اپلونترسن

WAINUA برای درمان پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در بزرگسالان نشان داده شده است. WAINUA یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس هدایت شده با ترانس تیرتین است که برای درمان پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

• دوز توصیه شده WAINUA 45 میلی گرم است که با تزریق زیر جلدی یک بار در ماه تجویز می شود. (2.1)
• WAINUA را در ناحیه شکم یا بالای ران تزریق کنید. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقب تزریق را انجام دهد، می توان از پشت بازو استفاده کرد. (2.2)
• سرنگ از پیش پر شده باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده WAINUA 45 میلی گرم است که با تزریق زیر جلدی یک بار در ماه تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده WAINUA را در اسرع وقت پس از فراموش کردن دوز تجویز کنید. دوز را در فواصل ماهانه از تاریخ آخرین دوز تجویز شده از سر بگیرید.

2.2 دستورالعمل های تجویز عمومی هر خود تزریق کننده و سرنگ از پیش پر شده حاوی یک دوز WAINUA است. قبل از تجویز اتوانژکتور یا سرنگ از پیش پر شده:

• اگر WAINUA افتاده یا آسیب دیده است، به نظر می رسد دستکاری شده است، یا اگر تاریخ انقضا گذشته است، از آن استفاده نکنید.
• WAINUA را 30 دقیقه قبل از تزریق از یخچال خارج کنید تا به دمای اتاق برسد. از روش های دیگر گرم کردن استفاده نکنید.
• قبل از استفاده، WAINUA را به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید بی رنگ تا زرد به نظر برسد. در صورت مشاهده کدر شدن، ذرات معلق یا تغییر رنگ از آن استفاده نکنید. برای ارائه دوز 45 میلی گرمی WAINUA، کل محتویات یک خود تزریق کننده یا سرنگ از پیش پر شده را به عنوان تزریق زیر جلدی در قسمت فوقانی ران یا شکم تجویز کنید. اگر یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقبت کننده تزریق را انجام دهد، می توان از پشت بازو به عنوان محل تزریق نیز استفاده کرد. WAINUA را در ناحیه 2 اینچ (5 سانتی متر) اطراف ناف یا در مناطقی که پوست قرمز، گرم، حساس، کبود، پوسته پوسته یا سفت است تزریق نکنید. با هر تزریق محل تزریق را بچرخانید.

2.3 دستورالعمل های تجویز WAINUA Autoinjector اتوانژکتور برای تجویز خود توسط بیماران یا تجویز توسط مراقبان در نظر گرفته شده است. قبل از شروع، به بیماران و/یا مراقبان خود در مورد تهیه و تجویز صحیح خود تزریق کننده WAINUA آموزش دهید [دستورالعمل های استفاده را ببینید].

2.4 دستورالعمل های تجویزی برای سرنگ از پیش پر شده WAINUA (فقط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی) سرنگ از پیش پر شده باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. برای شناسایی اجزای سرنگ از پیش پر شده برای استفاده در مراحل تجویز، به شکل 1 مراجعه کنید. تا زمانی که برای تزریق WAINUA آماده نشده اید، پوشش سوزن را بردارید. برای جلوگیری از فعال شدن زودهنگام محافظ سوزن، گیره های فعال کننده محافظ سوزن را لمس نکنید. شکل 1: مراحل مدیریت اجزای سرنگ از پیش پر شده WAINUA مرحله 1 سرنگ از پیش پر شده را از سینی آن خارج کنید. بدنه سرنگ را نگه دارید و با کشیدن مستقیم درپوش سوزن را بردارید. خلاصه نویسی نکنید. در صورت وجود حباب های کوچک هوا، آنها را قبل از تجویز دفع نکنید. مرحله 2 محل تزریق را انتخاب کنید (یعنی پشت بازو، بالای ران یا شکم). به آرامی پوست را نیشگون بگیرید و سوزن را به صورت زیر جلدی با زاویه تقریباً 45 درجه در محل تزریق انتخابی وارد کنید. مرحله 3 هنگامی که کل دوز تزریق شد، دستگاه ایمنی سوزن راه اندازی می شود. همانطور که پیستون را رها می کنید، سوزن به طور خودکار از پوست کشیده می شود و به داخل دستگاه می رود. کل سوزن توسط محافظ سوزن پوشانده می شود. شکل_1

تزریق: 45 میلی‌گرم/0.8 میلی‌لیتر اپلونترسن به‌عنوان محلول شفاف و بی‌رنگ متمایل به زرد که در یک دوز خودکار یا یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز موجود است. تزریق:

• 45 میلی گرم در 0.8 میلی لیتر در اتوانژکتور تک دوز. (3)
• 45 میلی‌گرم/0.8 میلی‌لیتر در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده: مکمل با مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A. اگر علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A رخ داد به چشم پزشک مراجعه کنید. (5.1)

5.1 کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده درمان WAINUA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. برای بیمارانی که WAINUA مصرف می کنند، مکمل در مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A توصیه می شود. دوزهای بالاتر از مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A نباید برای دستیابی به سطوح طبیعی ویتامین A سرم در طول درمان با WAINUA تجویز شود، زیرا سطح ویتامین A سرم منعکس کننده کل ویتامین A در بدن نیست. در صورت بروز علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A (مانند شب کوری، خشکی چشم) بیماران باید به چشم پزشک ارجاع داده شوند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (که در حداقل 9 درصد از بیماران تحت درمان با WAINUA رخ داد) کاهش ویتامین A و استفراغ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی WAINUA را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، در مجموع 144 بیمار مبتلا به پلی نوروپاتی ناشی از آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین (HATTR آمیلوئیدوز) به WAINUA تقسیم شدند و حداقل یک دوز WAINUA دریافت کردند. از این تعداد، 141 بیمار حداقل 6 ماه و 107 بیمار حداقل 12 ماه درمان دریافت کردند. میانگین مدت درمان 15 ماه (محدوده: 1.9 تا 19.4 ماه) بود. میانگین سنی بیماران در ابتدا 52 سال و 69 درصد از بیماران مرد بودند. هفتاد و هشت درصد از بیماران تحت درمان با WAINUA سفیدپوست، 15 درصد آسیایی، 4 درصد سیاه پوست، 2 درصد به عنوان سایر نژادها و کمتر از 1 درصد از نژادهای متعدد بودند. پنجاه و نه درصد از بیماران نوع Val30Met در ژن transthyretin داشتند. بقیه بیماران یکی از 19 نوع دیگر را داشتند. در ابتدا، 80 درصد از بیماران در مرحله 1 بیماری و 20 درصد در مرحله 2 با میانگین مدت زمان تشخیص پلی نوروپاتی 47 ماه بودند. میانگین مدت زمان شروع علائم پلی نوروپاتی 68 ماه بود. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با WAINUA در مطالعه 1 رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با WAINUA (مطالعه 1) واکنش نامطلوب WAINUA N=144٪ ویتامین A کاهش یافته ویتامین A کاهش یافته شامل کمبود ویتامین A و کاهش ویتامین A است. 15 استفراغ 9 پروتئینوری 8 واکنش های محل تزریق واکنش های محل تزریق شامل اریتم، درد و خارش است. 7 تاری دید 6 آب مروارید 6 سه واکنش جانبی جدی بلوک قلبی دهلیزی بطنی (AV) (2٪) در بیماران تحت درمان با WAINUA رخ داد، از جمله 1 مورد بلوک کامل AV. تست های آزمایشگاهی کاهش ویتامین A در مطالعه 1، به بیماران دستور داده شد که مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A را مصرف کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تمام بیماران تحت درمان با WAINUA در ابتدا سطح ویتامین A نرمال داشتند، 95 درصد از بیماران در طول مطالعه سطح ویتامین A پایینی داشتند. در برخی موارد، کاهش سطح ویتامین A به عنوان یک واکنش نامطلوب گزارش شد.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد مصرف WAINUA در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات ناشی از مصرف دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب را اطلاع دهد. درمان WAINUA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود و مکمل ویتامین A برای بیمارانی که WAINUA مصرف می کنند توصیه می شود. ویتامین A برای رشد طبیعی جنین ضروری است. با این حال، سطوح بیش از حد ویتامین A با اثرات نامطلوب رشد همراه است. اثر مکمل ویتامین A بر روی جنین در شرایط کاهش TTR سرم مادر ناشی از تجویز WAINUA ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. هنگامی که اپلونترسن یا جانشین مخصوص موش قبل از جفت گیری و ادامه در سراسر اندام زایی به موش ها داده شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی تجویز زیر جلدی اپلونترسن (0، 5، 25، یا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا یک جانشین مخصوص موش (25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به موش‌های نر و ماده به صورت هفتگی قبل و در طول جفت‌گیری و تجویز یک روز در میان در ماده‌ها در طول دوره ارگانوژنز ادامه یافت، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اپلونترسن در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به WAINUA و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از WAINUA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 44 (31٪) بیمار 65 تا 74 سال سن داشتند و 8 بیمار (5.6٪) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] ≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. WAINUA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤1 x ULN و AST > 1 x ULN، یا بیلی روبین کل > 1.0 تا 1.5 x ULN و هر AST) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. WAINUA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مطالعه نشده است.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف WAINUA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را اطلاع دهد. درمان WAINUA منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود و مکمل ویتامین A برای بیمارانی که WAINUA مصرف می کنند توصیه می شود. ویتامین A برای رشد طبیعی جنین ضروری است. با این حال، سطوح بیش از حد ویتامین A با اثرات نامطلوب رشد همراه است. اثر مکمل ویتامین A بر روی جنین در شرایط کاهش TTR سرم مادر ناشی از تجویز WAINUA ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. هنگامی که اپلونترسن یا جانشین مخصوص موش قبل از جفت گیری و ادامه در سراسر اندام زایی به موش ها داده شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی تجویز زیر جلدی اپلونترسن (0، 5، 25، یا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا یک جانشین مخصوص موش (25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به موش‌های نر و ماده به صورت هفتگی قبل و در طول جفت‌گیری و تجویز یک روز در میان در ماده‌ها در طول دوره ارگانوژنز ادامه یافت، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین نداشت.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 44 (31٪) بیمار 65 تا 74 سال سن داشتند و 8 بیمار (5.6٪) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

Eplontersen یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس هدایت شده توسط ترانس تیرتین (ASO) است که به صورت کووالانسی به یک لیگاند حاوی سه باقیمانده N-استیل گالاکتوزامین (GalNAc) متصل می شود تا انتقال ASO به سلول های کبدی را امکان پذیر کند. WAINUA حاوی سدیم eplontersen به عنوان ماده فعال است. سدیم اپلونترسن یک جامد سفید تا زرد است و آزادانه در آب و در بافر فسفات محلول است. فرمول مولکولی سدیم اپلونترسن C 296 H 417 N 77 O 156 P 20 S 13 Na 20 و وزن مولکولی آن 9046.1 دالتون است. نام شیمیایی اپلونترسن سدیم DNA است. d([2'-O-(2-متوکسی اتیل)]m5rU-sp-[2'-O-(2-متوکسی اتیل)]m5rC-[2'-O-(2-متوکسی اتیل)]m 5rU-[2'-O-(2-methoxyethyl)]m5rU-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rG-G-sp-T-sp-T-sp-A-sp-m5C-sp- A-sp-T-sp-G-sp-A-sp-A-sp-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rA-[2'-O-(2-methoxyethyl)]m5rU-[2'-O- (2-متوکسی اتیل)]m5rC-sp-[2'-O-(2-متوکسی اتیل)]m5rC-sp-[2'-O-(2-متوکسی اتیل)]m5rC)، 5'-[26-[[2-(استیلامینو)-2-دئوکسی-β-D-گالاکتوپیرانوزیل]اکسی]-14،14-بیس[[3-[[6-[[2-(استیلامینو)-2-دئوکسی-β- D-galactopyranosyl]oxy]hexyl]amino]-3-oxopropoxy]methyl]-8،12،19-trioxo-16-oxa-7،13،20-triazahexacos-1-yl هیدروژن فسفات]، نمک سدیم (1:20). ساختار اپلونترسن سدیم در زیر ارائه شده است: WAINUA یک محلول آبی استریل، بدون مواد نگهدارنده و برای تزریق زیر جلدی است که در یک دوز خودکار یا سرنگ از پیش پر شده با یک دوز عرضه می شود. هر دوز حاوی 45 میلی گرم اپلونترسن (معادل 47 میلی گرم اپلونترسن سدیم) در 0.8 میلی لیتر محلول است. محلول همچنین حاوی 0.868 میلی گرم فسفات سدیم دوبازیک، بی آب (عامل بافر) است. 0.238 میلی گرم فسفات سدیم مونوبازیک، دی هیدرات (عامل بافر)؛ 4.2 میلی گرم کلرید سدیم (تغییر کننده تونیکی)؛ آب برای تزریق؛ و ممکن است شامل اسید هیدروکلریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH بین 6.9 - 7.9 باشد. هر دوز تزریقی WAINUA حاوی کمتر از 5 میلی گرم سدیم و کمتر از 5 میلی گرم فسفر است. ساختار_شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Eplontersen یک مزدوج الیگونوکلئوتید ضد حس-GalNAc است که از طریق اتصال به mRNA TTR باعث تخریب mRNA ژن TTR جهش یافته و نوع وحشی می شود که منجر به کاهش پروتئین TTR سرم و رسوبات پروتئین TTR در بافت ها می شود.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، به دنبال تجویز دوز توصیه شده WAINUA هر 4 هفته به بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز hATTR، کاهش سطح TTR سرم در اولین ارزیابی مشاهده شد و میانگین TTR سرم (کمترین مربع) در هفته 3815 به میزان 3815 درصد کاهش یافت. کاهش TTR مشابهی در بین زیر گروه‌ها از جمله وضعیت نوع Val30Met، وزن بدن، جنس، سن یا نژاد مشاهده شد. Eplontersen همچنین میانگین ویتامین A سرم حالت پایدار را تا هفته 37 تا 71 درصد کاهش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای WAINUA، طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک (PK) WAINUA پس از تجویز زیر جلدی دوزهای منفرد و چندگانه (هر 4 هفته یک بار) در افراد سالم و دوزهای متعدد (هر 4 هفته یک بار) در بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز hATTR مورد ارزیابی قرار گرفت. Eplontersen C max و AUC پس از دوزهای زیر جلدی منفرد از 45 تا 120 میلی گرم (یعنی 1 تا 2.7 برابر دوز توصیه شده) در داوطلبان سالم افزایش کمی بیشتر از متناسب با دوز نشان دادند. برآورد جمعیت (میانگین ± SD) حداکثر غلظت حالت پایدار (Cmax)، و سطح زیر منحنی (AUC τ) به ترتیب ng/ml 152 ± 283 و ng/ml 689 ± 2190 بود که به دنبال دوز 45 میلی گرم ماهانه در بیماران مبتلا به hATTR amyloidosis بود. در دوزهای مکرر (هر 4 هفته یک بار) تجمع اپلونترسن C max و AUC مشاهده نشد. جذب پس از تزریق زیر جلدی، بر اساس برآورد جمعیت، اپلونترسن با زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 2 ساعت جذب می شود. توزیع انتظار می رود که اپلونترسن پس از تزریق زیر جلدی عمدتاً در قشر کبد و کلیه توزیع شود. Eplontersen در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی (بیش از 98٪) متصل می شود. تخمین جمعیت برای حجم مرکزی ظاهری توزیع 12 لیتر و حجم ظاهری توزیع محیطی 11100 لیتر است. حذف نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 3 هفته است. متابولیسم Eplontersen توسط اندو و اگزونوکلئازها به قطعات الیگونوکلئوتیدی کوتاه با اندازه های مختلف در کبد متابولیزه می شود. دفع میانگین کسر ASO تغییر نیافته دفع شده در ادرار کمتر از 1% دوز تجویز شده در 24 ساعت بود. جمعیت های خاص، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک جمعیت تفاوت معنی داری از نظر بالینی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک اپلونترسن بر اساس سن، وزن بدن، جنس، نژاد، وضعیت نوع Val30Met، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط (eGFR≥30 تا 2.7 میلی لیتر کمتر از 2.7 میلی لیتر) نشان نداد. اختلال (بیلی روبین کل ≤1 x ULN و AST > 1 x ULN، یا کل بیلی روبین > 1.0 تا 1.5 x ULN و هر AST). Eplontersen در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، بیماری کلیوی در مرحله نهایی، یا در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی، یا در بیمارانی که قبلا پیوند کبد داشته اند، مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارو با دارو با eplontersen انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که اپلونترسن یک سوبسترا یا مهارکننده ناقل‌ها نیست، با داروهایی که با پروتئین‌های پلاسما به شدت متصل می‌شوند تداخل نمی‌کند و یک مهارکننده یا القاکننده آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) نیست. درمان های الیگونوکلئوتیدی، از جمله eplontersen، معمولاً سوبستراهای آنزیم های CYP نیستند. بنابراین، انتظار نمی رود که اپلونترسن باعث ایجاد یا تحت تأثیر تداخلات دارویی-دارویی باشد که از طریق ناقلین دارو، اتصال به پروتئین پلاسما یا آنزیم های CYP انجام می شود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADAs) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش مانع از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعه شرح داده شده در زیر با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات eplontersen می‌شود. در مطالعه 1، با طول مدت درمان تا 85 هفته (میانگین مدت درمان 445 روز (63.2 هفته)، محدوده: 57 تا 582 روز)، 53 نفر از 144 (37٪) بیمار در طول درمان با WAINUA، ADAهای اضطراری درمان را ایجاد کردند. وجود ADA ها بر Cmax یا AUC پلاسما eplontersen تأثیری نداشت، اما C را افزایش داد. اگرچه پیدا نشد که توسعه آنتی بادی ضد دارو بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی یا اثربخشی WAINUA در این بیماران تأثیر بگذارد، داده های موجود برای نتیجه گیری قطعی بسیار محدود است.

Eplontersen یک کونژوگه الیگونوکلئوتید-GalNAc آنتی سنس است که از طریق اتصال به mRNA TTR باعث تخریب mRNA ژن TTR جهش یافته و نوع وحشی می شود که منجر به کاهش پروتئین TTR سرم و رسوب پروتئین TTR در بافت ها می شود.

در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، پس از تجویز دوز توصیه شده WAINUA هر 4 هفته به بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز hATTR، کاهش سطح TTR سرم در اولین ارزیابی مشاهده شد و میانگین TTR سرم (کمترین مربع) در هفته 35 به میزان 81 درصد از سطح پایه کاهش یافت. کاهش TTR مشابهی در بین زیر گروه‌ها از جمله وضعیت نوع Val30Met، وزن بدن، جنس، سن یا نژاد مشاهده شد. Eplontersen همچنین میانگین ویتامین A سرم حالت پایدار را تا هفته 37 تا 71 درصد کاهش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای WAINUA، طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی مشاهده نشد.

خواص فارماکوکینتیک (PK) WAINUA پس از تجویز زیر جلدی دوزهای تک و چندگانه (هر 4 هفته یک بار) در افراد سالم و دوزهای متعدد (هر 4 هفته یک بار) در بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز hATTR مورد بررسی قرار گرفت. Eplontersen C max و AUC پس از دوزهای زیر جلدی منفرد از 45 تا 120 میلی گرم (یعنی 1 تا 2.7 برابر دوز توصیه شده) در داوطلبان سالم افزایش کمی بیشتر از متناسب با دوز نشان دادند. برآورد جمعیت (میانگین ± SD) حداکثر غلظت حالت پایدار (Cmax)، و سطح زیر منحنی (AUC τ) به ترتیب ng/ml 152 ± 283 و ng/ml 689 ± 2190 بود که به دنبال دوز 45 میلی گرم ماهانه در بیماران مبتلا به hATTR amyloidosis بود. در دوزهای مکرر (هر 4 هفته یک بار) تجمع اپلونترسن C max و AUC مشاهده نشد. جذب پس از تزریق زیر جلدی، بر اساس برآورد جمعیت، اپلونترسن با زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 2 ساعت جذب می شود. توزیع انتظار می رود که اپلونترسن پس از تزریق زیر جلدی عمدتاً در قشر کبد و کلیه توزیع شود. Eplontersen در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی (بیش از 98٪) متصل می شود. تخمین جمعیت برای حجم مرکزی ظاهری توزیع 12 لیتر و حجم ظاهری توزیع محیطی 11100 لیتر است. حذف نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 3 هفته است. متابولیسم Eplontersen توسط اندو و اگزونوکلئازها به قطعات الیگونوکلئوتیدی کوتاه با اندازه های مختلف در کبد متابولیزه می شود. دفع میانگین کسر ASO تغییر نیافته دفع شده در ادرار کمتر از 1% دوز تجویز شده در 24 ساعت بود. جمعیت های خاص، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک جمعیت تفاوت معنی داری از نظر بالینی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک اپلونترسن بر اساس سن، وزن بدن، جنس، نژاد، وضعیت نوع Val30Met، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط (eGFR≥30 تا 2.7 میلی لیتر کمتر از 2.7 میلی لیتر) نشان نداد. اختلال (بیلی روبین کل ≤1 x ULN و AST > 1 x ULN، یا کل بیلی روبین > 1.0 تا 1.5 x ULN و هر AST). Eplontersen در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، بیماری کلیوی در مرحله نهایی، یا در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی، یا در بیمارانی که قبلا پیوند کبد داشته اند، مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارو با دارو با eplontersen انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که اپلونترسن یک سوبسترا یا مهارکننده ناقل‌ها نیست، با داروهایی که با پروتئین‌های پلاسما به شدت متصل می‌شوند تداخل نمی‌کند و یک مهارکننده یا القاکننده آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) نیست. درمان های الیگونوکلئوتیدی، از جمله eplontersen، معمولاً سوبستراهای آنزیم های CYP نیستند. بنابراین، انتظار نمی رود که اپلونترسن باعث ایجاد یا تحت تأثیر تداخلات دارویی-دارویی باشد که از طریق ناقلین دارو، اتصال به پروتئین پلاسما یا آنزیم های CYP انجام می شود.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 26 هفته ای در موش های نر و ماده Tg.rasH2، تجویز زیر جلدی اپلونترسن (0، 250، 500 یا 1500 میلی گرم بر کیلوگرم) ماهانه به مدت 26 هفته، افزایشی در نئوپلاسم نداشت. جهش‌زایی Eplontersen برای سمیت ژنی در آزمایش‌های آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی، انحراف کروموزومی در سلول‌های ریه همستر چینی) و in vivo (ریزهسته مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال در باروری تجویز زیر جلدی اپلونترسن (0، 5، 25، یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم) یا جانشین مخصوص موش (25 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های نر و ماده به صورت هفتگی قبل و در طول جفت گیری و ادامه در ماده ها در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نداشت.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Recommended Vitamin A Supplementation Inform patients that WAINUA treatment leads to a decrease in vitamin A levels measured in the serum. Instruct patients to take the recommended daily allowance of vitamin A. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience ocular symptoms suggestive of vitamin A deficiency (e.g., night blindness, dry eyes) and refer them to an ophthalmologist if they develop these symptoms [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Pregnancy Instruct patients that if they are pregnant or plan to become pregnant while taking WAINUA they should inform their healthcare provider. Advise patients of the potential risk to the fetus, including that WAINUA treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels [see Use in Special Populations (8.1) ] . Distributed by: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850 ©AstraZeneca 2026