اپوپروستنول

نمای کلی

ماده موثره: اپوپروستنول سدیم
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2025-04-23

موارد مصرف

اپوپروستنول تزریقی برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 سازمان جهانی بهداشت) برای بهبود ظرفیت ورزش نشان داده شده است. مطالعاتی که اثربخشی را نشان می‌دهند، عمدتاً شامل بیمارانی بودند که علائم کلاس III-IV عملکردی NYHA و علل PAH یا PAH ایدیوپاتیک یا ارثی مرتبط با بیماری‌های بافت همبند را داشتند. اپوپروستنول سدیم یک گشادکننده عروق پروستانوئیدی است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 سازمان جهانی بهداشت) برای بهبود ظرفیت ورزش استفاده می‌شود. مطالعاتی که اثربخشی را نشان می‌دهند، عمدتاً شامل بیمارانی بودند که علائم کلاس III-IV عملکردی NYHA و علل PAH یا PAH ایدیوپاتیک یا ارثی مرتبط با بیماری‌های بافت همبند را داشتند. (1)

دوز و روش مصرف

نکته مهم: اپوپروستنول برای تزریق را فقط طبق دستورالعمل با آب استریل برای تزریق، USP یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP بازسازی کنید. از رقیق کردن محلول های بازسازی شده اپوپروستنول برای تزریق یا استفاده از آن با سایر محلول ها یا داروها خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مقدار مصرف انفوزیون اپوپروستنول برای تزریق باید با 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه شروع شود و هر 15 دقیقه یا بیشتر با افزایش 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا زمانی که اثرات فارماکولوژیک محدود کننده دوز ایجاد شود یا تا زمانی که حد تحمل دارو ایجاد شود، افزایش یابد. (2.1) اگر علائم فشار خون ریوی ادامه یابد یا پس از بهبود دوباره عود کند - انفوزیون باید با افزایش 1 تا 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه در فواصل کافی برای ارزیابی پاسخ بالینی افزایش یابد. این فواصل باید حداقل 15 دقیقه باشد. (2.2) تجویز Epoprostenol برای تزریق توسط انفوزیون داخل وریدی مداوم از طریق یک کاتتر ورید مرکزی با استفاده از یک پمپ انفوزیون سرپایی تجویز می شود. (2.3) با هیچ دارو یا محلول تزریقی دیگر قبل یا در حین مصرف مخلوط نشود. (2.4) بازسازی در ویال تنها با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریقی بازسازی می شود. محلول تزریقی اپوپروستنول بازسازی شده و بلافاصله تا غلظت نهایی رقیق شده در مخزن تحویل دارو می تواند بر اساس شرایط استفاده که در جدول 1 ذکر شده است تجویز شود. (2.4) محلول برای زایمان مزمن باید در مخزن دارورسانی مناسب برای پمپ انفوزیون تهیه شود. (2.4)

2.1 مقدار مصرف انفوزیون مزمن مداوم اپوپروستنول را طبق دستور برای تزریق آماده کنید و از طریق یک کاتتر ورید مرکزی تزریق کنید. انفوزیون داخل وریدی محیطی موقت ممکن است تا زمانی که دسترسی مرکزی ایجاد شود استفاده شود. انفوزیون مزمن اپوپروستنول برای تزریق را با 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه شروع کنید و افزایش آن را 2 نانوگرم در کیلوگرم در دقیقه هر 15 دقیقه یا بیشتر افزایش دهید تا زمانی که حد تحمل دارو ایجاد شود یا افزایش بیشتر در سرعت انفوزیون از نظر بالینی مجاز نباشد. اگر اثرات فارماکولوژیک محدود کننده دوز رخ داد، سرعت انفوزیون را کاهش دهید تا زمانی که اپوپروستنول برای تزریق تحمل شود. در کارآزمایی‌های بالینی، شایع‌ترین عوارض جانبی محدودکننده دوز عبارت بودند از تهوع، استفراغ، افت فشار خون، سپسیس، سردرد، درد شکمی یا اختلال تنفسی (بیشتر عوارض جانبی محدودکننده درمان جدی نبودند). اگر سرعت انفوزیون اولیه 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تحمل نشد، از دوز کمتر استفاده کنید. به عنوان مثال، در کارآزمایی 12 هفته ای کنترل شده در PAH/SSD، دوز از میانگین دوز شروع 2.2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه افزایش یافت. در طی 7 روز اول درمان، دوز روزانه به دوز متوسط 4.1 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه در روز 7 درمان افزایش یافت. در پایان هفته 12، میانگین دوز 11.2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه بود. میانگین افزایش افزایشی 2 تا 3 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه هر 3 هفته بود.

2.2 تنظیم دوز، تغییرات در میزان انفوزیون مزمن بر اساس تداوم، عود یا بدتر شدن علائم فشار خون ریوی بیمار و بروز عوارض جانبی ناشی از دوزهای بیش از حد اپوپروستنول برای تزریق است. به طور کلی، انتظار افزایش دوز از دوز مزمن اولیه را دارید. در صورت تداوم یا عود علائم فشار خون ریوی، افزایش دوز را در نظر بگیرید. انفوزیون را با افزایش 1 تا 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه در فواصل کافی برای ارزیابی پاسخ بالینی تنظیم کنید. این فواصل باید حداقل 15 دقیقه باشد. در آزمایشات بالینی، افزایش تدریجی دوز در فواصل 24 تا 48 ساعت یا بیشتر رخ داد. پس از ایجاد نرخ انفوزیون مزمن جدید، بیمار را مشاهده کنید و فشار خون و ضربان قلب در حالت ایستاده و خوابیده را برای چند ساعت کنترل کنید تا مطمئن شوید که دوز جدید قابل تحمل است. در طول انفوزیون مزمن، وقوع رویدادهای دارویی محدود کننده دوز ممکن است نیاز به کاهش سرعت انفوزیون داشته باشد، اما عارضه جانبی ممکن است گاهی اوقات بدون تنظیم دوز برطرف شود. دوز را به تدریج با کاهش 2 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه هر 15 دقیقه یا بیشتر کاهش دهید تا زمانی که اثرات محدود کننده دوز برطرف شود [به واکنش های نامطلوب (6.1 و 6.2) مراجعه کنید]. از قطع ناگهانی اپوپروستنول برای تزریق یا کاهش ناگهانی زیاد در میزان انفوزیون خودداری کنید. به جز در شرایط تهدید کننده زندگی (به عنوان مثال، بیهوشی، فروپاشی، و غیره)، نرخ تزریق اپوپروستنول برای تزریق باید تنها تحت نظر یک پزشک تنظیم شود. در بیماران دریافت کننده پیوند ریه، پس از شروع بای پس قلبی ریوی، دوزهای اپوپروستنول کاهش یافت.

2.3 تجویز Epoprostenol برای تزریق، پس از تهیه طبق دستورالعمل [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]، با انفوزیون داخل وریدی مداوم از طریق یک کاتتر ورید مرکزی با استفاده از یک پمپ انفوزیون سرپایی تجویز می شود. در طول شروع درمان، اپوپروستنول برای تزریق ممکن است به صورت محیطی تجویز شود. ست های تزریق با فیلتر 0.22 میکرونی در خط باید استفاده شود. پمپ انفوزیون سرپایی مورد استفاده برای تزریق اپوپروستنول باید: (1) کوچک و سبک باشد، (2) بتواند نرخ انفوزیون را با افزایش 2-ng/kg/min تنظیم کند، (3) دارای آلارم های انسداد، پایان تزریق و باتری کم باشد، (4) تا 6% از نرخ برنامه ریزی شده دقیق باشد، و (5) فشار مثبت رانده باشد (با پالس های مداوم یا بدون فاصله بین 3 دقیقه). نرخ های مورد استفاده برای تحویل اپوپروستنول برای تزریق. مخزن باید از پلی وینیل کلرید، پلی پروپیلن یا شیشه ساخته شود. پمپ تزریق مورد استفاده در جدیدترین آزمایشات بالینی CADD-1 HFX 5100 (SIMS Deltec) بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی از یک مجموعه 60 اینچی microbore غیر DEHP با دریچه آنتی‌سایفون پروگزیمال، حجم پرایم کم (0.9 میلی‌لیتر) و فیلتر 0.22 میکرونی در خط استفاده شد. برای جلوگیری از وقفه های احتمالی در تحویل دارو، بیمار باید به پمپ انفوزیون پشتیبان و مجموعه های انفوزیون داخل وریدی دسترسی داشته باشد. اگر سایر درمان‌های داخل وریدی به طور معمول انجام می‌شوند، یک کاتتر چند لومن را در نظر بگیرید.

2.4 بازسازي اپوپروستنول تزريقي تنها زماني پايدار است كه طبق دستور با استفاده از آب استريل براي تزريق، USP، يا كلريد سديم 0.9% تزريقي، USP بازسازي شود. قبل یا در حین مصرف، اپوپروستنول را برای تزریق با سایر داروها یا محلول های تزریقی ترکیب نکنید. هر ویال برای تک دوز است. هر محلول استفاده نشده را دور بریزید. استفاده پس از بازسازی و رقیق شدن فوری تا غلظت نهایی استفاده در دمای اتاق (77 درجه فارنهایت / 25 درجه سانتیگراد) محلول تزریقی اپوپروستنول با 5 میلی لیتر آب استریل تزریقی، USP یا کلرید سدیم 0.9% تزریق، و بلافاصله تا غلظت نهایی در مخزن تحویل دارو رقیق می شود و در شرایط استفاده در خارج از مخزن دارو می تواند در دمای محیط استفاده شود. در جدول 1. جدول 1: حداکثر مدت زمان مصرف (ساعت‌ها) در دمای اتاق (77 درجه فارنهایت / 25 درجه سانتی‌گراد) محلول‌های کاملا رقیق‌شده در مخزن تحویل دارو محدوده غلظت نهایی مصرف فوری اگر تا 8 روز در دمای 36 تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتی‌گراد) نگهداری شود، 0.5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر <15000 نانوگرم در میلی لیتر 48 ساعت و 24 ساعت ویال 1.5 میلی گرم ≥15000 نانوگرم در میلی لیتر و <60000 نانوگرم در میلی لیتر 48 ساعت و 48 ساعت ≥60000 نانوگرم در میلی لیتر 72 ساعت و 48 ساعت گشت و گذارهای کوتاه در دمای 104 درجه فارنهایت (40 درجه سانتیگراد) تا حداکثر مجاز است: 2 ساعت برای غلظت های کمتر از 15000 نانوگرم در میلی لیتر 4 ساعت برای غلظت های بین 15000 نانوگرم در میلی لیتر و 60000 نانوگرم در میلی لیتر و 8 ساعت برای غلظت های بالاتر از 60000 درجه فارنهایت تا 70 درجه فارنهایت بالاتر از 70 نانوگرم بر میلی لیتر استفاده کنید. (> 25 درجه تا 40 درجه سانتیگراد) دماهای بیشتر از 77 درجه فارنهایت و تا 86 درجه فارنهایت (> 25 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد): یک مخزن منفرد از محلول کاملا رقیق شده 60000 نانوگرم در میلی لیتر یا بیشتر از اپوپروستنول برای تزریق که طبق دستورالعمل تهیه شده است را می توان تا 48 ساعت (چه بلافاصله یا پس از حداکثر 8 روز نگهداری در دمای 36 تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) استفاده کرد. برای محلول های رقیق شده کمتر از 60000 نانوگرم در میلی لیتر، مخازن پمپ باید هر 24 ساعت یکبار تعویض شود. دما تا 104 درجه فارنهایت (40 درجه سانتیگراد): محلول های کاملاً رقیق شده 60000 نانوگرم در میلی لیتر یا بیشتر از اپوپروستنول برای تزریق، تهیه شده طبق دستورالعمل، می توانند بلافاصله برای دوره های حداکثر 24 ساعت تجویز شوند. این محلول را در معرض نور مستقیم خورشید قرار ندهید. غلظتی برای محلول تزریقی اپوپروستنول باید انتخاب شود که با پمپ انفوزیون مورد استفاده با توجه به حداقل و حداکثر دبی، ظرفیت مخزن و معیارهای پمپ انفوزیون ذکر شده در بالا سازگار باشد. اپوپروستنول برای تزریق، در صورت تجویز مزمن، باید در مخزن دارورسانی مناسب برای پمپ انفوزیون تهیه شود. در جدول 2 دستورالعمل هایی برای آماده سازی غلظت های مختلف اپوپروستنول برای تزریق آمده است. هر ویال برای تک دوز است. هر محلول استفاده نشده را دور بریزید. جدول 2: دستورالعمل های بازسازی و رقیق سازی برای تهیه 100 میلی لیتر محلول با غلظت نهایی (ng/mL) موارد زیر: استفاده از ویال 0.5 میلی گرم 3000 نانوگرم در میلی لیتر محتویات یک ویال 0.5 میلی گرمی را با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP حل کنید. 3 میلی لیتر از محتویات ویال را خارج کرده و به حجم کافی از رقیق کننده یکسان اضافه کنید تا در مجموع 100 میلی لیتر بسازید. 5000 نانوگرم در میلی لیتر محتویات یک ویال 0.5 میلی گرمی را با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP حل کنید. تمام محتویات ویال را خارج کرده و به حجم کافی از رقیق کننده یکسان اضافه کنید تا در مجموع 100 میلی لیتر بسازید. 10000 نانوگرم در میلی لیتر محتویات دو ویال 0.5 میلی گرمی را با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP حل کنید. تمام محتویات ویال را خارج کرده و به حجم کافی از رقیق کننده یکسان اضافه کنید تا در مجموع 100 میلی لیتر بسازید. استفاده از ویال 1.5 میلی گرمی 15000 نانوگرم در میلی لیتر a محتویات یک ویال 1.5 میلی گرمی را با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP یا کلرید سدیم 0.9 درصد تزریق، USP حل کنید. تمام محتویات ویال را خارج کرده و به حجم کافی از رقیق کننده یکسان اضافه کنید تا در مجموع 100 میلی لیتر بسازید. 30000 نانوگرم در میلی لیتر a محتویات دو ویال 1.5 میلی گرمی را با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP حل کنید. تمام محتویات ویال را خارج کرده و به حجم کافی از رقیق کننده یکسان اضافه کنید تا در مجموع 100 میلی لیتر بسازید. غلظت های بالاتر ممکن است برای بیمارانی که اپوپروستنول را برای تزریق طولانی مدت دریافت می کنند، آماده شود. نرخ انفوزیون را می توان با استفاده از فرمول زیر محاسبه کرد: جداول 3 تا 7 نرخ تزریق انفوزیون را برای دوزهای تا 16 نانوگرم بر کیلوگرم بر دقیقه بر اساس وزن بیمار، سرعت تحویل دارو و غلظت محلول اپوپروستنول برای تزریق ارائه می دهد. این جداول ممکن است برای انتخاب مناسب ترین غلظت اپوپروستنول برای تزریق مورد استفاده قرار گیرند که منجر به نرخ انفوزیون بین حداقل و حداکثر دبی پمپ انفوزیون می شود و مدت زمان مورد نظر انفوزیون را از یک حجم مخزن مشخص می دهد. برای نرخ های انفوزیون/دوز کمتر از موارد ذکر شده در جداول 3 تا 7، توصیه می شود که میزان پمپ توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی به گونه ای تنظیم شود که حالت پایدار در بیمار حاصل شود، با در نظر گرفتن نیمه عمر اپوپروستنول بیش از شش دقیقه نیست. سرعت انفوزیون بالاتر، و بنابراین، محلول های غلیظ تر ممکن است با تجویز طولانی مدت اپوپروستنول برای تزریق ضروری باشد. جدول 3: نرخ انفوزیون اپوپروستنول برای تزریق با غلظت 3000 نانوگرم در میلی لیتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز یا سرعت تحویل دارو (ng/kg/min) 2 3 4 5 نرخ تحویل انفوزیون (mL/hr) 20 -- 1.2 1.6 2.01.23 2.01.6 1.6 2.4 3.2 4.0 50 2.0 3.0 4.0 --- 60 2.4 3.6 --- --- 70 2.8 --- --- --- 80 3.2 --- --- --- 90 3.6 --- --- --- 100 --- 4 --- 4.0 --- قابل نرخ انفوزیون اپوپروستنول برای تزریق با غلظت 5000 نانوگرم در میلی لیتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز یا سرعت تحویل دارو (ng/kg/min) 2 4 6 8 10 12 14 نرخ تحویل انفوزیون (mL/hr) 20.21.9.20.9-- 20.21.41. 30 --- 1.4 2.2 2.9 3.6 --- --- 40 1.0 1.9 2.9 3.8 --- --- --- 50 1.2 2.4 3.6 --- --- --- --- 60 1.4 2.9 --- --- --- --- 1.9 2.9 3.8 . 1.9 3.8 --- --- --- --- --- 90 2.2 --- --- --- --- --- --- 100 2.4 --- --- --- --- --- --- جدول 5: نرخ تزریق برای اپوپروستنول برای تزریق با غلظت 10000 نانوگرم در میلی لیتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز یا سرعت تحویل دارو (ng/kg/min) 4 6 8 10 12 14 16 نرخ تحویل تزریق (mL/hr) 21.7----1. 30 --- 1.1 1.4 1.8 2.2 2.5 2.9 40 1.0 1.4 1.9 2.4 2.9 3.4 3.8 50 1.2 1.8 2.4 3.0 3.6 --- --- 60 1.4 1.9 2.4 2.9 3.4 3.8 50 1.2 1.8 2.4 3.0 3.6 --- --- 60 1.4 --- 7-2. 1.7 2.5 3.4 --- --- --- --- 80 1.9 2.9 3.8 --- --- --- --- 90 2.2 3.2 --- --- --- --- --- 100 2.4 3.6 --- --- --- --- --- جدول 6: نرخ تزریق برای اپوپروستنول برای تزریق با غلظت 15000 نانوگرم در میلی لیتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز یا سرعت تحویل دارو (ng/kg/min) 4 6 8 10 12 14 16 سرعت تحویل تزریق (mL/hr) 20 --------1. --- --- 1.0 1.2 1.4 1.7 1.9 40 --- 1.0 1.3 1.6 1.9 2.2 2.6 50 --- 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 60 1.0 1.3 1.6 1.9 2.2 2.6 50 --- 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 60 1.0 1.4 1.4 1.4 1.9 1.1 1.7 2.2 2.8 3.4 3.9 --- 80 1.3 1.9 2.6 3.2 3.8 --- --- 90 1.4 2.2 2.9 3.6 --- --- --- 100 1.6 2.4 3.2 4.0 --- --- --- جدول 7: نرخ انفوزیون اپوپروستنول برای تزریق با غلظت 30000 نانوگرم در میلی لیتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز یا سرعت تحویل دارو (ng/kg/min) 6 8 10 12 14 16 30 --- --- --- --- --- 1.0 40 --1 --- 1.0 40 --1 ---. --- 1.0 1.2 1.4 1.6 60 --- 1.0 1.2 1.4 1.7 1.9 70 --- 1.1 1.4 1.7 2.0 2.2 80 1.0 1.3 1.6 1.9 2.2 2.2 1.6 1.9 2.2 2.6 1.6 2.9 100 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 spl-epoprostenol-formula

اشکال و قدرت‌های دارویی

Epoprostenol برای تزریق حاوی سدیم epoprostenol معادل 0.5 میلی گرم (500000 نانوگرم) یا 1.5 میلی گرم (1500000 نانوگرم) اپوپروستنول است و به عنوان یک ماده لیوفیلیزه استریل در یک ویال 10 میلی لیتری عرضه می شود. تزریق: 10 میلی لیتر ویال تک دوز با 0.5 میلی گرم (500000 نانوگرم) یا 1.5 میلی گرم (1500000 نانوگرم) اپوپروستنول. (3)

موارد منع مصرف

یک مطالعه بزرگ که تأثیر اپوپروستنول را بر بقای بیماران کلاس III و IV NYHA با نارسایی احتقانی قلب به دلیل اختلال عملکرد سیستولیک شدید بطن چپ ارزیابی می‌کرد، پس از آنالیز موقت 471 بیمار نشان داد که مرگ‌ومیر بالاتری در بیماران دریافت‌کننده اپوپروستنول به همراه درمان معمولی نسبت به بیمارانی که به تنهایی درمان معمولی دریافت می‌کردند، خاتمه یافت. بنابراین استفاده مزمن از اپوپروستنول برای تزریق در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب به دلیل اختلال عملکرد سیستولیک شدید بطن چپ منع مصرف دارد. برخی از بیماران مبتلا به فشار خون ریوی در طول شروع دوز دچار ادم ریوی شده اند که ممکن است با بیماری انسداد وریدی ریه همراه باشد. Epoprostenol برای تزریق نباید در بیمارانی که در طول شروع دوز دچار ادم ریوی می شوند به طور مزمن استفاده شود. Epoprostenol برای تزریق نیز در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دارو یا ترکیبات ساختاری مرتبط منع مصرف دارد. نارسایی احتقانی قلب به دلیل اختلال شدید عملکرد سیستولیک بطن چپ (4) ادم ریوی (4) حساسیت مفرط به دارو یا ترکیبات مرتبط با ساختار (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی دوز را به طور ناگهانی کاهش ندهید یا دوز را قطع نکنید. تمام شروع دوز و تغییرات باید به دقت تحت نظر باشد. (5.2، 5.3)

5.1 شروع دوز اپوپروستنول تزریقی یک گشادکننده عروق ریوی و سیستمیک قوی است. اپوپروستنول را برای تزریق در محیطی با پرسنل و تجهیزات کافی برای نظارت فیزیولوژیک و مراقبت های اورژانسی شروع کنید. شروع دوز طی کاتتریزاسیون قلب راست و بدون کاتتریزاسیون قلبی انجام شده است. در طول شروع دوز، افزایش بدون علامت در فشار شریان ریوی همزمان با افزایش برون ده قلبی به ندرت رخ داد. در چنین مواردی، کاهش دوز را در نظر بگیرید، اما چنین افزایشی به معنای منع مصرف درمان مزمن نیست.

5.2 استفاده مزمن و تنظیم دوز در طول مصرف مزمن، اپوپروستنول را برای تزریق به طور مداوم و به صورت سرپایی از طریق یک کاتتر ورید مرکزی دائمی تحویل دهید. برای کاهش خطر ترومبوآمبولی ریوی یا آمبولی سیستمیک از طریق فورامن اوال ثبت شده، درمان ضد انعقادی را برای بیمارانی که برای تزریق اپوپروستنول دریافت می‌کنند، تجویز کنید. برای کاهش خطر عفونت، از روش آسپتیک در بازسازی و تجویز اپوپروستنول برای تزریق و در مراقبت های معمول کاتتر استفاده کنید. از آنجایی که اپوپروستنول به سرعت متابولیزه می شود، حتی وقفه های کوتاه در تحویل اپوپروستنول برای تزریق ممکن است منجر به علائم مرتبط با فشار خون مجدد ریه از جمله تنگی نفس، سرگیجه و آستنی شود. درمان داخل وریدی با اپوپروستنول برای تزریق احتمالاً برای دوره‌های طولانی و احتمالاً سال‌ها مورد نیاز خواهد بود، بنابراین ظرفیت بیمار برای پذیرش و مراقبت از کاتتر داخل وریدی دائمی و پمپ انفوزیون را در نظر بگیرید. بر اساس آزمایش‌های بالینی، پاسخ همودینامیک حاد (کاهش مقاومت شریان ریوی) به اپوپروستنول با بهبود تحمل ورزش یا بقا در طول استفاده مزمن از اپوپروستنول ارتباط خوبی نداشت. دوز اپوپروستنول را برای تزریق در طول مصرف مزمن در اولین نشانه عود یا بدتر شدن علائم مربوط به فشار خون ریوی یا بروز عوارض جانبی مرتبط با اپوپروستنول تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید] پس از تنظیم دوز، فشار خون و ضربان قلب در حالت ایستاده و خوابیده را برای چند ساعت به دقت کنترل کنید.

5.3 اثرات ترک قطع ناگهانی (از جمله وقفه در تحویل دارو) یا کاهش ناگهانی زیاد در دوز تزریقی اپوپروستنول ممکن است منجر به علائم مرتبط با فشار خون ریوی برگشتی، از جمله تنگی نفس، سرگیجه، و آستنی شود. در کارآزمایی‌های بالینی، مرگ یک بیمار مبتلا به فشار خون ریوی اولیه کلاس III به دلیل قطع مصرف اپوپروستنول در نظر گرفته شد. از عقب نشینی ناگهانی خودداری کنید.

تداخلات دارویی

هنگامی که اپوپروستنول برای تزریق همراه با دیورتیک ها، داروهای ضد فشار خون یا سایر گشادکننده های عروق تجویز می شود، ممکن است کاهش بیشتری در فشار خون رخ دهد. هنگامی که سایر عوامل ضد پلاکت یا ضد انعقادها به طور همزمان استفاده می شود، پتانسیل تزریق اپوپروستنول برای افزایش خطر خونریزی وجود دارد. با این حال، بیمارانی که انفوزیون اپوپروستنول را در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند، بدون شواهدی از افزایش خونریزی، از داروهای ضد انعقاد استفاده کردند. در آزمایشات بالینی، اپوپروستنول همراه با دیگوکسین، دیورتیک ها، داروهای ضد انعقاد، گشادکننده عروق خوراکی و اکسیژن مکمل استفاده شد. در یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب که فوروزماید یا دیگوکسین دریافت کردند و در آنها درمان با اپوپروستنول آغاز شد، مقادیر کلیرانس خوراکی فوروزماید (n = 23) و دیگوکسین (n = 30) به ترتیب 13٪ و 15٪ کاهش یافت و در روز دوم به روز 8 درمان بازگشت. تغییر در مقدار کلیرانس فوروزماید احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیست. با این حال، بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند ممکن است پس از شروع درمان با اپوپروستنول، افزایش غلظت دیگوکسین را نشان دهند که ممکن است از نظر بالینی در بیماران مستعد سمیت دیگوکسین قابل توجه باشد. دیورتیک ها، داروهای ضد فشار خون یا سایر گشادکننده های عروق: کاهش فشار خون (7) · عوامل ضد پلاکت یا ضد انعقادها: افزایش خطر خونریزی (7) · بیماران تحت درمان با دیگوکسین: افزایش غلظت دیگوکسین از نظر بالینی در بیماران مستعد مسمومیت با دیگوکسین قابل توجه است (7)

عوارض جانبی

شایع ترین واکنش های جانبی در طول: شروع و افزایش دوز: تهوع، استفراغ، سردرد، افت فشار خون، گرگرفتگی، درد قفسه سینه، اضطراب، سرگیجه، برادی کاردی، تنگی نفس، درد شکمی، درد اسکلتی عضلانی، و تاکی کاردی (6.1) دوز مزمن: سردرد، درد فک، گرگرفتگی، اسهال، حالت تهوع و استفراغ، علائم شبه آنفولانزا، و اضطراب/عصبیت (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-800-818 FDA-48F-4555 یا FDA-810-810-4515 تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در طول کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی به شرح زیر طبقه بندی شدند: (1) عوارض جانبی در طول شروع و افزایش دوز، (2) عوارض جانبی در طول دوز مزمن، و (3) عوارض جانبی مرتبط با سیستم تحویل دارو. عوارض جانبی در طول شروع و افزایش دوز در طول کارآزمایی‌های بالینی اولیه، اپوپروستنول با افزایش 2-ng/kg/min افزایش یافت تا زمانی که بیماران دچار عدم تحمل علامتی شدند. شایع‌ترین عوارض جانبی و عوارض جانبی که افزایش بیشتر دوز را محدود می‌کرد، عموماً مربوط به اتساع عروق، اثر فارماکولوژیک اصلی اپوپروستنول بود. شایع ترین عوارض جانبی محدود کننده دوز (که در بیش از 1 درصد بیماران رخ می دهد) تهوع، استفراغ، سردرد، افت فشار خون و گرگرفتگی بود، اما همچنین شامل درد قفسه سینه، اضطراب، سرگیجه، برادی کاردی، تنگی نفس، درد شکمی، درد اسکلتی عضلانی و تاکی کاردی می باشد. جدول 8 عوارض جانبی گزارش شده در طول شروع و افزایش دوز را به ترتیب دفعات کاهشی فهرست می کند. جدول 8: عوارض جانبی در طول شروع و افزایش دوز عوارض جانبی در ≥1٪ از بیماران رخ می دهد Epoprostenol (n = 391) برافروختگی 58٪ سردرد 49٪ تهوع / استفراغ 32٪ فشار خون پایین 16٪ اضطراب، عصبی، اضطراب، اضطراب، بیقراری 8٪ درد شدید 11٪ 5% درد شکم 5% درد اسکلتی عضلانی 3% تنگی نفس 2% کمردرد 2% تعریق 1% سوء هاضمه 1% هیپستزی/پارستزی 1% تاکی کاردی 1% عوارض جانبی در طول تجویز مزمن: تفسیر عوارض جانبی به دلیل ویژگی‌های بالینی PAH که مشابه برخی از اثرات دارویی اپوپروستنول است (مانند سرگیجه، سنکوپ) پیچیده است. عوارض جانبی که ممکن است با بیماری زمینه ای مرتبط باشد شامل تنگی نفس، خستگی، درد قفسه سینه، ادم، هیپوکسی، نارسایی بطن راست و رنگ پریدگی است. از سوی دیگر، چندین عارضه جانبی را می توان به وضوح به اپوپروستنول نسبت داد. اینها عبارتند از افت فشار خون، برادی کاردی، تاکی کاردی، ادم ریوی، خونریزی در نقاط مختلف، ترومبوسیتوپنی، سردرد، درد شکمی، درد (نامشخص)، تعریق، بثورات پوستی، آرترالژی، درد فک، برافروختگی، اسهال، تهوع و استفراغ و علائمی شبیه به اضطراب، اضطراب. علاوه بر این، درد قفسه سینه، خستگی و رنگ پریدگی در طول درمان با اپوپروستنول گزارش شده است و نقش دارو در این حوادث را نمی توان رد کرد. عوارض جانبی در طول تجویز مزمن برای PAH ایدیوپاتیک یا ارثی: در تلاشی برای جداسازی اثرات نامطلوب دارو از اثرات نامطلوب بیماری زمینه‌ای، جدول 9 عوارض جانبی را فهرست می‌کند که حداقل 10 درصد بیشتر از درمان مرسوم در کارآزمایی‌های کنترل‌شده برای PAH ایدیوپاتیک یا ارثی روی اپوپروستنول رخ داده‌اند. جدول 9: عوارض جانبی بدون توجه به اسناد رخ می دهد در بیماران مبتلا به PAH ایدیوپاتیک یا ارثی با ≥ 10٪ تفاوت بین اپوپروستنول و درمان معمولی به تنهایی عارضه نامطلوب Epoprostenol (n = 52) درمان معمولی (n = 54). علائم 25% 11% تاکی کاردی قلبی عروقی 35% 24% گرگرفتگی 42% 2% دستگاه گوارش اسهال 37% 6% تهوع/استفراغ 67% 48% درد اسکلتی- عضلانی فک 54% 0% میالژی 44% 31% درد غیراختصاصی اسکلتی عضلانی 35% 15% اضطراب/عصبی/عصبی لرزش 21% 21% 8% هولناکی 9% 33% هیپستزی، هیپراستزی، پارستزی 12% 2% ترومبوسیتوپنی در طی کارآزمایی های بالینی کنترل نشده در بیماران دریافت کننده اپوپروستنول گزارش شده است. عوارض جانبی در طول تجویز مزمن برای PAH/SSD در تلاش برای جداسازی اثرات نامطلوب دارو از عوارض جانبی بیماری زمینه‌ای، جدول 10 عوارض جانبی را فهرست می‌کند که با نرخ حداقل 10 درصد بیشتر روی اپوپروستنول در کارآزمایی کنترل‌شده رخ داده‌اند. جدول 10: عوارض جانبی بدون توجه به اسنادی که در بیماران مبتلا به PAH/SSD رخ می‌دهد با 10% تفاوت بین اپوپروستنول و درمان معمولی به تنهایی عوارض جانبی اپوپروستنول (n = 56) درمان معمولی (n = 55) فلاشینگ قلبی عروقی 10% 23% بی اشتهایی گوارشی 66% 47% تهوع/استفراغ 41% 16% اسهال 50% 5% درد فک عضلانی – اسکلتی 75% 0% درد/گردن درد/ آرترالژی 84% 65% سردرد عصبی 46% 5% پوست و زائده زخم پوست 39% 24% اگزما/بثورات/کهیر 25% 4% اگرچه ارتباط با تجویز اپوپروستنول ثابت نشده است، اما آمبولی ریوی در چندین بیمار که اپوپروستنول و هپاتیک مصرف می‌کنند گزارش شده است. عوارض جانبی منتسب به سیستم تحویل دارو تزریق های مزمن اپوپروستنول با استفاده از یک پمپ تزریق کوچک و قابل حمل از طریق یک کاتتر ورید مرکزی ساکن انجام می شود. در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده PAH تا 12 هفته، میزان عفونت موضعی حدود 18٪ و میزان درد حدود 11٪ بود. در طول پیگیری طولانی مدت، سپسیس با نرخ 0.3 عفونت در هر بیمار در سال در بیماران تحت درمان با اپوپروستنول گزارش شد. این میزان در بیمارانی که از کاتترهای ورید مرکزی ساکن مزمن برای تجویز تغذیه تزریقی استفاده می‌کردند، بیشتر از گزارش شده بود، اما کمتر از گزارش شده در بیماران انکولوژیکی بود که از این کاتترها استفاده می‌کردند. اختلالات در سیستم زایمان که منجر به بولوس سهوی یا کاهش اپوپروستنول می شود، به ترتیب با علائم مربوط به اپوپروستنول اضافی یا ناکافی همراه بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، رویدادهای زیر در طول استفاده پس از تایید اپوپروستنول شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. این رویدادها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با اپوپروستنول برای گنجاندن انتخاب شده‌اند. خونی و لنفاوی: کم خونی، هیپرسپلنیسم، پان سیتوپنی، اسپلنومگالی. قلبی: نارسایی قلبی با برون ده بالا (کاهش دوز را در نظر بگیرید) [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. غدد درون ریز و متابولیک: پرکاری تیروئید

مصرف بیش از حد

علائم و نشانه‌های دوز بیش از حد اپوپروستنول در طول کارآزمایی‌های بالینی، اثرات دارویی محدودکننده دوز اپوپروستنول است، از جمله برافروختگی، سردرد، افت فشار خون، تاکی کاردی، تهوع، استفراغ و اسهال. درمان معمولاً به کاهش دوز اپوپروستنول نیاز دارد. یک بیمار مبتلا به فشار خون ثانویه ریوی به طور تصادفی 50 میلی لیتر غلظت نامشخص اپوپروستنول دریافت کرد. بیمار استفراغ کرد و با فشار خون غیرقابل ثبت اولیه بیهوش شد. مصرف اپوپروستنول قطع شد و بیمار در عرض چند ثانیه به هوش آمد. در عمل بالینی، موارد مرگبار هیپوکسمی، افت فشار خون و ایست تنفسی به دنبال مصرف بیش از حد اپوپروستنول گزارش شده است. تک دوزهای داخل وریدی اپوپروستنول 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم (2703 و 27027 برابر دوز توصیه شده فاز حاد انسان بر اساس سطح بدن) به ترتیب برای موش و موش کشنده بود. علائم مسمومیت حاد کم‌فعالی، آتاکسی، از دست دادن رفلکس راست، تنفس آهسته عمیق و هیپوترمی بود.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود منتشر شده از سری موارد و گزارش های موردی با اپوپروستنول، خطر ابتلا به نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را هنگام استفاده در دوران بارداری مشخص نکرده است. فشار خون شریانی ریوی درمان نشده خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها سدیم اپوپروستنول را در طول اندام‌زایی به ترتیب با قرار گرفتن در معرض 2.5 و 4.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) دریافت کردند و هیچ تأثیری روی جنین نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی درمان نشده در معرض خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، زایمان زودرس و مرگ مادر و جنین هستند. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها در طول اندام زایی انجام شده است. دوزهای اپوپروستنول سدیم تا 100 میکروگرم/کیلوگرم در روز، دوزی که برای مادر در خرگوش سمی بود اما در موش صحرایی سمی نبود، (600 میکروگرم بر متر مربع در روز در موش‌ها، 2.5 برابر MRHD، و 1180 میکروگرم بر مترمربع بر متر مربع در خرگوش‌ها بر اساس 8 برابر مساحت بدن، اثری نداشت. جنین در یک مطالعه رشد پس از تولد، سدیم اپوپروستنول به صورت زیر جلدی به موش‌های ماده به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری از طریق از شیر گرفتن و به موش‌های نر به مدت 60 روز قبل و از طریق جفت‌گیری با دوز سمی نر و ماده تا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (600 میکروگرم در هر کیلوگرم سطح بدن، بر اساس سطح M2/m 2 در روز) تجویز شد. بر رشد و نمو فرزندان تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اپوپروستنول در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به اپوپروستنول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از اپوپروستنول یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی اپوپروستنول در پرفشاری خون ریوی تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

بارداری

خلاصه خطر: داده‌های منتشر شده از سری موارد و گزارش‌های موردی با اپوپروستنول، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی را هنگام استفاده در دوران بارداری ثابت نکرده است. فشار خون شریانی ریوی درمان نشده خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها سدیم اپوپروستنول را در طول اندام‌زایی به ترتیب با قرار گرفتن در معرض 2.5 و 4.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) دریافت کردند و هیچ تأثیری روی جنین نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی درمان نشده در معرض خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، زایمان زودرس و مرگ مادر و جنین هستند. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها در طول اندام زایی انجام شده است. دوزهای اپوپروستنول سدیم تا 100 میکروگرم/کیلوگرم در روز، دوزی که برای مادر در خرگوش سمی بود اما در موش صحرایی سمی نبود، (600 میکروگرم بر متر مربع در روز در موش‌ها، 2.5 برابر MRHD، و 1180 میکروگرم بر مترمربع بر متر مربع در خرگوش‌ها بر اساس 8 برابر مساحت بدن، اثری نداشت. جنین در یک مطالعه رشد پس از تولد، سدیم اپوپروستنول به صورت زیر جلدی به موش‌های ماده به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری از طریق از شیر گرفتن و به موش‌های نر به مدت 60 روز قبل و از طریق جفت‌گیری با دوز سمی نر و ماده تا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (600 میکروگرم در هر کیلوگرم سطح بدن، بر اساس سطح M2/m 2 در روز) تجویز شد. بر رشد و نمو فرزندان تأثیری نداشت.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی اپوپروستنول در پرفشاری خون ریوی شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

توضیحات

سدیم اپوپروستنول نمک سدیم اپوپروستنول است که به صورت کیک یا پودر لیوفیلیزه استریل برای تزریق داخل وریدی (IV) فرموله شده است. هر ویال اپوپروستنول برای تزریق حاوی سدیم اپوپروستنول معادل 0.5 میلی گرم (500000 نانوگرم) یا 1.5 میلی گرم (1500000 نانوگرم) اپوپروستنول، 100 میلی گرم ساکارز و 5 میلی گرم گلیسین است. هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH اضافه می شود. اپوپروستنول (PGI 2، PGX، پروستاسیکلین)، متابولیت اسید آراشیدونیک، یک پروستاگلاندین طبیعی با فعالیت گشادکننده عروق قوی و فعالیت مهاری تجمع پلاکتی است. اپوپروستنول (5Z,9α,11α,13E,15S)-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-prosta-5,13-dien-1-oic اسید، نمک سدیم است. Epoprostenol سدیم دارای وزن مولکولی 374.45 و فرمول مولکولی C 20 H 31 NaO 5 است. فرمول ساختاری این است: Epoprostenol برای تزریق یک کیک یا پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید است. این با آب استریل برای تزریق، USP، یا کلرید سدیم 0.9٪ تزریق، USP بازسازی می شود. محلول بازسازی شده از epoprostenol برای تزریق دارای pH در محدوده 12.0 تا 13.2 است و در pH پایین تر به طور فزاینده ای ناپایدار است. spl-epoprostenol-structure

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر اپوپروستنول دارای 2 اثر فارماکولوژیک عمده است: (1) اتساع مستقیم عروق ریوی و بستر عروقی سیستمیک، و (2) مهار تجمع پلاکتی.

12.2 فارماکودینامیک در حیوانات، اثرات گشادکننده عروق، بار اضافی بطن راست و چپ را کاهش می دهد و برون ده قلبی و حجم سکته مغزی را افزایش می دهد. اثر epoprostenol بر ضربان قلب در حیوانات با دوز متفاوت است. در دوزهای پایین، برادی کاردی واگال وجود دارد، اما در دوزهای بالاتر، اپوپروستنول باعث تاکی کاردی رفلکس در پاسخ به اتساع مستقیم عروق و افت فشار خون می شود. هیچ اثر عمده ای بر هدایت قلبی مشاهده نشده است. اثرات فارماکولوژیک اضافی اپوپروستنول در حیوانات شامل اتساع برونش، مهار ترشح اسید معده و کاهش تخلیه معده است.

12.3 فارماکوکینتیک Epoprostenol به سرعت در pH خنثی در خون هیدرولیز می شود و همچنین در معرض تجزیه آنزیمی است. مطالعات حیوانی با استفاده از اپوپروستنول نشاندار شده با تریتیوم، کلیرانس بالا (93 میلی‌لیتر/کیلوگرم در دقیقه)، حجم توزیع کم (357 میلی‌لیتر/کیلوگرم)، و نیمه عمر کوتاه (7/2 دقیقه) را نشان داده‌اند. در طول انفوزیون در حیوانات، غلظت پلاسمایی حالت پایدار اپوپروستنول نشاندار شده با تریتیوم در عرض 15 دقیقه به دست آمد و متناسب با نرخ انفوزیون بود. هیچ روش شیمیایی موجود به اندازه کافی حساس و اختصاصی برای ارزیابی فارماکوکینتیک انسانی در داخل بدن اپوپروستنول نیست. نیمه عمر آزمایشگاهی اپوپروستنول در خون انسان در دمای 37 درجه سانتی گراد و pH 7.4 تقریباً 6 دقیقه است. بنابراین، انتظار می رود نیمه عمر in vivo epoprostenol در انسان بیش از 6 دقیقه نباشد. نیمه عمر فارماکولوژیک آزمایشگاهی epoprostenol در پلاسمای انسان، بر اساس مهار تجمع پلاکتی، برای مردان (تعداد = 954) و زنان (n = 1024) مشابه بود. به منظور شناسایی محصولات متابولیکی اپوپروستنول، اپوپروستنول با برچسب تریتیوم برای انسان تجویز شده است. اپوپروستنول به 2 متابولیت اولیه متابولیزه می شود: 6- کتو-PGF 1α (تشکیل شده در اثر تخریب خود به خود) و 6,15-دیکتو-13,14-دی هیدرو-PGF 1α (به صورت آنزیمی تشکیل می شود) که هر دو دارای مرتبه فعالیت دارویی کمتری در سیستم های تست اپوپروستن حیوانی هستند. بازیابی رادیواکتیویته در ادرار و مدفوع طی یک دوره 1 هفته ای به ترتیب 82% و 4% از دوز تجویز شده بود. چهارده متابولیت جزئی اضافی از ادرار جدا شده است که نشان می دهد اپوپروستنول به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود.

مکانیسم اثر

اپوپروستنول دارای 2 اثر فارماکولوژیک عمده است: (1) اتساع مستقیم عروق ریوی و بستر عروقی شریانی سیستمیک و (2) مهار تجمع پلاکتی.

فارماکودینامیک

در حیوانات، اثرات گشاد کنندگی عروق باعث کاهش بار اضافی بطن راست و چپ و افزایش برون ده قلبی و حجم سکته مغزی می شود. اثر اپوپروستنول بر ضربان قلب در حیوانات با دوز متفاوت است. در دوزهای پایین، برادی کاردی واگال وجود دارد، اما در دوزهای بالاتر، اپوپروستنول باعث تاکی کاردی رفلکس در پاسخ به اتساع مستقیم عروق و افت فشار خون می شود. هیچ اثر عمده ای بر هدایت قلبی مشاهده نشده است. اثرات فارماکولوژیک اضافی اپوپروستنول در حیوانات شامل اتساع برونش، مهار ترشح اسید معده و کاهش تخلیه معده است.

فارماکوکینتیک

اپوپروستنول به سرعت در pH خنثی در خون هیدرولیز می شود و همچنین در معرض تجزیه آنزیمی است. مطالعات حیوانی با استفاده از اپوپروستنول نشاندار شده با تریتیوم، کلیرانس بالا (93 میلی‌لیتر/کیلوگرم در دقیقه)، حجم توزیع کم (357 میلی‌لیتر/کیلوگرم)، و نیمه عمر کوتاه (7/2 دقیقه) را نشان داده‌اند. در طول انفوزیون در حیوانات، غلظت پلاسمایی حالت پایدار اپوپروستنول نشاندار شده با تریتیوم در عرض 15 دقیقه به دست آمد و متناسب با نرخ انفوزیون بود. هیچ روش شیمیایی موجود به اندازه کافی حساس و اختصاصی برای ارزیابی فارماکوکینتیک انسانی در داخل بدن اپوپروستنول نیست. نیمه عمر آزمایشگاهی اپوپروستنول در خون انسان در دمای 37 درجه سانتی گراد و pH 7.4 تقریباً 6 دقیقه است. بنابراین، انتظار می رود نیمه عمر in vivo epoprostenol در انسان بیش از 6 دقیقه نباشد. نیمه عمر فارماکولوژیک آزمایشگاهی epoprostenol در پلاسمای انسان، بر اساس مهار تجمع پلاکتی، برای مردان (تعداد = 954) و زنان (n = 1024) مشابه بود. به منظور شناسایی محصولات متابولیکی اپوپروستنول، اپوپروستنول با برچسب تریتیوم برای انسان تجویز شده است. اپوپروستنول به 2 متابولیت اولیه متابولیزه می شود: 6- کتو-PGF 1α (تشکیل شده در اثر تخریب خود به خود) و 6,15-دیکتو-13,14-دی هیدرو-PGF 1α (به صورت آنزیمی تشکیل می شود) که هر دو دارای مرتبه فعالیت دارویی کمتری در سیستم های تست اپوپروستن حیوانی هستند. بازیابی رادیواکتیویته در ادرار و مدفوع طی یک دوره 1 هفته ای به ترتیب 82% و 4% از دوز تجویز شده بود. چهارده متابولیت جزئی اضافی از ادرار جدا شده است که نشان می دهد اپوپروستنول به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

و جهش زایی و اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی انجام نشده است. آزمایش میکرونوکلئوس در موش ها هیچ شواهدی از جهش زایی را نشان نداد. آزمایش ایمز و آزمایش شستشوی DNA نیز منفی بود، اگرچه ناپایداری اپوپروستنول اهمیت این آزمایش ها را نامشخص می کند. باروری در موش‌هایی که با تزریق زیر جلدی اپوپروستنول با دوزهای تا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (600 میکروگرم بر متر مربع در روز، 2.5 برابر دوز توصیه شده برای انسان [4.6 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه یا 1/245 میکروگرم بر متر مربع] بر اساس سطح بدن، IV در روز) اپوپروستنول دریافت کردند، مختل نشد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار بیمارانی که اپوپروستنول برای تزریق دریافت می کنند باید اطلاعات زیر را دریافت کنند. اپوپروستنول تزریقی باید طبق دستورالعمل فقط با استفاده از آب تزریقی استریل، USP، یا کلرید سدیم 0.9% تزریق، USP بازسازی شود. اپوپروستنول برای تزریق به طور مداوم از طریق یک کاتتر ورید مرکزی ساکن دائمی از طریق یک پمپ تزریق کوچک و قابل حمل تزریق می شود. بنابراین، درمان با اپوپروستنول برای تزریق نیاز به تعهد بیمار به بازسازی دارو، تجویز دارو و مراقبت از کاتتر ورید مرکزی دائمی دارد. بیماران باید در تهیه دارو و مراقبت از کاتتر از تکنیک استریل پیروی کنند و حتی وقفه های کوتاه در تحویل اپوپروستنول برای تزریق ممکن است منجر به بدتر شدن سریع علائم شود. تصمیم بیمار برای دریافت اپوپروستنول برای تزریق باید بر اساس این درک باشد که احتمال زیادی وجود دارد که درمان با اپوپروستنول برای تزریق برای دوره‌های طولانی، احتمالاً سال‌ها، مورد نیاز باشد. توانایی بیمار برای پذیرش و مراقبت از کاتتر داخل وریدی دائمی و پمپ انفوزیون نیز باید به دقت در نظر گرفته شود. توزیع شده توسط: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512 سازنده: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Billerica, MA 01821 PL-000075 Rev.