0.5 mg. b Subjects received once-daily doses of 0.030 mg/kg up to a maximum of 1 mg. Nucleoside-Inhibitor- Naïve a Lamivudine- Experienced b n=24 n=19 C max (ng/mL) (CV%) 6.31 (30) 14.48 (31) AUC (0 – 24) (ng

• h/mL) (CV%) 18.33 (27) 38.58 (26) C min (ng/mL) (CV%) 0.28 (22) 0.47 (23) Renal impairment: The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose were studied in subjects (without chronic hepatitis B virus infection) with selected degrees of renal impairment, including subjects whose renal impairment was managed by hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). Results are shown in Table 8 [see Dosage and Administration (2.4) ] . Table 8: Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Selected Degrees of Renal Function a Dosed immediately following hemodialysis. CLR = renal clearance; CLT/F = apparent oral clearance. Renal Function Group Baseline Creatinine Clearance (mL/min) Unimpaired >80 Mild >50 – ≤80 Moderate 30 – 50 Severe <30 Severe Managed with Hemodialysis a Severe Managed with CAPD n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 n=4 C max (ng/mL) (CV%) 8.1 (30.7) 10.4 (37.2) 10.5 (22.7) 15.3 (33.8) 15.4 (56.4) 16.6 (29.7) AUC (0 – T) (ng
• h/mL) (CV) 27.9 (25.6) 51.5 (22.8) 69.5 (22.7) 145.7 (31.5) 233.9 (28.4) 221.8 (11.6) CLR (mL/min) (SD) 383.2 (101.8) 197.9 (78.1) 135.6 (31.6) 40.3 (10.1) NA NA CLT/F (mL/min) (SD) 588.1 (153.7) 309.2 (62.6) 226.3 (60.1) 100.6 (29.1) 50.6 (16.5) 35.7 (19.6) Following a single 1 mg dose of entecavir administered 2 hours before the hemodialysis session, hemodialysis removed approximately 13% of the entecavir dose over 4 hours. CAPD removed approximately 0.3% of the dose over 7 days [see Dosage and Administration (2.4) ] . Hepatic impairment: The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose were studied in adult subjects (without chronic hepatitis B virus infection) with moderate or severe hepatic impairment (Child-Turcotte-Pugh Class B or C). The pharmacokinetics of entecavir were similar between hepatically impaired and healthy control subjects; therefore, no dosage adjustment of entecavir is recommended for patients with hepatic impairment. The pharmacokinetics of entecavir have not been studied in pediatric subjects with hepatic impairment. Post-liver transplant: Limited data are available on the safety and efficacy of entecavir in liver transplant recipients. In a small pilot study of entecavir use in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A (n=5) or tacrolimus (n=4), entecavir exposure was approximately 2-fold the exposure in healthy subjects with normal renal function. Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these subjects. The potential for pharmacokinetic interactions between entecavir and cyclosporine A or tacrolimus was not formally evaluated [see Use in Specific Populations (8.8) ] .

Drug Interactions The metabolism of entecavir was evaluated in in vitro and in vivo studies. Entecavir is not a substrate, inhibitor, or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system. At concentrations up to approximately 10,000-fold higher than those obtained in humans, entecavir inhibited none of the major human CYP450 enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6, and 2E1. At concentrations up to approximately 340-fold higher than those observed in humans, entecavir did not induce the human CYP450 enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, and 2B6. The pharmacokinetics of entecavir are unlikely to be affected by coadministration with agents that are either metabolized by, inhibit, or induce the CYP450 system. Likewise, the pharmacokinetics of known CYP substrates are unlikely to be affected by coadministration of entecavir. The steady-state pharmacokinetics of entecavir and coadministered drug were not altered in interaction studies of entecavir with lamivudine, adefovir dipivoxil, and tenofovir disoproxil fumarate [see Drug Interactions (7) ] .