اپتیفیباتید — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: اپتیفیباتید
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده تجمع پلاکتی
اثر فیزیولوژیک: کاهش تجمع پلاکتی
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2024-08-15

موارد مصرف

تزریق اپتیفیباتید یک مهارکننده تجمع پلاکتی است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان سندرم حاد کرونری (ACS) که به صورت پزشکی یا با مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) مدیریت می شود (1.1) درمان بیماران تحت PCI (از جمله استنت گذاری داخل کرونری) (1.2)

1.1 سندرم حاد کرونری (ACS) تزریق اپتیفیباتید برای کاهش سرعت یک نقطه پایانی ترکیبی از مرگ یا انفارکتوس جدید میوکارد (MI) در بیماران مبتلا به ACS (آنژین ناپایدار [UA] / انفارکتوس میوکارد با ارتفاع غیر ST [NSTEMI])، از جمله بیمارانی که تحت مداخله پزشکی قرار دارند و تحت مداخله پزشکی (CIP) تحت درمان قرار می گیرند، نشان داده شده است.

1.2 مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) تزریق اپتیفیباتید برای کاهش میزان یک نقطه پایانی ترکیبی از مرگ، MI جدید یا نیاز به مداخله فوری در بیماران تحت PCI، از جمله کسانی که تحت استنت گذاری داخل کرونری قرار می‌گیرند، نشان داده می‌شود [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید.

دوز و روش مصرف

قبل از انفوزیون تزریق اپتیفیباتید، آزمایش‌های آزمایشگاهی زیر باید برای شناسایی ناهنجاری‌های هموستاتیک از قبل موجود انجام شود: هماتوکریت یا هموگلوبین، تعداد پلاکت‌ها، کراتینین سرم و PT/aPTT. در بیماران تحت PCI، زمان لخته شدن فعال (ACT) نیز باید اندازه گیری شود. زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) باید بین 50 تا 70 ثانیه حفظ شود مگر اینکه PCI انجام شود. در بیماران تحت درمان با هپارین، خونریزی را می توان با نظارت دقیق aPTT و ACT به حداقل رساند. ACS یا PCI: 180 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس وریدی در اسرع وقت پس از تشخیص و سپس انفوزیون 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. (2.1، 2.2) PCI: بولوس دوم mcg/kg 180 را در 10 دقیقه اضافه کنید. (2.2) در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه، انفوزیون را به mcg/kg/min 1 کاهش دهید. (2.1، 2.2، 2.3)

2.1 دوز در سندرم حاد کرونری (ACS) اندیکاسیون عملکرد طبیعی کلیوی پاکسازی کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه بیماران مبتلا به ACS 180 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس داخل وریدی (IV) در اسرع وقت پس از تشخیص، و به دنبال آن انفوزیون مداوم 2 میکروگرم/میلی‌گرم/کیلوگرم در دقیقه پس از تشخیص در اسرع وقت. تشخیص، و به دنبال آن انفوزیون مداوم 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه انفوزیون باید تا بیمارستان ادامه یابد ترخیص یا شروع جراحی بای پس عروق کرونر (CABG)، تا 72 ساعت اگر بیمار قرار است تحت PCI قرار گیرد، انفوزیون باید تا ترخیص از بیمارستان یا حداکثر 18 تا 24 ساعت بعد از عمل ادامه یابد، هر کدام که زودتر اتفاق بیفتد، تا 96 ساعت درمان آسپرین، روزانه 160 تا 325 میلی گرم Ebatide داده شود. همزمان با هپارین برای دستیابی به پارامترهای زیر دوز مصرف می شود: در طول مدیریت پزشکی: aPTT را 50 تا 70 ثانیه هدف بگیرید اگر وزن بیشتر یا مساوی 70 کیلوگرم باشد، 5000 واحد بولوس و سپس انفوزیون 1000 واحد در ساعت. اگر وزن کمتر از 70 کیلوگرم باشد، 60 واحد در کیلوگرم بولوس و سپس انفوزیون 12 واحد در کیلوگرم در ساعت. در طول PCI: هدف ACT 200 تا 300 ثانیه اگر هپارین قبل از PCI شروع شود، بولوس های اضافی در طول PCI برای حفظ هدف ACT 200 تا 300 ثانیه است. انفوزیون هپارین بعد از PCI منع می شود.

2.2 دوز در مداخلات عروق کرونر از راه پوست (PCI) اندیکاسیون عملکرد طبیعی کلیوی کلیرینس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه بیماران مبتلا به PCI 180 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس وریدی بلافاصله قبل از PCI و سپس انفوزیون مداوم 2 میکروگرم در کیلوگرم در دقیقه و 180 دقیقه اول پس از 180 میلی گرم در دقیقه بولوس) 180 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس IV بلافاصله قبل از PCI و سپس انفوزیون مداوم 1 mcg/kg/min و بولوس دوم mcg/kg 180 (10 دقیقه پس از اولین بولوس داده می‌شود) انفوزیون باید تا ترخیص از بیمارستان یا تا 18 تا 24 ساعت، هر کدام که زودتر اتفاق بیفتد ادامه یابد. حداقل 12 ساعت انفوزیون توصیه می شود. در بیمارانی که تحت عمل جراحی CABG قرار می گیرند، تزریق اپتیفیباتید باید قبل از جراحی قطع شود. آسپرین 160 تا 325 میلی گرم باید 1 تا 24 ساعت قبل از PCI و پس از آن روزانه داده شود. تزریق اپتیفیباتید باید همزمان با هپارین برای رسیدن به ACT هدف 200 تا 300 ثانیه انجام شود. در بیمارانی که با هپارین درمان نشده اند، 60 واحد در کیلوگرم بولوس را در ابتدا در 6 ساعت قبل از PCI تجویز کنید. بولوس های اضافی در طول PCI برای حفظ ACT در محدوده هدف. انفوزیون هپارین بعد از PCI به شدت ممنوع است. بیمارانی که نیاز به درمان ترومبولیتیک دارند باید تزریق اپتیفیباتید را قطع کنند.

2.3 دستورالعمل های تجویز مهم تزریق اپتی فیباتید را از نظر ذرات و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، بررسی کنید. ممکن است تزریق اپتی فیباتید در همان خط وریدی آلتپلاز، آتروپین، دوبوتامین، هپارین، لیدوکائین، مپریدین، متوپرولول، میدازولام، مورفین، نیتروگلیسیرین یا وراپامیل انجام شود. تزریق اپتی فیباتید را از طریق همان خط داخل وریدی فوروزماید تجویز نکنید. ممکن است تزریق اپتیفیباتید در همان خط IV با 0.9٪ NaCl یا 0.9٪ NaCl/5٪ دکستروز تجویز شود. با هر دو وسیله، انفوزیون ممکن است تا 60 میلی اکیوالان در لیتر کلرید پتاسیم نیز داشته باشد. دوز (های) بولوس تزریق اپتیفیباتید را از ویال 10 میلی لیتری داخل سرنگ خارج کنید. دوز(های) بولوس را با فشار IV تجویز کنید. بلافاصله پس از تجویز دوز بولوس، تزریق مداوم اپتیفیباتید را شروع کنید. هنگام استفاده از پمپ انفوزیون داخل وریدی، تزریق اپتیفیباتید رقیق نشده را مستقیماً از ویال 100 میلی لیتری انجام دهید. ویال 100 میلی لیتری را با یک مجموعه انفوزیون تهویه دار اسپک کنید. سنبله را درون دایره روی درب بالا قرار دهید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. تزریق اپتی فیباتید را با توجه به وزن بیمار به صورت حجمی انجام دهید (جدول 1 را ببینید). جدول 1: نمودارهای دوز تزریقی اپتیفیباتید بر اساس وزن وزن بیمار 180 میکروگرم/کیلوگرم حجم بولوس 2 میکروگرم/کیلوگرم در دقیقه حجم انفوزیون (CrCl بیشتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه) 1 میکروگرم/کیلوگرم/دقیقه حجم انفوزیون (CrCl/kg/min کمتر از 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در دقیقه) ویال) (از 2 میلی گرم در هر میلی لیتر ویال 100 میلی لیتر) (از 0.75 میلی گرم در هر میلی لیتر ویال 100 میلی لیتر) (از 2 میلی گرم در هر میلی لیتر ویال 100 میلی لیتر) (از 0.75 میلی گرم در هر میلی لیتر ویال 100 میلی لیتر) 37 تا 41 81 تا 91 . میلی لیتر 2 میلی لیتر در ساعت 6 میلی لیتر در ساعت 1 میلی لیتر در ساعت 3 میلی لیتر در ساعت 42 تا 46 92 تا 102 4 میلی لیتر 2.5 میلی لیتر در ساعت 7 میلی لیتر در ساعت 1.3 میلی لیتر در ساعت 3.5 میلی لیتر در ساعت 47 تا 53 103 تا 117 4.5 میلی لیتر در ساعت 4.5 میلی لیتر در ساعت 4 میلی لیتر در ساعت 54 تا 59 118 تا 130 5 میلی لیتر 3.5 میلی لیتر در ساعت 9 میلی لیتر در ساعت 1.8 میلی لیتر در ساعت 4.5 میلی لیتر در ساعت 60 تا 65 131 تا 143 5.6 میلی لیتر 3.8 میلی لیتر در ساعت 10 میلی لیتر در ساعت 4 15 تا 15 میلی لیتر در ساعت 4. به 157 6.2 میلی لیتر 4 میلی لیتر در ساعت 11 میلی لیتر در ساعت 2 میلی لیتر در ساعت 5.5 میلی لیتر در ساعت 72 تا 78 158 تا 172 6.8 میلی لیتر 4.5 میلی لیتر در ساعت 12 میلی لیتر در ساعت 2.3 میلی لیتر در ساعت 6 میلی لیتر در ساعت 717 تا 84 185 7.3 میلی لیتر 5 میلی لیتر در ساعت 13 میلی لیتر در ساعت 2.5 میلی لیتر در ساعت 6.5 میلی لیتر در ساعت 85 تا 90 186 تا 198 7.9 میلی لیتر 5.3 میلی لیتر در ساعت 14 میلی لیتر در ساعت 2.7 میلی لیتر در ساعت 7 میلی لیتر در ساعت 919 تا 25. 919 تا 6. میلی لیتر در ساعت 15 میلی لیتر در ساعت 2.8 میلی لیتر در ساعت 7.5 میلی لیتر در ساعت 97 تا 103 213 تا 227 9 میلی لیتر 6 میلی لیتر در ساعت 16 میلی لیتر در ساعت 3.0 میلی لیتر در ساعت 8 میلی لیتر در ساعت 104 تا 109 228 تا 240 میلی لیتر در ساعت 9.4 228 تا 240 میلی لیتر در ساعت 9.4. میلی لیتر در ساعت 8.5 میلی لیتر در ساعت 110 تا 115 241 تا 253 10.2 میلی لیتر 6.8 میلی لیتر در ساعت 18 میلی لیتر در ساعت 3.4 میلی لیتر در ساعت 9 میلی لیتر در ساعت 116 تا 121 254 تا 267 10.7 میلی لیتر 19 میلی لیتر در ساعت 7 میلی لیتر در ساعت میلی لیتر در ساعت 9.5 میلی لیتر در ساعت > 121 > 267 11.3 میلی لیتر 7.5 میلی لیتر در ساعت 20 میلی لیتر در ساعت 3.7 میلی لیتر در ساعت 10 میلی لیتر در ساعت

اشکال و قدرت‌های دارویی

20 میلی گرم اپتیفیباتید تزریقی در 10 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر)، برای بولوس داخل وریدی. 75 میلی گرم اپتی فیباتید تزریقی در 100 میلی لیتر (0.75 میلی گرم در میلی لیتر)، برای انفوزیون داخل وریدی. 200 میلی گرم اپتیفیباتید تزریقی در 100 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر)، برای انفوزیون داخل وریدی. 20 میلی گرم در 10 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز برای تزریق بولوس (3) 75 میلی گرم در هر 100 میلی لیتر (0.75 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز برای انفوزیون (3) 200 میلی گرم در هر 100 میلی لیتر (2 میلی گرم در هر میلی لیتر برای تزریق بولوس)

موارد منع مصرف

درمان با اپتیفیباتید در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه خونریزی دیاتز یا شواهدی از خونریزی غیرطبیعی فعال در 30 روز گذشته فشار خون شدید (فشار خون سیستولیک > 200 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک > 110 میلی متر جیوه) به اندازه کافی تحت درمان ضد فشار خون کنترل نشده است. یکی دیگر از مهارکننده های تزریقی GP IIb/IIIa وابستگی به دیالیز کلیه حساسیت مفرط به اپتی فیباتید یا هر جزء از محصول (واکنش های حساسیت بیش از حد که رخ داده است شامل آنافیلاکسی و کهیر). دیاتز یا خونریزی در 30 روز قبل (4) فشار خون شدید کنترل نشده (4) جراحی بزرگ در 6 هفته قبل (4) سکته مغزی در 30 روز یا هر سابقه سکته مغزی هموراژیک (4) تجویز همزمان GP وریدی دیگر حساسیت شناخته شده به هر یک از اجزای محصول ( 4 )

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی Eptifibatide می تواند باعث خونریزی جدی شود. اگر خونریزی قابل کنترل نیست، اپتیفیباتید را فوراً قطع کنید. آسیب های عروقی و سایر آسیب ها را به حداقل برسانید. در صورت تجویز همزمان هپارین، aPTT یا ACT را کنترل کنید. (5.1) ترومبوسیتوپنی: اپتیفیباتید و هپارین را قطع کنید. وضعیت را به طور مناسب کنترل و درمان کنید. (5.2)

5.1 خونریزی خونریزی شایع ترین عارضه ای است که در طول درمان با اپتی فیباتید مشاهده می شود. تجویز اپتیفیباتید با افزایش خونریزی عمده و جزئی همراه است، همانطور که بر اساس معیارهای ترومبولیز در گروه مطالعه انفارکتوس میوکارد (TIMI) طبقه بندی شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیشتر خونریزی های عمده مرتبط با اپتی فیباتید در محل دسترسی شریانی برای کاتتریزاسیون قلبی یا از دستگاه گوارش یا دستگاه ادراری تناسلی بوده است. استفاده از سوراخ های شریانی و وریدی، تزریق عضلانی، و استفاده از کاتترهای ادراری، لوله گذاری بینی تراشه و لوله های بینی معده را به حداقل برسانید. هنگام دسترسی به داخل وریدی، از مکان های غیر قابل تراکم (مانند وریدهای ساب ترقوه یا ژوگولار) خودداری کنید. استفاده از ترومبولیتیک ها، ضد انعقادها و سایر عوامل ضد پلاکتی عوامل خطر برای خونریزی عبارتند از: سن بالاتر، سابقه اختلالات خونریزی و مصرف همزمان داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می دهند (ترومبولیتیک ها، داروهای ضد انعقاد خوراکی، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و مهارکننده های P2Y 12). از درمان همزمان با سایر مهارکننده های گلیکوپروتئین گیرنده پلاکتی (GP) IIb/IIIa باید اجتناب شود. در بیمارانی که با هپارین درمان می‌شوند، خونریزی را می‌توان با نظارت دقیق بر aPTT و ACT به حداقل رساند. مراقبت از محل دسترسی به شریان فمورال در بیماران تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) در بیماران تحت PCI، درمان با اپتی فیباتید با افزایش خونریزی عمده و جزئی در محل قرار دادن غلاف شریانی همراه است. پس از PCI، انفوزیون اپتیفیباتید باید تا زمان ترخیص از بیمارستان یا تا 18 تا 24 ساعت، هر کدام که زودتر اتفاق بیفتد، ادامه یابد. استفاده از هپارین پس از عمل PCI ممنوع است. در حین تزریق اپتیفیباتید، برداشتن زودهنگام غلاف توصیه می شود. قبل از برداشتن غلاف، توصیه می شود که هپارین به مدت 3 تا 4 ساعت قطع شود و aPTT کمتر از 45 ثانیه یا ACT کمتر از 150 ثانیه باشد. در هر صورت، هم هپارین و هم اپتی فیباتید باید قطع شوند و حداقل 2 تا 4 ساعت قبل از ترخیص از بیمارستان باید هموستاز غلاف حاصل شود. اگر خونریزی در محل دسترسی با فشار قابل کنترل نباشد، تزریق اپتیفیباتید و هپارین باید فوراً قطع شود.

5.2 ترومبوسیتوپنی گزارش هایی از ترومبوسیتوپنی حاد و عمیق (با واسطه ایمنی و غیر ایمنی) همراه با اپتیفیباتید گزارش شده است. در صورت ترومبوسیتوپنی حاد عمیق یا کاهش تایید شده پلاکت به کمتر از 100000/mm3، اپتی فیباتید و هپارین (تجزیه نشده یا با وزن مولکولی کم) را قطع کنید. شمارش سریال پلاکت‌ها را کنترل کنید، وجود آنتی‌بادی‌های وابسته به دارو را ارزیابی کنید و در صورت لزوم درمان کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هیچ تجربه بالینی با اپتی فیباتید در بیمارانی که تعداد پلاکت‌های اولیه آنها کمتر از 100000 بر میلی‌متر مکعب باشد، وجود ندارد. اگر بیمار با تعداد پلاکت پایین اپتی فیباتید دریافت می کند، تعداد پلاکت های او باید به دقت کنترل شود.

تداخلات دارویی

مصرف همزمان داروهای ضد پلاکت، ترومبولیتیک ها، هپارین، آسپرین و مصرف مزمن NSAID خطر خونریزی را افزایش می دهد. از مصرف همزمان با سایر مهارکننده های گلیکوپروتئین (GP) IIb/IIIa خودداری کنید. (7.1)

7.1 استفاده از ترومبولیتیک ها، ضد انعقادها و سایر عوامل ضد پلاکتی مصرف همزمان داروهای ضد پلاکتی، ترومبولیتیک ها، هپارین، آسپرین و مصرف مزمن NSAID خطر خونریزی را افزایش می دهد. از درمان همزمان با سایر مهارکننده های گیرنده پلاکتی GP IIb/IIIa باید اجتناب شود.

عوارض جانبی

واکنش نامطلوب جدی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: خونریزی [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خونریزی و افت فشار خون شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده هستند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sagent Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-866-625-1618 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در مجموع 16782 بیمار در آزمایشات بالینی فاز III (PURSUIT، ESPRIT و IMPACT II) تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این 16782 بیمار دارای میانگین سنی 62 سال (محدوده: 20 تا 94 سال) بودند. هشتاد و نه درصد از بیماران قفقازی بودند و بقیه عمدتاً سیاه‌پوست (5%) و اسپانیایی تبار (5%) بودند. شصت و هشت درصد مرد بودند. به دلیل رژیم های مختلف مورد استفاده در PURSUIT، IMPACT II، و ESPRIT، داده های 3 مطالعه ادغام نشدند. خونریزی و افت فشار خون شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده (بروز ≥5% و بیشتر از دارونما) در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده اپتیفیباتید بودند. خونریزی بروز خونریزی و تزریق خون در مطالعات PURSUIT و ESPRIT در جدول 2 نشان داده شده است. بر اساس معیارهای گروه مطالعه TIMI، خونریزی به عنوان عمده یا جزئی طبقه بندی شد. خونریزی عمده شامل خونریزی داخل جمجمه و خونریزی های دیگر بود که منجر به کاهش هموگلوبین بیش از 5 گرم در دسی لیتر شد. خونریزی جزئی شامل هماچوری ناخالص خود به خودی، هماتمزی خود به خود، سایر از دست دادن خون مشاهده شده با کاهش هموگلوبین بیش از 3 گرم در دسی لیتر، و سایر کاهش هموگلوبین که بیشتر از 4 گرم در دسی لیتر اما کمتر از 5 گرم در دسی لیتر بود. در بیمارانی که تزریق خون دریافت کردند، از دست دادن مربوطه در هموگلوبین از طریق انطباق با روش Landefeld و همکاران برآورد شد. جدول 2: خونریزی و انتقال خون در مطالعات PURSUIT و ESPRIT توجه: مخرج بر اساس بیمارانی است که داده‌هایی برای آنها در دسترس است. * برای خونریزی های عمده و جزئی، بیماران تنها یک بار بر اساس شدیدترین طبقه بندی شمارش می شوند. † شامل انتقال خون کامل، گلبول‌های قرمز پر شده، پلاسمای تازه منجمد، کرایوپسیپیتیت، پلاکت‌ها و انتقال خودکار در طول بستری اولیه است. PURSUIT (ACS) Eptifibatide Placebo 180/2 n (%) n (%) بیماران 4696 4679 خونریزی عمده* 425 (9.3%) 498 (10.8%) خونریزی جزئی* 347 (7.6%) 604 (13.1%) 9.4 † 13.1٪ (13.1%) نیاز به حلقه 601 (12.8%) ESPRIT (PCI) پلاسبو n (%) Eptifibatide 180/2/180 n (%) بیماران 1024 1040 خونریزی عمده * 4 (0.4%) 13 (1.3%) خونریزی جزئی * 18 (2%) 1.1 † مجدد (3%) 29 (1.3%) مجدد 16 (1.5%) اکثریت از واکنش های خونریزی عمده در مطالعه ESPRIT در محل دسترسی عروقی رخ داد (1 و 8 بیمار، یا 0.1٪ و 0.8٪ در گروه دارونما و eptifibatide، به ترتیب). خونریزی در مکان های "سایر" به ترتیب در 0.2٪ و 0.4٪ از بیماران رخ داد. در مطالعه PURSUIT، بیشترین افزایش در خونریزی عمده در بیماران تحت درمان با اپتی فیباتید در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نیز با خونریزی در محل دسترسی شریان فمورال همراه بود (2.8٪ در مقابل 1.3٪). خونریزی اوروفارنکس (عمدتاً لثه)، ادراری تناسلی، گوارشی، و خونریزی خلفی صفاقی نیز در بیماران تحت درمان با اپتی فیباتید در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر دیده شد. در میان بیمارانی که خونریزی عمده را در مطالعه IMPACT II تجربه کردند، افزایش خونریزی در اپتی فیباتید در مقابل دارونما فقط برای محل دسترسی به شریان فمورال (3.2٪ در مقابل 2.8٪) مشاهده شد. جدول 3 بروز خونریزی عمده TIMI را بر اساس روش های قلبی انجام شده در مطالعه PURSUIT نشان می دهد. شایع ترین عوارض خونریزی مربوط به عروق مجدد قلب (خونریزی مربوط به CABG یا محل دسترسی شریان فمورال) بود. جدول مربوطه برای ESPRIT ارائه نشده است، زیرا هر بیمار در مطالعه ESPRIT تحت PCI قرار گرفت و تنها 11 بیمار تحت CABG قرار گرفتند. جدول 3: خونریزی عمده بر اساس رویه ها در مطالعه PURSUIT توجه: مخرج ها بر اساس تعداد کل بیمارانی است که طبقه بندی TIMI آنها حل شده است. پلاسبو n (%) Eptifibatide 180/2 n (%) بیماران 4577 4604 بروز کلی خونریزی عمده 425 (9.3%) 498 (10.8%) تجزیه بر اساس روش: CABG 375 (8.2%) 377 (8.2%) آنژیوپلاستی بدون CABG 27 (0.6%) 64 (1.4%) آنژیوگرافی بدون آنژیوپلاستی یا CABG 11 (0.2%) 29 (0.6%) تنها درمان دارویی 12 (0.3%) 28 (0.6%) خون‌ریزی با مطالعات پرخطر در PURIT اپتی فیباتید با کاهش وزن بیمار افزایش یافت. این رابطه برای بیماران با وزن کمتر از 70 کیلوگرم بیشتر مشهود بود. خونریزی منجر به قطع داروی مورد مطالعه در بین بیماران دریافت کننده اپتیفیباتید بیشتر از دارونما بود (4.6% در مقابل 0.9% در ESPRIT، 8% در مقابل 1% در PURSUIT، 3.5% در مقابل 1.9% در IMPACT II). خونریزی داخل جمجمه ای و سکته مغزی خونریزی داخل جمجمه ای در مطالعات بالینی PURSUIT، IMPACT II و ESPRIT نادر بود. در مطالعه PURSUIT، 3 بیمار در گروه دارونما، 1 بیمار در گروه تحت درمان با اپتی فیباتید 180/1.3، و 5 بیمار در گروه تحت درمان با اپتیفیباتید 180/2 دچار سکته مغزی هموراژیک شدند. بروز کلی سکته مغزی در بیماران دریافت کننده اپتی فیباتاید 180/1.3 0.5 درصد، در بیمارانی که اپتیفیباتید 180/2 دریافت می کردند 0.7 درصد و در بیماران دارونما 0.8 درصد بود. در مطالعه IMPACT II، 1 بیمار تحت درمان با اپتی فیباتید 135/0.5، 2 بیمار تحت درمان با اپتی فیباتید 135/0.75 و 2 بیمار در گروه دارونما، خونریزی داخل جمجمه ای را تجربه کردند. بروز کلی سکته مغزی در بیمارانی که 135/0.5 اپتی فیباتید دریافت می کردند 0.5٪، در بیمارانی که eptifibatide 135/0.75 دریافت می کردند 0.7٪ و در گروه دارونما 0.7٪ بود. در مطالعه ESPRIT، 3 سکته مغزی هموراژیک، 1 در گروه دارونما و 2 مورد در گروه اپتی فیباتید وجود داشت. علاوه بر این، 1 مورد انفارکتوس مغزی در گروه اپتیفیباتید وجود داشت. ایمنی زایی/ترومبوسیتوپنی پتانسیل ایجاد آنتی بادی علیه اپتی فیباتید در 433 نفر مورد مطالعه قرار گرفته است. اپتی فیباتید در 412 بیمار دریافت کننده یک بار اپتی فیباتید (135 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس و به دنبال آن انفوزیون مداوم 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه یا 75/0 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) و در 21 بیمار که اپتیفیباتید به دنبال آن 15 میلی گرم در هر کیلوگرم تزریق شد، غیر آنتی ژنی بود. 0.75 mcg/kg/min) دو بار به فاصله 28 روز تجویز شد. در هر دو مورد، پلاسما برای تشخیص آنتی بادی تقریباً 30 روز پس از هر دوز جمع آوری شد. ایجاد آنتی بادی برای اپتیفیباتید در دوزهای بالاتر ارزیابی نشده است. در بیماران مشکوک به ترومبوسیتوپنی ناشی از ایمنی مرتبط با اپتی‌فیباتید، آنتی‌بادی‌های IgG که با کمپلکس GP IIb/IIIa واکنش نشان می‌دهند، در حضور اپتی‌فی‌باتید و در بیمارانی که اپتی‌فیباتید نداشتند، شناسایی شدند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که ترومبوسیتوپنی حاد پس از تجویز اپتی‌فیباتید می‌تواند در نتیجه آنتی‌بادی‌های وابسته به دارو به‌طور طبیعی یا آنتی‌بادی‌های ناشی از مواجهه قبلی با اپتی‌فیباتید ایجاد شود. آنتی بادی های مشابه با سایر عوامل لیگاند تقلیدی GP IIb/IIIa شناسایی شد. ترومبوسیتوپنی ناشی از سیستم ایمنی همراه با اپتیفیباتید ممکن است با افت فشار خون و/یا سایر علائم حساسیت همراه باشد. در مطالعات PURSUIT و IMPACT II، بروز ترومبوسیتوپنی (<100000/mm 3 یا ≥50٪ کاهش نسبت به پایه) و بروز انتقال پلاکت بین بیماران تحت درمان با اپتی فیباتید و دارونما مشابه بود. در مطالعه ESPRIT، بروز در گروه دارونما 0.6% و در گروه eptifibatide 1.2% بود. سایر عوارض جانبی در مطالعات PURSUIT و ESPRIT، بروز عوارض جانبی جدی بدون خونریزی در بیماران دریافت کننده دارونما یا اپتی فیباتید مشابه بود (به ترتیب 19% و 19% در PURSUIT؛ 6% و 7% در ESPRIT). در PURSUIT، تنها واکنش جانبی جدی بدون خونریزی که با نرخ حداقل 1٪ رخ داد و با اپتی فیباتید شایع تر از دارونما بود (7٪ در مقابل 6٪)، افت فشار خون بود. بیشتر عوارض جانبی جدی بدون خونریزی شامل واکنش‌های قلبی عروقی معمول جمعیت UA بود. در مطالعه IMPACT II، واکنش‌های جانبی جدی بدون خونریزی که در بیش از 1 درصد از بیماران رخ داد، در بین بیماران تحت درمان با دارونما و اپتی‌فیباتید، غیرمعمول و مشابه بود. قطع داروی مورد مطالعه به دلیل عوارض جانبی غیر از خونریزی در مطالعات PURSUIT، IMPACT II و ESPRIT غیرمعمول بود و هیچ واکنش واحدی در بیش از 0.5٪ از جمعیت مورد مطالعه رخ نداد (به جز "سایر" در مطالعه ESPRIT).

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در استفاده پس از تایید اپتی فیباتید در ترکیب با هپارین و آسپرین گزارش شده است. از آنجایی که واکنش‌های زیر داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: خونریزی مغزی، گوارشی و ریوی. واکنش های خونریزی کشنده گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی حاد عمیق و همچنین ترومبوسیتوپنی با واسطه ایمنی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد

تنها تجربه محدودی در مورد مصرف بیش از حد اپتیفیباتید وجود دارد. 8 بیمار در مطالعه IMPACT II، 9 بیمار در مطالعه PURSUIT، و هیچ بیماری در مطالعه ESPRIT وجود نداشت که دوزهای بولوس و/یا دوزهای انفوزیونی را بیش از دو برابر آنچه در پروتکل ها ذکر شده بود دریافت کرده باشند. هیچ یک از این بیماران خونریزی داخل جمجمه یا خونریزی عمده دیگری را تجربه نکردند. اپتی فیباتید برای موش‌ها، خرگوش‌ها یا میمون‌ها کشنده نبود، هنگامی که با انفوزیون داخل وریدی مداوم به مدت 90 دقیقه با دوز کلی 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 2 تا 5 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس سطح بدن) تجویز شد. علائم سمیت حاد از دست دادن رفلکس راست، تنگی نفس، پتوز و کاهش تون عضلانی در خرگوش و خونریزی پتشیال در نواحی فمور و شکم میمون ها بود. از مطالعات آزمایشگاهی، اپتی فیباتید به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود و بنابراین ممکن است با دیالیز از پلاسما پاک شود.

مصرف در گروه‌های خاص

مصرف سالمندان: خطر خونریزی با افزایش سن افزایش می یابد. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از اپتیفیباتید در زنان باردار از متون منتشر شده و پایگاه داده فارمکووژیلانس برای ایجاد خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. انفارکتوس میوکارد درمان نشده می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی زمانی که اپتی فیباتید به صورت داخل وریدی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان تجویز شد، وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری انفارکتوس میوکارد یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات اپتی فیباتید بر جنین، نباید از درمان برای زن باردار خودداری کرد. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با انفوزیون داخل وریدی مداوم اپتی‌فیباتید در موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در مجموع دوزهای روزانه تا 72 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 4 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌های باردار در طول دوره تا 36 دوز کل روزانه انجام شده است. mg/kg/day (همچنین حدود 4 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن). این مطالعات هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین ناشی از اپتی فیباتید نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اپتی فیباتید در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که اپتی‌فیباتید یک پپتید است، احتمالاً در دستگاه گوارش شیرخوار از بین می‌رود و از طریق خوراکی توسط شیرخوار جذب نمی‌شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی اپتی فیباتید در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی PURSUIT و IMPACT II بیماران را تا سن 94 سال ثبت نام کردند (45٪ سن 65 سال و بالاتر، 12٪ سن 75 سال و بالاتر). هیچ تفاوت آشکاری در اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر تحت درمان با اپتی‌فیباتید وجود نداشت. بروز عوارض خونریزی در افراد مسن در هر دو گروه دارونما و اپتی فیباتید بیشتر بود و خطر افزایشی خونریزی مرتبط با اپتیفیباتید در بیماران مسن بیشتر بود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن انجام نشد، اما بیماران بالای 75 سال باید حداقل 50 کیلوگرم وزن داشتند تا در مطالعه PURSUIT ثبت نام کنند. چنین محدودیتی در مطالعه ESPRIT قید نشده بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی تقریباً 50 درصد اپتیفیباتید در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه توسط کلیه دفع می شود. کلیرانس کلی دارو تقریباً 50 درصد کاهش می یابد و غلظت اپتیفیباتید پلاسما در حالت پایدار در بیماران با CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه دو برابر می شود (با استفاده از معادله Cockcroft-Gault). بنابراین، دوز انفوزیون در چنین بیمارانی باید به mcg/kg/min 1 کاهش یابد. ایمنی و کارایی اپتی فیباتید در بیماران وابسته به دیالیز ثابت نشده است.

بارداری

خلاصه خطر داده های موجود در مورد مصرف اپتی فیباتید در زنان باردار از متون منتشر شده و پایگاه داده فارمکووژیلانس برای ایجاد خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. انفارکتوس میوکارد درمان نشده می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی زمانی که اپتی فیباتید به صورت داخل وریدی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان تجویز شد، وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری انفارکتوس میوکارد یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات اپتی فیباتید بر جنین، نباید از درمان برای زن باردار خودداری کرد. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با انفوزیون داخل وریدی مداوم اپتی‌فیباتید در موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در مجموع دوزهای روزانه تا 72 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 4 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌های باردار در طول دوره تا 36 دوز کل روزانه انجام شده است. mg/kg/day (همچنین حدود 4 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن). این مطالعات هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین ناشی از اپتی فیباتید نشان ندادند.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی اپتی فیباتید در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی PURSUIT و IMPACT II بیماران را تا سن 94 سال ثبت نام کردند (45٪ سن 65 سال و بالاتر؛ 12٪ سن 75 سال و بالاتر). هیچ تفاوت آشکاری در اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر تحت درمان با اپتی‌فیباتید وجود نداشت. بروز عوارض خونریزی در افراد مسن در هر دو گروه دارونما و اپتی فیباتید بیشتر بود و خطر افزایشی خونریزی مرتبط با اپتیفیباتید در بیماران مسن بیشتر بود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن انجام نشد، اما بیماران بالای 75 سال باید حداقل 50 کیلوگرم وزن داشتند تا در مطالعه PURSUIT ثبت نام کنند. چنین محدودیتی در مطالعه ESPRIT قید نشده بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

توضیحات

Eptifibatide یک هپتاپپتید حلقوی حاوی 6 اسید آمینه و 1 مرکاپتوپروپیونیل (des-amino cysteinyl) است. یک پل دی سولفیدی بین زنجیره ای بین سیستئین آمید و بخش های مرکاپتوپروپیونیل تشکیل می شود. از نظر شیمیایی N 6 -(آمینیمینومتیل)-N2-(3-مرکاپتو-1-اکسوپروپیل)-L-lysylglycyl-L-α-آسپارتیل-L-تریپتوفیل-L-پرولیل-L-سیستئین آمید، حلقوی (1→6)-دی سولفید است. Eptifibatide به گلیکوپروتئین گیرنده پلاکتی (GP) IIb/IIIa پلاکت های انسانی متصل می شود و از تجمع پلاکتی جلوگیری می کند. پپتید اپتیفیباتید با سنتز پپتید فاز محلول تولید می‌شود و با کروماتوگرافی مایع فاز معکوس آماده‌سازی و لیوفیلیز می‌شود. فرمول ساختاری این است: Eptifibatide Injection یک محلول شفاف، بی رنگ، استریل و غیر تب زا برای استفاده داخل وریدی (IV) با فرمول تجربی C 35 H 49 N 11 O 9 S 2 و وزن مولکولی 831.96 است. هر ویال 10 میلی‌لیتری حاوی 2 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر اپتی‌فیباتید و هر ویال 100 میلی‌لیتری حاوی 75/0 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر اپتی‌فیباتید یا 2 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر اپتی‌فیباتید است. هر ویال با هر اندازه حاوی 5.25 میلی گرم در هر میلی لیتر اسید سیتریک و هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH روی 5.35 است. فرمول ساختاری

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Eptifibatide با جلوگیری از اتصال فیبرینوژن، فاکتور فون ویلبراند و سایر لیگاندهای چسبنده به GP IIb/IIIa، تجمع پلاکتی را به طور برگشت‌پذیر مهار می‌کند. هنگامی که اپتیفیباتید به صورت داخل وریدی تجویز می شود، تجمع پلاکتی در شرایط محیطی را به روشی وابسته به دوز و غلظت مهار می کند. مهار تجمع پلاکتی پس از قطع انفوزیون اپتیفیباتید برگشت پذیر است. تصور می شود که این نتیجه از جدا شدن اپتیفیباتید از پلاکت باشد.

12.2 فارماکودینامیک تزریق اپتیفیباتید به بابون ها باعث مهار وابسته به دوز تجمع پلاکتی در شرایط in vivo شد، با مهار کامل تجمع در نرخ های انفوزیون بیشتر از 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. در یک مدل بابون که نسبت به آسپرین و هپارین مقاوم است، دوزهای اپتیفیباتید که تجمع را مهار می‌کنند، تنها با طولانی‌شدن متوسط (2 تا 3 برابر) زمان خونریزی، از ترومبوز حاد جلوگیری می‌کند. تجمع پلاکتی در سگ ها نیز با تزریق اپتیفیباتید، با مهار کامل در mcg/kg/min 2، مهار شد. این دوز انفوزیون ترومبوز عروق کرونر سگ ناشی از آسیب عروق کرونر (مدل فولتز) را کاملاً مهار کرد. داده های فارماکودینامیک انسانی در افراد سالم و در بیمارانی که با UA یا NSTEMI و/یا تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست مراجعه می کردند، به دست آمد. مطالعات بر روی افراد سالم فقط مردان را ثبت نام کردند. مطالعات بیمار حدود یک سوم زنان را ثبت نام کردند. در این مطالعات، eptifibatide تجمع پلاکتی در شرایط in vivo ناشی از آدنوزین دی فسفات (ADP) و سایر آگونیست ها را به روشی وابسته به دوز و غلظت مهار کرد. اثر اپتی فیباتید بلافاصله پس از تجویز بولوس داخل وریدی 180 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده شد. جدول 4 اثرات رژیم های دوز اپتی فیباتید مورد استفاده در مطالعات IMPACT II و PURSUIT را بر روی تجمع پلاکتی در شرایط in vivo ناشی از 20 میکرومولار ADP در پلاسمای غنی از پلاکت ضد انعقاد PPACK و بر زمان خونریزی نشان می دهد. اثرات رژیم دوز مورد استفاده در ESPRIT بر تجمع پلاکتی مطالعه نشده است. جدول 4: مهار پلاکت و زمان خونریزی * 180 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس و سپس انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. PURSUIT 180/2 * مهار تجمع پلاکتی 15 دقیقه بعد از بولوس 84٪ مهار تجمع پلاکتی در حالت پایدار > 90٪ طولانی شدن زمان خونریزی در حالت پایدار <5x مهار تجمع پلاکتی 4 ساعت پس از انفوزیون طولانی مدت پس از قطع انفوزیون6-5% قطع 1.4 برابر رژیم دوز اپتیفیباتید مورد استفاده در مطالعه ESPRIT شامل دو 180 میکروگرم بر کیلوگرم بود. دوزهای بولوس داده شده به فاصله 10 دقیقه همراه با انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. هنگامی که اپتی فیباتید به تنهایی تجویز می شود، هیچ اثر قابل اندازه گیری بر روی PT یا aPTT ندارد. هیچ تفاوت مهمی بین مردان و زنان یا بین گروه های سنی در خواص فارماکودینامیک اپتی فیباتید وجود نداشت. تفاوت بین گروه های قومی ارزیابی نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک اپتی فیباتید برای دوزهای بولوس از 90 تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم و نرخ انفوزیون از 5/0 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه خطی و متناسب با دوز است. نیمه عمر حذف پلاسما تقریباً 2.5 ساعت است. تجویز یک بولوس 180 میکروگرم بر کیلوگرم همراه با انفوزیون، سطح اوج اولیه را ایجاد می کند و به دنبال آن قبل از رسیدن به حالت پایدار (در عرض 4 تا 6 ساعت) کاهش جزئی ایجاد می کند. از این کاهش می توان با تجویز بولوس 180 میکروگرم بر کیلوگرم دوم 10 دقیقه پس از اولی جلوگیری کرد. میزان اتصال اپتی فیباتید به پروتئین پلاسمای انسانی حدود 25 درصد است. پاکسازی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر حدود 55 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت است. در افراد سالم، کلیرانس کلیوی تقریباً 50 درصد از کلیرانس کل بدن را تشکیل می دهد، و اکثر دارو به صورت اپتی فیباتید، اپتی فیباتید دآمینه و سایر متابولیت های قطبی تر از طریق ادرار دفع می شود. هیچ متابولیت اصلی در پلاسمای انسان شناسایی نشده است. جمعیت ویژه بیماران سالمندان در مطالعات بالینی مسن‌تر (محدوده: 20 تا 94 سال) از بیمارانی که در مطالعات فارماکولوژی بالینی بودند، بودند. بیماران مسن مبتلا به بیماری عروق کرونر سطوح پلاسمایی بالاتر و کلیرانس کل بدن کمتر اپتیفیباتید را هنگامی که به همان دوز بیماران جوان داده می‌شد، نشان دادند. اطلاعات محدودی در مورد بیماران با وزن سبک تر (<50 کیلوگرم) بالای 75 سال در دسترس است. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (CrCl <50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده از معادله Cockcroft-Gault)، کلیرانس اپتیفیباتید تقریباً 50٪ کاهش می یابد و سطوح پلاسمایی حالت پایدار تقریباً دو برابر می شود [به مصرف در جمعیت های خاص و دوز مراجعه کنید (8.6]). نارسایی کبد هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. جنسیت مردان و زنان هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اپتی فیباتید نشان نداده اند.

مکانیسم اثر

Eptifibatide با جلوگیری از اتصال فیبرینوژن، فاکتور فون ویلبراند و سایر لیگاندهای چسبنده به GP IIb/IIIa، تجمع پلاکتی را به طور برگشت‌پذیر مهار می‌کند. هنگامی که اپتیفیباتید به صورت داخل وریدی تجویز می شود، تجمع پلاکتی در شرایط محیطی را به روشی وابسته به دوز و غلظت مهار می کند. مهار تجمع پلاکتی پس از قطع انفوزیون اپتیفیباتید برگشت پذیر است. تصور می شود که این امر در نتیجه جداسازی اپتیفیباتید از پلاکت باشد.

فارماکودینامیک

تزریق اپتی‌فیباتید به بابون‌ها باعث مهار وابسته به دوز تجمع پلاکتی در شرایط in vivo شد، با مهار کامل تجمع در نرخ‌های انفوزیون بیش از 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. در یک مدل بابون که نسبت به آسپرین و هپارین مقاوم است، دوزهای اپتیفیباتید که تجمع را مهار می‌کنند، تنها با طولانی‌شدن متوسط (2 تا 3 برابر) زمان خونریزی، از ترومبوز حاد جلوگیری می‌کند. تجمع پلاکتی در سگ ها نیز با تزریق اپتیفیباتید، با مهار کامل در mcg/kg/min 2، مهار شد. این دوز انفوزیون ترومبوز عروق کرونر سگ ناشی از آسیب عروق کرونر (مدل فولتز) را کاملاً مهار کرد. داده های فارماکودینامیک انسانی در افراد سالم و در بیمارانی که با UA یا NSTEMI و/یا تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست مراجعه می کردند، به دست آمد. مطالعات بر روی افراد سالم فقط مردان را ثبت نام کردند. مطالعات بیمار حدود یک سوم زنان را ثبت نام کردند. در این مطالعات، eptifibatide تجمع پلاکتی در شرایط in vivo ناشی از آدنوزین دی فسفات (ADP) و سایر آگونیست ها را به روشی وابسته به دوز و غلظت مهار کرد. اثر اپتی فیباتید بلافاصله پس از تجویز بولوس داخل وریدی 180 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده شد. جدول 4 اثرات رژیم های دوز اپتی فیباتید مورد استفاده در مطالعات IMPACT II و PURSUIT را بر روی تجمع پلاکتی در شرایط in vivo ناشی از 20 میکرومولار ADP در پلاسمای غنی از پلاکت ضد انعقاد PPACK و بر زمان خونریزی نشان می دهد. اثرات رژیم دوز مورد استفاده در ESPRIT بر تجمع پلاکتی مطالعه نشده است. جدول 4: مهار پلاکت و زمان خونریزی * 180 میکروگرم بر کیلوگرم بولوس و سپس انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. PURSUIT 180/2 * مهار تجمع پلاکتی 15 دقیقه بعد از بولوس 84٪ مهار تجمع پلاکتی در حالت پایدار > 90٪ طولانی شدن زمان خونریزی در حالت پایدار <5x مهار تجمع پلاکتی 4 ساعت پس از انفوزیون طولانی مدت پس از قطع انفوزیون6-5% قطع 1.4 برابر رژیم دوز اپتیفیباتید مورد استفاده در مطالعه ESPRIT شامل دو 180 میکروگرم بر کیلوگرم بود. دوزهای بولوس داده شده به فاصله 10 دقیقه همراه با انفوزیون مداوم 2 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. هنگامی که اپتی فیباتید به تنهایی تجویز می شود، هیچ اثر قابل اندازه گیری بر روی PT یا aPTT ندارد. هیچ تفاوت مهمی بین مردان و زنان یا بین گروه های سنی در خواص فارماکودینامیک اپتی فیباتید وجود نداشت. تفاوت بین گروه های قومی ارزیابی نشده است.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک اپتی فیباتید برای دوزهای بولوس از 90 تا 250 میکروگرم بر کیلوگرم و نرخ انفوزیون از 5/0 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه خطی و متناسب با دوز است. نیمه عمر حذف پلاسما تقریباً 2.5 ساعت است. تجویز یک بولوس 180 میکروگرم بر کیلوگرم همراه با انفوزیون، سطح اوج اولیه را ایجاد می کند و به دنبال آن قبل از رسیدن به حالت پایدار (در عرض 4 تا 6 ساعت) کاهش جزئی ایجاد می کند. از این کاهش می توان با تجویز بولوس 180 میکروگرم بر کیلوگرم دوم 10 دقیقه پس از اولی جلوگیری کرد. میزان اتصال اپتی فیباتید به پروتئین پلاسمای انسانی حدود 25 درصد است. پاکسازی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر حدود 55 میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت است. در افراد سالم، کلیرانس کلیوی تقریباً 50 درصد از کلیرانس کل بدن را تشکیل می دهد، و اکثر دارو به صورت اپتی فیباتید، اپتی فیباتید دآمینه و سایر متابولیت های قطبی تر از طریق ادرار دفع می شود. هیچ متابولیت اصلی در پلاسمای انسان شناسایی نشده است. جمعیت ویژه بیماران سالمند در مطالعات بالینی مسن تر بودند (محدوده: 20 تا 94 سال) نسبت به کسانی که در مطالعات فارماکولوژی بالینی هستند. بیماران مسن مبتلا به بیماری عروق کرونر سطوح پلاسمایی بالاتر و کلیرانس کل بدن کمتر اپتیفیباتید را هنگامی که به همان دوز بیماران جوان داده می‌شد، نشان دادند. اطلاعات محدودی در مورد بیماران با وزن سبک تر (<50 کیلوگرم) بالای 75 سال در دسترس است. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (CrCl <50 میلی لیتر در دقیقه با استفاده از معادله Cockcroft-Gault)، کلیرانس اپتیفیباتید تقریباً 50٪ کاهش می یابد و سطوح پلاسمایی حالت پایدار تقریباً دو برابر می شود [به مصرف در جمعیت های خاص و دوز مراجعه کنید (8.6]). نارسایی کبد هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. جنسیت مردان و زنان هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اپتی فیباتید نشان نداده اند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی اپتیفیباتید انجام نشده است. Eptifibatide در تست ایمز، سلول لنفوم موش (L 5178Y، TK+/-) تست جهش رو به جلو، تست انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی یا تست میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. اپتی فیباتید که با انفوزیون مداوم داخل وریدی در مجموع دوزهای روزانه تا 72 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس سطح بدن) تجویز شد، تأثیری بر باروری و عملکرد تولیدمثلی موش های صحرایی نر و ماده نداشت.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که در مورد هر گونه شرایط پزشکی، داروها و آلرژی به پزشک یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی اطلاع دهد. INTEGRILIN یک علامت تجاری ثبت شده Millennium Pharmaceuticals, Inc. SAGENT ® Mfd است. برای SAGENT Pharmaceuticals Schaumburg، IL 60195 (ایالات متحده آمریکا) ساخت هند ©2021 Sagent Pharmaceuticals, Inc. بازبینی شده: مارس 2021 SAGENT Pharmaceuticals ®

شرایط نگهداری

16.2 نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه و 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. ممکن است برای مدتی که بیش از 2 ماه نباشد به انبار در دمای اتاق* منتقل شود. پس از انتقال، کارتن‌های ویال باید توسط داروساز توزیع‌کننده با تاریخ «دور انداختن تا» (2 ماه از تاریخ انتقال یا تاریخ انقضای برچسب‌دار، هر کدام که زودتر باشد) علامت‌گذاری شود. *در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه و 30 درجه سانتیگراد (59 درجه و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید.] از نور محافظت کنید. تا زمان استفاده در کارتن نگهداری شود. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. استریل، غیر تب زا، بدون مواد نگهدارنده. درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است.