اپی نفرین

اپی نفرین یک آگونیست غیرانتخابی آلفا و بتا آدرنرژیک است که نشان داده شده است: برای افزایش میانگین فشار خون شریانی در بیماران بزرگسال مبتلا به افت فشار خون همراه با شوک سپتیک. (1.1) برای درمان اضطراری واکنش های آلرژیک (نوع 1)، از جمله آنافیلاکسی. (1.2) برای القا و حفظ میدریاز در طی جراحی داخل چشم. (1.3)

1.1 هیپوتانسیون همراه با شوک سپتیک تزریق اپی نفرین USP، 1 میلی گرم در میلی لیتر برای افزایش فشار خون شریانی متوسط ​​در بیماران بزرگسال مبتلا به افت فشار خون همراه با شوک سپتیک نشان داده شده است.

1.2 آنافیلاکسی درمان اورژانسی واکنش‌های آلرژیک (نوع I)، از جمله آنافیلاکسی، که ممکن است ناشی از واکنش‌های آلرژیک به نیش حشرات، گزش حشرات، غذاها، داروها، سرم‌ها، مواد تست تشخیصی و سایر آلرژن‌ها و همچنین آنافیلاکسی ایدیوپاتیک یا آناکسی‌زای ناشی از ورزش باشد. علائم و نشانه های مرتبط با آنافیلاکسی عبارتند از: گرگرفتگی، دلهره، سنکوپ، تاکی کاردی، نبض نخی یا غیرقابل حصول همراه با افت فشار خون، تشنج، استفراغ، اسهال و گرفتگی شکمی، استفراغ غیرارادی، تورم راه هوایی، اسپاسم حنجره ای، اسپاسم حنجره ای آنژیوادم، تورم پلک ها، لب ها و زبان.

1.3 القا و حفظ میدریاز در طی جراحی داخل چشم القا و حفظ میدریاز در طی جراحی داخل چشم.

محلول تزریقی: 1 میلی گرم/1 میلی لیتر اپی نفرین به عنوان محلول استریل در آمپول شیشه ای شفاف 2 میلی لیتری یکبار مصرف، با علامت اپی نفرین تزریقی USP، 1 میلی گرم در میلی لیتر. محلول تزریقی: آمپول یکبار مصرف 1 میلی گرم/1 میلی لیتر، 2 میلی لیتر. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام.

داروهایی که اثرات فشار دهنده آلفا بلوکرهای اپی نفرین را متضاد می کنند، مانند فنتولامین، گشادکننده عروق، مانند نیترات، دیورتیک ها، ضد فشار خون، آلکالوئیدهای ارگوت، داروهای تقویت کننده اثرات فشاری اپی نفرین

• سمپاتومیمتیک ها
• بتا بلوکرها مانند پروپرانولول
• داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای
• مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO).
• مهار کننده های کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) مانند انتاکاپون
• کلونیدین
• دوکساپرام
• اکسی توسین
• داروهای تقویت کننده اثرات آریتموژنیک اپی نفرین. بیمارانی که همزمان هر یک از داروهای زیر را دریافت می کنند باید از نظر ایجاد آریتمی قلبی به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].
• بتا بلوکرها مانند پروپرانولول
• سیکلوپروپان یا بی حس کننده های هیدروکربنی هالوژنه، مانند هالوتان
• آنتی هیستامین ها
• هورمون های تیروئید
• دیورتیک ها
• گلیکوزیدهای قلبی مانند گلیکوزیدهای دیژیتال
• کینیدین داروهای تقویت کننده اثرات آریتموژنیک اپی نفرین. بیمارانی که همزمان هر یک از داروهای زیر را دریافت می کنند باید از نظر ایجاد آریتمی قلبی به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید. مسدود کننده های بتا، مانند پروپرانولول سیکلوپروپان یا بی حس کننده های هیدروکربنی هالوژنه، مانند هالوتان آنتی هیستامین ها هورمون های تیروئیدی دیورتیک ها گلیکوزیدهای قلبی، مانند دیژیتال گلیکوزیدهای کینیدین داروهای تقویت کننده اثرات هیپوکالمیک اپی نفرین
• دیورتیک های کاهش دهنده پتاسیم
• کورتیکواستروئیدها
• تئوفیلین اپی نفرین نباید برای مقابله با فروپاشی گردش خون یا افت فشار خون ناشی از فنوتیازین ها استفاده شود، زیرا معکوس کردن اثرات فشار دهنده اپی نفرین ممکن است منجر به کاهش بیشتر فشار خون شود. اپی نفرین ممکن است با محاصره نورونی تولید شده توسط گوانتیدین مخالفت کند که منجر به کاهش اثر ضد فشار خون و نیاز به افزایش دوز دومی می شود.
• داروهایی که با اثرات فشار دهنده اپی نفرین مقابله می کنند شامل مسدود کننده های آلفا، گشادکننده عروق مانند نیترات ها، دیورتیک ها، ضد فشار خون و آلکالوئیدهای ارگوت هستند. (7)
• داروهایی که اثرات اپی نفرین را تشدید می کنند عبارتند از سمپاتومیمتیک ها، بتا بلوکرها، ضد افسردگی های سه حلقه ای، مهارکننده های MAO، مهارکننده های COMT، کلونیدین، دوکساپرام، اکسی توسین، لووتیروکسین سدیم و برخی آنتی هیستامین ها. (7)
• داروهایی که پتانسیل آریتموژنیک اپی نفرین را افزایش می دهند عبارتند از مسدود کننده های بتا، سیکلوپروپان و بی حس کننده های هیدروکربنی هالوژنه، کینیدین، آنتی هیستامین ها، هورمون های تیروئید برون زا، دیورتیک ها و گلیکوزیدهای قلبی. برای ایجاد آریتمی قلبی رعایت کنید. (7)
• داروهای کاهش دهنده پتاسیم، از جمله کورتیکواستروئیدها، دیورتیک ها و تئوفیلین، اثرات هیپوکالمیک اپی نفرین را تشدید می کنند. (7)

شایع ترین واکنش های جانبی به اپی نفرین سیستمیک تجویز سردرد است. اضطراب؛ دلهره بی قراری؛ لرزش؛ ضعف؛ سرگیجه؛ عرق کردن؛ تپش قلب؛ رنگ پریدگی؛ سردی محیطی؛ حالت تهوع/استفراغ؛ و/یا مشکلات تنفسی آریتمی، از جمله فیبریلاسیون بطنی کشنده، افزایش سریع فشار خون که باعث خونریزی مغزی می شود و آنژین صدری رخ داده است. (6.1، 6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BPI Labs، LLC با شماره (727) 471-0850 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 عوارض جانبی مرتبط با انفوزیون اپی نفرین (برای هیپوتانسیون همراه با شوک سپتیک) عوارض جانبی زیر مرتبط با تزریق اپی نفرین در مقالات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی عروقی: تاکی کاردی، تاکی کاردی فوق بطنی، آریتمی های بطنی، ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی اندام، ادم ریوی اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط اداری: درد قفسه سینه، اکستراوااساسیون، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، متابولیک اسید، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی اختلالات سیستم عصبی: سردرد، عصبی بودن، پارستزی، لرزش، سکته مغزی، خونریزی سیستم عصبی مرکزی اختلالات روانپزشکی : تحریک پذیری اختلالات کلیوی : نارسایی کلیه تنفسی : ادم ریوی، رایل اختلالات پوست و بافت زیر جلدی : دیافورز، رنگ پریدگی، پیلوارکشن، سفید شدن پوست، نکروز پوست همراه با برون‌وازاسیون 6.2 واکنش‌های نامطلوب مرتبط با مصرف داخل عضلانی یا زیر جلدی (برای آنافیلاکسی) واکنش‌های نامطلوب معمول به اپی نفرین تجویزی سیستمیک شامل اضطراب، دلهره، ضعف، بی‌قراری، گیجی، دلهره رنگ پریدگی، تهوع و استفراغ، سردرد و تنفسی مشکلات این علائم در برخی از افرادی که دوزهای درمانی اپی نفرین دریافت می کنند رخ می دهد، اما بیشتر در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، فشار خون بالا یا پرکاری تیروئید رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به دلیل فقدان کارآزمایی های بالینی تصادفی و کنترل شده اپی نفرین برای درمان آنافیلاکسی، تعیین بروز واقعی عوارض جانبی مرتبط با استفاده سیستمیک از اپی نفرین دشوار است. واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در کارآزمایی‌های مشاهده‌ای، گزارش‌های موردی و مطالعات در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده‌اند: قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]: آنژین صدری، آریتمی، فشار خون بالا، رنگ پریدگی، تپش قلب، تاکی آریتمی، تاکی کاردی، انقباض عروق و اکتوپی بطنی. آنژین ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر رخ دهد. آریتمی ها، از جمله فیبریلاسیون بطنی کشنده، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری ارگانیک قلبی زمینه ای یا بیمارانی که داروهایی را دریافت می کنند که قلب را به آریتمی حساس می کند، رخ داده است. افزایش سریع فشار خون مرتبط با مصرف اپی نفرین باعث خونریزی مغزی، به ویژه در بیماران مسن مبتلا به بیماری قلبی عروقی شده است. تنفسی: مشکلات تنفسی. عصبی: سرگیجه، بی نظمی، تحریک پذیری، سردرد، اختلال حافظه، سبکی سر، عصبی بودن، هراس، تحریک روانی حرکتی، خواب آلودگی، گزگز، لرزش و ضعف. روانپزشکی: اضطراب، دلهره، بی قراری. دستگاه گوارش: حالت تهوع، استفراغ. پوست: تعریق سایر موارد: بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون ممکن است بیقراری روانی حرکتی یا بدتر شدن موقت علائم را تجربه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9] مراجعه کنید. بیماران دیابتی ممکن است افزایش گذرا در قند خون را تجربه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. تزریق تصادفی به انگشتان، دست ها یا پاها ممکن است منجر به از دست دادن جریان خون در ناحیه آسیب دیده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی ناشی از تزریق در این نواحی شامل افزایش ضربان قلب، واکنش‌های موضعی از جمله رنگ پریدگی محل تزریق، سردی، کم‌هوشی و از دست دادن بافت، یا آسیب در محل تزریق که منجر به کبودی، خونریزی، تغییر رنگ، اریتم و آسیب اسکلتی می‌شود. تزریق به باسن منجر به گانگرن گازی شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. موارد نادری از عفونت های جدی پوست و بافت نرم، از جمله فاسییت نکروزان و میونکروز ناشی از کلستریدیا (گانگرن گازی)، به دنبال تزریق اپی نفرین در ران گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

6.3 واکنش های نامطلوب مرتبط با مصرف داخل چشمی (برای میدریازیس) محصولات اپی نفرین حاوی بی سولفیت سدیم با آسیب اندوتلیال قرنیه در غلظت های رقیق نشده (1 میلی گرم در میلی لیتر) در چشم همراه بوده است. اگرچه این محصول اپی نفرین فاقد سولفیت یا مواد نگهدارنده است، اما همچنان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد اپی نفرین ممکن است باعث افزایش شدید فشار شریانی شود که ممکن است منجر به خونریزی عروق مغزی، به ویژه در بیماران مسن شود. مصرف بیش از حد ممکن است به دلیل انقباض عروق محیطی همراه با تحریک قلبی منجر به ادم ریوی شود. مصرف بیش از حد اپی نفرین همچنین ممکن است باعث برادی کاردی گذرا و به دنبال آن تاکی کاردی شود و ممکن است با آریتمی های قلبی کشنده همراه باشد. انقباضات زودرس بطنی ممکن است در عرض یک دقیقه پس از تزریق ظاهر شود و ممکن است با تاکی کاردی بطنی چند کانونی (ریتم پیش فیبریلاسیون) به دنبال داشته باشد. فرونشست اثرات بطنی ممکن است با تاکی کاردی دهلیزی و گاهی اوقات با بلوک دهلیزی همراه باشد. ایسکمی و انفارکتوس میوکارد، کاردیومیوپاتی، رنگ پریدگی و سردی شدید پوست، اسیدوز متابولیک ناشی از افزایش سطح اسید لاکتیک خون و نارسایی و نارسایی کلیه نیز گزارش شده است. اپی نفرین به سرعت در بدن غیرفعال می شود و درمان پس از مصرف بیش از حد در درجه اول حمایتی است. درمان ادم ریوی شامل یک داروی مسدودکننده آلفا آدرنرژیک با اثر سریع (مانند فنتولامین مزیلات) و حمایت تنفسی است. درمان آریتمی شامل تجویز یک داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک (مانند پروپرانولول) است. در صورت لزوم، اثرات پرسور ممکن است با گشادکننده‌های عروقی با اثر سریع (مانند نیتریت‌ها) یا داروهای مسدودکننده آلفا آدرنرژیک خنثی شود. اگر افت فشار خون طولانی مدت به دنبال چنین اقداماتی رخ دهد، ممکن است نیاز به تجویز داروی پرسور دیگری باشد.

خلاصه خطر تجربه طولانی مدت مصرف اپی نفرین در زنان باردار طی چندین دهه، بر اساس ادبیات منتشر شده، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نمی کند. با این حال، مصرف اپی نفرین در حین زایمان یا زایمان خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، اپی نفرین تجویز شده از راه زیر جلدی به خرگوش‌ها، موش‌ها و همسترهای باردار، در طول دوره اندام‌زایی، منجر به اثرات نامطلوب رشدی (از جمله گاستروشیز، کشندگی جنینی، و استخوان‌سازی تاخیری اسکلتی) در دوزهای تقریباً 2 برابر دوزهای زیر عضلانی، حداکثر دوزهای زیر عضلانی، روزانه و حداکثر توصیه‌شده در تولید مثل حیوانات شد. (نگاه کنید به داده ها). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در طول بارداری، آنافیلاکسی می‌تواند فاجعه‌بار باشد و می‌تواند منجر به آنسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک و آسیب دائمی سیستم عصبی مرکزی یا مرگ در مادر و معمولاً در جنین یا نوزاد شود. شیوع آنافیلاکسی در دوران بارداری تقریباً 3 مورد در هر 100000 زایمان گزارش شده است. مدیریت آنافیلاکسی در دوران بارداری مشابه مدیریت در جمعیت عمومی است. اپی نفرین اولین خط دارویی انتخابی برای درمان آنافیلاکسی است. در بیماران باردار و غیر باردار باید به همین صورت استفاده شود. همراه با تجویز اپی نفرین، بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی یا بیمارستانی باشد. فشار خون پایین همراه با شوک سپتیک یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. تأخیر در درمان در زنان باردار مبتلا به افت فشار خون همراه با شوک سپتیک ممکن است خطر مرگ و میر مادر و جنین را افزایش دهد. به دلیل نگرانی های بالقوه در مورد اثرات اپی نفرین بر جنین، نباید از درمان پایدار برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان اپی نفرین معمولاً انقباضات خود به خود یا ناشی از اکسی توسین رحم انسان باردار را مهار می کند و ممکن است مرحله دوم زایمان را به تاخیر بیندازد. از مصرف اپی نفرین در مرحله دوم زایمان خودداری کنید. در دوزهای کافی برای کاهش انقباضات رحمی، دارو ممکن است باعث یک دوره طولانی آتونی رحم همراه با خونریزی شود. هنگامی که فشار خون مادر از 130/80 میلی متر جیوه بیشتر می شود، از اپی نفرین در زنان و زایمان خودداری کنید. اگرچه اپی نفرین ممکن است افت فشار خون مادر همراه با شوک سپتیک و آنافیلاکسی را بهبود بخشد، اما ممکن است منجر به انقباض عروق رحم، کاهش جریان خون رحم و آنوکسی جنین شود. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی با خرگوش های باردار که در طول دوره اندام زایی (در روزهای 3 تا 5، 6 تا 7، یا 7 تا 9 بارداری)، اپی نفرین با دوزهای تقریباً 15 برابر حداکثر توصیه شده داخل عضلانی، دوز زیر جلدی، اثرات تراتوژنیک (از جمله گاستروشیز) ایجاد کرد. دوز زیر جلدی مادر 1.2 mg/kg/day به مدت 2 تا 3 روز). حیوانات تحت درمان در روزهای 6 تا 7 تعداد کاشت کاهش یافته بودند. در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار اپی نفرین (0.1 تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای 6 تا 15 بارداری دریافت کردند. اثرات تراتوژنیک، کشندگی جنینی، و تاخیر در استخوان سازی اسکلتی تقریباً 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده عضلانی، زیر جلدی یا داخل وریدی (بر اساس mg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 1 mg/kg/day به مدت 10 روز) مشاهده شد. این اثرات در موش ها تقریباً 2 برابر حداکثر دوز روزانه عضلانی یا زیر جلدی توصیه شده (بر اساس mg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 0.5 mg/kg/day به مدت 10 روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی با همسترهای باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 7 تا 10 حاملگی دوز مصرف شده بود، اپی نفرین باعث کاهش اندازه بستر و استخوان سازی استخوانی با دوزهای تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده داخل عضلانی، زیر جلدی یا داخل وریدی (بر اساس mg/m2/mg/m2/50 mg/mg زیر جلدی زیر جلدی در روز) شد.

Safety and effectiveness of epinephrine in pediatric patients with septic shock have not been established. Clinical use data support weight-based dosing for treatment of anaphylaxis in pediatric patients, and other reported clinical experience with the use of epinephrine suggests that the adverse reactions seen in children are similar in nature and extent to those both expected and reported in adults. The safety and effectiveness of epinephrine (at a dilution of 1:100,000 to 1:400,000) for induction and maintenance of mydriasis during intraocular surgery have been established in pediatric patients. Use of epinephrine for induction and maintenance of mydriasis during intraocular surgery in pediatric patients is supported by adequate and well controlled studies in adults and uncontrolled studies in pediatric patients.

Clinical studies of epinephrine for the treatment of hypotension associated with septic shock did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Clinical studies for the treatment of anaphylaxis have not been performed in subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. However, other reported clinical experience with use of epinephrine for the treatment of anaphylaxis has identified that geriatric patients may be particularly sensitive to the effects of epinephrine. Therefore, for the treatment of anaphylaxis, consider starting with a lower dose to take into account potential concomitant disease or other drug therapy. For induction and maintenance of mydriasis during intraocular surgery, no overall differences have been observed between elderly and other patients.

Epinephrine Injection USP, 1 mg/mL is supplied as a sterile aqueous solution with a pH range of 2.2-5.0, that is colorless and nonpyrogenic. Each milliliter contains 1 mg epinephrine, sodium chloride 8.6 mg (for isotonicity), hydrochloric acid 6.00 mg as a dissolution agent, hydrochloric acid for pH adjustment, and water for injection, USP, qs. Contains no preservatives or sulfites. Solution must be diluted prior to intravenous or ocular use. Epinephrine, USP is a sympathomimetic catecholamine (adrenergic agent) designated chemically as 4-[1-hydroxy-2 (methylamino) ethyl]-1,2 benzenediol, a white, microcrystalline powder. It has the following structural formula: The molecular weight of epinephrine is 183.2. Epinephrine solution deteriorates rapidly on exposure to air or light, turning pink from oxidation to adrenochrome and brown from the formation of melanin. structure

12.1 Mechanism of Action Epinephrine acts on both alpha (α)- and beta (β)-adrenergic receptors. The mechanism of the rise in blood pressure is 3-fold: a direct myocardial stimulation that increases the strength of ventricular contraction (positive inotropic action), an increased heart rate (positive chronotropic action), and peripheral vasoconstriction.

12.2 Pharmacodynamics Intravenous use for hypotension associated with septic shock Following intravenous administration of epinephrine, increases in systolic blood pressure and heart rate are observed. Decreases in systemic vascular resistance and diastolic blood pressure are observed at low doses of epinephrine because of β2-mediated vasodilation, but are overtaken by α1-mediated peripheral vasoconstriction at higher doses leading to increase in diastolic blood pressure. The onset of blood pressure increase following an intravenous dose of epinephrine is < 5 minutes and the time to offset blood pressure response occurs within 20 min. Most vascular beds are constricted including renal, splanchnic, mucosal and skin. Intramuscular and subcutaneous use for anaphylaxis Through its action on alpha-adrenergic receptors, epinephrine lessens the vasodilation and increased vascular permeability that occurs during anaphylaxis, which can lead to loss of intravascular fluid volume and hypotension. Through its action on beta-adrenergic receptors, epinephrine causes bronchial smooth muscle relaxation and helps alleviate bronchospasm, wheezing and dyspnea that may occur during anaphylaxis. Epinephrine also alleviates pruritus, urticaria, and angioedema and may relieve gastrointestinal and genitourinary symptoms associated with anaphylaxis because of its relaxer effects on the smooth muscle of the stomach, intestine, uterus and urinary bladder. Epinephrine increases glycogenolysis, reduces glucose up take by tissues, and inhibits insulin release in the pancreas, resulting in hyperglycemia and increased blood lactic acid [see Warnings and Precautions (5.9)]. Intraocular use for mydriasis Epinephrine causes mydriasis when administered intraocularly or parenterally.

12.3 Pharmacokinetics When administered parenterally or intraocularly, epinephrine has a rapid onset and short duration of action. Following intravenous injection, epinephrine is rapidly cleared from the plasma with an effective half-life of < 5 min. A pharmacokinetic steady state following continuous intravenous infusion is achieved within 10-15 min. In patients with septic shock, epinephrine displays dose-proportional pharmacokinetics in the infusion dose range of 0.03 to 1.7 mcg/kg/min. The extent of human systemic exposure at the labeled intraocular dose has not been evaluated, however, significant systemic concentrations or plasma exposure of epinephrine are not expected when administered intraocularly. Epinephrine is extensively metabolized with only a small amount excreted unchanged. Epinephrine is rapidly degraded to vanillylmandelic acid, an inactive metabolite, by monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase that are abundantly expressed in the liver, kidneys and other extraneuronal tissues. The tissues with the highest contribution to removal of circulating exogenous epinephrine are the liver (32%), kidneys (25%), skeletal muscle (20%), and mesenteric organs (12%). Special Populations Elderly In a pharmacokinetic study of 45-minute epinephrine infusions given to healthy men aged 20 to 25 years and healthy men aged 60 to 65 years, the mean plasma metabolic clearance rate of epinephrine at steady state was greater among the older men (144.8 versus 78 mL/kg/min for a 14.3 ng/kg/min infusion). Body Weight Body weight has been found to influence epinephrine pharmacokinetics. Higher body weight was associated with a higher plasma epinephrine clearance and a lower concentration plateau. Special Populations Elderly In a pharmacokinetic study of 45-minute epinephrine infusions given to healthy men aged 20 to 25 years and healthy men aged 60 to 65 years, the mean plasma metabolic clearance rate of epinephrine at steady state was greater among the older men (144.8 versus 78 mL/kg/min for a 14.3 ng/kg/min infusion). Body Weight Body weight has been found to influence epinephrine pharmacokinetics. Higher body weight was associated with a higher plasma epinephrine clearance and a lower concentration plateau.

Epinephrine acts on both alpha (α)- and beta (β)-adrenergic receptors. The mechanism of the rise in blood pressure is 3-fold: a direct myocardial stimulation that increases the strength of ventricular contraction (positive inotropic action), an increased heart rate (positive chronotropic action), and peripheral vasoconstriction.

Intravenous use for hypotension associated with septic shock Following intravenous administration of epinephrine, increases in systolic blood pressure and heart rate are observed. Decreases in systemic vascular resistance and diastolic blood pressure are observed at low doses of epinephrine because of β2-mediated vasodilation, but are overtaken by α1-mediated peripheral vasoconstriction at higher doses leading to increase in diastolic blood pressure. The onset of blood pressure increase following an intravenous dose of epinephrine is < 5 minutes and the time to offset blood pressure response occurs within 20 min. Most vascular beds are constricted including renal, splanchnic, mucosal and skin. Intramuscular and subcutaneous use for anaphylaxis Through its action on alpha-adrenergic receptors, epinephrine lessens the vasodilation and increased vascular permeability that occurs during anaphylaxis, which can lead to loss of intravascular fluid volume and hypotension. Through its action on beta-adrenergic receptors, epinephrine causes bronchial smooth muscle relaxation and helps alleviate bronchospasm, wheezing and dyspnea that may occur during anaphylaxis. Epinephrine also alleviates pruritus, urticaria, and angioedema and may relieve gastrointestinal and genitourinary symptoms associated with anaphylaxis because of its relaxer effects on the smooth muscle of the stomach, intestine, uterus and urinary bladder. Epinephrine increases glycogenolysis, reduces glucose up take by tissues, and inhibits insulin release in the pancreas, resulting in hyperglycemia and increased blood lactic acid [see Warnings and Precautions (5.9)]. Intraocular use for mydriasis Epinephrine causes mydriasis when administered intraocularly or parenterally.

When administered parenterally or intraocularly, epinephrine has a rapid onset and short duration of action. Following intravenous injection, epinephrine is rapidly cleared from the plasma with an effective half-life of < 5 min. A pharmacokinetic steady state following continuous intravenous infusion is achieved within 10-15 min. In patients with septic shock, epinephrine displays dose-proportional pharmacokinetics in the infusion dose range of 0.03 to 1.7 mcg/kg/min. The extent of human systemic exposure at the labeled intraocular dose has not been evaluated, however, significant systemic concentrations or plasma exposure of epinephrine are not expected when administered intraocularly. Epinephrine is extensively metabolized with only a small amount excreted unchanged. Epinephrine is rapidly degraded to vanillylmandelic acid, an inactive metabolite, by monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase that are abundantly expressed in the liver, kidneys and other extraneuronal tissues. The tissues with the highest contribution to removal of circulating exogenous epinephrine are the liver (32%), kidneys (25%), skeletal muscle (20%), and mesenteric organs (12%). Special Populations Elderly In a pharmacokinetic study of 45-minute epinephrine infusions given to healthy men aged 20 to 25 years and healthy men aged 60 to 65 years, the mean plasma metabolic clearance rate of epinephrine at steady state was greater among the older men (144.8 versus 78 mL/kg/min for a 14.3 ng/kg/min infusion). Body Weight Body weight has been found to influence epinephrine pharmacokinetics. Higher body weight was associated with a higher plasma epinephrine clearance and a lower concentration plateau. Special Populations Elderly In a pharmacokinetic study of 45-minute epinephrine infusions given to healthy men aged 20 to 25 years and healthy men aged 60 to 65 years, the mean plasma metabolic clearance rate of epinephrine at steady state was greater among the older men (144.8 versus 78 mL/kg/min for a 14.3 ng/kg/min infusion). Body Weight Body weight has been found to influence epinephrine pharmacokinetics. Higher body weight was associated with a higher plasma epinephrine clearance and a lower concentration plateau.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term studies to evaluate the carcinogenic potential of epinephrine have not been conducted. Epinephrine and other catecholamines have been shown to have mutagenic potential in vitro. Epinephrine was positive in the Salmonella bacterial reverse mutation assay, positive in the mouse lymphoma assay, and negative in the in vivo micronucleus assay. Epinephrine is an oxidative mutagen based on the E. coli WP2 Mutoxitest bacterial reverse mutation assay. This should not prevent the use of epinephrine under the conditions noted under the Indications and Usage. The potential for epinephrine to impair reproductive performance has not been evaluated, but epinephrine has been shown to decrease implantation in female rabbits dosed subcutaneously with 1.2 mg/kg/day (15-fold the highest human intramuscular or subcutaneous daily dose) during gestation days 3 to 9.

14.1 Hypotension associated with Septic Shock Fourteen clinical studies from the literature documented that epinephrine increases the mean arterial pressure (MAP) in patients with hypotension associated with septic shock.

14.2 Induction and Maintenance of Mydriasis during Intraocular Surgery In randomized, controlled studies, patients undergoing routine cataract extraction were evaluated after receiving intraocular irrigation with or without epinephrine diluted up to 1:1,666,666 (0.6 mcg/mL). Patients have also been evaluated after receiving bolus intracameral injections of epinephrine diluted between 1:25,000 (40 mcg/mL) and 1:400,000 (2.5 mcg/mL). In patients with similar pupil diameters at baseline, with or without the use of preoperative mydriatic agents, mydriasis was maintained better in the eyes receiving epinephrine by an average of one to two millimeters in pupil diameter. Pupil constriction to 5 mm or less occurred more often in the patients not receiving epinephrine. Mean pulse rate and blood pressure showed no significance difference between patients receiving epinephrine and controls and there was no increased incidence of ventricular dysrhythmias in patients receiving epinephrine.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients or their caregivers about common adverse reactions associated with the use of epinephrine, including an increase in heart rate, the sensation of a more forceful heartbeat, palpitations, sweating, nausea and vomiting, difficulty breathing, pallor, dizziness, weakness or shakiness, headache, apprehension, nervousness, or anxiety. These symptoms and signs usually subside rapidly, especially with rest, quiet and recumbent positioning. Warn patients with a good response to initial treatment about the possibility of recurrence of anaphylaxis symptoms and instruct patients to obtain medical attention if symptoms return. Advise patients with diabetes that they may develop increased blood glucose levels following epinephrine administration. Rare cases of serious skin and soft tissue infections, including necrotizing fasciitis and myonecrosis caused by Clostridia (gas gangrene), have been reported at the injection site following epinephrine injection for anaphylaxis. Advise patients to seek medical care if they develop signs or symptoms of infection, such as persistent redness, warmth, swelling, or tenderness, at the epinephrine injection site [see Warnings and Precautions (5.8) ] .

اپی نفرین به نور حساس است. تا آماده استفاده از نور محافظت کنید. در یخچال قرار ندهید. از یخ زدگی محافظت کنید. در دمای اتاق، بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. (به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید.) از مواد قلیایی و اکسید کننده محافظت کنید. قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. اگر محلول رنگی یا کدر است یا حاوی ذرات معلق است از آن استفاده نکنید.