اپی روبیسین هیدروکلراید

• دوز شروع توصیه شده ELLENCE 100 تا 120 میلی گرم بر متر مربع است. کاهش دوز زمانی که در ترکیبات خاص داده شود امکان پذیر است (2.2).
• به صورت داخل وریدی در سیکل های مکرر 3 تا 4 هفته ای، یا دوز کل در روز 1 هر سیکل یا به طور مساوی تقسیم شده و در روزهای 1 و 8 هر چرخه تجویز می شود (2.2).
• استفاده از داروهای ضد استفراغ را زمانی که همراه با سایر داروهای تهوع زا تجویز می شود در نظر بگیرید (2.1).
• بیمارانی که رژیم ELLENCE 120 میلی گرم بر متر مربع را دریافت می کنند، باید آنتی بیوتیک درمانی پیشگیرانه دریافت کنند (2.1).
• دوز را پس از اولین چرخه درمان بر اساس سمیت های خونی و غیر هماتولوژیک تنظیم کنید (2.3).
• کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (2.3، 8.6).
• در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی دوزهای کمتری را در نظر بگیرید (2.3، 8.7).

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم در صورت امکان، برای کاهش خطر ابتلا به سمیت قلبی در بیماران دریافت کننده ELLENCE پس از قطع درمان با سایر داروهای سمی قلبی، به ویژه آنهایی که نیمه عمر طولانی دارند مانند تراستوزوماب، درمان مبتنی بر ELLENCE را تا زمانی که سایر عوامل از گردش خون پاک شوند به تأخیر بیاندازید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1). داروهای ضد استفراغ ممکن است حالت تهوع و استفراغ را کاهش دهند. استفاده از داروهای ضد استفراغ را قبل از تجویز ELLENCE یا زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، در نظر بگیرید، به ویژه هنگامی که همراه با سایر داروهای استفراغ زا تجویز می شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که رژیم ELLENCE 120 میلی گرم بر متر مربع را دریافت می کنند باید آنتی بیوتیک درمانی پیشگیرانه دریافت کنند.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ELLENCE 100 تا 120 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت بولوس داخل وریدی تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. رژیم های زیر توصیه می شود: CEF-120: سیکلوفسفامید 75 میلی گرم در متر مربع خوراکی در روزهای 1 تا 14 ELLENCE 60 میلی گرم در متر مربع به صورت داخل وریدی در روزهای 1 و 8 5- فلوئورواوراسیل 500 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روزهای 1 و 20 روز مجدد EC برای هر 60 روز تکرار EC: 5- فلوئورواوراسیل 500 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز اول ELLENCE 100 میلی گرم در متر مربع به صورت وریدی در روز اول سیکلوفسفامید 500 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز اول هر 21 روز یکبار به مدت 6 سیکل تکرار شود. دوز کل ELLENCE ممکن است در روز 1 هر چرخه داده شود یا به طور مساوی تقسیم شود و در روزهای 1 و 8 هر چرخه داده شود.

2.3 تغییرات دوز تنظیم دوز ELLENCE برای سمیت های خونی و غیر هماتولوژیک در یک چرخه درمان، بر اساس تعداد پلاکت نادر <50000/mm3، تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) <250/mm3، تب نوتروپنیک 33/4 غیر سمیت گرامات است. دوز روز 1 ELLENCE را در چرخه های بعدی به 75 درصد از دوز روز 1 داده شده در چرخه فعلی کاهش دهید. شیمی‌درمانی روز 1 را در دوره‌های بعدی درمان به تأخیر بیندازید تا زمانی که تعداد پلاکت‌ها ≥100000/mm3، ANC ≥1500/mm3 باشد، و سمیت‌های غیرهماتولوژیک به درجه 1 ≤ بهبود یافته باشند. اقدامات احتیاطی (5.1) ]. اختلال عملکرد مغز استخوان تجویز دوز اولیه کمتر (90-75 میلی گرم بر متر مربع) را برای بیمارانی که به شدت از قبل تحت درمان قرار گرفته اند، بیمارانی که افسردگی مغز استخوان از قبل موجود دارند، یا در حضور ارتشاح مغز استخوان نئوپلاستیک در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که دوز منقسم ELLENCE (روز 1 و روز 8) دریافت می‌کنند، اگر تعداد پلاکت‌ها 75000-100000/mm3 و ANC 1000 تا 1499/mm3 باشد، دوز روز 8 باید 75 درصد از روز 1 باشد. اگر تعداد پلاکت‌های روز هشتم کمتر از 75000/mm 3، ANC کمتر از 1000/mm 3 است، یا درجات 3/4 سمیت غیرهماتولوژیک رخ داده است، دوز روز 8 را حذف کنید. نارسایی کبدی در بیمارانی که AST سرم یا غلظت بیلی روبین تام سرم دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، دوز را به شرح زیر کاهش دهید:

• بیلی روبین 1.2 تا 3 میلی گرم در دسی لیتر یا AST 2 تا 4 برابر حد بالای طبیعی 1/2 دوز اولیه توصیه شده
• بیلی روبین > 3 میلی گرم در دسی لیتر یا AST > 4 برابر حد بالای نرمال 1/4 دوز اولیه توصیه شده نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی دوزهای کمتری را در نظر بگیرید (کراتینین سرم > 5 میلی گرم در دسی لیتر) [به هشدارها و احتیاط ها (5.6) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1.23).

2.4 احتیاط های آماده سازی و تجویز آماده سازی نگهداری محلول تزریقی در شرایط یخچال می تواند منجر به تشکیل یک محصول ژل شده شود. این محصول ژل شده پس از 2 تا حداکثر 4 ساعت تعادل در دمای اتاق کنترل شده (15 تا 25 درجه سانتیگراد) به محلول کمی چسبناک و متحرک باز می گردد. محصولات دارویی تزریقی را از نظر بصری از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، بررسی کنید. ELLENCE یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه های ویژه قابل اجرا و یکبار مصرف را دنبال کنید 1 [به مراجع (15) مراجعه کنید]. ناسازگاری ها از تماس طولانی مدت با هر محلولی با pH قلیایی خودداری کنید زیرا منجر به هیدرولیز دارو می شود. ELLENCE را با هپارین یا فلوئورواوراسیل به دلیل ناسازگاری شیمیایی که ممکن است منجر به بارش شود، مخلوط نکنید. ELLENCE را می توان در ترکیب با سایر عوامل ضد تومور استفاده کرد، اما با سایر داروها در همان سرنگ مخلوط نکنید. تجویز ELLENCE را در لوله انفوزیون داخل وریدی با جریان آزاد (9/0 درصد کلرید سدیم یا محلول گلوکز 5 درصد) وارد کنید. بیمارانی که درمان اولیه را با دوزهای اولیه توصیه شده 100 تا 120 میلی گرم بر متر مربع دریافت می کنند، معمولاً باید ELLENCE را طی 15 تا 20 دقیقه تزریق کنند. برای بیمارانی که به دلیل اختلال عملکرد اندام به دوزهای اولیه ELLENCE کمتری نیاز دارند یا در طول درمان نیاز به تغییر دوزهای ELLENCE دارند، زمان تزریق ELLENCE ممکن است به نسبت کاهش یابد، اما نباید کمتر از 3 دقیقه باشد. هدف از این روش به حداقل رساندن خطر ترومبوز یا تخلیه وریدی است که می تواند منجر به سلولیت شدید، وزیکاسیون یا نکروز بافتی شود. تزریق فشار مستقیم به دلیل خطر خارج شدن خون توصیه نمی شود، که ممکن است حتی در صورت وجود برگشت خون کافی در هنگام آسپیراسیون سوزن رخ دهد. اسکلروز وریدی ممکن است از تزریق به عروق کوچک یا تزریق مکرر به همان ورید ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ذخیره سازی از ELLENCE ظرف 24 ساعت پس از اولین نفوذ درپوش لاستیکی استفاده کنید. محلول های استفاده نشده را دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: سطح بیلی روبین تام و AST سرم را قبل و در طول درمان با ELLENCE کنترل کنید. در بیماران مبتلا به AST یا بیلی روبین تام سرم بالا، ممکن است نیاز به کاهش دوز یا قطع آن باشد (2.3، 5.5).
• سندرم لیز تومور: سطح اسید اوریک خون، پتاسیم، کلسیم، فسفات و کراتینین را پس از درمان اولیه ارزیابی کنید. برای به حداقل رساندن عوارض بالقوه هیپراوریسمی و سندرم لیز تومور، هیدراتاسیون، قلیایی شدن ادرار و پیشگیری را با آلوپورینول در نظر بگیرید (5.7).
• ترومبوفلبیت و رویدادهای ترومبوآمبولیک: ترومبوفلبیت و حوادث ترومبوآمبولیک، از جمله آمبولی ریه (در برخی موارد کشنده) با استفاده از ELLENCE گزارش شده است. اسکلروز وریدی ممکن است از تزریق به یک رگ کوچک یا از تزریق مکرر به همان ورید ایجاد شود (5.9).
• تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده در بیمارانی که توسط عوامل شیمی درمانی از جمله ELLENCE نقص ایمنی دارند، ممکن است منجر به عفونت های جدی یا کشنده شود (5.7).
• تشدید سمیت پرتو و یادآوری پرتو: تجویز ELLENCE پس از پرتودرمانی قبلی ممکن است باعث ایجاد یک واکنش یادآوری التهابی در محل تابش شود (5.10).
• سمیت جنینی: ELLENCE می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.11، 8.1، 8.3).

5.1 سمیت قلبی ELLENCE و سایر داروهای آنتراسایکلین می توانند منجر به سمیت قلبی زودرس (یا حاد) یا دیررس (تأخیر) شوند. تظاهرات اصلی سمیت اولیه قلبی، تاکی کاردی سینوسی و/یا ناهنجاری های الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند تغییرات غیراختصاصی موج ST-T است. با این حال، تاکی کاردی (شامل انقباضات زودرس بطنی و تاکی کاردی بطنی)، برادی کاردی، و همچنین بلوک دهلیزی بطنی و باندل شاخه گزارش شده است. مسمومیت اولیه قلبی معمولاً وقوع بعدی سمیت قلبی تاخیری را پیش بینی نمی کند و به طور کلی نباید دلیلی برای تعلیق درمان با ELLENCE در نظر گرفته شود. سمیت قلبی تاخیری با کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و/یا علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب (CHF) آشکار می شود. در صورت بروز، سمیت قلبی دیررس معمولاً در طول درمان با ELLENCE یا در عرض 2 تا 3 ماه پس از اتمام درمان، دیر ایجاد می‌شود، اما گزارش‌هایی مبنی بر وقوع آن چندین ماه تا سال پس از پایان درمان وجود دارد. در یک بررسی گذشته نگر، شامل 9144 بیمار، عمدتاً با تومورهای جامد در مراحل پیشرفته، احتمال ابتلا به CHF با افزایش دوزهای تجمعی ELLENCE افزایش یافت (شکل 1). در بررسی گذشته نگر دیگری از 469 بیمار تحت درمان با ELLENCE با سرطان سینه متاستاتیک یا زودرس، خطر CHF گزارش شده با خطر مشاهده شده در مطالعه بزرگتر روی 9000 بیمار قابل مقایسه بود. با توجه به خطر مسمومیت قلبی، دوزهای تجمعی 900 میلی گرم بر متر مربع ELLENCE به طور کلی باید اجتناب شود. شکل 1. خطر ابتلا به CHF در 9144 بیمار تحت درمان با ELLENCE سابقه قبلی بیماری قلبی عروقی، رادیوتراپی قبلی یا همزمان در ناحیه مدیاستن/پریکارد، درمان قبلی با سایر آنتراسایکلین ها یا آنتراسندیون ها و استفاده همزمان از سایر داروهای کاردیوتوکسیک، خطر ابتلا به سمیت دیررس قلبی را افزایش می دهد. از تجویز ELLENCE در ترکیب با سایر داروهای سمی قلب خودداری کنید. اگرچه به طور رسمی آزمایش نشده است، اما این احتمال وجود دارد که سمیت ELLENCE و سایر آنتراسیکلین ها یا آنتراسندیون ها افزایشی باشد. مسمومیت قلبی با ELLENCE ممکن است در دوزهای تجمعی کمتر رخ دهد، چه عوامل خطر قلبی وجود داشته باشد یا نه. بیمارانی که ELLENCE را پس از قطع درمان با سایر داروهای قلبی سمی دریافت می کنند، به ویژه آنهایی که نیمه عمر طولانی دارند مانند تراستوزوماب، ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به سمیت قلبی باشند [به دوز و نحوه تجویز (2) و تداخل دارویی (7.1) مراجعه کنید. قبل از شروع درمان با ELLENCE یک ECG پایه و ارزیابی LVEF انجام دهید. LVEF را در طول دوره درمان بررسی کنید و در صورت کاهش LVEF و/یا علائم یا علائم CHF، قطع ELLENCE را در نظر بگیرید. بیماران با سایر عوامل خطر سمیت قلبی، به ویژه تجویز قبلی آنتراسایکلین یا آنتراسندیون را از نزدیک تحت نظر بگیرید. شکل 1 5.2 بدخیمی های ثانویه خطر ابتلا به لوسمی میلوژن حاد ثانویه و سندرم میلودیسپلاستیک (MDS)، به دنبال درمان با ELLENCE و سایر آنتراسیکلین ها افزایش می یابد. خطر تجمعی لوسمی میلوژن حاد ثانویه یا سندرم میلودیسپلاستیک (AML/MDS) حدود 0.27٪ در 3 سال، 0.46٪ در 5 سال، و 0.55٪ در 8 سال است. این لوسمی ها معمولاً در عرض 1 تا 3 سال پس از درمان رخ می دهند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 برون ریزی و نکروز بافتی خارج کردن ELLENCE می تواند منجر به آسیب شدید بافت موضعی شود که به صورت تاول، زخم و نکروز ظاهر می شود که نیاز به برداشتن وسیع ناحیه آسیب دیده و پیوند پوست دارد. اگر بیمار احساس سوزش یا سوزش داشته باشد یا شواهد دیگری را نشان دهد که نشان‌دهنده انفیلتراسیون اطراف وریدی یا برون‌وازاسیون است، باید در نظر گرفته شود. با این حال، اکستروازاسیون ممکن است در بیمارانی که احساس گزش یا سوزش را تجربه نمی‌کنند یا در هنگام آسپیراسیون سوزن انفوزیون برگشت خون وجود دارد، وجود داشته باشد. اسکلروز وریدی ممکن است از تزریق به یک رگ کوچک یا از تزریق مکرر به همان ورید ایجاد شود. ELLENCE را به آرامی در لوله انفوزیون داخل وریدی آزادانه وارد کنید. بیمارانی که درمان اولیه را با دوزهای اولیه توصیه شده 100-120 میلی گرم بر متر مربع دریافت می کنند، باید ELLENCE را طی 15 تا 20 دقیقه انفوزیون کنند. برای بیمارانی که به دلیل اختلال عملکرد اندام به دوزهای اولیه ELLENCE نیاز دارند یا در طول درمان نیاز به تغییر دوزهای ELLENCE دارند، زمان انفوزیون ELLENCE ممکن است به نسبت کاهش یابد، اما نباید کمتر از 3 دقیقه باشد. در صورت امکان، از رگ‌های روی مفاصل یا اندام‌هایی که تخلیه وریدی یا لنفاوی آنها مختل است، خودداری کنید. برافروختگی صورت، و همچنین رگه‌های اریتماتوز موضعی در امتداد ورید، ممکن است نشان‌دهنده تجویز بیش از حد سریع باشد. ممکن است قبل از فلبیت یا ترومبوفلبیت موضعی باشد. اگر احساس سوزش یا سوزش نشان دهنده انفیلتراسیون وریدی باشد، بلافاصله انفوزیون را خاتمه دهید و مجدداً در ورید دیگری شروع کنید. انفیلتراسیون وریدی ممکن است بدون ایجاد درد رخ دهد. در صورت مشکوک شدن به تخلیه، بلافاصله تزریق داخل وریدی یا انفوزیون داخل وریدی مداوم را قطع کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید]. یخ را به طور متناوب به مدت 15 دقیقه، 4 بار در روز به مدت 3 روز روی محل قرار دهید. در صورت لزوم، دکسرازوکسان را در محل تخلیه در اسرع وقت و در 6 ساعت اول پس از تزریق تجویز کنید.

5.4 ELLENCE میلوسوپرسیون شدید می تواند باعث سرکوب مغزی شدید شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. قبل از هر درمان، شمارش کامل خون را به دست آورید و بیماران را در طول درمان از نظر عوارض بالینی احتمالی ناشی از سرکوب مغزی به دقت تحت نظر بگیرید. در صورتی که سرکوب میلوسکوپی شدید بهبود نیافته باشد، دوز بعدی ELLENCE را به تعویق بیندازید. کاهش دوز را برای بیماران مبتلا به سرکوب میلوسکوپی طولانی مدت بر اساس شدت واکنش در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی راه اصلی حذف اپی روبیسین سیستم کبد صفراوی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سطح بیلی روبین تام و AST سرم را قبل و در طول درمان با ELLENCE ارزیابی کنید. بیماران با بیلی روبین یا AST بالا ممکن است پاکسازی کندتر دارو را با افزایش سمیت کلی تجربه کنند. دوزهای پایین تر در این بیماران توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران با نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفته اند. بنابراین، از ELLENCE در این جمعیت بیمار استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کراتینین سرم را قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به کراتینین سرم > 5 mg/dL ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران تحت دیالیز مطالعه نشده اند.

5.7 سندرم لیز تومور ELLENCE می تواند سندرم لیز تومور را در بیماران مبتلا به تومورهای در حال رشد سریع القا کند. سطح اسید اوریک خون، پتاسیم، کلسیم، فسفات و کراتینین را پس از درمان اولیه ارزیابی کنید. برای به حداقل رساندن هیپراوریسمی و عوارض احتمالی سندرم لیز تومور، هیدراتاسیون، قلیایی شدن ادرار و پیشگیری با آلوپورینول را در نظر بگیرید.

5.8 اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی/افزایش حساسیت به عفونت ها تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده در بیمارانی که توسط عوامل شیمی درمانی از جمله اپی روبیسین نقص ایمنی دارند، ممکن است منجر به عفونت های جدی یا کشنده شود. در بیماران دریافت کننده ELLENCE از واکسیناسیون با واکسن زنده خودداری کنید. ممکن است واکسن های کشته یا غیرفعال تجویز شوند. با این حال، پاسخ به چنین واکسن هایی ممکن است کاهش یابد.

5.9 ترومبوفلبیت و رویدادهای ترومبوآمبولیک ترومبوفلبیت و حوادث ترومبوآمبولیک، از جمله آمبولی ریه (در برخی موارد کشنده) با استفاده از ELLENCE گزارش شده است.

5.10 افزایش سمیت تشعشع و یادآوری تشعشع ELLENCE می تواند سمیت ناشی از تشعشع را برای میوکارد، مخاط، پوست و کبد افزایش دهد. یادآوری پرتو، از جمله، اما نه محدود به سمیت پوستی و ریوی، می تواند در بیمارانی که ELLENCE را پس از پرتودرمانی قبلی دریافت می کنند، رخ دهد.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های حیوانات و مکانیسم اثر آن، ELLENCE می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. از مصرف ELLENCE در سه ماهه اول خودداری کنید. داده های انسانی موجود وجود یا عدم وجود نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین مربوط به استفاده از اپی روبیسین در سه ماهه دوم و سوم را اثبات نمی کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، اپی روبیسین کشنده جنین و جنین بود و در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن، ناهنجاری‌های ساختاری در موش‌ها و خرگوش‌ها ایجاد کرد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز ELLENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مذکر با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز ELLENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شریک باردار توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 7 روز پس از آخرین دوز ELLENCE از کاندوم استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• مسمومیت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بدخیمی های ثانویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اکستراوااساسیون و نکروز بافتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سرکوب میلو شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• ترومبوفلبیت و رویدادهای ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• تشدید سمیت تشعشع و یادآوری تشعشع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) عبارتند از لکوپنی، نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، آمنوره، بی حالی، تهوع/ویت، عفونت، اسهال، اسهال، ورم ملتحمه/کراتیت، آلوپسی، سمیت موضعی پوست و بثورات/خارش (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ELLENCE در دو مطالعه (مطالعات MA-5 و GFEA-05) که رژیم های ترکیبی را در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه ارزیابی می کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] ارزیابی شد. از 1260 بیمار تحت درمان در این مطالعات، 620 بیمار رژیم ELLENCE با دوز بالاتر (FEC-100/CEF-120)، 280 بیمار رژیم ELLENCE با دوز کمتر (FEC-50) و 360 بیمار CMF دریافت کردند. درمان ضد استفراغ اختصاصی سروتونین و عوامل محرک کلنی در این کارآزمایی‌ها استفاده نشد. عوارض جانبی مرتبط بالینی در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به سرطان پستان زودرس درصد بیماران FEC-100/CEF-120 (N=620) FEC-50 (N=280) CMF (N=360) درجات 1-4 درجه 3/4 درجات 1-4 درجات 1-4 درجه های 3/4 درجه های 3/4 F = 3/4 F + ELLENCE + فلوئورواوراسیل؛ CMF = سیکلوفسفامید + متوترکسات + فلوئورواوراسیل. NA = در دسترس نیست تغییرات درجه 1 یا 2 در سطوح ترانس آمیناز مشاهده شد اما با CMF بیشتر از CEF مشاهده شد. لکوپنی هماتولوژیک 80 59 50 1.5 98 60 نوتروپنی 80 67 54 11 96 78 کم خونی 72 6 13 0 71 0.9 ترومبوسیتوپنی 49 5 4.6 0 51 3.60608 A2orhe 6 0 گرگرفتگی 39 4 5 0 69 6 بی‌حالی کامل بدن 46 1.9 1.1 0 73 0.3 تب 5 0 1.4 0 4.5 0 تهوع/استفراغ گوارشی 92 25 83 22 موکو 599991. اسهال 25 0.8 7 0 51 2.8 بی اشتهایی 2.9 0 1.8 0 6 0.3 عفونت عفونت 22 1.6 15 0 26 0.6 نوتروپنی تب دار NA 6 0 0 NA 1.1 ورم ملتحمه چشمی/کراتیت 15 0 1.1 0 38 0 آلوپسی پوست 96 57 70 19 84 720 سمیت 3.80 720. 0 راش/خارش 9 0.3 1.4 0 14 0 تغییرات پوستی 4.7 0 0.7 0 7 0 رویدادهای تاخیری جدول 2 بروز عوارض جانبی تاخیری را در بیماران شرکت کننده در کارآزمایی MA-5 و GFEA-05 توضیح می دهد. جدول 2. عوارض جانبی طولانی مدت در بیماران مبتلا به سرطان پستان زودرس % بیماران FEC-100/CEF-120 (N=620) FEC-50 (N=280) CMF (N=360) دو مورد لوسمی لنفوئید حاد (ALL) نیز در بیماران دریافت کننده ELLENCE مشاهده شد. با این حال، ارتباط بین آنتراسایکلین هایی مانند ELLENCE و ALL به وضوح ثابت نشده است. حوادث قلبی افت بدون علامت در LVEF 2.1 در مطالعه MA-5، عملکرد قلب بعد از 5 سال کنترل نشد. 1.4 0.8 CHF 1.5 0.4 0.3 لوسمی AML 0.8 0 0.3 هماتولوژیک لکوپنی برگشت پذیر، وابسته به دوز و/یا نوتروپنی تظاهرات غالب سمیت خونی مرتبط با ELLENCE است و نشان دهنده شایع ترین سمیت حاد دارویی است. در بیشتر موارد، میزان گلبول های سفید خون (WBC) بین 10 تا 14 روز پس از تجویز دارو به دست می آید. لکوپنی/نوتروپنی معمولاً گذرا است و تعداد WBC و نوتروفیل ها معمولاً تا روز 21 پس از تجویز دارو به مقادیر طبیعی باز می گردد. همانند سایر عوامل سیتوتوکسیک، ELLENCE در دوز توصیه شده در ترکیب با سیکلوفسفامید و فلوراوراسیل می تواند لکوپنی و نوتروپنی شدید ایجاد کند. ترومبوسیتوپنی شدید و کم خونی نیز ممکن است رخ دهد. پیامدهای بالینی سرکوب میلوسکوپی شدید شامل تب، عفونت، سپتی سمی، شوک سپتیک، خونریزی، هیپوکسی بافتی، کم خونی علامت دار یا مرگ است. در صورت بروز عوارض سرکوب کننده میلو، از اقدامات حمایتی مناسب (مانند آنتی بیوتیک های داخل وریدی، عوامل محرک کلنی، انتقال خون) استفاده کنید. Myelosuppression نیاز به نظارت دقیق دارد. تعداد کل و افتراقی WBC، گلبول‌های قرمز خون (RBC) و تعداد پلاکت‌ها را قبل و در طول هر دوره درمان با ELLENCE ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در بیماران تحت درمان با ELLENCE ممکن است موکوزیت وابسته به دوز A گوارشی (عمدتاً استوماتیت دهانی، کمتر ازوفاژیت) رخ دهد. تظاهرات بالینی موکوزیت ممکن است شامل درد یا احساس سوزش، اریتم، فرسایش، زخم، خونریزی یا عفونت باشد. موکوزیت معمولاً در اوایل پس از تجویز دارو ظاهر می شود و در صورت شدید بودن ممکن است طی چند روز به زخم مخاطی تبدیل شود. اکثر بیماران تا هفته سوم درمان از این عارضه جانبی بهبود می یابند. هیپرپیگمانتاسیون مخاط دهان نیز ممکن است رخ دهد. حالت تهوع، استفراغ و گاهی اسهال و درد شکم نیز ممکن است رخ دهد. استفراغ و اسهال شدید ممکن است باعث کم آبی بدن شود. داروهای ضد استفراغ ممکن است حالت تهوع و استفراغ را کاهش دهند. استفاده پیشگیرانه از داروهای ضد استفراغ را قبل از درمان در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. واکنش‌های پوستی و حساسیت مفرط آلوپسی اغلب اتفاق می‌افتد، اما معمولاً برگشت‌پذیر است و رشد مجدد مو در عرض ۲ تا ۳ ماه از پایان درمان رخ می‌دهد. برافروختگی، پرپیگمانتاسیون پوست و ناخن، حساسیت به نور و حساسیت بیش از حد به پوست تحت تابش (واکنش پرتو-یادآوری) مشاهده شده است. کهیر و آنافیلاکسی در بیماران تحت درمان با ELLENCE گزارش شده است. علائم و نشانه های این واکنش ها ممکن است از بثورات پوستی و خارش گرفته تا تب، لرز و شوک متفاوت باشد. قلبی عروقی عوارض جانبی جدی قلبی عروقی مرتبط با دارو که در طول کارآزمایی های بالینی با ELLENCE رخ داد و در اندیکاسیون های مختلف تجویز شد، شامل تاکی کاردی بطنی، بلوک AV، بلوک شاخه ای، برادی کاردی و ترومبوآمبولی است. لوسمی ثانویه تجزیه و تحلیل 7110 بیمار که درمان کمکی با ELLENCE را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به‌عنوان جزء رژیم‌های چند شیمی‌درمانی برای سرطان پستان اولیه دریافت کرده بودند، خطر تجمعی لوسمی میلوژن حاد ثانویه یا سندرم میلودیسپلاستیک (AML/MDS) را در حدود 0.27%، در حدود 0.27%، در حدود 50% CI (حدود 50% CI) نشان داد. 3 سال، 0.46٪ (تقریبا 95٪ CI، 0.28-0.65) در 5 سال، و 0.55٪ (تقریبا 95٪ CI، 0.33-0.78) در 8 سال. خطر ابتلا به AML/MDS با افزایش دوزهای تجمعی ELLENCE همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است افزایش یافت. شکل 2. خطر ابتلا به AML/MDS در 7110 بیمار تحت درمان با ELLENCE احتمال تجمعی ابتلا به AML/MDS به ویژه در بیمارانی که بیش از حداکثر دوز تجمعی توصیه شده ELLENCE (720 میلی گرم بر متر مربع) یا سیکلوفسفامید (3300 میلی گرم در T2 قابل مشاهده در T2 نشان داده شده است) افزایش یافته است. احتمال تجمعی AML/MDS در رابطه با دوزهای تجمعی ELLENCE و سیکلوفسفامید سال‌های شروع درمان احتمال تجمعی ابتلا به AML/MDS % (95% CI) دوز تجمعی سیکلوفسفامید ≤6300 mg/m2 2 سیکلوفسفامید دوز تجمعی ≤720 mg/m2 N=4760 ELLENCE دوز تجمعی >720 mg/m2 N=111 ELLENCE دوز تجمعی ≤720 mg/m2 N = 890 ELLENCE دوز تجمعی > 720 mg/m 2 N = 261 3 0.12 (0.01-0.22) 0.00 (0.00-0.00) 0.12 (0.00-0.37) 4.37 (1.69-7.05) 4.37 (1.69-7.05) 5.05 (0.00-6.99) 0.31 (0.00-0.75) 4.97 (2.06-7.87) 8 0.37 (0.13-0.61) 2.38 (0.00-6.99) 0.31 (0.00-0.75) (2.00-0.75) (2.06-0.75) تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ELLENCE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها و آلودگی ها: سپسیس، پنومونی اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کم آبی، هیپراوریسمی اختلالات عروقی: شوک، خونریزی، آمبولی شریانی، ترومبوفلبیت، فلبیت اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آمبولی ریوی اختلالات گوارشی: فرسایش، زخم، درد یا احساس سوزش، خونریزی، هیپرپیگمانتاسیون مخاط دهان اختلالات پوست و زیر جلدی: اریتم، برافروختگی، هیپرپیگمانتاسیون پوست و ناخن، حساسیت به نور، حساسیت مفرط به پوست تحت تابش (واکنش پرتو-یادآوری)، کهیر اختلالات کلیوی و ادراری: رنگ قرمز ادرار به مدت 1 تا 2 روز پس از مصرف اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تب، لرز آسیب، مسمومیت و عوارض عملی سیستیت شیمیایی (بعد از تجویز داخل مثانه)

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2).
• زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: ممکن است باروری را مختل کند (8.3).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، ELLENCE می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. از مصرف ELLENCE در سه ماهه اول خودداری کنید. داده های انسانی موجود وجود یا عدم وجود نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین مربوط به استفاده از اپی روبیسین در سه ماهه دوم و سوم را اثبات نمی کند. گزارش هایی از سمیت قلبی جنین و/یا نوزادان به دنبال مواجهه درون رحمی با اپی روبیسین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌های باردار، اپی روبیسین برای جنین-جنین کشنده بود و هنگامی که در طول اندام‌زایی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن تجویز شد، ناهنجاری‌های ساختاری ایجاد کرد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی گزارش‌های نادری از هیپوکینزی گذرا بطنی جنین و/یا نوزاد، افزایش گذرا آنزیم‌های قلبی، و یک مورد مرگ جنین به دلیل مسمومیت قلبی مشکوک ناشی از آنتراسایکلین به دنبال مواجهه درون رحمی با تری‌روبیندرها و اپی روبین‌ها گزارش شده است. سمیت قلبی یک خطر شناخته شده درمان آنتراسایکلین در بزرگسالان است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جنین و/یا نوزاد را از نظر مسمومیت قلبی کنترل کنید و آزمایشاتی را مطابق با استانداردهای مراقبت از جامعه انجام دهید. داده ها داده های حیوانی تجویز داخل وریدی اپی روبیسین 0.8 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 0.04 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) در موش ها در طی روزهای 5 تا 15 بارداری منجر به مرگ جنینی (افزایش جذب و کاهش وزن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن) شد. تجویز داخل وریدی اپی روبیسین 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.1 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) به موش در روزهای 9 و 10 بارداری منجر به مرگ جنین-جنین (افزایش تحلیل های دیررس، تلفات پس از لانه گزینی و جنین های مرده) شد. و کاهش جنین‌های زنده)، تاخیر در رشد جنین (کاهش وزن بدن) و کاهش وزن جفت و تعداد زیادی خارجی (آترزی مقعد، بدشکل دم، سل غیرطبیعی تناسلی)، احشایی (عمدتاً سیستم‌های گوارشی، ادراری و قلبی عروقی) و اسکلتی (تغییر شکل استخوان‌های دراز، شکم و شکم) استخوان سازی) ناهنجاری ها. تجویز اپی روبیسین داخل وریدی به خرگوش با دوزهای تا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.02 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) در طی روزهای 6 تا 18 حاملگی تراتوژن نبود، اما دوز سمی مادر 0.32 میلی گرم بر کیلوگرم در روز سقط شد و سقط شد. تجویز دوز اپی روبیسین داخل وریدی 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر به خرگوش (حدود 0.1 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) در روزهای 10 تا 12 بارداری باعث سقط جنین شد، اما هیچ نشانه دیگری از تراتوژنیسیته مشاهده نشد. هنگامی که دوزهای تا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز اپی روبیسین از روز 17 بارداری تا روز 21 پس از زایمان به موش های صحرایی داده شد (حدود 0.025 برابر حداکثر دوز منفرد توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن)، هیچ تغییر دائمی در رشد، فعالیت عملکردی، رفتار یا عملکرد تولید مثلی فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود اپی روبیسین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اپی روبیسین در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً دارو در شیر انسان نیز وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با ELLENCE و حداقل 7 روز پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه حین و پس از زایمان، اپی روبیسین در شیر موش‌های تحت درمان با اپی‌روبیسین 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.025 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) وجود داشت.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع ELLENCE وضعیت بارداری را در بیماران زن با پتانسیل باروری بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنانه ELLENCE می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز ELLENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس مکانیسم اثر و مطالعات سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می شود که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز ELLENCE از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شریک باردار توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 7 روز پس از آخرین دوز ELLENCE از کاندوم استفاده کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان بر اساس یافته های بالینی و مطالعات حیوانی، ELLENCE ممکن است باروری زنان را مختل کند و منجر به آمنوره شود. یائسگی زودرس ممکن است رخ دهد. بهبود قاعدگی و تخمک گذاری به سن در درمان مربوط است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس یافته‌های بالینی و مطالعات حیوانی، ELLENCE ممکن است باعث اولیگواسپرمی، آزواسپرمی و از دست دادن دائمی باروری شود. گزارش شده است که تعداد اسپرم در برخی از مردان به سطح طبیعی باز می گردد. این ممکن است چندین سال پس از پایان درمان رخ دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ELLENCE در بیماران اطفال ثابت نشده است. بیماران اطفال ممکن است در معرض خطر بیشتری برای تظاهرات حاد سمیت قلبی ناشی از آنتراسایکلین یا اختلال عملکرد دیررس قلبی عروقی باشند. فارماکوکینتیک اپی روبیسین در بیماران اطفال ارزیابی نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تجربه بالینی در بیماران 65 ساله و بالاتر که رژیم های شیمی درمانی ELLENCE را برای سرطان پستان اولیه دریافت کردند، تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی در مقایسه با بیماران جوان نشان نداد. در بیماران زن مسن، از نظر افزایش سمیت به دلیل خطر کاهش کلیرانس اپی روبیسین، به دقت کنترل شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کبد اپی روبیسین هم از طریق متابولیسم کبدی و هم از طریق دفع صفراوی دفع می شود و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی کلیرانس کاهش می یابد. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را با ELLENCE درمان نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دوز شروع را برای بیماران با نارسایی کبدی کمتر شدید کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک اپی روبیسین یا متابولیت اصلی آن، اپی روبیسینول، در بیماران با کراتینین سرم کمتر از 5 میلی گرم در دسی لیتر مشاهده نشده است. دوزهای کمتر را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کراتینین سرم > 5 میلی گرم در دسی لیتر) در نظر بگیرید، زیرا کاهش کلیرانس پلاسما در این بیماران گزارش شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران تحت دیالیز مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

12.1 مکانیسم اثر اپی روبیسین یک عامل سیتوتوکسیک آنتراسایکلین است. اگرچه مشخص است که آنتراسایکلین ها می توانند با تعدادی از عملکردهای بیوشیمیایی و بیولوژیکی در سلول های یوکاریوتی تداخل داشته باشند، مکانیسم های دقیق خواص سیتوتوکسیک و/یا ضد تکثیر اپی روبیسین به طور کامل مشخص نشده است. اپی روبیسین با قرار دادن حلقه های مسطح آن بین جفت های باز نوکلئوتیدی، با مهار اسید نوکلئیک (DNA و RNA) و سنتز پروتئین، یک کمپلکس با DNA تشکیل می دهد. چنین درهم‌آمیزی باعث برش DNA توسط توپوایزومراز II می‌شود که منجر به فعالیت سیتوسیدی می‌شود. اپی روبیسین همچنین فعالیت هلیکاز DNA را مهار می کند و از جداسازی آنزیمی DNA دو رشته ای جلوگیری می کند و در همانندسازی و رونویسی اختلال ایجاد می کند. اپی روبیسین همچنین با تولید رادیکال های آزاد سیتوتوکسیک در واکنش های اکسیداسیون/کاهش نقش دارد. تصور می‌شود که فعالیت ضد تکثیری و سیتوتوکسیک اپی روبیسین ناشی از این یا مکانیسم‌های احتمالی دیگر باشد. اپی روبیسین در شرایط آزمایشگاهی برای انواع رده های سلولی موش و انسان و کشت های اولیه تومورهای انسانی سیتوتوکسیک است. همچنین در داخل بدن علیه انواع تومورهای موش و زنوگرافت های انسانی در موش های آتیمیک از جمله تومورهای سینه فعال است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک اپی روبیسین در محدوده دوز 60 تا 150 میلی گرم بر متر مربع خطی است و مدت زمان انفوزیون یا برنامه تجویز بر کلیرانس پلاسما تأثیری ندارد. پارامترهای فارماکوکینتیک اپی روبیسین به دنبال انفوزیون داخل وریدی 6 تا 10 دقیقه ای ELLENCE با دوزهای 60 تا 150 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به تومورهای جامد در جدول 4 نشان داده شده است. غلظت پلاسما به صورت سه فازی با میانگین نیمه عمر فازهای آلفا، بتا و گاما به ترتیب حدود 3 دقیقه، 2.5 ساعت و 33 ساعت کاهش یافت. جدول 4. خلاصه میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران سرطان های تومور جامد پیشرفته، عمدتاً در ریه با تومورهای جامد دریافت کننده ELLENCE داخل وریدی 60 تا 150 mg/m 2 دوز N=6 بیمار در هر سطح دوز (mg/m 2) C max در غلظت 1 دقیقه پلاسما در 1 دقیقه AUC ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما (µg∙h/mL) t 1/2 نیمه عمر فاز پایانی (ساعت) CL ترخیص کالا از گمرک پلاسما (L/hour) در مقابل حجم توزیع حالت پایدار (L/kg) 60 5.7 ± 1.6 1.6 ± 0.2 35.3 ± 9 65 ± 8 21 ± 2 75 5.3 ± 1.5 1.5 ± 1.7 ± 2.3 0.3 ± 2.3 11 ± 120 9.0 ± 3.5 3.4 ± 0.7 33.7 ± 4 65 ± 13 23 ± 7 150 9.3 ± 2.9 4.2 ± 0.8 31.1 ± 6 ± 69 ± 4 13 ± 13 مالش تزریق در 71 ± به سرعت و به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال اپی روبیسین به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، حدود 77٪ است و تحت تأثیر غلظت دارو قرار نمی گیرد. همچنین به نظر می رسد اپی روبیسین در گلبول های قرمز متمرکز است. غلظت خون کامل تقریباً دو برابر پلاسما است. متابولیسم Epirubicin به طور گسترده و سریع توسط کبد متابولیزه می شود و همچنین توسط سایر اندام ها و سلول ها از جمله گلبول های قرمز متابولیزه می شود. چهار مسیر اصلی متابولیک شناسایی شده است: (1) کاهش گروه کتو C-13 با تشکیل مشتق 13 (S) -dihydro، اپی روبیسینول. (2) ترکیب داروی بدون تغییر و اپی روبیسینول با اسید گلوکورونیک. (3) از دست دادن بخش آمینو قند از طریق فرآیند هیدرولیتیک با تشکیل آگلیکون های دوکسوروبیسین و دوکسوروبیسینول. و (4) از دست دادن بخش آمینو قند از طریق فرآیند ردوکس با تشکیل آگلیکون 7-دئوکسی-دوکسوروبیسین و آگلیکون 7-دئوکسی-دوکسوروبیسینول. اپی روبیسینول دارای فعالیت سیتوتوکسیک در شرایط آزمایشگاهی یک دهم اپی روبیسین است. از آنجایی که سطوح پلاسمایی اپی روبیسینول کمتر از داروی بدون تغییر است، بعید به نظر می‌رسد به غلظت‌های in vivo کافی برای سمیت سلولی برسند. هیچ فعالیت یا سمیت قابل توجهی برای سایر متابولیت ها گزارش نشده است. دفع اپی روبیسین و متابولیت های اصلی آن از طریق دفع صفراوی و به میزان کمتری از طریق دفع ادرار دفع می شوند. داده‌های تعادل جرم از 1 بیمار حدود 60٪ از کل دوز رادیواکتیو را در مدفوع (34٪) و ادرار (27٪) پیدا کردند. این داده‌ها با داده‌های 3 بیمار مبتلا به انسداد خارج کبدی و درناژ از راه پوست، که در آنها تقریباً 35٪ و 20٪ از دوز تجویز شده به ترتیب به عنوان اپی روبیسین یا متابولیت‌های اصلی آن در صفرا و ادرار در 4 روز پس از درمان بازیابی شد، مطابقت دارد. اثر سن تجزیه و تحلیل جمعیت داده‌های پلاسمایی 36 بیمار سرطانی (13 مرد و 23 زن، 20 تا 73 سال) نشان داد که سن بر پاکسازی پلاسمایی اپی‌روبیسین در بیماران زن تأثیر می‌گذارد. کلیرانس پلاسمایی پیش بینی شده برای یک بیمار زن 70 ساله حدود 35 درصد کمتر از یک بیمار زن 25 ساله بود. تعداد ناکافی از مردان بالای 50 سال در این مطالعه برای نتیجه‌گیری در مورد تغییرات مربوط به سن در کلیرنس در مردان وارد مطالعه شدند. اگرچه به نظر نمی رسد دوز شروع کمتر ELLENCE در بیماران زن مسن ضروری باشد و در کارآزمایی های بالینی مورد استفاده قرار نگرفته است، هنگامی که ELLENCE برای بیماران زن بالای 70 سال تجویز می شود، باید دقت خاصی در نظارت بر سمیت انجام شود. اثر جنسیت در بیماران بالای 50 سال، میانگین مقادیر کلیرانس در بیماران مرد و زن بالغ یکسان بود. کلیرانس اپی روبیسین در زنان مسن کاهش می یابد. تأثیر نژاد تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک اپی روبیسین ارزیابی نشده است. اثر اختلالات کبدی اپی روبیسین هم از طریق متابولیسم کبدی و هم از طریق دفع صفراوی از بین می رود و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی کلیرانس کاهش می یابد. در یک مطالعه در مورد تأثیر اختلال عملکرد کبد، بیماران مبتلا به تومورهای جامد در 3 گروه طبقه بندی شدند. بیماران گروه 1 (22=n) دارای سطوح سرمی AST (SGOT) بالاتر از حد بالای طبیعی (متوسط: 93 IU/L) و سطح طبیعی بیلی روبین سرم (متوسط: 0.5 میلی گرم در دسی لیتر) بودند و دوزهای ELLENCE از 12.5 تا 90 میلی گرم بر متر مربع به آنها داده شد. بیماران گروه 2 تغییراتی در AST سرم داشتند (متوسط: 175 IU/L) و سطوح بیلی روبین (متوسط: 2.7 mg/dL) و با دوز ELLENCE 25 mg/m2 (n=8) تحت درمان قرار گرفتند. فارماکوکینتیک آنها با بیمارانی با مقادیر AST و بیلی روبین طبیعی سرم مقایسه شد که دوزهای ELLENCE از 12.5 تا 120 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کردند. متوسط ​​کلیرانس پلاسمایی اپی روبیسین در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد در بیماران گروه 1 حدود 30 درصد و در بیماران گروه 2 تا 50 درصد کاهش یافته است. اثر نارسایی کلیوی هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک اپی روبیسین یا متابولیت اصلی آن، اپی روبیسینول، در بیماران با کراتینین سرم کمتر از 5 میلی گرم در دسی لیتر مشاهده نشده است. کاهش 50% در کلیرانس پلاسما در چهار بیمار با کراتینین سرم ≥ 5 میلی گرم در دسی لیتر گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران تحت دیالیز مورد مطالعه قرار نگرفته اند. اثر پاکلیتاکسل تجویز پاکلیتاکسل (175-225 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون 3 ساعته) بلافاصله قبل یا بعد از اپی روبیسین (90 میلی گرم بر متر مربع به صورت بولوس) باعث افزایش متغیر در مواجهه سیستمیک (میانگین AUC) اپی روبیسین از 5% تا 109% شد. در دوزهای مشابه اپی روبیسین و پاکلی تاکسل، میانگین AUC متابولیت های غیرفعال اپی روبیسین (اپی روبیسینول و 7-دئوکسی آگلیکون) به ترتیب 120٪ و 70٪ افزایش یافت، زمانی که پاکلیتاکسل بلافاصله پس از اپی روبیسین تجویز شد. اپی روبیسین هیچ تاثیری بر مواجهه با پاکلیتاکسل نداشت، چه قبل و چه بعد از پاکلیتاکسل تجویز شود. اثر دوستاکسل تجویز دوستاکسل (70 میلی گرم بر متر مربع به صورت انفوزیون 1 ساعته) بلافاصله قبل یا بعد از اپی روبیسین (90 میلی گرم بر متر مربع به صورت بولوس) تأثیری بر مواجهه سیستمیک (میانگین AUC) اپی روبیسین نداشت. با این حال، میانگین AUC اپی روبیسینول و 7-دئوکسی آگلیکون به ترتیب 22.5٪ و 95٪ افزایش یافت، زمانی که دوستاکسل بلافاصله پس از اپی روبیسین در مقایسه با اپی روبیسین به تنهایی تجویز شد. اپی روبیسین تاثیری بر مواجهه با دوستاکسل نداشت، چه قبل و چه بعد از دوستاکسل تجویز شود. اثر سایمتیدین مصرف همزمان سایمتیدین (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز از 5 روز قبل از شیمی درمانی) میانگین AUC اپی روبیسین (100 میلی گرم بر متر مربع) را 50 درصد افزایش داد و کلیرانس پلاسمایی آن را 30 درصد کاهش داد. داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P-450 هیچ ارزیابی سیستماتیک in vitro یا in vivo برای بررسی پتانسیل مهار یا القای ایزوآنزیم های اکسیداتیو سیتوکروم P-450 توسط اپی روبیسین انجام نشده است.

فارماکوکینتیک اپی روبیسین در محدوده دوز 60 تا 150 میلی گرم بر متر مربع خطی است و مدت زمان انفوزیون یا برنامه تجویز بر کلیرانس پلاسما تأثیری ندارد. پارامترهای فارماکوکینتیک اپی روبیسین به دنبال انفوزیون داخل وریدی 6 تا 10 دقیقه ای ELLENCE با دوزهای 60 تا 150 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به تومورهای جامد در جدول 4 نشان داده شده است. غلظت پلاسما به صورت سه فازی با میانگین نیمه عمر فازهای آلفا، بتا و گاما به ترتیب حدود 3 دقیقه، 2.5 ساعت و 33 ساعت کاهش یافت. جدول 4. خلاصه میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران سرطان های تومور جامد پیشرفته، عمدتاً در ریه با تومورهای جامد دریافت کننده ELLENCE داخل وریدی 60 تا 150 mg/m 2 دوز N=6 بیمار در هر سطح دوز (mg/m 2) C max در غلظت 1 دقیقه پلاسما در 1 دقیقه AUC ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما (µg∙h/mL) t 1/2 نیمه عمر فاز پایانی (ساعت) CL ترخیص کالا از گمرک پلاسما (L/hour) در مقابل حجم توزیع حالت پایدار (L/kg) 60 5.7 ± 1.6 1.6 ± 0.2 35.3 ± 9 65 ± 8 21 ± 2 75 5.3 ± 1.5 1.5 ± 1.7 ± 2.3 0.3 ± 2.3 11 ± 120 9.0 ± 3.5 3.4 ± 0.7 33.7 ± 4 65 ± 13 23 ± 7 150 9.3 ± 2.9 4.2 ± 0.8 31.1 ± 6 ± 69 ± 4 13 ± 13 مالش تزریق در 71 ± به سرعت و به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال اپی روبیسین به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، حدود 77٪ است و تحت تأثیر غلظت دارو قرار نمی گیرد. همچنین به نظر می رسد اپی روبیسین در گلبول های قرمز متمرکز است. غلظت خون کامل تقریباً دو برابر پلاسما است. متابولیسم Epirubicin به طور گسترده و سریع توسط کبد متابولیزه می شود و همچنین توسط سایر اندام ها و سلول ها از جمله گلبول های قرمز متابولیزه می شود. چهار مسیر اصلی متابولیک شناسایی شده است: (1) کاهش گروه کتو C-13 با تشکیل مشتق 13 (S) -dihydro، اپی روبیسینول. (2) ترکیب داروی بدون تغییر و اپی روبیسینول با اسید گلوکورونیک. (3) از دست دادن بخش آمینو قند از طریق فرآیند هیدرولیتیک با تشکیل آگلیکون های دوکسوروبیسین و دوکسوروبیسینول. و (4) از دست دادن بخش آمینو قند از طریق فرآیند ردوکس با تشکیل آگلیکون 7-دئوکسی-دوکسوروبیسین و آگلیکون 7-دئوکسی-دوکسوروبیسینول. اپی روبیسینول دارای فعالیت سیتوتوکسیک در شرایط آزمایشگاهی یک دهم اپی روبیسین است. از آنجایی که سطوح پلاسمایی اپی روبیسینول کمتر از داروی بدون تغییر است، بعید به نظر می‌رسد به غلظت‌های in vivo کافی برای سمیت سلولی برسند. هیچ فعالیت یا سمیت قابل توجهی برای سایر متابولیت ها گزارش نشده است. دفع اپی روبیسین و متابولیت های اصلی آن از طریق دفع صفراوی و به میزان کمتری از طریق دفع ادرار دفع می شوند. داده‌های تعادل جرم از 1 بیمار حدود 60٪ از کل دوز رادیواکتیو را در مدفوع (34٪) و ادرار (27٪) پیدا کردند. این داده‌ها با داده‌های 3 بیمار مبتلا به انسداد خارج کبدی و درناژ از راه پوست، که در آنها تقریباً 35٪ و 20٪ از دوز تجویز شده به ترتیب به عنوان اپی روبیسین یا متابولیت‌های اصلی آن در صفرا و ادرار در 4 روز پس از درمان بازیابی شد، مطابقت دارد. اثر سن تجزیه و تحلیل جمعیت داده‌های پلاسمایی 36 بیمار سرطانی (13 مرد و 23 زن، 20 تا 73 سال) نشان داد که سن بر پاکسازی پلاسمایی اپی‌روبیسین در بیماران زن تأثیر می‌گذارد. کلیرانس پلاسمایی پیش بینی شده برای یک بیمار زن 70 ساله حدود 35 درصد کمتر از یک بیمار زن 25 ساله بود. تعداد ناکافی از مردان بالای 50 سال در این مطالعه برای نتیجه‌گیری در مورد تغییرات مربوط به سن در کلیرنس در مردان وارد مطالعه شدند. اگرچه به نظر نمی رسد دوز شروع کمتر ELLENCE در بیماران زن مسن ضروری باشد و در کارآزمایی های بالینی مورد استفاده قرار نگرفته است، هنگامی که ELLENCE برای بیماران زن بالای 70 سال تجویز می شود، باید دقت خاصی در نظارت بر سمیت انجام شود. اثر جنسیت در بیماران بالای 50 سال، میانگین مقادیر کلیرانس در بیماران مرد و زن بالغ یکسان بود. کلیرانس اپی روبیسین در زنان مسن کاهش می یابد. اثر نژاد تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک اپی روبیسین ارزیابی نشده است. اثر اختلالات کبدی اپی روبیسین هم از طریق متابولیسم کبدی و هم از طریق دفع صفراوی از بین می رود و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی کلیرانس کاهش می یابد. در یک مطالعه در مورد تأثیر اختلال عملکرد کبد، بیماران مبتلا به تومورهای جامد در 3 گروه طبقه بندی شدند. بیماران گروه 1 (22=n) دارای سطوح سرمی AST (SGOT) بالاتر از حد بالای طبیعی (متوسط: 93 IU/L) و سطح طبیعی بیلی روبین سرم (متوسط: 0.5 میلی گرم در دسی لیتر) بودند و دوزهای ELLENCE از 12.5 تا 90 میلی گرم بر متر مربع به آنها داده شد. بیماران گروه 2 تغییراتی در هر دو AST سرم داشتند (متوسط: 175 IU/L) و سطوح بیلی روبین (متوسط: 2.7 mg/dL) و با دوز ELLENCE 25 mg/m2 (n=8) تحت درمان قرار گرفتند. فارماکوکینتیک آنها با بیمارانی با مقادیر AST و بیلی روبین طبیعی سرم مقایسه شد که دوزهای ELLENCE از 12.5 تا 120 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کردند. متوسط ​​کلیرانس پلاسمایی اپی روبیسین در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد در بیماران گروه 1 حدود 30 درصد و در بیماران گروه 2 تا 50 درصد کاهش یافته است. اثر نارسایی کلیوی هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک اپی روبیسین یا متابولیت اصلی آن، اپی روبیسینول، در بیماران با کراتینین سرم کمتر از 5 میلی گرم در دسی لیتر مشاهده نشده است. کاهش 50% در کلیرانس پلاسما در چهار بیمار با کراتینین سرم ≥ 5 میلی گرم در دسی لیتر گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران تحت دیالیز مورد مطالعه قرار نگرفته اند. اثر پاکلیتاکسل تجویز پاکلیتاکسل (175-225 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون 3 ساعته) بلافاصله قبل یا بعد از اپی روبیسین (90 میلی گرم بر متر مربع به صورت بولوس) باعث افزایش متغیر در مواجهه سیستمیک (میانگین AUC) اپی روبیسین از 5% تا 109% شد. در دوزهای مشابه اپی روبیسین و پاکلی تاکسل، میانگین AUC متابولیت های غیرفعال اپی روبیسین (اپی روبیسینول و 7-دئوکسی آگلیکون) به ترتیب 120٪ و 70٪ افزایش یافت، زمانی که پاکلیتاکسل بلافاصله پس از اپی روبیسین تجویز شد. اپی روبیسین هیچ تاثیری بر مواجهه با پاکلیتاکسل نداشت، چه قبل و چه بعد از پاکلیتاکسل تجویز شود. اثر دوستاکسل تجویز دوستاکسل (70 میلی گرم بر متر مربع به صورت انفوزیون 1 ساعته) بلافاصله قبل یا بعد از اپی روبیسین (90 میلی گرم بر متر مربع به صورت بولوس) تأثیری بر مواجهه سیستمیک (میانگین AUC) اپی روبیسین نداشت. با این حال، میانگین AUC اپی روبیسینول و 7-دئوکسی آگلیکون به ترتیب 22.5٪ و 95٪ افزایش یافت، زمانی که دوستاکسل بلافاصله پس از اپی روبیسین در مقایسه با اپی روبیسین به تنهایی تجویز شد. اپی روبیسین تاثیری بر مواجهه با دوستاکسل نداشت، چه قبل و چه بعد از دوستاکسل تجویز شود. اثر سایمتیدین مصرف همزمان سایمتیدین (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز از 5 روز قبل از شیمی درمانی) میانگین AUC اپی روبیسین (100 میلی گرم بر متر مربع) را 50 درصد افزایش داد و کلیرانس پلاسمایی آن را 30 درصد کاهش داد. داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P-450 هیچ ارزیابی سیستماتیک in vitro یا in vivo برای بررسی پتانسیل مهار یا القای ایزوآنزیم های اکسیداتیو سیتوکروم P-450 توسط اپی روبیسین انجام نشده است.