اپلرنون

HFrEF Post-MI: درمان را با 25 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. در صورت تحمل، حداکثر تا 50 میلی گرم یک بار در روز طی 4 هفته تیتر کنید. تنظیم دوز ممکن است بر اساس سطح پتاسیم مورد نیاز باشد. (2.1) پرفشاری خون: 50 میلی گرم یک بار در روز، به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون. برای پاسخ ناکافی، به 50 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. دوزهای بالاتر توصیه نمی شود. (2.2) برای همه بیماران: پتاسیم سرم را قبل از شروع مصرف قرص اپلرنون و پس از آن به صورت دوره ای اندازه گیری کنید. (2.3)

2.1 نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد درمان را با 25 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و به دوز توصیه شده 50 میلی گرم یک بار در روز، ترجیحاً در عرض 4 هفته طبق تحمل بیمار، تیتر کنید. پس از شروع درمان با اپلرنون، دوز را بر اساس سطح پتاسیم سرم مطابق جدول 1 تنظیم کنید. جدول 1. تنظیم دوز در نارسایی قلبی پتاسیم سرم پس از MI (mEq/L) تنظیم دوز <5.0 25 میلی گرم یک روز در میان تا 25 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز تا 50 میلی گرم یک بار در روز 5.0 تا 5.4 بدون تنظیم 5.5 تا 5.9 50 میلی گرم یک بار در روز تا 225 میلی گرم 50 میلی گرم یک بار در روز تا 22. mg یک روز در میان برای خودداری ≥6.0 خودداری کنید و با 25 میلی گرم یک روز در میان شروع کنید، زمانی که سطح پتاسیم به کمتر از 5.5 رسید. mEq/L 2.2 فشار خون بالا دوز اولیه توصیه شده قرص های اپلرنون 50 میلی گرم یک بار در روز تجویز می شود. اثر درمانی کامل قرص اپلرنون در عرض 4 هفته آشکار می شود. برای بیمارانی که پاسخ فشار خون ناکافی به 50 میلی گرم یک بار در روز دارند، دوز قرص اپلرنون را به 50 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. دوزهای بالاتر از قرص های اپلرنون توصیه نمی شود زیرا این قرص ها تأثیر بیشتری بر فشار خون 100 میلی گرم ندارند و با افزایش خطر هیپرکالمی مرتبط هستند. [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید].

2.3 مانیتورینگ توصیه شده پتاسیم سرم را قبل از شروع درمان با قرص اپلرنون، در هفته اول و یک ماه پس از شروع درمان یا تنظیم دوز اندازه گیری کنید. پس از آن پتاسیم سرم را به صورت دوره ای ارزیابی کنید. پتاسیم سرم و کراتینین سرم را در عرض 3 تا 7 روز از زمانی که بیمار یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​​​بازدارنده های ACE، مسدود کننده های آنژیوتانسین II یا ضد التهاب های غیر استروئیدی را شروع کرد، بررسی کنید.

2.4 تغییر دوز برای استفاده با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​در بیماران HFrEF پس از MI که یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​(مانند اریترومایسین، ساکویناویر، وراپامیل و فلوکونازول) دریافت می کنند، از 25 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکنید. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​دریافت می‌کنند، 25 میلی‌گرم یک بار در روز شروع شود. برای پاسخ ناکافی به فشار خون، دوز ممکن است تا حداکثر 25 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

قرص‌های 25 میلی‌گرمی: قرص‌های الماسی زرد روکش شده با لایه‌ای دو محدب، با علامت E1 در یک طرف و ساده در طرف دیگر. قرص‌های 50 میلی‌گرمی: قرص‌های الماسی زرد روکش‌شده با لایه‌ای دو محدب، با علامت E2 در یک طرف و ساده در طرف دیگر. قرص: 25 میلی گرم، 50 میلی گرم (3)

برای همه بیماران: پتاسیم سرم > 5.5 mEq/L در شروع (4) کلیرانس کراتینین ≤30 میلی لیتر در دقیقه (4) مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A (4، 7.1) برای درمان فشار خون بالا: دیابت نوع 2 با میکروآلبومینوری (4) کراتینین سرم > 2.0 میلی گرم در دسی لیتر در مردان، > 1.8 میلی گرم در دسی لیتر در زنان (4) کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه (4) استفاده همزمان از مکمل های پتاسیم یا مکمل های پتاسیم یا قرص های نگهدارنده پتاسیم، همه دیورتیک های حاوی پتاسیم هستند. در تمام بیماران مبتلا به: پتاسیم سرم > 5.5 میلی اکی والان در لیتر در شروع، کلیرانس کراتینین ≤30 میلی لیتر در دقیقه، یا تجویز همزمان مهارکننده های قوی CYP3A (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، نفازودون، ترولئاندومایسین، کلاریترومایسین، و ریفتونا). [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیماران تحت درمان با فشار خون بالا، قرص Eplerenone برای درمان فشار خون بالا در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با میکروآلبومینوری، کراتینین سرم > 2.0 میلی گرم در دسی لیتر در مردان یا > 1.8 میلی گرم در دسی لیتر در زنان، کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه، یا مصرف همزمان با مصرف همزمان مکمل پارنیوم منع مصرف دارد. دیورتیک ها (مانند آمیلورید، اسپیرونولاکتون یا تریامترن). [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.2)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرکالمی: بیماران مبتلا به دیابت کاهش عملکرد کلیه، پروتئینوری یا بیمارانی که ACE و ARBs، NSAID یا مهارکننده های CYP3A متوسط ​​مصرف می کنند در معرض خطر بیشتری هستند. سطح سرمی پتاسیم را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (5.1)

5.1 هیپرکالمی خطر هیپرکالمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، پروتئینوری، دیابت و افرادی که همزمان با ACEs، ARBs، NSAIDs و مهارکننده های CYP3A متوسط ​​درمان می شوند، بیشتر است. با انتخاب و نظارت صحیح بیمار، خطر هیپرکالمی را به حداقل برسانید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بیماران را از نظر ایجاد هیپرکالمی تا زمانی که اثر اپلرنون ثابت شود، تحت نظر بگیرید. بیمارانی که دچار هیپرکالمی (5.5 تا 5.9 mEq/L) می شوند، ممکن است درمان با اپلرنون را با تنظیم مناسب دوز ادامه دهند. کاهش دوز باعث کاهش سطح پتاسیم می شود. بیمارانی که از مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​استفاده می‌کنند و نمی‌توان از آنها اجتناب کرد، باید دوز اپلرنون را کاهش داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

مهارکننده‌های CYP3A: در بیماران پس از MI HFrEF، در صورت استفاده با مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​(مانند وراپامیل، اریترومایسین، ساکویناویر، فلوکونازول) از 25 میلی‌گرم یک بار در روز تجاوز نکنید. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، 25 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. برای پاسخ ناکافی به فشار خون، دوز ممکن است تا حداکثر 25 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. (2.4، 7.1، 12.3)

7.1 مهارکننده های CYP3A متابولیسم اپلرنون عمدتاً از طریق CYP3A انجام می شود. از اپلرنون با داروهایی که مهارکننده های قوی CYP3A هستند استفاده نکنید. [منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. در بیماران پس از MI HFrEF که یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​مصرف می کنند، از mg 25 یک بار در روز تجاوز نکنید. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که از یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​استفاده می کنند، 25 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. برای پاسخ ناکافی به فشار خون، دوز ممکن است تا حداکثر 25 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 مهارکننده‌های ACE و آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II خطر هیپرکالمی زمانی افزایش می‌یابد که eplerenone همراه با یک مهارکننده ACE و/یا یک ARB استفاده شود. نظارت دقیق بر پتاسیم سرم و عملکرد کلیه توصیه می شود، به ویژه در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه هستند، به عنوان مثال، افراد مسن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.3 لیتیوم مطالعه تداخل دارویی اپلرنون با لیتیوم انجام نشده است. سمیت لیتیوم در بیمارانی که لیتیوم را همزمان با دیورتیک ها و مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. در صورت مصرف همزمان اپلرنون با لیتیوم، سطح لیتیوم سرم باید مرتباً کنترل شود.

7.4 داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) مطالعه تداخل دارویی eplerenone با یک NSAID انجام نشده است. نشان داده شده است که تجویز سایر داروهای ضد فشار خون نگهدارنده پتاسیم همراه با NSAID باعث کاهش اثر کاهنده فشار خون در برخی از بیماران و ایجاد هیپرکالمی شدید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه می شود. بنابراین، در صورت استفاده همزمان از اپلرنون و NSAID، فشار خون و سطح پتاسیم سرم را کنترل کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] HFrEF بعد از MI: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (> 2 درصد و بیشتر از دارونما): هیپرکالمی و افزایش کراتینین. (6.1) فشار خون بالا: در مطالعات بالینی، عوارض جانبی با eplerenone غیر معمول بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Accord Healthcare Inc به شماره 1-866-941-7875 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد در EPHESUS، ایمنی در 3307 بیمار تحت درمان با eplerenone و 3301 بیمار تحت درمان با دارونما ارزیابی شد. بروز کلی عوارض جانبی گزارش شده با اپلرنون (78.9%) مشابه دارونما (79.5%) بود. عوارض جانبی بدون در نظر گرفتن سن، جنسیت یا نژاد با نرخ مشابهی رخ داده است. بیماران درمان را به دلیل یک عارضه جانبی با نرخ های مشابه در هر دو گروه درمان قطع کردند (4.4% اپلرنون در مقابل 4.3% دارونما)، که شایع ترین دلایل قطع آن هیپرکالمی، MI و عملکرد غیرطبیعی کلیه بود. عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با اپلرنون بیشتر از دارونما رخ داد، هیپرکالمی بود (3.4٪ در مقابل. 2.0٪ و افزایش کراتینین (2.4٪ در مقابل 1.5٪). قطع مصرف به دلیل هیپرکالمی یا عملکرد غیرطبیعی کلیه در هر دو گروه کمتر از 1.0 درصد بود. فشار خون بالا Eplerenone از نظر ایمنی در 3091 بیمار تحت درمان برای فشار خون بالا ارزیابی شده است. در مجموع 690 بیمار به مدت بیش از 6 ماه و 106 بیمار به مدت بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعات کنترل شده با دارونما، میزان کلی عوارض جانبی 47٪ با اپلرنون و 45٪ با دارونما بود. عوارض جانبی بدون در نظر گرفتن سن، جنسیت یا نژاد با نرخ مشابهی رخ داده است. درمان به دلیل یک عارضه جانبی در 3٪ از بیماران تحت درمان با eplerenone و 3٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، متوقف شد. شایع ترین دلایل قطع داروی eplerenone سردرد، سرگیجه، آنژین صدری/MI و افزایش GGT بود. ژنیکوماستی و خونریزی غیرطبیعی واژینال با اپلرنون گزارش شد اما با دارونما گزارش نشد. این میزان با افزایش مدت درمان افزایش یافت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید eplerenone شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پوست: آنژیوادم، راش 6.3 یافته های تست آزمایشگاهی بالینی نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد کراتینین: افزایش بیش از 0.5 میلی گرم در دسی لیتر برای 6.5٪ از بیمارانی که eplerenone و 4.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما تجویز کردند، گزارش شد. پتاسیم: در EPHESUS [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، فراوانی بیماران با تغییرات پتاسیم (<3.5 mEq/L یا >5.5 mEq/L یا ≥6.0 mEq/L) در مقایسه با دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. هیپوکالمی (<3.5 mEq/L) یا هیپرکالمی (>5.5 یا ≥6.0 mEq/L) در EPHESUS Potassium (mEq/L) Eplerenone (N=3251) n(٪) دارونما (N=3237) n(٪) n(%) (3.5 > 271.8) 508 (15.6) 363 (11.2) ≥6.0 180 (5.5) 126 (3.9) نرخ هایپرکالمی با کاهش عملکرد کلیه افزایش یافت. جدول 3. نرخ هایپرکالمی (> 5.5 میلی اکیوالان در لیتر) در EPHESUS بر اساس پاکسازی کراتینین پایه * * با استفاده از فرمول Cockroft-Gault تخمین زده شده است. پاکسازی کراتینین پایه Eplerenone (N = 508) n (%) دارونما (N = 363) n (%) ≤30 میلی لیتر در دقیقه 160 (32) 82 (23) 31 تا 50 میلی لیتر در دقیقه 122 (24) 46 (13) 51 میلی لیتر در دقیقه (38) 51 تا 7 دقیقه > 70 میلی لیتر در دقیقه 56 (11) 32 (9) میزان هیپرکالمی در EPHESUS در گروه تحت درمان با eplerenone در مقابل. دارونما در بیماران مبتلا به پروتئینوری (16% در مقابل 11%)، دیابت (18% در مقابل 13%) یا هر دو (26% در مقابل 16%) افزایش یافت. پرفشاری خون پتاسیم: در مطالعات با دوز ثابت کنترل شده با دارونما، میانگین افزایش پتاسیم سرم وابسته به دوز بود و در جدول 4 همراه با فراوانی مقادیر >5.5 میلی اکیوالان در لیتر نشان داده شده است. جدول 4. افزایش پتاسیم سرم در مطالعات پرفشاری خون با دوز ثابت و کنترل شده با دارونما از Eplerenone میانگین افزایش mEq/L % > 5.5 mEq/L دوز روزانه n دارونما 194 0 1 25 97 0.08 0 50101032409 1

هیچ موردی از مصرف بیش از حد اپلرنون در انسان گزارش نشده است. کشندگی در موش‌ها، موش‌ها یا سگ‌ها پس از دوزهای خوراکی منفرد مشاهده نشد که Cmax حداقل 25 برابر بیشتر از انسان‌هایی که 100 میلی‌گرم در روز eplerenone دریافت می‌کردند. سگ‌ها استفراغ، ترشح بزاق و لرزش را در Cmax 41 برابر Cmax درمانی انسان نشان دادند و در مواجهه‌های بالاتر به آرام‌بخشی و تشنج می‌رفتند. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد در انسان افت فشار خون یا هیپرکالمی پیش بینی می شود. Eplerenone را نمی توان با همودیالیز خارج کرد. نشان داده شده است که Eplerenone به طور گسترده به زغال چوب متصل می شود. اگر افت فشار خون علامت دار رخ دهد، درمان حمایتی باید انجام شود. اگر هیپرکالمی ایجاد شود، درمان استاندارد باید شروع شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های مورد منتشر شده در مورد استفاده از eplerenone در دوران بارداری برای اثبات خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیچ گونه اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد وقتی که eplerenone در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها در مواجهه 32 و 31 بار، به ترتیب قرار گرفتن در معرض انسان با دوز درمانی 100 میلی گرم در روز، تجویز شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. زنان باردار مبتلا به نارسایی قلبی در معرض خطر بیشتری برای زایمان زودرس هستند. حجم سکته مغزی و ضربان قلب در دوران بارداری افزایش می یابد و برون ده قلبی را افزایش می دهد، به ویژه در سه ماهه اول. طبقه بندی بالینی بیماری قلبی ممکن است با بارداری بدتر شود و منجر به مرگ مادر شود. بیماران باردار را از نظر بی‌ثباتی نارسایی قلبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در موش‌ها و 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش‌ها (به ترتیب تا 32 و 31 برابر AUC انسان برای دوز درمانی 100 میلی‌گرم در روز) در طول تجویز ارگانوژن انجام شد. هیچ اثر تراتوژنی در موش یا خرگوش مشاهده نشد، اگرچه کاهش وزن جنین موش مشاهده شد، و کاهش وزن بدن در خرگوش های مادر و افزایش تحلیل جنین خرگوش و از دست دادن پس از لانه گزینی در بالاترین دوزهای تجویز شده مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی اپلرنون تجویز شدند. کاهش وزن توله‌ها از بدو تولد با mg/kg 1000 مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعات انسانی در مورد اینکه آیا eplerenone در شیر انسان وجود دارد یا بر روی نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند یا بر تولید شیر تأثیر دارد، در دسترس نیست. Eplerenone در شیر موش های شیرده وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری بر اساس داده های حیوانی، استفاده از eplerenone ممکن است باروری مردان را به خطر بیندازد. در موش های بالغ، باروری نر با قرار گرفتن در معرض اپلرنون 17 برابر دوز درمانی 100 میلی گرم در روز انسان کاهش یافت. برگشت پذیری اثرات ارزیابی نشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی eplerenone برای درمان فشار خون بالا در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک مطالعه 10 هفته ای بر روی 304 بیمار کودکان مبتلا به فشار خون 4 تا 16 ساله که با اپلرنون تا 100 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، دوزهایی که قرار گرفتن در معرض آنها مشابه بزرگسالان بود، افلرنون به طور موثر فشار خون را کاهش نداد. در این مطالعه و در یک مطالعه ایمنی 1 ساله کودکان در 149 بیمار (محدوده سنی 5 تا 17 سال)، بروز عوارض جانبی گزارش شده مشابه بزرگسالان بود. Eplerenone برای درمان فشار خون بالا در کودکان کمتر از 4 سال مورد مطالعه قرار نگرفت زیرا مطالعه در بیماران اطفال مسن اثربخشی را نشان نداد. ایمنی و اثربخشی eplerenone در کودکان مبتلا به نارسایی قلبی ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد از کل تعداد بیماران در EPHESUS، 3340 (50٪) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 1326 (20٪) 75 سال و بیشتر بودند. به نظر نمی رسد که بیماران بالای 75 سال از استفاده از eplerenone سودی ببرند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوتی در بروز کلی عوارض جانبی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. با این حال، به دلیل کاهش ترخیص کالا از گمرک کراتینین مربوط به سن، بروز هیپرکالمی مستند شده در آزمایشگاه در بیماران 65 سال و بالاتر افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پرفشاری خون از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی فشار خون بالای اپلرنون، 1123 نفر (23%) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 212 نفر (4%) 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و افراد جوان مشاهده نشد، اما به دلیل کاهش ترخیص کالا از گمرک کراتین مرتبط با سن، ممکن است خطر هیپرکالمی افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های مورد منتشر شده در مورد استفاده از اپلرنون در دوران بارداری برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیچ گونه اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد وقتی که eplerenone در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها در مواجهه 32 و 31 بار، به ترتیب قرار گرفتن در معرض انسان با دوز درمانی 100 میلی گرم در روز، تجویز شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. زنان باردار مبتلا به نارسایی قلبی در معرض خطر بیشتری برای زایمان زودرس هستند. حجم سکته مغزی و ضربان قلب در دوران بارداری افزایش می یابد و برون ده قلبی را افزایش می دهد، به ویژه در سه ماهه اول. طبقه بندی بالینی بیماری قلبی ممکن است با بارداری بدتر شود و منجر به مرگ مادر شود. بیماران باردار را از نظر بی‌ثباتی نارسایی قلبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در موش‌ها و 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش‌ها (به ترتیب تا 32 و 31 برابر AUC انسان برای دوز درمانی 100 میلی‌گرم در روز) در طول تجویز ارگانوژن انجام شد. هیچ اثر تراتوژنی در موش یا خرگوش مشاهده نشد، اگرچه کاهش وزن جنین موش مشاهده شد، و کاهش وزن بدن در خرگوش های مادر و افزایش تحلیل جنین خرگوش و از دست دادن پس از لانه گزینی در بالاترین دوزهای تجویز شده مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی اپلرنون تجویز شدند. کاهش وزن توله‌ها از بدو تولد با mg/kg 1000 مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعات انسانی در مورد اینکه آیا eplerenone در شیر انسان وجود دارد یا بر روی نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند یا بر تولید شیر تأثیر دارد، در دسترس نیست. Eplerenone در شیر موش های شیرده وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری بر اساس داده های حیوانی، استفاده از eplerenone ممکن است باروری مردان را به خطر بیندازد. در موش های بالغ، باروری نر با قرار گرفتن در معرض اپلرنون 17 برابر دوز درمانی 100 میلی گرم در روز انسان کاهش یافت. برگشت پذیری اثرات ارزیابی نشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی اپلرنون برای درمان فشار خون بالا در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک مطالعه 10 هفته ای بر روی 304 بیمار کودکان مبتلا به فشار خون 4 تا 16 ساله که با اپلرنون تا 100 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، دوزهایی که قرار گرفتن در معرض آنها مشابه بزرگسالان بود، افلرنون به طور موثر فشار خون را کاهش نداد. در این مطالعه و در یک مطالعه ایمنی 1 ساله کودکان در 149 بیمار (محدوده سنی 5 تا 17 سال)، بروز عوارض جانبی گزارش شده مشابه بزرگسالان بود. Eplerenone برای درمان فشار خون بالا در کودکان کمتر از 4 سال مورد مطالعه قرار نگرفت زیرا مطالعه در بیماران اطفال مسن اثربخشی را نشان نداد. ایمنی و اثربخشی eplerenone در کودکان مبتلا به نارسایی قلبی ثابت نشده است.

نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد از کل تعداد بیماران در EPHESUS، 3340 (50٪) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 1326 (20٪) 75 سال و بیشتر بودند. به نظر نمی رسد که بیماران بالای 75 سال از استفاده از eplerenone سودی ببرند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوتی در بروز کلی عوارض جانبی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. با این حال، به دلیل کاهش ترخیص کالا از گمرک کراتینین مربوط به سن، بروز هیپرکالمی مستند شده در آزمایشگاه در بیماران 65 سال و بالاتر افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پرفشاری خون از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی فشار خون بالای اپلرنون، 1123 نفر (23%) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 212 نفر (4%) 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و افراد جوان مشاهده نشد، اما به دلیل کاهش ترخیص کالا از گمرک کراتین مرتبط با سن، ممکن است خطر هیپرکالمی افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

قرص Eplerenone حاوی eplerenone است که مسدود کننده آلدوسترون در گیرنده معدنی کورتیکوئید است. Eplerenone از نظر شیمیایی به عنوان اسید Pregn-4-ene-7،21-دی کربوکسیلیک، 9،11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-، γ-لاکتون، متیل استر، (7α،11α،17α)- توصیف می شود. فرمول تجربی آن C 24 H 30 O 6 است و وزن مولکولی آن 414.50 است. فرمول ساختاری eplerenone در زیر نشان داده شده است: Eplerenone یک پودر کریستالی بی بو و سفید تا مایل به سفید است. بسیار کمی در آب محلول است و حلالیت آن اساساً مستقل از pH است. ضریب تقسیم اکتانول/آب eplerenone تقریباً 7.1 در pH 7.0 است. قرص Eplerenone برای تجویز خوراکی حاوی 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم eplerenone و مواد غیر فعال زیر است: لاکتوز مونوهیدرات، سلولز میکروکریستالی، سدیم کراسکارملوز، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، تالک خالص، استئارات منیزیم، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول، پلی سوربات 80، اکسید آهن زرد و اکسید آهن قرمز. ساختار شیمیایی

Eplerenone به گیرنده مینرالوکورتیکوئید متصل می شود و اتصال آلدوسترون، جزء سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) را مسدود می کند. سنتز آلدوسترون، که عمدتا در غده فوق کلیوی اتفاق می افتد، توسط عوامل متعددی از جمله آنژیوتانسین II و واسطه های غیر RAAS مانند هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) و پتاسیم تعدیل می شود. آلدوسترون به گیرنده های معدنی کورتیکوئید در هر دو بافت اپیتلیال (مانند کلیه) و غیر اپیتلیال (مانند قلب، عروق خونی و مغز) متصل می شود و فشار خون را از طریق القای بازجذب سدیم و احتمالا مکانیسم های دیگر افزایش می دهد. نشان داده شده است که اپلرنون باعث افزایش مداوم رنین پلاسما و آلدوسترون سرم می شود که با مهار بازخورد تنظیمی منفی آلدوسترون بر ترشح رنین سازگار است. افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش آلدوسترون در نتیجه بر اثرات اپلرنون غلبه نمی کند. Eplerenone به طور انتخابی به گیرنده های مینرالوکورتیکوئیدی انسانی نسبت به اتصال آن به گیرنده های گلوکوکورتیکوئیدی نوترکیب انسانی، پروژسترون و آندروژن متصل می شود.

12.2 فارماکودینامیک هیچ تغییر قابل توجهی در میانگین ضربان قلب در بین بیماران تحت درمان با eplerenone در مطالعات بالینی ترکیبی وجود نداشت. هیچ اثر ثابتی از eplerenone بر ضربان قلب، مدت QRS، یا فاصله PR یا QT در 147 فرد عادی که از نظر تغییرات الکتروکاردیوگرافی در طی مطالعات فارماکوکینتیک مورد ارزیابی قرار گرفتند، مشاهده نشد.

جهش زایی، اختلال در باروری Eplerenone در مجموعه ای از سنجش ها از جمله جهش زایی باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی غیر ژنوتوکسیک بود (آزمون ایمز در سالمونلا گونه ها و E. coli)، جهش‌زایی سلولی پستانداران در شرایط آزمایشگاهی (سلول‌های لنفوم موش)، انحراف کروموزومی آزمایشگاهی (سلول‌های تخمدان همستر چینی)، تشکیل میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در داخل بدن، و سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده در داخل بدن/ex vivo در کبد موش صحرایی. هیچ پاسخ تومور مرتبط با دارو در موش‌های هتروزیگوت با کمبود P53 هنگامی که به مدت 6 ماه در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفتند، وجود نداشت (قرار گرفتن در معرض AUC سیستمیک تا 9 برابر در انسان‌هایی که دوز درمانی 100 میلی‌گرم در روز را دریافت می‌کردند). افزایش معنی‌دار آماری در تومورهای خوش‌خیم تیروئید پس از 2 سال در موش‌های نر و ماده با تجویز 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (بالاترین دوز آزمایش‌شده) و در موش‌های نر تنها با دوز 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. این دوزها قرار گرفتن در معرض AUC سیستمیک را تقریباً 2 تا 12 برابر بیشتر از میانگین قرار گرفتن در معرض درمانی انسان در 100 میلی گرم در روز ارائه می دهند. تجویز مکرر دوز آپلرنون به موش صحرایی باعث افزایش کونژوگاسیون کبدی و پاکسازی تیروکسین می شود که منجر به افزایش سطح TSH توسط مکانیسم جبرانی می شود. داروهایی که تومورهای تیروئید را با این مکانیسم مخصوص جوندگان ایجاد کرده اند، تأثیر مشابهی در انسان نشان نداده اند. موش‌های نر تحت درمان با 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 10 هفته (AUC 17 برابر دوز درمانی انسانی 100 میلی‌گرم در روز) وزن وزیکول‌های منی و اپیدیدیمیدها کاهش یافته و باروری اندکی کاهش یافته است. سگ هایی که اپلرنون را با دوزهای 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (AUC 5 برابر دوز درمانی انسانی 100 میلی گرم در روز) تجویز کردند، آتروفی پروستات وابسته به دوز داشتند. آتروفی پروستات پس از درمان روزانه به مدت 1 سال با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قابل برگشت بود. سگ های مبتلا به آتروفی پروستات هیچ کاهشی در میل جنسی، عملکرد جنسی یا کیفیت مایع منی نشان ندادند. وزن بیضه و بافت شناسی توسط eplerenone در هیچ گونه حیوان آزمایشی در هر دوز تحت تأثیر قرار نگرفت.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار به بیمارانی که قرص های اپلرنون دریافت می کنند توصیه کنید: بدون مشورت با پزشک تجویز کننده از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم استفاده نکنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر دچار سرگیجه، اسهال، استفراغ، ضربان قلب سریع یا نامنظم، ادم اندام تحتانی یا مشکل در تنفس شدند، با پزشک خود تماس بگیرند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].