اراواسیکلین

XERAVA یک آنتی باکتریال کلاس تتراسایکلین است که برای درمان عفونت های پیچیده داخل شکمی در بیماران 18 ساله و بالاتر نشان داده شده است. ( 1.1 ) محدودیت های استفاده XERAVA برای درمان عفونت های پیچیده دستگاه ادراری (cUTI) اندیکاسیون ندارد. (1.1) برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی XERAVA و سایر داروهای ضد باکتری، XERAVA باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد می شوند. (1.2)

1.1 عفونت های پیچیده داخل شکمی XERAVA برای درمان عفونت های پیچیده داخل شکمی (cIAI) ناشی از میکروارگانیسم های حساس نشان داده شده است: اشرشیاکلی، کلبسیلا پنومونیه، سیتروباکتر فروندی، انتروباکتر کلوآکا، کلبسیلا اکسی توکا، انتروکوکوس فکالیس، انتروکوکوس فاسیوم، استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوکوس آنژینوسوس، گروه کلستریدیوم پرفروندی، کلبسیلا اکسی توکا، انتروکوکوس فکالیس دیستازونی در بیماران 18 سال یا بیشتر [به میکروبیولوژی (12.4) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. محدودیت های استفاده XERAVA برای درمان عفونت های پیچیده دستگاه ادراری (cUTI) اندیکاسیون ندارد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

1.2 استفاده برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی XERAVA و سایر داروهای ضد باکتری، XERAVA باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد می شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی محلی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کنند.

XERAVA برای تزریق یک پودر زرد تا نارنجی، استریل، بدون مواد نگهدارنده، لیوفیلیزه در ویال های تک دوز برای بازسازی و رقیق شدن بیشتر است. XERAVA در دو قوت موجود است: 50 میلی گرم اراواسیکلین (معادل 63.5 میلی گرم ارواسیکلین دی هیدروکلراید) 100 میلی گرم اراواسیکلین (معادل 127 میلی گرم اراواسیکلین دی هیدروکلراید) برای تزریق: 50 میلی گرم و 100 میلی گرم ارواسایکلین (به ترتیب معادل 5/63 و 127 میلی گرم ارواسایکلین دی هیدروکلراید) به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی و رقیق سازی بیشتر. (3)

XERAVA برای استفاده در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به ارواسایکلین، داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین، یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به ارواسایکلین، داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین، یا هر یک از مواد کمکی موجود در XERAVA. ( 4 , 5 , 6 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های تهدیدکننده حیات مفرط (آنافیلاکتیک) با داروهای ضد باکتری تتراسایکلین، از جمله XERAVA گزارش شده است. از مصرف در بیمارانی با حساسیت مفرط شناخته شده به تتراسایکلین ها خودداری شود. ( 5.1 ) تغییر رنگ دندان و هیپوپلازی مینا : استفاده از XERAVA در طول رشد دندان (نیمه آخر بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی) ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها (زرد-خاکستری-قهوه ای) و هیپوپلازی مینا شود. (5.2، 8.1، 8.4) مهار رشد استخوان: استفاده از XERAVA در سه ماهه دوم و سوم بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی ممکن است باعث مهار برگشت پذیر رشد استخوان شود. (5.3، 8.1، 8.4) Clostridioides difficile - اسهال مرتبط: اگر اسهال رخ داد، ارزیابی کنید. (5.4)

5.1 واکنش‌های حساسیت بیش از حد واکنش‌های تهدیدکننده حیات مفرط (آنافیلاکتیک) با XERAVA گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. XERAVA از نظر ساختاری مشابه سایر داروهای ضد باکتریایی کلاس تتراسایکلین است و در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین دارند، باید از مصرف آن اجتناب شود. در صورت بروز واکنش آلرژیک XERAVA را قطع کنید.

5.2 تغییر رنگ دندان و هیپوپلازی مینای دندان استفاده از XERAVA در طول رشد دندان (نیمه آخر بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی) ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها (زرد-خاکستری-قهوه ای) شود. این واکنش نامطلوب در استفاده طولانی مدت از داروهای کلاس تتراسایکلین بیشتر است، اما پس از دوره های کوتاه مدت مکرر مشاهده شده است. هیپوپلازی مینای دندان نیز با داروهای کلاس تتراسایکلین گزارش شده است. در صورت استفاده از XERAVA در سه ماهه دوم یا سوم بارداری، بیمار را در مورد خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.4) مراجعه کنید].

5.3 مهار رشد استخوان استفاده از XERAVA در سه ماهه دوم و سوم بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی ممکن است باعث مهار برگشت پذیر رشد استخوان شود. تمام تتراسایکلین ها یک کمپلکس کلسیم پایدار در هر بافت استخوان ساز تشکیل می دهند. کاهش سرعت رشد فیبولا در نوزادان نارس که تتراسایکلین خوراکی در دوزهای 25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت دریافت کرده اند مشاهده شده است. این واکنش پس از قطع دارو برگشت پذیر بود. در صورت استفاده از XERAVA در سه ماهه دوم یا سوم بارداری، بیمار را در مورد خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.4) مراجعه کنید].

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان دارویی ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.5 عوارض جانبی کلاس تتراسایکلین XERAVA از نظر ساختاری مشابه داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین است و ممکن است واکنش های جانبی مشابهی داشته باشد. عوارض جانبی از جمله حساسیت به نور، فوران ثابت دارو، شبه تومور مغزی، و اثر ضد آنابولیک که منجر به افزایش BUN، آزوتمی، اسیدوز، هیپرفسفاتمی، پانکراتیت و تست‌های عملکرد غیر طبیعی کبد شده است، برای سایر داروهای ضد باکتریایی کلاس تتراسایکلین گزارش شده است و ممکن است با XERAVA رخ دهد. در صورت مشکوک شدن به هر یک از این عوارض جانبی XERAVA را قطع کنید.

5.6 پتانسیل رشد بیش از حد میکروبی استفاده از XERAVA ممکن است منجر به رشد بیش از حد ارگانیسم های غیر حساس از جمله قارچ ها شود. در صورت بروز چنین عفونت هایی، XERAVA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.7 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز XERAVA در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید به نظر می رسد که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)].

القاء کننده های قوی CYP 3A: مصرف همزمان قرار گرفتن در معرض ارواسایکلین را کاهش می دهد. با مصرف همزمان دوز XERAVA را افزایش دهید. (2.3، 7.1، 12.3) داروهای ضد انعقاد: ممکن است به تنظیم رو به پایین دوز ضد انعقاد نیاز باشد. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A XERAVA استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A باعث کاهش قرار گرفتن در معرض اراواسیکلین می شود که ممکن است اثربخشی XERAVA را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز XERAVA را در بیماران با استفاده همزمان از یک القاکننده قوی CYP3A افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

7.2 اثر XERAVA بر سایر داروها داروهای ضد انعقاد از آنجایی که نشان داده شده است تتراسایکلین ها فعالیت پروترومبین پلاسما را کاهش می دهند، بیمارانی که تحت درمان ضد انعقاد هستند ممکن است نیاز به تنظیم رو به پایین دوز ضد انعقاد داشته باشند.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [هشدار و اقدامات احتیاطی (5.1)] تغییر رنگ دندان [هشدار و اقدامات احتیاطی (5.2)] مهار رشد استخوان [هشدار و اقدامات احتیاطی (5.3)] Clostridioides difficile-Associated. Diarrhea. عوارض جانبی [هشدار و اقدامات احتیاطی (5.5)] شایع ترین واکنش های نامطلوب (بروز ≥ 3%) محل انفوزیون است. واکنش ها، حالت تهوع و استفراغ. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Tetraphase Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-651-3861 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. XERAVA در 3 کارآزمایی بالینی با کنترل فعال (کارآزمایی 1، کارآزمایی 2، و کارآزمایی 3) در بزرگسالان مبتلا به cIAI مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی ها شامل دو کارآزمایی فاز 3 (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) و یک کارآزمایی فاز 2 (کارآزمایی 3، NCT01265784) بود. کارآزمایی‌های فاز 3 شامل 520 بیمار تحت درمان با XERAVA و 517 بیمار تحت درمان با داروهای ضد باکتری مقایسه‌کننده (ارتاپنم یا مروپنم) بود. میانگین سنی بیماران تحت درمان با XERAVA 56 سال بود که بین 18 تا 93 سال بود. 30 درصد 65 سال و بالاتر بودند. بیماران تحت درمان با XERAVA عمدتا مرد (57%) و قفقازی (98%) بودند. جمعیت تحت درمان با XERAVA شامل 31٪ بیماران چاق (BMI ≥ 30 kg/m2) و 8٪ با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (کلرانس کراتینین محاسبه شده 15 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) بود. در میان کارآزمایی‌ها، 66 (13%) از بیماران نارسایی کبدی متوسط ​​در ابتدا داشتند (Child Pugh B). بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) از کارآزمایی‌ها حذف شدند. عوارض جانبی منجر به قطع قطع درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 2٪ (11/520) از بیماران دریافت کننده XERAVA و 2٪ (11/517) از بیمارانی که مقایسه کننده را دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده منجر به قطع XERAVA مربوط به اختلالات گوارشی بود. شایع ترین عوارض جانبی عوارض جانبی که در بیماران دریافت کننده XERAVA با 3% یا بیشتر رخ می دهد، واکنش های محل انفوزیون، تهوع و استفراغ بود. جدول 1 عوارض جانبی را که در ≥ 1٪ از بیماران دریافت کننده XERAVA و با بروز بیشتر از مقایسه کننده در فاز 3 کارآزمایی بالینی cIAI نشان می دهد. پروفایل واکنش جانبی مشابهی در کارآزمایی بالینی فاز 2 cIAI (کارآزمایی 3) مشاهده شد. جدول 1: عوارض جانبی منتخب گزارش شده در ≥ 1٪ از بیماران دریافت کننده XERAVA در فاز 3 کارآزمایی cIAI (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) عوارض جانبی XERAVA XERAVA دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت IV است. N=520 n (%) مقایسه کننده ها عبارتند از ارتاپنم 1 گرم هر 24 ساعت IV و مروپنم 1 گرم هر 8 ساعت IV. N=517 n (%) اختصارات: IV=intravenous Infusion site واکنش ها واکنش های محل انفوزیون عبارتند از: درد محل سوراخ کاتتر/رگ، خارج شدن واژگونی محل انفوزیون، هیپوآستزی محل انفوزیون، فلبیت محل انفوزیون/تزریق، ترومبوز محل تزریق، اریتم محل تزریق/محل سوراخ عروق، فلبیت، فلبیت سطحی، ترومبوفلبیت و سوراخ شدن رگ. 40 (7.7) 10 (1.9) تهوع 34 (6.5) 3 (0.6) استفراغ 19 (3.7) 13 (2.5) اسهال 12 (2.3) 8 (1.5) فشار خون پایین 7 (1.3) 2 (0.4) زخم 7 (1.0.3) دیگر زخم واکنش‌های XERAVA واکنش‌های جانبی منتخب زیر در بیماران تحت درمان با XERAVA با نرخ کمتر از 1% در کارآزمایی‌های فاز 3 گزارش شد: اختلالات قلبی: تپش قلب سیستم گوارشی: پانکراتیت حاد، نکروز پانکراس اختلالات عمومی و شرایط اداری: درد قفسه سینه اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد بررسی های آزمایشگاهی: افزایش آمیلاز، افزایش لیپاز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال، کاهش کلیرانس کلیوی کراتینین، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، کاهش تعداد گلبول های سفید خون، نوتروپنی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوکلسمی، اختلالات سیستم عصبی، دیژاژیوز: اضطراب، بی خوابی، افسردگی سیستم تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن، تنگی نفس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: راش، هیپرهیدروزیس

هیچ گزارشی از مصرف بیش از حد در کارآزمایی های بالینی گزارش نشده است. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد دارو، XERAVA باید قطع شود و بیمار از نظر عوارض جانبی تحت نظر باشد. انتظار نمی رود که همودیالیز مقادیر قابل توجهی از XERAVA را حذف کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر XERAVA، مانند سایر داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین، ممکن است باعث تغییر رنگ دندان‌های شیری و مهار برگشت‌پذیر رشد استخوان در سه ماهه دوم و سوم بارداری شود [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید (5.1، 5.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از XERAVA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات حیوانی نشان می دهد که ارواسیکلین از جفت عبور می کند و در پلاسمای جنین یافت می شود. دوزهای بیشتر از تقریباً 3 و 2.8 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی، به ترتیب بر اساس AUC در موش‌ها و خرگوش‌ها، که در طول دوره اندام‌زایی تجویز شدند، با کاهش استخوان‌سازی، کاهش وزن بدن جنین و/یا افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی همراه بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها هیچ اثر مرتبط با درمان را تقریباً 3 و 2.8 برابر مواجهه بالینی (بر اساس AUC) گزارش نکردند. دوز در طول دوره اندام زایی، یعنی روزهای 7-17 بارداری در موش ها و روزهای بارداری 7-19 در خرگوش ها بود. دوزهای بالاتر، تقریباً 8.6 و 6.3 برابر مواجهه بالینی (بر اساس AUC) به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها، با اثرات جنینی از جمله افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی، کاهش وزن بدن جنین، و تاخیر در استخوان‌سازی اسکلتی در هر دو گونه و سقط جنین در خرگوش همراه بود. یک مطالعه سمیت موش حین تولد و پس از تولد نشان داد که ارواسایکلین از جفت عبور می کند و در پلاسمای جنین پس از تزریق داخل وریدی به سدها یافت می شود. این مطالعه ناهنجاری های آناتومیکی را نشان نداد، اما کاهش های اولیه در وزن توله ها وجود داشت که بعداً با گروه شاهد قابل مقایسه بود و روند غیر قابل توجهی به سمت افزایش مرده زایی یا مرگ نوزادان در طول شیردهی مشاهده شد. مردان F1 از سدهای تحت درمان با ارواسایکلین 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز که به آزمایش باروری ادامه دادند، وزن بیضه و اپیدیدیم را تقریباً در روز 111 پس از زایمان کاهش دادند که ممکن است حداقل تا حدی به وزن پایین بدن در این گروه مربوط باشد. تتراسایکلین ها از جفت عبور می کنند، در بافت های جنینی یافت می شوند و می توانند اثرات سمی روی جنین در حال رشد داشته باشند (اغلب به تاخیر در رشد اسکلتی مربوط می شود). شواهدی از سمیت جنینی در حیواناتی که در اوایل بارداری تحت درمان قرار گرفته اند نیز مشاهده شده است.

ایمنی و اثربخشی XERAVA در بیماران اطفال ثابت نشده است. به دلیل اثرات نامطلوب داروهای گروه تتراسایکلین، از جمله XERAVA بر رشد دندان و رشد استخوان، استفاده از XERAVA در کودکان زیر 8 سال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

از کل تعداد بیماران مبتلا به cIAI که XERAVA را در فاز 3 کارآزمایی بالینی دریافت کردند (520 نفر)، 158 نفر بالای 65 سال سن داشتند، در حالی که سن 59 نفر بالای 75 سال بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ارواسایکلین با توجه به سن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی ارواسایکلین مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

XERAVA حاوی ارواسیکلین، یک ماده ضد باکتری مصنوعی کلاس تتراسایکلین برای تجویز داخل وریدی است. از نظر شیمیایی، ارواسایکلین یک مشتق سانسایکلین C7-، C9 جایگزین شده است. نام شیمیایی ارواسایکلین دی هیدروکلراید [(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(dimethylamino)-7-fluoro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-9-[2-(pyrrolidin-1-yl) است. acetamido]-1،4،4a،5،5a،6،11،12a-octahydrotetracene-2-carboxamide] دی هیدروکلراید. فرمول مولکولی اراواسیکلین دی هیدروکلراید C 27 H 31 FN 4 O 8 است.

• 2HCl و وزن مولکولی آن 631.5 است. زیر ساختار شیمیایی ارواسایکلین دی هیدروکلراید را نشان می دهد: XERAVA پودری استریل، بدون نگهدارنده، زرد تا نارنجی لیوفیلیزه شده در یک ویال شیشه ای تک دوز برای انفوزیون داخل وریدی پس از بازسازی و رقیق سازی است. XERAVA در دو (2) قدرت به شرح زیر عرضه می شود: هر ویال تک دوز 50 میلی گرمی حاوی 50 میلی گرم اراواسیکلین (معادل 5/63 میلی گرم ارواسیکلین دی هیدروکلراید) و ماده کمکی مانیتول (150 میلی گرم) است. در صورت نیاز از هیدروکسید سدیم و اسید کلریدریک برای تنظیم pH از 5.5 تا 7.0 استفاده می شود. هر ویال 100 میلی گرمی تک دوز حاوی 100 میلی گرم اراواسیکلین (معادل 127 میلی گرم ارواسیکلین دی هیدروکلراید) و ماده کمکی مانیتول (150 میلی گرم) است. در صورت نیاز از هیدروکسید سدیم و اسید کلریدریک برای تنظیم pH از 5.5 تا 7.0 استفاده می شود. مقدار سدیم در پودر لیوفیلیزه XERAVA ناچیز است. پس از بازسازی و رقیق شدن به غلظت هدف 0.3 میلی گرم در میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، هر دوز XERAVA حاوی 3.54 میلی گرم در میلی لیتر سدیم است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. ساختار شیمیایی

ارواسایکلین یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

نشان داده شده است که AUC تقسیم بر MIC ارواسایکلین بهترین پیش بینی کننده فعالیت است. بر اساس رابطه مسطح مواجهه-پاسخ مشاهده شده در مطالعات بالینی، قرار گرفتن در معرض ارواسایکلین با رژیم دوز توصیه شده به نظر می رسد در فلات منحنی مواجهه-پاسخ باشد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر XERAVA بر فاصله QTc در یک مطالعه فاز 1 تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت، دوسوکور، تک دوز، مطالعه QTc کامل متقاطع در 60 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوز 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم (1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، XERAVA فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

پس از تزریق داخل وریدی تک دوز، ارواسایکلین AUC و Cmax تقریباً متناسب با دوز نسبت به دوزها از 1 میلی گرم بر کیلوگرم به 3 میلی گرم بر کیلوگرم (3 برابر دوز مجاز) افزایش می یابد. میانگین قرار گرفتن در معرض اراواسیکلین پس از انفوزیون های داخل وریدی منفرد و چندگانه (تقریباً 60 دقیقه) 1 میلی گرم بر کیلوگرم که هر 12 ساعت به بزرگسالان سالم تجویز می شود در جدول 2 ارائه شده است. تقریباً 45٪ تجمع پس از دوز وریدی mg/kg 1 هر 12 ساعت وجود دارد. جدول 2: میانگین (%CV) قرار گرفتن در معرض پلاسمایی ارواسایکلین پس از دوز وریدی منفرد و چندگانه در بزرگسالان سالم قرار گرفتن در معرض [میانگین حسابی (%CV)] C max (ng/mL) AUC 0-12 (ng∙h/mL) اختصارات: C maxaefficient = حداکثر مشاهده شده CV; AUC 0-12 = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان 0 تا 12 ساعت. روز 1 2125 (15) 4305 (14) AUC روز 1 برابر است با AUC 0-12 پس از اولین دوز ارواسایکلین. روز 10 1825 (16) 6309 (15) AUC روز 10 برابر است با AUC حالت پایدار 0-12. توزیع اتصال پروتئین اراواسیکلین به پروتئین های پلاسمای انسانی با افزایش غلظت پلاسمایی افزایش می یابد، با 79٪ تا 90٪ (باید) در غلظت های پلاسما در محدوده 100 تا 10000 نانوگرم در میلی لیتر. حجم توزیع در حالت پایدار تقریباً 321 لیتر است. حذف میانگین نیمه عمر حذف 20 ساعت است. متابولیسم Eravacycline عمدتاً توسط اکسیداسیون CYP3A4 و FMO متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز 60 میلی گرمی ارواسایکلین نشاندار شده با رادیو وریدی، تقریباً 34 درصد از دوز از طریق ادرار و 47 درصد از طریق مدفوع به صورت ارواسایکلین بدون تغییر (20 درصد در ادرار و 17 درصد در مدفوع) و متابولیت ها دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک ارواسایکلین بر اساس سن (86-18 سال)، جنس و نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی حداقل میانگین مربعات هندسی Cmax برای ارواسایکلین 8.8 درصد برای افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) در مقابل افراد سالم با 90 درصد فاصله اطمینان (CI -19.4، 45.2) افزایش یافت. حداقل مربعات هندسی میانگین AUC0-inf برای ارواسایکلین برای افراد مبتلا به ESRD در مقایسه با افراد سالم با 90% فاصله اطمینان (CI -14.0، 12.3) 4.0% کاهش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Eravacycline C max 13.9٪، 16.3٪ و 19.7٪ در افراد با اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A)، متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B)، و شدید (Child-Pugh Class C) به ترتیب در مقایسه با افراد سالم بیشتر بود. ارواسایکلین AUC 0-inf به ترتیب 22.9٪، 37.9٪ و 110.3٪ در افراد با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید در مقایسه با افراد سالم بیشتر بود [به دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4/3A5) باعث کاهش AUC ارواسایکلین به میزان 35% و افزایش کلیرانس اراواسیکلین تا 54% شد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و تداخلات دارویی (7.1 مراجعه کنید)]. مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) ارواسایکلین C max را 5% و AUC 0-t را تا 32% افزایش داد و کلیرانس اراواسیکلین را تا 32% کاهش داد. مطالعات آزمایشگاهی ارواسایکلین بستری برای ناقل‌های P-gp، پپتید ناقل آنیون آلی OATP1B1 و OATP1B3 ارواسایکلین، بستری برای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، انتقال‌دهنده یون آلی (OAT)1، OAT3، OCT1، OCT2، و OCT1 نیست. (MATE)1، یا MATE2-K حمل و نقل. ارواسایکلین یک مهارکننده BCRP، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE2-K نیست. ارواسایکلین مهارکننده CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4/5 نیست. ارواسایکلین القاکننده CYP1A2، 2B6، یا 3A4 نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با ارواسایکلین انجام نشده است. با این حال، شواهدی از فعالیت انکوژنیک در موش ها در مطالعات با داروهای ضد باکتریایی مرتبط، اکسی تتراسایکلین (تومورهای آدرنال و هیپوفیز) و مینوسیکلین (تومورهای تیروئید) وجود دارد. Eravacycline در یک باتری استاندارد از سنجش، از جمله یک سنجش جهش سلولی پستانداران در شرایط آزمایشگاهی، یک روش clastogenicity in vitro، و یک روش in vivo میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی، ژنوتوکسیک نبود. هیچ داده انسانی در مورد اثر ارواسایکلین بر باروری وجود ندارد. ارواسایکلین بر جفت گیری یا باروری در موش های صحرایی نر پس از تجویز داخل وریدی با دوز تقریبی 0.65 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.5 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی، بر اساس AUC تعیین شده در یک مطالعه جداگانه) تأثیری بر جفت گیری یا باروری در موش های صحرایی نر نداشت، با این حال، تجویز اراواسیکلین در دوزهای بالاتر با عوارض جانبی ناخواسته و عوارض جانبی بیشتر همراه بود. پس از یک دوره نقاهت 70 روزه (1 چرخه اسپرم زایی) تا حدی برگشت پذیر است. کاهش تعداد اسپرم، مورفولوژی غیرطبیعی اسپرم و کاهش تحرک اسپرم با اثرات بیضه (اختلال در اسپرم سازی و بلوغ اسپرم) مشاهده شد. هیچ واکنش نامطلوبی روی جفت‌گیری یا باروری در موش‌های ماده مشاهده نشد که ارواسایکلین داخل وریدی با دوز بالینی 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 18 برابر مواجهه بالینی بر اساس AUC تعیین شده در یک مطالعه جداگانه در ماده‌های جفت نشده) تجویز شد. کاهش تعداد اسپرم و ضایعات مرتبط با ارواسیکلین که در بیضه ها و اپیدیدیمیدها مشاهده شد در مطالعات سم شناسی عمومی در موش ها مشاهده شد و برگشت پذیر بود. این یافته ها اثرات پیش بینی شده برای یک ترکیب کلاس تتراسایکلین بود.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های آلرژیک جدی به بیماران توصیه کنید که واکنش های آلرژیک، از جمله واکنش های آلرژیک جدی، ممکن است رخ دهد و واکنش های جدی نیاز به درمان فوری دارند. از بیمار در مورد هرگونه واکنش حساسیتی قبلی به داروهای ضد باکتری از جمله تتراسایکلین یا سایر آلرژن ها بپرسید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تغییر رنگ دندان و مهار رشد استخوان به بیماران توصیه کنید که XERAVA مانند سایر داروهای کلاس تتراسایکلین ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان های شیری و مهار برگشت پذیر رشد استخوان در سه ماهه دوم و سوم بارداری شود. به بیماران توصیه کنید که در صورت باردار شدن باید فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.4) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با XERAVA و تا 4 روز پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. اسهال اسهال یک مشکل رایج ناشی از داروهای ضد باکتری از جمله XERAVA است که معمولا با قطع داروی ضد باکتریایی به پایان می رسد. گاهی اوقات پس از شروع درمان با داروی ضد باکتری، بیماران ممکن است مدفوع آبکی و خونی (با یا بدون کرامپ معده و تب) داشته باشند که ممکن است نشانه عفونت روده ای جدی تر باشد، حتی تا 2 ماه یا بیشتر پس از مصرف آخرین دوز داروی ضد باکتری. اگر این اتفاق افتاد، به بیماران آموزش دهید که در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی کلاس تتراسایکلین به بیماران اطلاع دهید که XERAVA مشابه داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین است و ممکن است دارای عوارض جانبی مشابه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. رشد بیش از حد میکروارگانیسم های غیر حساس به بیماران اطلاع دهید که داروهای ضد باکتریایی از جمله XERAVA ممکن است باعث رشد بیش از حد میکروارگانیسم های غیر حساس از جمله قارچ ها شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. به بیماران مقاومت آنتی باکتریال توصیه شود که داروهای ضد باکتری از جمله XERAVA فقط باید برای درمان عفونت های باکتریایی استفاده شود. آنها عفونت های ویروسی (مثلا سرماخوردگی) را درمان نمی کنند. هنگامی که XERAVA برای درمان عفونت باکتریایی تجویز می شود، باید به بیماران گفته شود که اگرچه در اوایل دوره درمان احساس بهتری دارند، اما دارو باید دقیقاً طبق دستور مصرف شود. نادیده گرفتن دوزها یا تکمیل نکردن دوره کامل درمان ممکن است (1) اثربخشی درمان فوری را کاهش دهد و (2) احتمال ایجاد مقاومت در باکتری ها را افزایش دهد و با XERAVA یا سایر داروهای ضد باکتریایی در آینده قابل درمان نباشند.

قبل از بازسازی، XERAVA باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. ویال را تا زمان مصرف در کارتن نگهداری کنید.