Epoetin Alfa-Epbx — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: اپوتین
راه مصرف: داخل وریدی، زیر جلدی
تاریخ برچسب: 2025-06-22

جعبه هشدار

هشدار: ESAها خطر مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، ترومبوآمبولیزم وریدی، ترومبوز دسترسی عروقی و پیشرفت تومور یا هشدار عود را افزایش می‌دهند: انفارکتوس، سکته مغزی، ترومبوآمبولیسم وریدی، ترومبوز دسترسی عروقی و پیشرفت یا عود تومور به اطلاعات کامل نسخه برای هشدار کامل در جعبه مراجعه کنید. بیماری مزمن کلیه:

در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، بیماران با مصرف عوامل محرک اریتروپوئزیس (ESA) برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی‌لیتر، خطرات بیشتری برای مرگ، واکنش‌های جدی قلبی عروقی و سکته مغزی تجربه کردند (5.1).
هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز ESA یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد، شناسایی نکرده است (2.2).
از کمترین دوز RETACRIT کافی برای کاهش نیاز به انتقال گلبول قرمز (RBC) استفاده کنید (5.1). سرطان:
ESA ها بقای کلی را کوتاه کردند و/یا خطر پیشرفت یا عود تومور را در مطالعات بالینی بیماران مبتلا به سرطان سینه، ریه سلولی غیرکوچک، سر و گردن، لنفوئید و سرطان دهانه رحم افزایش دادند (5.2).
از کمترین دوز برای جلوگیری از انتقال RBC استفاده کنید (2.4).
از ESA ها فقط برای کم خونی ناشی از شیمی درمانی میلو سرکوب کننده استفاده کنید (1.3).
ESA ها برای بیمارانی که شیمی درمانی سرکوب کننده میلووسکوپی را دریافت می کنند، زمانی که نتیجه مورد انتظار درمان است، اندیکاسیون ندارند (1.5).
پس از اتمام دوره شیمی درمانی، آن را متوقف کنید (2.4). بعد از جراحی:
به دلیل افزایش خطر ترومبوز وریدی عمقی (DVT)، پیشگیری از DVT توصیه می شود (5.1). بیماری مزمن کلیه:
در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) با استفاده از عوامل محرک اریتروپوئزیس (ESA) برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی‌لیتر، خطرات بیشتری برای مرگ، واکنش‌های قلبی عروقی نامطلوب جدی و سکته را تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)].
هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز ESA یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد شناسایی نکرده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
از کمترین دوز RETACRIT کافی برای کاهش نیاز به انتقال گلبول قرمز (RBC) استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سرطان:
ESA ها بقای کلی را کوتاه کردند و/یا خطر پیشرفت یا عود تومور را در مطالعات بالینی بیماران مبتلا به سرطان سینه، ریه سلولی غیرکوچک، سر و گردن، لنفوئید و سرطان دهانه رحم افزایش دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
برای کاهش این خطرات، و همچنین خطر واکنش های قلبی عروقی و ترومبوآمبولیک جدی، از کمترین دوز مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].
از ESA ها فقط برای کم خونی ناشی از شیمی درمانی سرکوب کننده میلوسکوپ استفاده کنید [به موارد مصرف و استفاده (1.3) مراجعه کنید].
ESA ها برای بیمارانی که شیمی درمانی سرکوب کننده میلوپوپرسیو دریافت می کنند، زمانی که نتیجه پیش بینی شده درمان است، اندیکاسیون ندارند [به موارد مصرف و استفاده (1.5) مراجعه کنید].
پس از اتمام دوره شیمی درمانی، ادامه را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. بعد از جراحی:
به دلیل افزایش خطر ترومبوز وریدی عمقی (DVT)، پروفیلاکسی DVT توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

موارد مصرف

RETACRIT یک عامل تحریک کننده گلبول قرمز (ESA) است که برای موارد زیر نشان داده شده است:

درمان کم خونی ناشی از بیماری مزمن کلیه (CKD) در بیماران تحت دیالیز و نه دیالیز (1.1). o زیدوودین در بیماران مبتلا به عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) (1.2). o اثرات همزمان شیمی درمانی سرکوب کننده میلو، و پس از شروع، حداقل دو ماه دیگر شیمی درمانی برنامه ریزی شده وجود دارد (1.3).
کاهش انتقال آلوژنیک گلبول قرمز (RBC) در بیماران تحت عمل جراحی انتخابی، غیر قلبی و غیر عروقی (1.4). محدودیت های استفاده نشان داده نشده است که RETACRIT کیفیت زندگی، خستگی یا رفاه بیمار را بهبود می بخشد (1.5). RETACRIT برای استفاده نشان داده نشده است:
در بیماران مبتلا به سرطان که عوامل هورمونی، محصولات بیولوژیک یا رادیوتراپی دریافت می‌کنند، مگر اینکه همزمان شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلوسکوپ نیز دریافت کنند (1.5).
در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی دریافت می کنند، زمانی که نتیجه مورد انتظار درمان است (1.5).
در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی دریافت می کنند و در آنها کم خونی را می توان با تزریق خون کنترل کرد (1.5).
در بیمارانی که برای جراحی برنامه ریزی شده اند و مایل به اهدای خون اتولوگ هستند (1.5).
در بیماران تحت عمل جراحی قلب یا عروق (1.5).
به عنوان جایگزینی برای انتقال RBC در بیمارانی که نیاز به اصلاح فوری کم خونی دارند (1.5).

1.1 کم خونی ناشی از بیماری مزمن کلیوی RETACRIT برای درمان کم خونی ناشی از بیماری مزمن کلیوی (CKD)، از جمله بیماران دیالیز و نه دیالیز برای کاهش نیاز به انتقال گلبول قرمز (RBC) اندیکاسیون دارد.

1.2 کم خونی ناشی از زیدوودین در بیماران مبتلا به عفونت HIV RETACRIT برای درمان کم خونی ناشی از زیدوودین با تجویز 4200 میلی گرم در هفته در بیماران مبتلا به عفونت HIV با سطوح سرمی اریتروپویتین درون زا ≤ 500 mUnits/L نشان داده شده است.

1.3 کم خونی ناشی از شیمی درمانی در بیماران مبتلا به سرطان RETACRIT برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به بدخیمی های غیر میلوئیدی که در آن کم خونی به دلیل اثر همزمان شیمی درمانی سرکوب کننده میلوئید است، اندیکاسیون دارد و پس از شروع، حداقل دو ماه دیگر شیمی درمانی برنامه ریزی شده وجود دارد.

1.4 کاهش انتقال آلوژنیک گلبول قرمز در بیماران تحت جراحی انتخابی، غیرقلبی و غیر عروقی RETACRIT برای کاهش نیاز به انتقال گلبول قرمز آلوژنیک در بیمارانی که هموگلوبین حین عمل > 10 تا 13 g/dL در معرض خطر از دست دادن خون بالا و غیرعروقی هستند، نشان داده شده است. جراحی غیر عروقی RETACRIT برای بیمارانی که مایل به اهدای خون اتولوگ قبل از عمل هستند، توصیه نمی شود.

1.5 محدودیت های استفاده نشان داده نشده است که RETACRIT کیفیت زندگی، خستگی یا رفاه بیمار را بهبود می بخشد. RETACRIT برای استفاده نشان داده نشده است:

در بیماران مبتلا به سرطان که داروهای هورمونی، فرآورده های بیولوژیک یا رادیوتراپی دریافت می کنند، مگر اینکه همزمان شیمی درمانی سرکوب کننده میلوسکوپ نیز دریافت کنند.
در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی دریافت می کنند، زمانی که نتیجه پیش بینی شده درمان است.
در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلوسراک را دریافت می کنند و در آنها می توان کم خونی را با تزریق خون کنترل کرد.
در بیمارانی که برای جراحی برنامه ریزی شده اند و مایل به اهدای خون اتولوگ هستند.
در بیمارانی که تحت عمل جراحی قلب یا عروق قرار می گیرند.
به عنوان جایگزینی برای انتقال RBC در بیمارانی که نیاز به اصلاح فوری کم خونی دارند.

دوز و روش مصرف

وضعیت آهن را قبل و در طول درمان ارزیابی کنید و میزان آهن را حفظ کنید. سایر علل کم خونی را قبل از شروع درمان تصحیح یا حذف کنید (2.1).
در زنان باردار، زنان شیرده، نوزادان، نوزادان: فقط از ویال های تک دوز استفاده کنید (2.1).
بیماران مبتلا به CKD: دوز اولیه: 50 تا 100 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته (بزرگسالان) و 50 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته (بیماران کودکان). دوز نگهدارنده را فردی کنید مسیر داخل وریدی برای بیماران تحت همودیالیز توصیه می شود (2.2).
بیماران زیدوودین به دلیل عفونت HIV: 100 واحد در کیلوگرم 3 بار در هفته (2.3).
بیماران مبتلا به سرطان تحت شیمی درمانی: 40000 واحد در هفته یا 150 واحد در کیلوگرم 3 بار در هفته (بزرگسالان). 600 واحد در کیلوگرم به صورت داخل وریدی در هفته (بیماران کودکان بالای 5 سال) (2.4).
بیماران جراحی: 300 واحد در کیلوگرم در روز به مدت 15 روز یا 600 واحد در کیلوگرم در هفته (2.5).

2.1 اطلاعات دوز مهم ارزیابی ذخایر آهن و عوامل تغذیه ای وضعیت آهن را در همه بیماران قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 100 میکروگرم در لیتر است یا زمانی که اشباع ترانسفرین سرم کمتر از 20 درصد است، درمان مکمل آهن را انجام دهید. اکثر بیماران مبتلا به CKD در طول دوره درمان با ESA به آهن مکمل نیاز دارند. نظارت بر پاسخ به درمان قبل از شروع RETACRIT سایر علل کم خونی (مانند کمبود ویتامین، شرایط التهابی متابولیک یا مزمن، خونریزی و غیره) را اصلاح یا حذف کنید. پس از شروع درمان و پس از هر تنظیم دوز، هموگلوبین را به صورت هفتگی کنترل کنید تا سطح هموگلوبین پایدار و کافی باشد تا نیاز به انتقال RBC به حداقل برسد. انتخاب فرمولاسیون در زنان باردار، زنان شیرده، نوزادان و نوزادان فقط از ویال های تک دوز (فرمولاسیون بدون بنزیل الکل) استفاده می کنند [منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، و 8.4) را ببینید].

2.2 بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه در کارآزمایی های کنترل شده، بیماران با مصرف ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطرات مرگ، واکنش های جدی قلبی عروقی نامطلوب و سکته مغزی را تجربه کردند. هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز ESA یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد، شناسایی نکرده است. دوز را فردی کنید و از کمترین دوز RETACRIT به اندازه کافی برای کاهش نیاز به انتقال RBC استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پزشکان و بیماران باید مزایای احتمالی کاهش تزریق خون را در مقابل افزایش خطر مرگ و سایر عوارض جانبی جدی قلبی عروقی بسنجید [به هشدارهای جعبه‌ای و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. برای همه بیماران مبتلا به CKD: هنگام شروع یا تنظیم درمان، سطح هموگلوبین را حداقل به صورت هفتگی تا زمانی که ثابت شود، کنترل کنید، سپس حداقل ماهانه نظارت کنید. هنگام تنظیم درمان، میزان افزایش هموگلوبین، سرعت کاهش، پاسخگویی به ESA و تنوع هموگلوبین را در نظر بگیرید. یک بار هموگلوبین ممکن است نیازی به تغییر دوز نداشته باشد.

دوز را بیشتر از یک بار در هر 4 هفته افزایش ندهید. کاهش دوز ممکن است بیشتر اتفاق بیفتد. از تنظیم دوز مکرر خودداری کنید.
اگر هموگلوبین به سرعت افزایش می یابد (به عنوان مثال، بیش از 1 گرم در دسی لیتر در هر دوره 2 هفته ای)، دوز RETACRIT را تا 25٪ یا بیشتر کاهش دهید تا پاسخ های سریع کاهش یابد.
برای بیمارانی که به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، اگر هموگلوبین پس از 4 هفته درمان بیش از 1 گرم در دسی لیتر افزایش نیافته بود، دوز را 25٪ افزایش دهید.
برای بیمارانی که در یک دوره تشدید 12 هفته ای به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، افزایش بیشتر دوز RETACRIT بعید است که پاسخ را بهبود بخشد و ممکن است خطرات را افزایش دهد. از کمترین دوزی استفاده کنید که سطح هموگلوبین کافی را برای کاهش نیاز به انتقال RBC حفظ کند. سایر علل کم خونی را ارزیابی کنید. در صورت عدم بهبود پاسخگویی، RETACRIT را متوقف کنید. برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD تحت دیالیز:
هنگامی که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است، درمان RETACRIT را شروع کنید.
اگر سطح هموگلوبین به 11 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز RETACRIT را کاهش دهید یا قطع کنید.
دوز شروع توصیه شده برای بیماران بزرگسال 50 تا 100 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی است. راه داخل وریدی برای بیماران تحت همودیالیز توصیه می شود. برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD که دیالیز نمی شوند:
شروع درمان RETACRIT را فقط زمانی در نظر بگیرید که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است و ملاحظات زیر اعمال می شود: o میزان کاهش هموگلوبین نشان دهنده احتمال نیاز به انتقال RBC است و o کاهش خطر آلایمن سازی و/یا سایر خطرات مرتبط با انتقال RBC یک هدف است.
اگر سطح هموگلوبین از 10 گرم در دسی لیتر بیشتر شد، دوز RETACRIT را کاهش داده یا قطع کنید و از کمترین دوز RETACRIT که برای کاهش نیاز به تزریق RBC کافی است استفاده کنید.
دوز شروع توصیه شده برای بیماران بزرگسال 50 تا 100 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی است. برای بیماران کودکان مبتلا به CKD:
درمان RETACRIT را تنها زمانی شروع کنید که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد.
اگر سطح هموگلوبین به 12 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز RETACRIT را کاهش دهید یا قطع کنید.
دوز اولیه توصیه شده برای بیماران اطفال (سن یک ماهه یا بیشتر) 50 واحد در کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی است. هنگام درمان بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و سرطان، پزشکان باید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 و 5.2) مراجعه کنند.

2.3 بیماران مبتلا به عفونت HIV تحت درمان با زیدوودین دوز شروع دوز اولیه توصیه شده در بزرگسالان 100 واحد در کیلوگرم به صورت تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی 3 بار در هفته است. تنظیم دوز

اگر هموگلوبین پس از 8 هفته درمان افزایش نیافت، دوز RETACRIT را تقریباً 50 تا 100 واحد در کیلوگرم در فواصل 4 تا 8 هفته افزایش دهید تا زمانی که هموگلوبین به سطح مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC یا 300 واحد در کیلوگرم برسد.
اگر هموگلوبین از 12 گرم در دسی لیتر بیشتر شد، از RETACRIT خودداری کنید. زمانی که هموگلوبین به کمتر از 11 گرم در دسی لیتر کاهش یافت، درمان را با دوز 25 درصد کمتر از دوز قبلی از سر بگیرید. اگر افزایش هموگلوبین با دوز 300 واحد بر کیلوگرم به مدت 8 هفته حاصل نشد، RETACRIT را قطع کنید.

2.4 بیماران تحت شیمی درمانی سرطان، RETACRIT را در بیماران تحت شیمی درمانی سرطان تنها در صورتی شروع کنند که هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد و اگر حداقل دو ماه دیگر شیمی درمانی برنامه ریزی شده وجود داشته باشد. از کمترین دوز RETACRIT لازم برای جلوگیری از انتقال RBC استفاده کنید. دوز شروع توصیه شده برای بزرگسالان:

150 واحد به ازای هر کیلوگرم به صورت زیر جلدی 3 بار در هفته تا پایان دوره شیمی درمانی یا
40000 واحد به صورت زیر جلدی در هفته تا اتمام دوره شیمی درمانی. بیماران اطفال (5 تا 18 سال):
600 واحد/کیلوگرم به صورت وریدی در هفته تا اتمام دوره شیمی درمانی. کاهش دوز دوز را تا 25 درصد کاهش دهید اگر:
هموگلوبین در هر دوره 2 هفته ای بیش از 1 گرم در دسی لیتر افزایش می یابد
هموگلوبین به سطح مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC می رسد. اگر هموگلوبین از سطح مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC بیشتر شد، از مصرف آن خودداری کنید. هنگامی که هموگلوبین به سطحی نزدیک می شود که ممکن است نیاز به انتقال RBC باشد، با دوز 25٪ کمتر از دوز قبلی مجدداً شروع کنید. افزایش دوز پس از 4 هفته اولیه درمان RETACRIT، اگر هموگلوبین کمتر از 1 گرم در دسی لیتر افزایش یافت و کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باقی ماند، دوز را به موارد زیر افزایش دهید:
300 واحد/کیلوگرم سه بار در هفته در بزرگسالان یا
60000 واحد در هفته در بزرگسالان
900 واحد/کیلوگرم (حداکثر 60000 واحد) در هفته در بیماران اطفال پس از 8 هفته درمان، اگر بر اساس سطح هموگلوبین اندازه‌گیری شده پاسخی نداشت یا اگر هنوز نیاز به تزریق RBC بود، RETACRIT را قطع کنید.

2.5 بیماران جراحی رژیم های توصیه شده RETACRIT عبارتند از:

300 واحد در کیلوگرم در روز به صورت زیر جلدی به مدت 15 روز در مجموع: روزانه به مدت 10 روز قبل از عمل، در روز جراحی و به مدت 4 روز پس از جراحی تجویز می شود.
600 واحد در کیلوگرم به صورت زیر جلدی در 4 دوز 21، 14 و 7 روز قبل از عمل و در روز جراحی تجویز می شود. در طول درمان با RETACRIT، پیشگیری از ترومبوز وریدی عمقی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.6 آماده سازی و اداره

تکان نخورید. از RETACRIT که تکان داده شده یا منجمد شده است استفاده نکنید.
ویال ها را از نور محافظت کنید.
فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. از هیچ ویال هایی که دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ هستند استفاده نکنید.
بخش های استفاده نشده RETACRIT را در ویال های بدون مواد نگهدارنده دور بریزید. ویال های بدون مواد نگهدارنده را دوباره وارد نکنید.
بخش های استفاده نشده RETACRIT را در ویال های چند دوز در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. 21 روز پس از ورود اولیه دور بیندازید.
رقیق نکنید. با محلول های دارویی دیگر مخلوط نشود.
درپوش ویال مورد استفاده برای RETACRIT از لاتکس لاستیکی طبیعی ساخته نشده است.

اشکال و قدرت‌های دارویی

تزریق

2000 واحد در میلی لیتر، 3000 واحد در میلی لیتر، 4000 واحد در میلی لیتر، 10000 واحد در میلی لیتر، و 40000 واحد در میلی لیتر در ویال های تک دوز (3).
20000 واحد در 2 میلی لیتر (10000 واحد در میلی لیتر) و 20000 واحد در میلی لیتر در ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل (3). تزریق:
2000 واحد در میلی لیتر، 3000 واحد در میلی لیتر، 4000 واحد در میلی لیتر، 10000 واحد در میلی لیتر و 40000 واحد در میلی لیتر RETACRIT به عنوان مایع شفاف و بی رنگ در ویال های تک دوز.
20000 واحد در 2 میلی لیتر (10000 واحد در میلی لیتر) و 20000 واحد در میلی لیتر RETACRIT به عنوان مایع شفاف و بی رنگ در ویال های چند دوز (حاوی الکل بنزیل).

موارد منع مصرف

RETACRIT در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

فشار خون کنترل نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
آپلازی سلول قرمز خالص (PRCA) که پس از درمان با RETACRIT یا سایر داروهای پروتئین اریتروپویتین شروع می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
واکنش های آلرژیک جدی به RETACRIT یا سایر محصولات اپوئتین آلفا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. RETACRIT از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل است و در موارد زیر منع مصرف دارد:
نوزادان، نوزادان، زنان باردار و زنان شیرده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، و 8.4) مراجعه کنید].
فشار خون کنترل نشده (4).
آپلازی گلبول قرمز خالص (PRCA) که پس از درمان با RETACRIT یا سایر داروهای پروتئین اریتروپویتین شروع می شود (4).
واکنش های آلرژیک جدی به RETACRIT یا سایر محصولات اپوئتین آلفا (4).
استفاده از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل در نوزادان، نوزادان، زنان باردار و زنان شیرده (4).

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی: استفاده از ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های نامطلوب جدی قلبی عروقی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری ارائه دهد (5.1 و 14.1). در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید (5.1).
افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان (5.2).
فشار خون بالا: فشار خون بالا را قبل از شروع و در طول درمان با RETACRIT کنترل کنید (5.3).
تشنج: محصولات Epoetin alfa خطر تشنج را در بیماران مبتلا به CKD افزایش می دهد (5.4). نظارت بر این بیماران را برای تغییر در دفعات تشنج یا علائم پیش‌آگاهی افزایش دهید (5.4).
PRCA: اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان RETACRIT ایجاد شد، RETACRIT را متوقف کنید و PRCA را ارزیابی کنید (5.6).
واکنش های آلرژیک جدی: RETACRIT را قطع کنید و واکنش ها را مدیریت کنید (5.7).
واکنش های پوستی شدید: RETACRIT را قطع کنید (5.8).
فنیل کتونوریک ها: حاوی فنیل آلانین (5.10) است.

5.1 افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی

در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بر روی بیماران مبتلا به CKD که هدف‌های هموگلوبین بالاتر (13 تا 14 گرم در دسی‌لیتر) را با اهداف پایین‌تر (9 تا 11.3 گرم در دسی‌لیتر) مقایسه کردند، اپوئتین آلفا و سایر ESA‌ها خطر مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوز همودیالیز هدف، ترومبوز همودیالیز هدف را افزایش دادند.
استفاده از ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های نامطلوب قلبی عروقی جدی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری ارائه دهد [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به CKD و پاسخ هموگلوبین ناکافی به درمان با ESA ممکن است حتی بیشتر از سایر بیماران در معرض خطر واکنش های قلبی عروقی و مرگ و میر باشند. نرخ افزایش هموگلوبین بیش از 1 گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته ممکن است به این خطرات کمک کند.
در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده روی بیماران مبتلا به سرطان، epoetin alfa و سایر ESAs خطر مرگ و واکنش‌های جانبی جدی قلبی عروقی را افزایش دادند. این عوارض جانبی شامل انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی بود.
در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ESAs خطر مرگ را در بیماران تحت عمل جراحی پیوند عروق کرونر (CABG) و خطر ترومبوز وریدی عمقی (DVT) را در بیماران تحت عمل‌های ارتوپدی افزایش داد. طراحی و نتایج کلی 3 کارآزمایی بزرگ که اهداف هموگلوبین بالاتر و پایین را با هم مقایسه می کنند در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان‌دهنده پیامدهای نامطلوب قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CKD مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS) (N = 1265) گروه کر (N = 1432) درمان (N = 4038) دوره زمانی کارآزمایی 1993 تا 1996 2096 2006 2003 2003 بیماران CKD تحت همودیالیز با CHF یا CAD همزمان، هماتوکریت 30 ± 3٪ در بیماران CKD با اپوئتین آلفا که قبلا دیالیز نشده بودند با هموگلوبین کمتر از 11 گرم در دسی لیتر بیماران مبتلا به CKD با epoetin alfa که دیالیز نمی شوند با دیابت نوع II، هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی لیتر هدف هموگلوبین. بالاتر در مقابل کمتر (گرم در دسی لیتر) 14.0 در مقابل 10.0 13.5 در مقابل 11.3 13.0 در مقابل ≥ 9.0 میانه (Q1، Q3) سطح هموگلوبین به دست آمده (g/dL) 12.6 (11.6، 11.0، 11.3، 13.3) 13.0 (12.2، 13.4) در مقابل 11.4 (11.1، 11.6) 12.5 (12.0، 12.8) در مقابل. 10.6 (9.9، 11.3) نقطه پایانی اولیه مرگ و میر همه علل یا MI غیر کشنده مرگ و میر همه علل، MI، بستری شدن در بیمارستان برای CHF، یا سکته مغزی مرگ و میر همه علل، MI، ایسکمی میوکارد، نارسایی قلبی، و نسبت خطر سکته مغزی یا خطر نسبی 2.0% (19.5%) 1.56) 1.34 (1.03 - 1.74) 1.05 (0.94 - 1.17) پیامد نامطلوب برای گروه هدف بالاتر مرگ و میر مرگ و میر همه علل مرگ و میر همه علل نسبت خطر سکته مغزی یا خطر نسبی (95% فاصله اطمینان (CI) 1.27 (1.04 - 1.54) 1.48 (0.97 - 2.27) 1.92 (1.38 - 2.68) بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS): یک مطالعه آینده‌نگر، تصادفی و بدون برچسب روی 1265 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تحت دیالیز با شواهد مستند از نارسایی احتقانی قلب یا بیماری ایسکمیک قلب برای آزمایش این فرضیه طراحی شد که هماتوکریت هدف بالاتر (Hct) منجر به بهبود نتایج در مقایسه با Hct هدف پایین‌تر می‌شود. در این مطالعه، بیماران به صورت تصادفی در درمان با اپوئتین آلفا با هدف هموگلوبین نگهدارنده 1 ± 14 گرم در دسی لیتر یا 1 ± 10 گرم در دسی لیتر قرار گرفتند. کارآزمایی با یافته های ایمنی نامطلوب مرگ و میر بالاتر در گروه هدف هماتوکریت بالا، زود خاتمه یافت. مرگ و میر بالاتر (35٪ در مقابل. 29 درصد برای بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند نسبت به بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 10 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند، مشاهده شد. برای مرگ و میر ناشی از همه علل، HR = 1.27; 95% CI (1.04, 1.54); p = 0.018. بروز انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، ترومبوز دسترسی عروقی و سایر رویدادهای ترومبوتیک نیز در گروهی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شده بودند، بیشتر بود. گروه کر: یک کارآزمایی تصادفی آینده نگر، 1432 بیمار مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که تحت دیالیز نبودند و قبلاً درمان با اپوئتین آلفا را دریافت نکرده بودند، به طور تصادفی به درمان با اپوئتین آلفا با هدف غلظت هموگلوبین نگهدارنده 13.5 گرم در دسی لیتر یا 11.3 گرم در لیتر تقسیم شدند. کارآزمایی با یافته‌های ایمنی نامطلوب خاتمه یافت. یک رویداد قلبی عروقی عمده (مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی احتقانی قلب) در 125 بیمار از 715 بیمار (18%) در گروه هموگلوبین بالاتر در مقایسه با 97 بیمار از 717 بیمار (14%) در گروه هموگلوبین پایین رخ داده است [نسبت خطر (3.3,19 CI) 15. 1.74; p=0.03]. درمان: یک کارآزمایی آینده‌نگر تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما روی 4038 بیمار مبتلا به: CKD غیر دیالیز (eGFR 20 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه)، کم‌خونی (سطح هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی‌لیتر)، و دیابت نوع 2، بیماران به‌طور تصادفی تحت درمان جایگزین قرار گرفتند. بیماران گروه دارونما نیز زمانی که سطح هموگلوبین آنها زیر 9 گرم در دسی لیتر بود، داربپوئتین آلفا دریافت کردند. اهداف کارآزمایی نشان دادن مزایای درمان داربپوئتین آلفا برای کم خونی در سطح هموگلوبین هدف 13 گرم در دسی لیتر، در مقایسه با گروه «دارونما»، با کاهش وقوع هر یک از دو نقطه پایانی اولیه بود: (1) یک نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی مرگ و میر همه علل یا یک رویداد قلبی عروقی مشخص (ایسکمی میوکارد، CHF، MI و CVA) یا (2) یک نقطه پایانی ترکیبی کلیوی مرگ و میر همه علل یا پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی. خطرات کلی برای هر یک از دو نقطه پایانی اولیه (کامپوزیت قلبی عروقی و کامپوزیت کلیوی) با درمان داربپوئتین آلفا کاهش نمی‌یابد (جدول 1 را ببینید)، اما خطر سکته مغزی در گروه درمان‌شده با داربپوئتین آلفا در مقایسه با گروه دارونما تقریباً دو برابر افزایش می‌یابد: نرخ سکته سالانه 1% در مقابل HR. 1.92; 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38، 2.68; p <0.001. خطر نسبی سکته به ویژه در بیماران مبتلا به سکته قبلی بالا بود: نرخ سکته سالانه 5.2% در گروه تحت درمان با داربپوئتین آلفا و 1.9% در گروه دارونما، HR 3.07. 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44، 6.54. همچنین، در بین افراد تحت درمان با داربپوئتین آلفا با سابقه سرطان در گذشته، مرگ و میر ناشی از همه علل بیشتر و تعداد مرگ‌های ناشی از سرطان در مقایسه با گروه کنترل بیشتر بود. بیماران مبتلا به سرطان افزایش بروز واکنش های ترومبوآمبولیک، برخی جدی و تهدید کننده زندگی، در بیماران مبتلا به سرطان تحت درمان با ESA رخ داد. در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما (مطالعه 2 در جدول 2 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ]) روی 939 زن مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که شیمی درمانی دریافت می کردند، بیماران تا یک سال یا epoetin alfa هفتگی یا دارونما را دریافت کردند. این مطالعه به گونه ای طراحی شد که نشان دهد زمانی که اپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی تجویز می شد (حفظ سطح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا هماتوکریت بین 36 تا 42 درصد) بقا بهتر بود. این مطالعه زمانی که نتایج موقت مرگ و میر بالاتری را در 4 ماه نشان داد (8.7٪ در مقابل 3.4٪) و نرخ بالاتری از واکنش های ترومبوتیک کشنده (1.1٪ در مقابل) را نشان داد، این مطالعه پیش از موعد پایان یافت. 0.2٪ در 4 ماه اول مطالعه در بین بیماران تحت درمان با epoetin alfa. بر اساس برآوردهای کاپلان-مایر، در زمان خاتمه مطالعه، بقای 12 ماهه در گروه epoetin alfa کمتر از گروه دارونما بود (70% در مقابل 76%؛ HR 1.37، 95% CI: 1.07، 1.75؛ p = 0.012). بیماران تحت عمل جراحی افزایش بروز ترومبوز وریدی عمقی (DVT) در بیماران دریافت کننده اپوئتین آلفا که تحت روش های ارتوپدی جراحی قرار می گیرند نشان داده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده، 680 بیمار بزرگسال که داروهای ضد انعقاد پیشگیرانه دریافت نمی‌کردند و تحت عمل جراحی ستون فقرات قرار می‌گرفتند، به‌طور تصادفی به 4 دوز 600 واحد بر کیلوگرم اپوتین آلفا (7، 14 و 21 روز قبل از عمل جراحی و روز جراحی) و درمان استاندارد (SOC34) به تنهایی (SOC34) یا درمان استاندارد (SOC34 به تنهایی) (n) تقسیم شدند. بروز بالاتری از DVT، که توسط تصویربرداری دوبلکس جریان رنگ یا علائم بالینی تعیین می‌شود، در گروه epoetin alfa (16 [4.7٪] بیمار) در مقایسه با گروه SOC (7 [2.1٪] بیمار) مشاهده شد. علاوه بر 23 بیمار مبتلا به DVT که در آنالیز اولیه وارد شدند، 19 [2.8٪] بیمار (680=n) هر کدام 1 رویداد ترومبوواسکولار دیگر (TVE) را تجربه کردند (12 [3.5٪] در گروه epoetin alfa و 7 [2.1٪] در گروه SOC). زمانی که از ESA ها برای کاهش انتقال گلبول های قرمز آلوژنیک در بیماران جراحی استفاده می شود، پیشگیری از ترومبوز وریدی عمقی اکیداً توصیه می شود. افزایش مرگ و میر در یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در مورد اپوئتین آلفا در بیماران بزرگسالی که تحت عمل جراحی CABG قرار داشتند مشاهده شد (7 مرگ در 126 بیمار تصادفی شده به اپوئتین آلفا در مقابل بدون مرگ در بین 56 بیمار دریافت کننده دارونما). چهار مورد از این مرگ‌ها در طول دوره تجویز داروی مورد مطالعه اتفاق افتاد و هر 4 مرگ با حوادث ترومبوتیک همراه بود.

5.2 افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به ESA های سرطانی منجر به کاهش بقای کنترل محلی/بقای بدون پیشرفت (PFS) و/یا بقای کلی (OS) شد (جدول 2 را ببینید). اثرات نامطلوب بر PFS و/یا OS در مطالعات بیمارانی که شیمی درمانی برای سرطان پستان (مطالعات 1، 2، و 4)، بدخیمی لنفوئید (مطالعه 3) و سرطان دهانه رحم (مطالعه 5) دریافت کردند، مشاهده شد. در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته سر و گردن تحت پرتودرمانی (مطالعات 6 و 7)؛ و در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک یا بدخیمی های مختلف که شیمی درمانی یا رادیوتراپی دریافت نمی کردند (مطالعات 8 و 9). جدول 2. مطالعات تصادفی، کنترل شده با کاهش بقا و/یا کاهش کنترل موضعی مطالعه/تومور/(n) هموگلوبین هدف هموگلوبین به دست آمده (میانگین؛ Q1، Q3 Q1 = 25 صدک; Q3 = صدک 75) پیامد اثربخشی اولیه پیامد نامطلوب برای مطالعه شیمی درمانی بازوی حاوی ESA 1 سرطان سینه متاستاتیک (2098 = n) ≤12 گرم در دسی لیتر این مطالعه شامل یک هدف هموگلوبین تعریف شده نیست. دوزها برای دستیابی و حفظ کمترین سطح هموگلوبین به اندازه کافی برای جلوگیری از انتقال خون و از 12 گرم در دسی لیتر تیتر شدند. 11.6 گرم در دسی لیتر؛ 10.7، 12.1 گرم در دسی لیتر بقای بدون پیشرفت (PFS) کاهش بقای بدون پیشرفت و بقای کلی مطالعه 2 سرطان متاستاتیک پستان (939=n) 12-14 گرم در دسی لیتر 12.9 گرم در دسی لیتر. 12.2، 13.3 گرم در دسی لیتر بقای کلی 12 ماهه کاهش بقای 12 ماهه مطالعه 3 بدخیمی لنفوئید (n = 344) 13-15 g/dL (M) 13-14 g/dL (F) 11 g/dL; 9.8، 12.1 گرم در دسی لیتر نسبت بیمارانی که به پاسخ هموگلوبین دست می یابند بقای کلی کاهش یافته مطالعه 4 سرطان اولیه پستان (733=n) 12.5-13 گرم در دسی لیتر 13.1 گرم در دسی لیتر. 12.5، 13.7 گرم در دسی لیتر بدون عود و بقای کلی کاهش بقای 3 ساله بدون عود و بقای کلی مطالعه 5 سرطان دهانه رحم (تعداد = 114) 12-14 گرم در دسی لیتر 12.7 گرم در دسی لیتر. 12.1، 13.3 گرم در دسی لیتر بدون پیشرفت و بقای کلی و کنترل موضعی کاهش بقای 3 ساله بدون پیشرفت و کلی و کنترل موضعی رادیوتراپی به تنهایی مطالعه 6 سرطان سر و گردن (n = 351) ≥ 15 گرم در دسی لیتر (14 گرم محلی) بقای بدون پیشرفت کاهش بقای 5 ساله منطقه ای بدون پیشرفت و بقای کلی مطالعه 7 سرطان سر و گردن (n = 522) 14-15.5 گرم در دسی لیتر در دسترس نیست کنترل بیماری منطقه‌ای کاهش کنترل بیماری منطقه‌ای بدون مطالعه شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی 8 سرطان ریه سلول غیرکوچک (n = 70) 12-14 گرم در دسی‌لیتر در دسترس نیست کیفیت زندگی کاهش بقای کلی مطالعه بدخیمی 9 =9n-8 12-13 گرم در دسی لیتر 10.6 گرم در دسی لیتر؛ 9.4، 11.8 گرم در دسی لیتر تزریق RBC کاهش بقای کلی کاهش بقای کلی مطالعه 2 در بخش قبلی توضیح داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مرگ و میر در 4 ماه (8.7٪ در مقابل 3.4٪) در بازوی epoetin alfa به طور قابل توجهی بالاتر بود. شایع ترین علت مرگ در 4 ماه اول که توسط محقق نسبت داده می شود، پیشرفت بیماری بود. 28 مورد از 41 مرگ در بازوی epoetin alfa و 13 مورد از 16 مرگ در بازوی دارونما به پیشرفت بیماری نسبت داده شد. زمان ارزیابی شده توسط محقق تا پیشرفت تومور بین دو گروه تفاوتی نداشت. بقا در 12 ماه در بازوی اپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کمتر بود (70٪ در مقابل 76٪؛ HR 1.37، 95٪ CI: 1.07، 1.75؛ p = 0.012). مطالعه 3 یک مطالعه تصادفی دوسوکور بود (داربپوئتین آلفا در مقابل. دارونما) در 344 بیمار کم خون مبتلا به بدخیمی لنفوئیدی که شیمی درمانی دریافت می کردند انجام شد. با میانگین پیگیری 29 ماهه، میزان مرگ و میر کلی در بین بیماران تصادفی‌سازی شده با داربپوئتین آلفا در مقایسه با دارونما بیشتر بود (HR 1.36، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.02، 1.82). مطالعه 8 یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور بود (epoetin alfa vs. دارونما) که در آن بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته که فقط رادیوتراپی تسکین دهنده دریافت می کردند یا درمان فعالی نداشتند، برای دستیابی و حفظ سطوح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر، تحت درمان با اپوئتین آلفا قرار گرفتند. پس از تجزیه و تحلیل موقت 70 بیمار (اقلام تعهدی برنامه ریزی شده 300 بیمار)، تفاوت معنی داری در بقا به نفع بیماران در گروه دارونما مطالعه مشاهده شد (متوسط بقا 63 در مقابل 129 روز؛ HR 1.84؛ p = 0.04). مطالعه 9 یک مطالعه تصادفی دوسوکور بود (داربپوئتین آلفا در مقابل. دارونما) در 989 بیمار کم خون مبتلا به بیماری بدخیم فعال، که نه شیمی درمانی یا پرتودرمانی را دریافت کرده اند و نه قصد دریافت آن را دارند. هیچ شواهدی مبنی بر کاهش معنی‌دار آماری در نسبت بیماران دریافت کننده انتقال خون RBC وجود نداشت. میانگین بقا در گروه درمان داربپوئتین آلفا کمتر از گروه دارونما بود (8 ماه در مقابل 10.8 ماه؛ HR 1.30، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.57). بقا بدون پیشرفت و مطالعه بقای کلی 1 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و چند مرکزی بر روی 2098 زن کم خون مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک بود که شیمی درمانی خط اول یا خط دوم دریافت کردند. این یک مطالعه غیر حقارت بود که برای رد 15 درصد افزایش خطر در پیشرفت تومور یا مرگ اپوئتین آلفا به علاوه استاندارد مراقبت (SOC) در مقایسه با SOC به تنهایی طراحی شده بود. در زمان قطع داده‌های بالینی، میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) به ازای هر ارزیابی محقق از پیشرفت بیماری 7.4 ماه در هر بازو بود (HR 1.09، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 1.20) نشان می دهد که هدف مطالعه محقق نشده است. مرگ و میر ناشی از پیشرفت بیماری در بازوی اپوئتین آلفا به علاوه SOC (59٪ در مقابل 56٪) و حوادث عروقی ترومبوتیک بیشتر در بازوی epoetin alfa + SOC (3٪ در مقابل 1٪) مشاهده شد. در تجزیه و تحلیل نهایی، 1653 مرگ گزارش شد (79.8٪ افراد در گروه epoetin alfa به علاوه SOC و 77.8٪ افراد در گروه SOC). میانگین بقای کلی در گروه epoetin alfa به علاوه SOC 17.8 ماه در مقایسه با 18.0 ماه در گروه SOC به تنهایی بود (HR 1.07، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.97، 1.18). مطالعه 4 یک مطالعه طرح فاکتوریل تصادفی، برچسب باز، کنترل شده و کنترل شده بود که در آن داربپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی در 733 زن دریافت کننده درمان سرطان پستان نئوادجوانت تجویز شد. تجزیه و تحلیل نهایی پس از یک پیگیری متوسط تقریباً 3 ساله انجام شد. نرخ بقای 3 ساله کمتر بود (86% در مقابل 90%؛ HR 1.42، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93، 2.18) و نرخ بقای 3 ساله بدون عود کمتر بود (72% در مقابل 78%؛ HR 1.33، 95% CI در 1.99، 95% CI: در CI: بازوی تحت درمان با آلفا در مقایسه با بازوی کنترل. مطالعه 5 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و کنترل شده بود که 114 نفر از 460 بیمار سرطان دهانه رحم برنامه ریزی شده تحت شیمی درمانی و رادیوتراپی را ثبت نام کرد. بیماران برای دریافت epoetin alfa برای حفظ هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا در صورت نیاز برای حمایت از انتقال خون RBC قرار گرفتند. این مطالعه به دلیل افزایش عوارض جانبی ترومبوآمبولیک در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل پیش از موعد متوقف شد (19٪ در مقابل 9٪). عود موضعی (21 درصد در مقابل 20 درصد) و عود دور (12 درصد در مقابل 7 درصد) در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود. بقای بدون پیشرفت در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (59٪ در مقابل 62٪؛ HR 1.06، 95٪ فاصله اطمینان: 0.58، 1.91). بقای کلی در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (61٪ در مقابل 71٪؛ HR 1.28، 95٪ فاصله اطمینان: 0.68، 2.42). مطالعه 6 یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در 351 بیمار مبتلا به سرطان سر و گردن بود که در آن اپوئتین بتا یا دارونما برای دستیابی به هموگلوبین های هدف ≥ 14 و ≥ 15 گرم در دسی لیتر برای زنان و مردان به ترتیب تجویز شد. بقای بدون پیشرفت موضعی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.62، 95% فاصله اطمینان: 1.22، 2.14; 0008/0 = p) با میانگین 406 روز و 745 روز در گروه اپوئتین بتا و دارونما به ترتیب. بقای کلی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.39، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.05، 1.84؛ p = 0.02). مطالعه کنترل محلی کاهش یافته 7 یک مطالعه تصادفی شده، برچسب باز و کنترل شده بود که بر روی 522 بیمار مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی اولیه سر و گردن که به تنهایی پرتودرمانی (بدون شیمی درمانی) دریافت می کردند، انجام شد که به طور تصادفی برای دریافت داربپوئتین آلفا برای حفظ سطوح هموگلوبین 14 تا 15 g/15. تجزیه و تحلیل موقتی که روی 484 بیمار انجام شد نشان داد که کنترل موضعی در 5 سال در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (RR 1.44، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.06، 1.96؛ p = 0.02). بقای کلی در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا کوتاهتر بود (RR: 1.28، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98، 1.68؛ p = 0.08).

5.3 فشار خون بالا RETACRIT در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده منع مصرف دارد. پس از شروع و تیتراژ اپوئتین آلفا، تقریباً 25٪ از بیماران دیالیز نیاز به شروع یا افزایش درمان ضد فشار خون داشتند. انسفالوپاتی فشار خون بالا و تشنج در بیماران مبتلا به CKD که اپوئتین آلفا دریافت می کنند گزارش شده است. فشار خون بالا را قبل از شروع و در طول درمان با RETACRIT به طور مناسب کنترل کنید. اگر کنترل فشار خون مشکل شد، RETACRIT را کاهش دهید یا از آن خودداری کنید. به بیماران در مورد اهمیت پیروی از درمان ضد فشار خون و محدودیت های غذایی توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.4 تشنج محصولات Epoetin alfa، از جمله RETACRIT، خطر تشنج را در بیماران مبتلا به CKD افزایش می دهد. در طی چند ماه اول پس از شروع RETACRIT، بیماران را از نظر علائم عصبی پیش‌آگاهی به دقت تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید برای تشنج های تازه شروع شده، علائم پیش آگاهی یا تغییر در دفعات تشنج با پزشک خود تماس بگیرند.

5.5 فقدان یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به RETACRIT برای کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به RETACRIT، جستجو برای عوامل ایجاد کننده (مانند کمبود آهن، عفونت، التهاب، خونریزی) را آغاز کنید. اگر علل معمول کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین را حذف کنید، برای PRCA ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در غیاب PRCA، توصیه‌های دوز را برای مدیریت بیماران با پاسخ هموگلوبین ناکافی به درمان RETACRIT دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.6 آپلازی گلبول قرمز خالص مواردی از PRCA و کم خونی شدید، با یا بدون سیتوپنی های دیگر که به دنبال ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ایجاد می شود، در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا گزارش شده است. این عمدتا در بیماران مبتلا به CKD گزارش شده است که ESAs را با تزریق زیر جلدی دریافت می کنند. PRCA همچنین در بیماران دریافت کننده ESA برای کم خونی مربوط به درمان هپاتیت C گزارش شده است (یک نشانه که RETACRIT برای آن تایید نشده است). اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان با RETACRIT ایجاد شد، از RETACRIT خودداری کنید و بیماران را از نظر آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ارزیابی کنید. با Hospira, Inc.، یک شرکت فایزر (1-800-438-1985) تماس بگیرید تا سنجش هایی را برای اتصال و خنثی کردن آنتی بادی ها انجام دهید. در بیمارانی که به دنبال درمان با RETACRIT یا سایر داروهای پروتئین اریتروپویتین دچار PRCA می شوند، RETACRIT را برای همیشه قطع کنید. بیماران را به ESA های دیگر تغییر ندهید.

5.7 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است با فرآورده های اپوئتین آلفا رخ دهد. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتیک جدی، RETACRIT را فورا و برای همیشه قطع کنید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.8 واکنش های پوستی شدید واکنش های تاول و لایه برداری پوست از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) در بیماران تحت درمان با ESAs (از جمله اپوئتین آلفا) در بازار پست گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش شدید پوستی مانند SJS/TEN، درمان RETACRIT را فوراً قطع کنید.

5.9 خطر عوارض جانبی جدی ناشی از نگهدارنده بنزیل الکل RETACRIT از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل است و برای استفاده در نوزادان، نوزادان، زنان باردار و زنان شیرده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علاوه بر این، هنگام تجویز RETACRIT به این جمعیت بیماران، RETACRIT را با سالین باکتریواستاتیک (که حاوی بنزیل الکل نیز می باشد) مخلوط نکنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. واکنش‌های جدی و کشنده از جمله «سندرم گاز» می‌تواند در نوزادان و نوزادان تحت درمان با داروهای نگهداری شده با بنزیل الکل، از جمله ویال‌های چند دوز RETACRIT رخ دهد. "سندرم نفس کشیدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. خطرات مشابهی برای جنین ها و نوزادانی که در معرض بنزیل الکل در رحم یا شیر مادر تغذیه می شوند، وجود دارد. ویال های چند دوز RETACRIT حاوی 8.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر است. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، و 8.4) مراجعه کنید].

5.10 خطر در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری فنیل آلانین می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) مضر باشد. RETACRIT حاوی فنیل آلانین، جزء آسپارتام است. هر ویال 1 میلی لیتری تک دوز 2000، 3000، 4000، 10000 و 40000 واحد تزریقی epoetin alfa-epbx حاوی 0.5 میلی گرم فنیل آلانین است. قبل از تجویز RETACRIT برای بیمار مبتلا به PKU، مقدار ترکیبی روزانه فنیل آلانین از همه منابع، از جمله RETACRIT را در نظر بگیرید.

5.11 مدیریت دیالیز بیماران ممکن است پس از شروع RETACRIT نیاز به تغییراتی در نسخه های دیالیز خود داشته باشند. بیمارانی که RETACRIT دریافت می کنند ممکن است به افزایش ضد انعقاد با هپارین برای جلوگیری از لخته شدن مدار خارج از بدن در طی همودیالیز نیاز داشته باشند.

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
PRCA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
واکنش های آلرژیک جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
بیماران مبتلا به CKD: عوارض جانبی در ≥ 5% از بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مطالعات بالینی عبارت بودند از فشار خون بالا، آرترالژی، اسپاسم عضلانی، تب، سرگیجه، اختلال در عملکرد دستگاه پزشکی، انسداد عروق و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (6.1).
بیماران تحت درمان با زیدوودین به دلیل عفونت HIV: عوارض جانبی در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مطالعات بالینی عبارت بودند از تب، سرفه، بثورات پوستی و تحریک محل تزریق (6.1).
بیماران مبتلا به سرطان تحت شیمی‌درمانی: عوارض جانبی در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مطالعات بالینی عبارت بودند از تهوع، استفراغ، میالژی، آرترالژی، استوماتیت، سرفه، کاهش وزن، لکوپنی، درد استخوان، بثورات، هیپرگلیسمی، بی‌خوابی، سردرد 6، افسردگی ).
بیماران جراحی: عوارض جانبی در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مطالعات بالینی عبارت بودند از تهوع، استفراغ، خارش، سردرد، درد محل تزریق، لرز، ترومبوز ورید عمقی، سرفه و فشار خون بالا (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hospira, Inc.، یک شرکت Pfizer، به شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی سایر داروها مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه بیماران بزرگسال سه مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما، شامل 244 بیمار مبتلا به CKD تحت دیالیز، برای شناسایی واکنش های نامطلوب به اپوئتین آلفا استفاده شد. در این مطالعات، میانگین سنی بیماران 48 سال (محدوده: 20 تا 80 سال) بود. صد و سی و سه نفر (55%) از بیماران مرد بودند. توزیع نژادی به شرح زیر بود: 177 بیمار (73%) سفیدپوست، 48 بیمار (20%) سیاه پوست، 4 بیمار (2%) آسیایی، 12 بیمار (5%) دیگر و اطلاعات نژادی برای 3 بیمار (1%) وجود نداشت. دو مطالعه دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، شامل 210 بیمار مبتلا به CKD که دیالیز نمی‌شوند، برای شناسایی واکنش‌های نامطلوب به اپوئتین آلفا استفاده شد. در این مطالعات، میانگین سنی بیماران 57 سال بود (محدوده: 24 تا 79 سال). صد و بیست و یک نفر (58%) از بیماران مرد بودند. توزیع نژادی به شرح زیر بود: 164 بیمار (78%) سفیدپوست، 38 بیمار (18%) سیاه پوست، 3 بیمار (1%) آسیایی، 3 بیمار (1%) دیگر و اطلاعات نژادی برای 2 بیمار (1%) وجود نداشت. عوارض جانبی با بروز ≥ 5% در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا و با فراوانی ≥ 1% بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول زیر نشان داده شده است: جدول 3. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به CKD در دیالیز واکنش نامطلوب بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا (148 نفر) بیماران تحت درمان با دارونما (96 نفر) فشار خون بالا 27.7% 12.5% آرترالژی 16.2% 3.1% 1% اسپاسم عضلانی 3.1% 1% 6. 8.3% سرگیجه 9.5% 8.3% نقص دستگاه پزشکی (لخته شدن کلیه مصنوعی در حین دیالیز) 8.1% 4.2% انسداد عروق (ترومبوز دسترسی عروقی) 8.1% 2.1% فوقانی عفونت دستگاه تنفسی 6.8٪ 5.2٪ یک واکنش جانبی جدی اضافی که در کمتر از 5٪ از بیماران دیالیزی تحت درمان با اپوئتین آلفا و بیشتر از دارونما رخ داد، ترومبوز بود (2.7٪ اپوئتین آلفا و 1٪ دارونما) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی با بروز ≥ 5% در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا و با فراوانی ≥ 1% بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول زیر نشان داده شده است: جدول 4. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به CKD که تحت دیالیز نیستند عوارض جانبی بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا (131 نفر) بیماران تحت درمان با دارونما (79 نفر) فشار خون بالا 13.7% 10.1% آرترالژی 12.2% 7.6% واکنش نامطلوب کمتر از 5% موارد اضافی بیماران تحت درمان با آلفا که تحت دیالیز نبودند و بیشتر از دارونما بودند، اریتم (0.8٪ اپوئتین آلفا و 0٪ دارونما) و میوکارد بودند. انفارکتوس (0.8٪ اپوئتین آلفا و 0٪ دارونما) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران اطفال در بیماران اطفال مبتلا به بیماری مزمن کلیه تحت دیالیز، الگوی عوارض جانبی مشابه با بزرگسالان بود. بیماران تحت درمان با زیدوودین با عفونت HIV در مجموع 297 بیمار تحت درمان با زیدوودین مبتلا به عفونت HIV در 4 مطالعه کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفتند. در مجموع 144 بیمار (48%) به طور تصادفی برای دریافت epoetin alfa و 153 (52%) بیمار به طور تصادفی برای دریافت دارونما قرار گرفتند. اپوئتین آلفا در دوزهای بین 100 تا 200 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت زیر جلدی و تا 12 هفته تجویز شد. برای گروه‌های درمان ترکیبی اپوئتین آلفا، در مجموع 141 مرد (98%) و 3 (2%) زن بین سنین 24 تا 64 سال وارد مطالعه شدند. توزیع نژادی گروه‌های درمان ترکیبی اپوئتین آلفا به شرح زیر بود: 129 (90%) سفید، 8 (6%) سیاه‌پوست، 1 (1%) آسیایی و 6 (4%) دیگر. در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما با مدت زمان 3 ماه که شامل تقریباً 300 بیمار تحت درمان با زیدوودین مبتلا به عفونت HIV بود، عوارض جانبی با بروز ≥ 1٪ در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا عبارتند از: جدول 5. عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با زیدوودین با عفونت HIV واکنش نامطلوب اپوئتین آلفا (n = 144) دارونما (n = 153) پیرکسی 42% 34% سرفه 26% 14% راش 19% 7% سوزش محل تزریق 7% سوزش ادراری 7% انقباض ادراری 7% 1% گزارش نشده آمبولی ریه 1% گزارش نشده بیماران مبتلا به سرطان تحت شیمی درمانی داده های زیر در مطالعه C1، 16 هفته، دوسوکور، به دست آمد. مطالعه کنترل شده با دارونما که 344 بیمار مبتلا به کم خونی ثانویه پس از شیمی درمانی را مورد بررسی قرار داد. 333 بیمار از نظر ایمنی قابل ارزیابی بودند. 168 نفر از 174 بیمار (97٪) تصادفی شده با اپوئتین آلفا حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را دریافت کردند و 165 نفر از 170 بیمار (97٪) تصادفی شده به دارونما حداقل 1 دوز دارونما دریافت کردند. برای گروه درمان هفتگی اپوئتین آلفا، در مجموع 76 مرد (45%) و 92 زن (55%) بین سنین 20 تا 88 سال تحت درمان قرار گرفتند. توزیع نژادی گروه درمان با اپوئتین آلفا 158 سفید (94٪) و 10 سیاه (6٪) بود. Epoetin alfa یک بار در هفته به مدت 13 هفته با دوز 20000 تا 60000 واحد بین المللی به صورت زیر جلدی تجویز شد (میانگین دوز هفتگی 49000 IU). عوارض جانبی با بروز ≥ 5% در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا که با فرکانس بالاتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است در جدول زیر نشان داده شده است: جدول 6. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به سرطان واکنش نامطلوب Epoetin alfa (n = 168) دارونما (n = 165) تهوع 35% 30% استفراغ 20% 16% میالژی 10% 5% آرترالژی 10% 6% استوماتیت 7% 9% کاهش وزن 9% لکوپنی 8% 7% درد استخوان 7% 4% بثورات 7% 5% هیپرگلیسمی 6% 4% بی خوابی 6% 2% سردرد 5% 4% افسردگی 5% 4% دیسفاژی 5% 2% هیپوکالمی 5% 3% ترومبوز 5% بیمار 3% چهارصد و شصت و یک بیمار تحت عمل جراحی عمده ارتوپدی در یک مطالعه کنترل شده با دارونما (S1) و یک مطالعه دوز مقایسه ای (2 رژیم دوز، S2) مورد مطالعه قرار گرفتند. در مجموع 358 بیمار به طور تصادفی برای دریافت epoetin alfa و 103 بیمار (22%) به طور تصادفی برای دریافت دارونما قرار گرفتند. Epoetin alfa روزانه با دوز 100 تا 300 IU/kg به صورت زیر جلدی به مدت 15 روز یا 600 IU/kg یک بار در هفته به مدت 4 هفته تجویز شد. برای گروه های درمان ترکیبی اپوئتین آلفا، در مجموع 90 (25%) مرد و 268 (75%) زن بین سنین 29 تا 89 سال وارد مطالعه شدند. توزیع نژادی گروه‌های درمان ترکیبی اپوئتین آلفا به شرح زیر بود: 288 (80%) سفید، 64 (18%) سیاه پوست، 1 (< 1%) آسیایی و 5 (1%) دیگر. عوارض جانبی با بروز ≥ 1% در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا که با فرکانس بالاتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است در جدول زیر نشان داده شده است: جدول 7. عوارض جانبی در بیماران جراحی، مطالعه واکنش نامطلوب S1 مطالعه S2 اپوئتین آلفا 300 U/kg اپوئتین آلفا 100 U/kg دارونما اپوئتین آلفا 600 U/kg × 4 هفته اپوئتین آلفا 300 U/kg 300 U/kg × 15 روز تحت مطالعه (15 روز تحت مطالعه) تحت درمان با اپوئتین آلفا یا دارونما به مدت 15 روز. (n = 101) (n = 103) (n = 73) مطالعه شامل بیمارانی بود که تحت عمل جراحی ارتوپدی تحت درمان با اپوئتین آلفا 600 U/kg در هفته به مدت 4 هفته یا 300 U/kg روزانه به مدت 15 روز قرار گرفتند. (n = 72) تهوع 47% 43% 45% 45% 56% استفراغ 21% 12% 14% 19% 28% خارش 16% 16% 14% 12% 21% سردرد 13% 11% 9% 18% 13% درد 10% درد 12% 11% لرز 7% 4% 1% 1% 0% ترومبوز ورید عمقی 6% 3% 3% 0% DVT با علائم بالینی تعیین شد. 0% سرفه 5% 4% 0% 4% 4% فشار خون بالا 5% 3% 5% 5% 6% راش 2% 2% 1% 3% 3% ادم 1% 2% 2% 1% 3% 6.2 تجارب پس از بازاریابی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
PRCA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
واکنش های آلرژیک جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
واکنش های محل تزریق، از جمله تحریک و درد
پورفیریا
واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] 6.3 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد مربوط به اپوئتین آلفا یا سایر محصولات اپوئتین آلفا، جلوگیری می‌کند. آنتی بادی های خنثی کننده به اپوئتین آلفا که با اریتروپویتین درون زا و سایر ESA ها واکنش متقابل نشان می دهند، می تواند منجر به PRCA یا کم خونی شدید (با یا بدون سایر سیتوپنی ها) شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد RETACRIT می تواند باعث سطح هموگلوبین بالاتر از سطح مطلوب شود، که باید با قطع یا کاهش دوز RETACRIT و/یا با فلبوتومی، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. موارد پرفشاری خون شدید به دنبال مصرف بیش از حد ESAها مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

سوءمصرف و وابستگی

9.1 ماده کنترل شده RETACRIT حاوی epoetin alfa-epbx است که یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده سوء استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن است. سوء استفاده از RETACRIT ممکن است در ورزشکاران به دلیل اثرات آن بر اریتروپوئز دیده شود. سوء استفاده از داروهایی که باعث افزایش اریتروپوئز می شوند، مانند RETACRIT، توسط افراد سالم ممکن است منجر به عوارض قلبی عروقی تهدید کننده زندگی (به عنوان مثال، سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد، و ترومبوآمبولی) شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، اپوئتین آلفا در CNS توزیع نشد و اثرات رفتاری مطابق با فعالیت CNS ایجاد نکرد.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری RETACRIT از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل است و در زنان باردار منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت نیاز به درمان با RETACRIT در دوران بارداری، از فرمولاسیون بدون بنزیل الکل (به عنوان مثال ویال تک دوز) استفاده کنید. RETACRIT را هنگام تجویز به زنان باردار با سالین باکتریواستاتیک مخلوط نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید) [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود موجود در مورد مصرف اپوئتین آلفا در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات سمیت تولید مثل و رشد حیوانات، اثرات نامطلوب جنینی از جمله مرگ جنین-جنین، ناهنجاری‌های اسکلتی، و نقص‌های رشد زمانی رخ داد که موش‌های باردار epoetin alfa را با دوزهای تقریبی با دوزهای اولیه توصیه شده بالینی دریافت کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). مزایا و خطرات ویال های تک دوز RETACRIT برای مادر و خطرات احتمالی برای جنین را در هنگام تجویز RETACRIT برای خانم باردار در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی ویال های چند دوز RETACRIT حاوی بنزیل الکل است. نگهدارنده بنزیل الکل با عوارض جانبی جدی و مرگ همراه است که به صورت داخل وریدی در نوزادان و نوزادان تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. احتمال خطرات مشابهی برای جنین هایی که در داخل رحم در معرض بنزیل الکل قرار دارند وجود دارد. داده های انسانی گزارش هایی از زنان باردار با کم خونی به تنهایی یا کم خونی مرتبط با بیماری شدید کلیوی و سایر اختلالات خونی که اپوئتین آلفا دریافت کرده اند وجود دارد. پلی هیدرآمنیوس و محدودیت رشد داخل رحمی در زنان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی گزارش شده است که با افزایش خطر این پیامدهای نامطلوب بارداری همراه است. با توجه به تعداد محدود حاملگی های در معرض و عوامل مخدوش کننده متعدد (مانند شرایط زمینه ای مادر، سایر داروهای مادر، و زمان قرار گرفتن در معرض بارداری)، این گزارش های موردی منتشر شده و مطالعات به طور قابل اعتماد فراوانی، وجود یا عدم وجود پیامدهای نامطلوب را تخمین نمی زنند. داده های حیوانی هنگامی که موش ها در دوزهای بیشتر یا مساوی 100 واحد/کیلوگرم در روز در طول جفت گیری و در اوایل بارداری، اپوئتین آلفا را دریافت کردند (قبل از اندام زایی متوقف شد)، افزایش جزئی در بروز از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش در جنین های زنده در حضور سمیت چشمی، سمیت قلوه ای در مادر مشاهده شد. افزایش اندام وزنه ها). این سطح دوز حیوانی 100 واحد/کیلوگرم در روز، بسته به اندیکاسیون درمان، ممکن است نزدیک به دوز اولیه توصیه شده بالینی باشد. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار دوزهای داخل وریدی تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از اپوئتین آلفا را فقط در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 17 بارداری در موش‌ها و روزهای 6 تا 18 بارداری در خرگوش‌ها) دریافت کردند، هیچ اثر تراتوژنی در فرزندان مشاهده نشد. فرزندان (نسل F1) از موش های تحت درمان پس از تولد مشاهده شد. موش از نسل F1 به بلوغ رسیدند و جفت شدند. هیچ اثر مرتبط با اپوئتین آلفا برای فرزندان آنها (جنین های نسل F2) آشکار نبود. هنگامی که موش‌های باردار در اواخر بارداری اپوئتین آلفا را با دوزهای 500 واحد/کیلوگرم در روز دریافت کردند (پس از دوره اندام‌زایی از روز 17 بارداری تا روز 21 شیردهی)، نوزادان کاهش تعداد مهره‌های دمی، کاهش افزایش وزن بدن، و تاخیر در ظاهر شدن سیاهی چشم در شکم، ظاهر شدن سموم شکمی را نشان دادند. (اندام قرمز/پینا، افزایش یافته است وزن اندام). این سطح دوز حیوانی 500 U/kg/day تقریباً پنج برابر دوز اولیه توصیه شده بالینی بسته به اندیکاسیون درمانی بیمار است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی RETACRIT از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل است و در زنان شیرده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به خانم شیرده توصیه کنید که حداقل تا 2 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهد. بنزیل الکل نگهدارنده با عوارض جانبی جدی و مرگ همراه است که به صورت داخل وریدی در نوزادان و نوزادان تجویز می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. احتمال خطرات مشابهی برای نوزادانی که از طریق شیر انسان در معرض بنزیل الکل قرار دارند وجود دارد. در صورت تجویز RETACRIT به زنان شیرده، RETACRIT را با سالین باکتریواستاتیک حاوی بنزیل الکل مخلوط نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود محصولات epoetin alfa در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، اریتروپویتین درون زا در شیر انسان وجود دارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان وجود دارد، هنگام تجویز RETACRIT برای زنان شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان ویال های چند دوز با بنزیل الکل فرموله شده اند و برای استفاده در نوزادان و نوزادان منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. در صورت نیاز به درمان با RETACRIT در نوزادان و نوزادان، از ویال تک دوز استفاده کنید که فرمولاسیونی بدون بنزیل الکل است. هنگام تجویز RETACRIT به نوزادان یا نوزادان، ویال های تک دوز را با سالین باکتریواستاتیک مخلوط نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. عوارض جانبی جدی از جمله واکنش‌های کشنده و "سندرم نفس نفس زدن" در نوزادان نارس و نوزادان در بخش مراقبت‌های ویژه نوزادان که داروهای حاوی بنزیل الکل را به عنوان نگهدارنده دریافت می‌کردند، رخ داد. در این موارد، دوزهای بنزیل الکل 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سطوح بالایی از بنزیل الکل و متابولیت های آن را در خون و ادرار تولید کرد (سطح بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.378 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی بود. نوزادان نارس و کم وزن ممکن است احتمال بیشتری برای ایجاد این واکنش ها داشته باشند زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن ممکن است عوارض جانبی جدی رخ دهد مشخص نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. بیماران اطفال مبتلا به CKD RETACRIT در بیماران کودکان 1 ماهه تا 16 ساله برای درمان کم خونی مرتبط با CKD که نیاز به دیالیز دارند اندیکاسیون دارد. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان کمتر از 1 ماه ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. استفاده از RETACRIT در بیماران کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیه که نیاز به دیالیز ندارند با اثربخشی epoetin alfa در بیماران کودکانی که نیاز به دیالیز دارند پشتیبانی می شود. مکانیسم اثر محصولات epoetin alfa برای این دو جمعیت یکسان است. متون منتشر شده همچنین استفاده از epoetin alfa را در کودکان مبتلا به CKD که نیاز به دیالیز ندارند گزارش کرده است. افزایش وابسته به دوز در هموگلوبین و هماتوکریت با کاهش نیاز به انتقال خون مشاهده شد. داده‌های ایمنی از مطالعات کودکان و گزارش‌های پس از بازاریابی مشابه اطلاعات به‌دست‌آمده از مطالعات اپوئتین آلفا در بیماران بالغ مبتلا به CKD است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. گزارش های پس از بازاریابی، تفاوتی در پروفایل ایمنی در بیماران کودکان مبتلا به CKD که نیاز به دیالیز دارند و نیاز به دیالیز ندارند، نشان نمی دهد. بیماران اطفال مبتلا به سرطان تحت شیمی درمانی RETACRIT در بیماران 5 تا 18 ساله برای درمان کم خونی ناشی از همزمان شیمی درمانی سرکوب کننده میلوسیون اندیکاسیون دارد. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 5 سال ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. داده‌های ایمنی حاصل از این مطالعات مشابه اطلاعات به‌دست‌آمده از مطالعات اپوئتین آلفا در بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. بیماران اطفال مبتلا به عفونت HIV دریافت کننده زیدوودین متون منتشر شده استفاده از اپوئتین آلفا را در 20 بیمار مبتلا به عفونت HIV اطفال تحت درمان با زیدوودین، کم خون، سنین 8 ماه تا 17 سال، که با 50 تا 400 واحد در کیلوگرم به صورت زیر جلدی یا داخل وریدی تحت درمان قرار گرفته اند، گزارش کرده است. افزایش در سطح هموگلوبین و تعداد رتیکولوسیت ها و کاهش یا حذف انتقال RBC مشاهده شد. فارماکوکینتیک در نوزادان داده های فارماکوکینتیک محدود از مطالعه 7 نوزاد نارس، با وزن بسیار کم و 10 بزرگسال سالم که اریتروپویتین داخل وریدی دریافت کردند، نشان می دهد که حجم توزیع در نوزادان نارس تقریباً 1.5 تا 2 برابر بیشتر از بزرگسالان سالم است و کلیرانس در نوزادان سالم تقریباً 3 برابر بیشتر از نوزادان سالم است.

8.5 استفاده در سالمندان از 4553 بیمار که در 6 مطالعه برای درمان کم خونی ناشی از CKD دیالیز نشده بودند، اپوئتین آلفا دریافت کردند، 2726 (60٪) سن 65 سال و بالاتر داشتند، در حالی که 1418 (31٪) 75 سال و بالاتر بودند. از 757 بیمار که در 3 مطالعه روی بیماران CKD تحت دیالیز، اپوئتین آلفا دریافت کردند، 361 نفر (47٪) سن 65 سال و بالاتر داشتند، در حالی که 100 (13٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران سالمند و جوان‌تر مشاهده نشد. انتخاب و تنظیم دوز برای یک بیمار مسن باید برای دستیابی و حفظ هموگلوبین مورد نظر فردی باشد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. از بین 778 بیمار که در 3 مطالعه بالینی اپوئتین آلفا برای درمان کم خونی ناشی از شیمی درمانی همزمان ثبت نام کردند، 419 نفر اپوئتین آلفا و 359 دارونما دریافت کردند. از 419 نفری که epoetin alfa دریافت کردند، 247 نفر (59%) 65 سال و بیشتر سن داشتند، در حالی که 78 نفر (19%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران سالمند و جوان‌تر مشاهده نشد. دوز مورد نیاز برای اپوئتین آلفا در بیماران سالمند و جوانتر در 3 مطالعه مشابه بود. از میان 1731 بیمار که در 6 مطالعه بالینی اپوئتین آلفا برای کاهش انتقال خون RBC آلوژنیک در بیماران تحت عمل جراحی انتخابی ثبت نام کردند، 1085 نفر اپوئتین آلفا و 646 دارونما یا درمان استاندارد مراقبت دریافت کردند. از 1085 بیمار دریافت کننده اپوئتین آلفا، 582 نفر (54%) 65 سال و بیشتر سن داشتند، در حالی که 245 (23%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران سالمند و جوان‌تر مشاهده نشد. دوز مورد نیاز برای epoetin alfa در بیماران سالمند و جوانتر در 4 مطالعه با استفاده از برنامه 3 بار در هفته و 2 مطالعه با استفاده از برنامه هفتگی مشابه بود. تعداد ناکافی از بیماران 65 ساله یا بالاتر در مطالعات بالینی اپوئتین آلفا برای درمان بیماران تحت درمان با زیدوودین برای عفونت HIV ثبت نام کردند تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

بارداری

خلاصه خطر RETACRIT از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل است و در زنان باردار منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت نیاز به درمان با RETACRIT در دوران بارداری، از فرمولاسیون بدون بنزیل الکل (به عنوان مثال ویال تک دوز) استفاده کنید. RETACRIT را هنگام تجویز به زنان باردار با سالین باکتریواستاتیک مخلوط نکنید زیرا حاوی بنزیل الکل است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید) [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود موجود در مورد مصرف اپوئتین آلفا در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات سمیت تولید مثل و رشد حیوانات، اثرات نامطلوب جنینی از جمله مرگ جنین-جنین، ناهنجاری‌های اسکلتی، و نقص‌های رشد زمانی رخ داد که موش‌های باردار epoetin alfa را با دوزهای تقریبی با دوزهای اولیه توصیه شده بالینی دریافت کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). مزایا و خطرات ویال های تک دوز RETACRIT برای مادر و خطرات احتمالی برای جنین را در هنگام تجویز RETACRIT برای خانم باردار در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی ویال های چند دوز RETACRIT حاوی بنزیل الکل است. نگهدارنده بنزیل الکل با عوارض جانبی جدی و مرگ همراه است که به صورت داخل وریدی در نوزادان و نوزادان تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. احتمال خطرات مشابهی برای جنین هایی که در داخل رحم در معرض بنزیل الکل قرار دارند وجود دارد. داده های انسانی گزارش هایی از زنان باردار با کم خونی به تنهایی یا کم خونی مرتبط با بیماری شدید کلیوی و سایر اختلالات خونی که اپوئتین آلفا دریافت کرده اند وجود دارد. پلی هیدرآمنیوس و محدودیت رشد داخل رحمی در زنان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی گزارش شده است که با افزایش خطر این پیامدهای نامطلوب بارداری همراه است. با توجه به تعداد محدود حاملگی های در معرض و عوامل مخدوش کننده متعدد (مانند شرایط زمینه ای مادر، سایر داروهای مادر، و زمان قرار گرفتن در معرض بارداری)، این گزارش های موردی منتشر شده و مطالعات به طور قابل اعتماد فراوانی، وجود یا عدم وجود پیامدهای نامطلوب را تخمین نمی زنند. داده های حیوانی هنگامی که موش ها در دوزهای بیشتر یا مساوی 100 واحد/کیلوگرم در روز در طول جفت گیری و در اوایل بارداری، اپوئتین آلفا را دریافت کردند (قبل از اندام زایی متوقف شد)، افزایش جزئی در بروز از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی و کاهش در جنین های زنده در حضور سمیت چشمی، سمیت قلوه ای در مادر مشاهده شد. افزایش اندام وزنه ها). این سطح دوز حیوانی 100 واحد/کیلوگرم در روز، بسته به اندیکاسیون درمان، ممکن است نزدیک به دوز اولیه توصیه شده بالینی باشد. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار دوزهای داخل وریدی تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از اپوئتین آلفا را فقط در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 17 بارداری در موش‌ها و روزهای 6 تا 18 بارداری در خرگوش‌ها) دریافت کردند، هیچ اثر تراتوژنی در فرزندان مشاهده نشد. فرزندان (نسل F1) از موش های تحت درمان پس از تولد مشاهده شد. موش از نسل F1 به بلوغ رسیدند و جفت شدند. هیچ اثر مرتبط با اپوئتین آلفا برای فرزندان آنها (جنین های نسل F2) آشکار نبود. هنگامی که موش‌های باردار در اواخر بارداری اپوئتین آلفا را با دوزهای 500 واحد/کیلوگرم در روز دریافت کردند (پس از دوره اندام‌زایی از روز 17 بارداری تا روز 21 شیردهی)، نوزادان کاهش تعداد مهره‌های دمی، کاهش افزایش وزن بدن، و تاخیر در ظاهر شدن سیاهی چشم در شکم، ظاهر شدن سموم شکمی را نشان دادند. (اندام قرمز/پینا، افزایش یافته است وزن اندام). این سطح دوز حیوانی 500 U/kg/day تقریباً پنج برابر دوز اولیه توصیه شده بالینی بسته به اندیکاسیون درمانی بیمار است.

مصرف در کودکان

The multiple-dose vials are formulated with benzyl alcohol and are contraindicated for use in neonates and infants [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.9) ] . When therapy with RETACRIT is needed in neonates and infants, use the single-dose vial, which is a benzyl alcohol-free formulation. Do not mix the single-dose vials with bacteriostatic saline when administering RETACRIT to neonates or infants because it contains benzyl alcohol [see Dosage and Administration (2.6) ] . Serious adverse reactions including fatal reactions and the "gasping syndrome" occurred in premature neonates and infants in the neonatal intensive care unit who received drugs containing benzyl alcohol as a preservative. In these cases, benzyl alcohol dosages of 99 to 234 mg/kg/day produced high levels of benzyl alcohol and its metabolites in the blood and urine (blood levels of benzyl alcohol were 0.61 to 1.378 mmol/L). Additional adverse reactions included gradual neurological deterioration, seizures, intracranial hemorrhage, hematologic abnormalities, skin breakdown, hepatic and renal failure, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse. Preterm, low birth weight infants may be more likely to develop these reactions because they may be less able to metabolize benzyl alcohol. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Pediatric Patients with CKD RETACRIT is indicated in pediatric patients, ages 1 month to 16 years of age, for the treatment of anemia associated with CKD requiring dialysis. Safety and effectiveness in pediatric patients less than 1 month old have not been established [see Clinical Studies (14.1) ] . Use of RETACRIT in pediatric patients with CKD not requiring dialysis is supported by efficacy of epoetin alfa in pediatric patients requiring dialysis. The mechanism of action of epoetin alfa products is the same for these two populations. Published literature also has reported the use of epoetin alfa in pediatric patients with CKD not requiring dialysis. Dose-dependent increases in hemoglobin and hematocrit were observed with reductions in transfusion requirements. The safety data from the pediatric studies and postmarketing reports are similar to those obtained from the studies of epoetin alfa in adult patients with CKD [see Warnings and Precautions (5) and Adverse Reactions (6.1) ] . Postmarketing reports do not indicate a difference in safety profiles in pediatric patients with CKD requiring dialysis and not requiring dialysis. Pediatric Patients with Cancer on Chemotherapy RETACRIT is indicated in patients 5 to 18 years old for the treatment of anemia due to concomitant myelosuppressive chemotherapy. Safety and effectiveness in pediatric patients less than 5 years of age have not been established [see Clinical Studies (14.3) ] . The safety data from these studies are similar to those obtained from the studies of epoetin alfa in adult patients with cancer [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) and Adverse Reactions (6.1) ] . Pediatric Patients with HIV Infection Receiving Zidovudine Published literature has reported the use of epoetin alfa in 20 zidovudine-treated, anemic, pediatric patients with HIV infection, ages 8 months to 17 years, treated with 50 to 400 Units/kg subcutaneously or intravenously 2 to 3 times per week. Increases in hemoglobin levels and in reticulocyte counts and decreases in or elimination of RBC transfusions were observed. Pharmacokinetics in Neonates Limited pharmacokinetic data from a study of 7 preterm, very low birth weight neonates and 10 healthy adults given intravenous erythropoietin suggested that distribution volume was approximately 1.5 to 2 times higher in the preterm neonates than in the healthy adults, and clearance was approximately 3 times higher in the preterm neonates than in the healthy adults.

مصرف در سالمندان

Of the 4553 patients who received epoetin alfa in the 6 studies for treatment of anemia due to CKD not receiving dialysis, 2726 (60%) were age 65 years and over, while 1418 (31%) were 75 years and over. Of the 757 patients who received epoetin alfa in the 3 studies of CKD patients on dialysis, 361 (47%) were age 65 years and over, while 100 (13%) were 75 years and over. No differences in safety or effectiveness were observed between geriatric and younger patients. Dose selection and adjustment for an elderly patient should be individualized to achieve and maintain the target hemoglobin [see Dosage and Administration (2) ] . Among 778 patients enrolled in the 3 clinical studies of epoetin alfa for the treatment of anemia due to concomitant chemotherapy, 419 received epoetin alfa and 359 received placebo. Of the 419 who received epoetin alfa, 247 (59%) were age 65 years and over, while 78 (19%) were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric and younger patients. The dose requirements for epoetin alfa in geriatric and younger patients within the 3 studies were similar. Among 1731 patients enrolled in the 6 clinical studies of epoetin alfa for reduction of allogeneic RBC transfusions in patients undergoing elective surgery, 1085 received epoetin alfa and 646 received placebo or standard of care treatment. Of the 1085 patients who received epoetin alfa, 582 (54%) were age 65 years and over, while 245 (23%) were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric and younger patients. The dose requirements for epoetin alfa in geriatric and younger patients within the 4 studies using the 3 times weekly schedule and 2 studies using the weekly schedule were similar. Insufficient numbers of patients age 65 years or older were enrolled in clinical studies of epoetin alfa for the treatment of patients treated with zidovudine for HIV infection to determine whether they respond differently from younger patients.

توضیحات

Epoetin alfa-epbx is an erythropoiesis-stimulating agent. Epoetin alfa-epbx is a 165-amino acid glycoprotein manufactured by recombinant DNA technology. It has a molecular weight of approximately 30,400 daltons and is produced in Chinese Hamster Ovary (CHO) cell line. The product contains the identical amino acid sequence of isolated natural erythropoietin. RETACRIT (epoetin alfa-epbx) injection for intravenous or subcutaneous administration is a sterile, clear, colorless solution in vials in multiple formulations. Each 1 mL single-dose vial of 2,000, 3,000, 4,000, and 10,000 Units of epoetin alfa-epbx contains calcium chloride dihydrate (0.01 mg), glycine (7.5 mg), isoleucine (1 mg), leucine (1 mg), L-glutamic acid (0.25 mg), phenylalanine (0.5 mg), polysorbate 20 (0.1 mg), sodium chloride (2.4 mg), sodium phosphate dibasic anhydrous (4.9 mg), sodium phosphate monobasic monohydrate (1.3 mg), and threonine (0.25 mg), in Water for Injection, USP. Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be added to adjust the pH (pH 7.0 – 7.5). Each 1 mL single-dose vial of 40,000 Units of epoetin alfa-epbx contains calcium chloride dihydrate (0.01 mg), glycine (7.5 mg), isoleucine (1 mg), leucine (1 mg), L-glutamic acid (0.25 mg), phenylalanine (0.5 mg), polysorbate 20 (0.1 mg), sodium chloride (2.2 mg), sodium phosphate dibasic anhydrous (5.7 mg), sodium phosphate monobasic monohydrate (1.5 mg), and threonine (0.25 mg), in Water for Injection, USP. Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be added to adjust the pH (pH 7.0 – 7.5). Each 1 mL multiple-dose vial of 20,000 Units of epoetin alfa-epbx contains benzyl alcohol (8.5 mg), L-methionine (0.45 mg), polysorbate 20 (0.04 mg), sodium phosphate dibasic anhydrous (0.09 mg), sodium phosphate monobasic monohydrate (2.67 mg), and sucrose (60 mg) in Water for Injection, USP. Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be added to adjust the pH (pH 5.6 – 6.6). Each 2 mL multiple-dose vial of 20,000 Units (10,000 Units/mL) of epoetin alfa-epbx contains benzyl alcohol (17 mg), L-methionine (0.9 mg), polysorbate 20 (0.08 mg), sodium phosphate dibasic anhydrous (0.18 mg), sodium phosphate monobasic monohydrate (5.34 mg), and sucrose (120 mg) in Water for Injection, USP. Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be added to adjust the pH (pH 5.6 – 6.6).

فارماکولوژی بالینی

12.1 Mechanism of Action Epoetin alfa products stimulate erythropoiesis by the same mechanism as endogenous erythropoietin.

12.2 Pharmacodynamics Epoetin alfa products increase the reticulocyte count within 10 days of initiation, followed by increases in the RBC count, hemoglobin, and hematocrit, usually within 2 to 6 weeks. The rate of hemoglobin increase varies among patients and is dependent upon the dose of epoetin alfa products administered. For correction of anemia in hemodialysis patients, a greater biologic response is not observed at doses exceeding 300 Units/kg 3 times weekly.

12.3 Pharmacokinetics In adult and pediatric patients with CKD, the elimination half-life (t 1/2 ) of plasma erythropoietin after intravenous administration of epoetin alfa ranged from 4 to 13 hours. After subcutaneous administration, C max was achieved within 5 to 24 hours. The t 1/2 in adult patients with serum creatinine greater than 3 mg/dL was similar between those not on dialysis and those maintained on dialysis. The pharmacokinetic data indicate no apparent difference in epoetin alfa t 1/2 among adult patients above or below 65 years of age. A pharmacokinetic study comparing 150 Units/kg subcutaneous 3 times weekly to 40,000 Units subcutaneous weekly dosing regimen was conducted for 4 weeks in healthy subjects (n = 12) and for 6 weeks in anemic cancer patients (n = 32) receiving cyclic chemotherapy. There was no accumulation of serum erythropoietin after the 2 dosing regimens during the study period. The 40,000 Units weekly regimen had a higher C max (3- to 7-fold), longer T max (2- to 3-fold), higher AUC 0–168 h (2- to 3-fold) of erythropoietin and lower clearance (CL) (50%) than the 150 Units/kg 3 times weekly regimen. In anemic cancer patients, the average t 1/2 was similar (40 hours with range of 16 to 67 hours) after both dosing regimens. After the 150 Units/kg 3 times weekly dosing, the values of T max and CL were similar (13.3 ± 12.4 vs. 14.2 ± 6.7 hours, and 20.2 ± 15.9 vs. 23.6 ± 9.5 mL/hr/kg) between week 1 when patients were receiving chemotherapy (n = 14) and week 3 when patients were not receiving chemotherapy (n = 4). Differences were observed after the 40,000 Units weekly dosing with longer T max (38 ± 18 hours) and lower CL (9.2 ± 4.7 mL/hr/kg) during week 1 when patients were receiving chemotherapy (n = 18) compared with those (22 ± 4.5 hours, 13.9 ± 7.6 mL/hr/kg, respectively) during week 3 when patients were not receiving chemotherapy (n = 7). The pharmacokinetic profile of epoetin alfa in pediatric patients appeared similar to that of adults. The pharmacokinetics of epoetin alfa products has not been studied in patients with HIV infection.

مکانیسم اثر

Epoetin alfa products stimulate erythropoiesis by the same mechanism as endogenous erythropoietin.

فارماکودینامیک

Epoetin alfa products increase the reticulocyte count within 10 days of initiation, followed by increases in the RBC count, hemoglobin, and hematocrit, usually within 2 to 6 weeks. The rate of hemoglobin increase varies among patients and is dependent upon the dose of epoetin alfa products administered. For correction of anemia in hemodialysis patients, a greater biologic response is not observed at doses exceeding 300 Units/kg 3 times weekly.

فارماکوکینتیک

In adult and pediatric patients with CKD, the elimination half-life (t 1/2 ) of plasma erythropoietin after intravenous administration of epoetin alfa ranged from 4 to 13 hours. After subcutaneous administration, C max was achieved within 5 to 24 hours. The t 1/2 in adult patients with serum creatinine greater than 3 mg/dL was similar between those not on dialysis and those maintained on dialysis. The pharmacokinetic data indicate no apparent difference in epoetin alfa t 1/2 among adult patients above or below 65 years of age. A pharmacokinetic study comparing 150 Units/kg subcutaneous 3 times weekly to 40,000 Units subcutaneous weekly dosing regimen was conducted for 4 weeks in healthy subjects (n = 12) and for 6 weeks in anemic cancer patients (n = 32) receiving cyclic chemotherapy. There was no accumulation of serum erythropoietin after the 2 dosing regimens during the study period. The 40,000 Units weekly regimen had a higher C max (3- to 7-fold), longer T max (2- to 3-fold), higher AUC 0–168 h (2- to 3-fold) of erythropoietin and lower clearance (CL) (50%) than the 150 Units/kg 3 times weekly regimen. In anemic cancer patients, the average t 1/2 was similar (40 hours with range of 16 to 67 hours) after both dosing regimens. After the 150 Units/kg 3 times weekly dosing, the values of T max and CL were similar (13.3 ± 12.4 vs. 14.2 ± 6.7 hours, and 20.2 ± 15.9 vs. 23.6 ± 9.5 mL/hr/kg) between week 1 when patients were receiving chemotherapy (n = 14) and week 3 when patients were not receiving chemotherapy (n = 4). Differences were observed after the 40,000 Units weekly dosing with longer T max (38 ± 18 hours) and lower CL (9.2 ± 4.7 mL/hr/kg) during week 1 when patients were receiving chemotherapy (n = 18) compared with those (22 ± 4.5 hours, 13.9 ± 7.6 mL/hr/kg, respectively) during week 3 when patients were not receiving chemotherapy (n = 7). The pharmacokinetic profile of epoetin alfa in pediatric patients appeared similar to that of adults. The pharmacokinetics of epoetin alfa products has not been studied in patients with HIV infection.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility The carcinogenic potential of epoetin alfa products has not been evaluated. Epoetin alfa was not mutagenic or clastogenic under the conditions tested: epoetin alfa was negative in the in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames test), in the in vitro mammalian cell gene mutation assay (the hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase [HGPRT] locus), in an in vitro chromosomal aberration assay in mammalian cells, and in the in vivo mouse micronucleus assay. When administered intravenously to male and female rats prior to and during mating, and to females through the beginning of implantation (up to gestational day 7; dosing stopped prior to the beginning of organogenesis), doses of 100 and 500 Units/kg/day of epoetin alfa caused slight increases in pre-implantation loss, post-implantation loss and decreases in the incidence of live fetuses. It is not clear whether these effects reflect a drug effect on the uterine environment or on the conceptus. This animal dose level of 100 Units/kg/day approximates the clinical recommended starting dose, depending on the patient's treatment indication, but may be lower than the clinical dose in patients whose doses have been adjusted.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use) . Inform patients:

Of the increased risks of mortality, serious cardiovascular reactions, thromboembolic reactions, stroke, and tumor progression [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) ] .
To undergo regular blood pressure monitoring, adhere to prescribed anti-hypertensive regimen and follow recommended dietary restrictions.
To contact their healthcare provider for new-onset neurologic symptoms or change in seizure frequency.
Of the need to have regular laboratory tests for hemoglobin.
Risks are associated with benzyl alcohol in neonates, infants, pregnant women, and lactating women [see Use in Specific Populations (8.1 , 8.2 , 8.4) ] . Instruct patients who self-administer RETACRIT of the:
Importance of following the Instructions for Use.
Dangers of reusing needles, syringes, or unused portions of single-dose vials.
Proper disposal of used syringes, needles, and unused vials, and of the full container.

شرایط نگهداری

Store refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Do not freeze. When exposed to freezing temperatures, the green area of the freeze strip indicator in the carton of the multiple-dose vials will show signs of cloudy or white discoloration. Do not shake. Do not use RETACRIT that has been shaken or frozen or if the green area of the freeze strip indicator is cloudy or white. Store RETACRIT vials in the original carton until use to protect from light. The vial stopper used for RETACRIT is not made with natural rubber latex.