اردفیتینیب

BALVERSA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال (mUC) پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با تغییرات ژنتیکی حساس FGFR3 که بیماری آنها حداقل در یک خط درمان سیستمیک قبلی پیشرفت کرده است، توصیه می شود. بیماران را برای درمان بر اساس یک تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای BALVERSA انتخاب کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. BALVERSA یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال (mUC) پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با تغییرات ژنتیکی حساس FGFR3 که بیماری آنها در حداقل یک خط درمان سیستمیک قبلی پیشرفت کرده است، نشان داده شده است. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای BALVERSA انتخاب کنید. (1، 2.1) محدودیت های استفاده BALVERSA برای درمان بیمارانی که واجد شرایط هستند و قبلاً درمان با مهارکننده PD-1 یا PD-L1 را دریافت نکرده اند، توصیه نمی شود. (1، 14.1) محدودیت های استفاده BALVERSA برای درمان بیمارانی که واجد شرایط هستند و قبلاً درمان با مهارکننده PD-1 یا PD-L1 را دریافت نکرده اند توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

قبل از شروع درمان با BALVERSA وجود تغییرات ژنتیکی FGFR3 در نمونه های تومور را تأیید کنید. (2.1) دوز اولیه توصیه شده: 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با افزایش دوز به 9 میلی گرم در روز در صورت رعایت معیارها. (2.2) به طور کامل با یا بدون غذا قورت دهید. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بر اساس وجود تغییرات ژنتیکی حساس FGFR3 در نمونه های تومور که توسط یک تشخیصی همراه تایید شده توسط FDA تشخیص داده شده است، بیماران را برای درمان سرطان اوروتلیال محلی پیشرفته یا متاستاتیک با BALVERSA انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص تغییرات ژنتیکی FGFR3 در سرطان ادراری در دسترس است: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 دوز و برنامه توصیه شده دوز شروع توصیه شده BALVERSA 8 میلی گرم (دو قرص 4 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز، با افزایش دوز به 9 میلی گرم (سه قرص 3 میلی گرم) یک بار در روز بر اساس تحمل، از جمله هایپر فسفاتمی، در 14 تا 21 روز است [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل با یا بدون غذا قورت دهید. اگر هر زمانی پس از مصرف بالورسا استفراغ رخ داد، نوبت بعدی باید روز بعد مصرف شود. درمان باید تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یابد. اگر یک دوز از BALVERSA فراموش شود، می توان آن را در اسرع وقت در همان روز مصرف کرد. برنامه دوز روزانه منظم برای BALVERSA را روز بعد از سر بگیرید. برای جبران دوز فراموش شده نباید قرص های اضافی مصرف شود. افزایش دوز بر اساس سطح فسفات سرم سطح فسفات سرم را 14 تا 21 روز پس از شروع درمان ارزیابی کنید. اگر سطح فسفات سرم کمتر از 9.0 میلی گرم در دسی لیتر است و هیچ اختلال چشمی یا عوارض جانبی درجه 2 یا بالاتر وجود ندارد، دوز BALVERSA را به 9 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. اگر سطح فسفات 9.0 میلی گرم در دسی لیتر یا بالاتر باشد، تغییرات دوز مربوطه را در جدول 2 دنبال کنید. سطح فسفات را ماهانه برای هیپرفسفاتمی کنترل کنید [به فارماکودینامیک (12.2) مراجعه کنید].

2.3 تغییرات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: برنامه کاهش دوز BALVERSA دوز اول کاهش دوز دوم کاهش دوز سوم کاهش دوز چهارم کاهش دوز 5 کاهش 9 میلی گرم ➞ (سه قرص 3 میلی گرم) 8 میلی گرم (دو قرص 4 میلی گرم) 6 میلی گرم (دو 3 میلی گرم قرص 4 میلی گرم) 5 میلی گرم قرص 4 میلی گرم (یک قرص 4 میلی گرم) ➞ (دو قرص 4 میلی گرمی) 6 میلی گرم (دو قرص 3 میلی گرمی) 5 میلی گرم (یک قرص 5 میلی گرمی) 4 میلی گرم (یک قرص 4 میلی گرم) توقف جدول 2 خلاصه می شود توصیه هایی برای قطع، کاهش یا قطع دوز BALVERSA در مدیریت عوارض جانبی خاص. جدول 2: تغییرات دوز برای عوارض جانبی واکنش نامطلوب BALVERSA اصلاح دوز هیپر فسفاتمی در همه بیماران، مصرف فسفات را به 600-800 میلی گرم در روز محدود کنید. <6.99 mg/dL BALVERSA را با دوز فعلی ادامه دهید. 7-8.99 mg/dL BALVERSA را با دوز فعلی ادامه دهید. بایندر فسفات را با غذا شروع کنید تا سطح فسفات کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر باشد. اگر فسفات سرم به مدت 2 ماه ≥7 میلی گرم در دسی لیتر باقی ماند یا در صورت لزوم بالینی، دوز را کاهش دهید. 9-10 میلی گرم در دسی لیتر BALVERSA را با ارزیابی مجدد هفتگی تا زمانی که سطح آن به کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر برگردد، خودداری کنید. سپس BALVERSA را در همان سطح دوز مجدداً راه اندازی کنید. بایندر فسفات را با غذا شروع کنید تا زمانی که سطح فسفات سرم به کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر برسد. اگر فسفات سرم ≥9 میلی گرم در دسی لیتر برای یک دوره 1 ماهه یا در صورت لزوم بالینی، دوز را کاهش دهید. > 10 میلی گرم در دسی لیتر، BALVERSA را با ارزیابی مجدد هفتگی تا زمانی که سطح آن به کمتر از 7 میلی گرم در دسی لیتر برگردد، خودداری کنید. سپس می توانید BALVERSA را در اولین سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید. اگر هیپرفسفاتمی (≥10 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیش از 2 هفته، BALVERSA را برای همیشه قطع کنید. مدیریت پزشکی علائم از نظر بالینی مرتبط فسفات سرم با عواقب تهدید کننده زندگی؛ مداخله فوری نشان داده شده است (به عنوان مثال، دیالیز) BALVERSA را برای همیشه قطع کنید. رتینوپاتی سروزی مرکزی (CSR) هر گونه BALVERSA را متوقف کنید و در عرض 2 هفته یک ارزیابی چشمی انجام دهید: اگر ظرف 14 روز بهبود یافت، BALVERSA را با دوز فعلی مجدداً شروع کنید. اگر ظرف 14 روز بهبود نیافتید، BALVERSA را تا زمان بهبود متوقف کنید. پس از بهبود، ممکن است در سطح دوز پایین بعدی از سر گرفته شود. پس از راه اندازی مجدد BALVERSA، عود را هر 1 تا 2 هفته به مدت یک ماه کنترل کنید. اگر بعد از 4 هفته از مصرف BALVERSA عود کرد یا بهبود نیافت، قطع دائمی آن را در نظر بگیرید. سایر واکنش‌های نامطلوب تنظیم دوز با استفاده از معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی (NCI CTCAEv5.0) درجه‌بندی شد. درجه 3 BALVERSA را تا زمانی که به درجه 1 یا پایه کاهش یابد متوقف کنید، سپس ممکن است سطح دوز پایین تر را از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود.

قرص ها: 3 میلی گرم، 4 میلی گرم و 5 میلی گرم. ( 3 ) قرص: 3 میلی گرم: زرد، گرد، دو محدب، پوشش داده شده، با علامت "3" در یک طرف. و "EF" در طرف دیگر. 4 میلی‌گرم: نارنجی، گرد دو محدب، روکش‌شده با فیلم، با علامت «4» در یک طرف. و "EF" در طرف دیگر. 5 میلی‌گرم: قهوه‌ای، گرد دو محدب، روکش‌شده با فیلم، با علامت «5» در یک طرف. و "EF" در طرف دیگر.

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اختلالات چشمی: BALVERSA می تواند باعث رتینوپاتی سروزی مرکزی/ جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه (CSR/RPED) شود. معاینات ماهانه چشم پزشکی را در چهار ماه اول درمان، هر 3 ماه پس از آن و در هر زمان از نظر علائم بینایی انجام دهید. در صورت بروز CSR/RPED از BALVERSA خودداری کنید و اگر در عرض 4 هفته برطرف نشد یا اگر درجه 4 شدت داشت، برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1) هیپر فسفاتمی: افزایش سطح فسفات یک اثر فارماکودینامیک BALVERSA است. هیپرفسفاتمی را تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز با تغییرات دوز آن را مدیریت کنید. (2.3، 5.2) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 اختلالات چشمی BALVERSA می تواند باعث اختلالات چشمی شود، از جمله رتینوپاتی سروزی مرکزی/ جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه (CSR/RPED) که منجر به نقص میدان بینایی می شود. در جمعيت ايمني جمع‌آوري شده [به واکنش‌هاي نامطلوب (6) مراجعه کنيد]، CSR/RPED در 22 درصد از بيماران تحت درمان با BALVERSA رخ داد که ميانگين زمان شروع اولين شروع آن 46 روز بود. در 104 بیمار مبتلا به CSR، 40٪ نیاز به قطع دوز و 56٪ کاهش دوز لازم داشتند. 2.9٪ از بیماران تحت درمان با BALVERSA نیاز به قطع دائمی برای CSR داشتند. از 24 بیمار که BALVERSA را پس از قطع دوز با یا بدون کاهش دوز مجدداً شروع کردند، 67٪ عود و/یا بدتر شدن CSR پس از شروع مجدد داشتند. CSR در 41 درصد از 104 بیمار در زمان آخرین ارزیابی ادامه داشت. علائم خشکی چشم در 26 درصد از بیماران تحت درمان با BALVERSA رخ داد. همه بیماران باید در صورت نیاز، پروفیلاکسی خشکی چشم را با داروهای آرام بخش چشم دریافت کنند. انجام معاینات چشم پزشکی ماهانه در 4 ماه اول درمان و هر 3 ماه پس از آن و در هر زمان فوری برای علائم بینایی. معاینه چشم پزشکی باید شامل ارزیابی حدت بینایی، معاینه لامپ شکاف، فوندوسکوپی و توموگرافی انسجام نوری باشد. بر اساس شدت و/یا یافته های معاینه چشم پزشکی، BALVERSA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 هیپر فسفاتمی و کانی سازی بافت نرم BALVERSA می تواند باعث هیپر فسفاتمی شود که منجر به کانی سازی بافت نرم، کلسینوز جلدی، کلسیفیلاکسی غیر اورمیک و کلسیفیکاسیون عروقی می شود. افزایش سطح فسفات یک اثر فارماکودینامیک BALVERSA است [به فارماکودینامیک (12.2) مراجعه کنید]. در جمعیت ایمنی جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]، افزایش فسفات در 73 درصد از بیماران تحت درمان با BALVERSA رخ داد. میانگین زمان شروع افزایش فسفات 16 روز (محدوده: 8-421) پس از شروع BALVERSA بود. 24 درصد از بیماران در طول درمان با BALVERSA بایندرهای فسفات دریافت کردند. کلسیفیکاسیون عروقی در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با BALVERSA مشاهده شد. در طول درمان هیپرفسفاتمی را کنترل کنید. مصرف فسفات در رژیم غذایی (600-800 میلی گرم در روز) را محدود کنید و از مصرف همزمان عواملی که ممکن است سطح فسفات سرم را افزایش دهند خودداری کنید. اگر فسفات سرم بالاتر از 7.0 میلی گرم در دسی لیتر است، افزودن یک بایندر فسفات خوراکی را تا زمانی که سطح فسفات سرم به کمتر از 7.0 میلی گرم در دسی لیتر برگردد، در نظر بگیرید. بر اساس طول مدت و شدت هیپرفسفاتمی مطابق جدول 2، مصرف BALVERSA را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات تولید مثل حیوانات، BALVERSA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در یک مطالعه سمیت جنینی- جنینی، تجویز خوراکی اردافیتینیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌ها و مرگ جنین-جنین در مواجهه‌های مادر شد که کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) بود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BALVERSA و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BALVERSA و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

مهارکننده های CYP2C9 متوسط ​​یا قوی CYP3A4: عوامل جایگزین را در نظر بگیرید یا از نظر واکنش های نامطلوب به دقت نظارت کنید. ( 7.1 ) القا کننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان با BALVERSA خودداری کنید. ( 7.1 ) القا کننده های CYP3A4 متوسط: BALVERSA را با دوز 9 میلی گرم تجویز کنید. (7.1) عوامل تغییر دهنده سطح فسفات سرم: از مصرف همزمان با عواملی که می توانند سطح فسفات سرم را قبل از دوره اصلاح دوز اولیه تغییر دهند، خودداری کنید. (2.3، 7.1) بسترهای P-gp: تجویز BALVERSA را حداقل 6 ساعت قبل یا بعد از تجویز بسترهای P-gp با شاخص های درمانی محدود جدا کنید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر BALVERSA جدول 7 تداخلات دارویی را که بر قرار گرفتن در معرض BALVERSA یا سطح فسفات سرم و مدیریت بالینی آنها تأثیر می گذارد، خلاصه می کند. جدول 7: تداخلات دارویی که بر مهارکننده های CYP2C9 متوسط ​​یا قوی CYP3A4 BALVERSA تأثیر می گذارد تأثیر بالینی مصرف همزمان BALVERSA با CYP2C9 متوسط ​​یا مهارکننده های CYP3A4 قوی باعث افزایش غلظت Erdafitinib پلاسما شد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]2. افزایش غلظت اردافیتینیب پلاسما ممکن است منجر به افزایش سمیت مرتبط با دارو شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. مدیریت بالینی در طول درمان با BALVERSA، درمان‌های جایگزین را در نظر بگیرید که CYP2C9 متوسط ​​یا مهارکننده‌های قوی CYP3A4 نیستند. اگر تجویز همزمان یک مهارکننده CYP2C9 متوسط ​​یا قوی CYP3A4 اجتناب ناپذیر است، از نظر عوارض جانبی به دقت نظارت کنید و بر این اساس تغییرات دوز را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اگر مصرف CYP2C9 متوسط ​​یا مهارکننده قوی CYP3A4 قطع شد، در غیاب سمیت مرتبط با دارو، دوز BALVERSA را قبل از تغییر دوز از سر بگیرید. تأثیر بالینی القاء کننده های قوی CYP3A4 تجویز همزمان BALVERSA با القا کننده های قوی CYP3A4 باعث کاهش غلظت پلاسمایی اردافیتینیب شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کاهش غلظت اردافیتینیب پلاسما ممکن است منجر به کاهش فعالیت شود. مدیریت بالینی از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 با BALVERSA خودداری کنید. تأثیر بالینی القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​تجویز همزمان BALVERSA با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​ممکن است غلظت پلاسمایی اردافیتینیب را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کاهش غلظت اردافیتینیب پلاسما ممکن است منجر به کاهش فعالیت شود. مدیریت بالینی اگر در شروع درمان با BALVERSA باید یک القاء کننده CYP3A4 متوسط ​​​​تزریق شود، BALVERSA را با دوز 9 میلی گرم در روز تجویز کنید. هنگامی که یک القاکننده CYP3A4 متوسط ​​قطع شد، در صورت عدم وجود سمیت مرتبط با دارو، BALVERSA را با همان دوز ادامه دهید. عوامل تغییر دهنده سطح فسفات سرم تأثیر بالینی مصرف همزمان BALVERSA با سایر عوامل تغییر دهنده سطح فسفات سرم ممکن است سطح فسفات سرم را افزایش یا کاهش دهد [به فارماکودینامیک (12.2) مراجعه کنید. تغییرات در سطح فسفات سرم ناشی از عوامل تغییر دهنده سطح فسفات سرم (به غیر از اردافیتینیب) ممکن است با سطوح فسفات سرم مورد نیاز برای تعیین دوز اولیه افزایش یافته بر اساس سطوح فسفات سرم تداخل ایجاد کند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مدیریت بالینی از مصرف همزمان عوامل تغییر دهنده سطح فسفات سرم با BALVERSA قبل از دوره افزایش دوز اولیه بر اساس سطح فسفات سرم (روزهای 14 تا 21) اجتناب کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید.

7.2 تأثیر BALVERSA بر سایر داروها جدول 8 تأثیر BALVERSA بر سایر داروها و مدیریت بالینی آنها را خلاصه می کند. جدول 8: تداخلات دارویی BALVERSA که بر سایر داروها تأثیر می گذارد سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp) تأثیر بالینی تجویز همزمان BALVERSA با سوبستراهای P-gp ممکن است غلظت پلاسمایی بسترهای P-gp را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. افزایش غلظت پلاسمایی بسترهای P-gp ممکن است منجر به افزایش سمیت بسترهای P-gp شود. مدیریت بالینی اگر تجویز همزمان BALVERSA با سوبستراهای P-gp اجتناب ناپذیر است، تجویز BALVERSA را حداقل 6 ساعت قبل یا بعد از تجویز بسترهای P-gp با شاخص درمانی محدود جدا کنید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانات، BALVERSA می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف BALVERSA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز خوراکی اردافیتینیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌ها و مرگ جنین-جنین در مواجهه‌های مادری شد که کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس AUC بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی- جنینی، اردافیتینیب به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شد. دوزهای ≥4 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (در مجموع تماس‌های مادر <0.1% از کل مواجهه‌های انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس AUC) منجر به مرگ جنینی- جنینی، ناهنجاری‌های اصلی عروق خونی و سایر ناهنجاری‌های عروقی، ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، غایب یا بدشکل استخوانی در استخوان‌های بلند استخوان‌های استخوانی) شد. استرنبرا، دنده ها) و کاهش یافته است وزن جنین

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اردافیتینیب در شیر انسان، یا اثرات اردافیتینیب بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از اردافیتینیب در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با BALVERSA و تا یک ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری BALVERSA می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع درمان با BALVERSA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BALVERSA و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BALVERSA و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، BALVERSA ممکن است باروری را در زنان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BALVERSA در بیماران اطفال ثابت نشده است. عوارض جانبی اسکلتی در بیماران اطفال تحت درمان با BALVERSA رخ داده است. در مطالعه ای بر روی BALVERSA که شامل بیماران کودکان 6 تا 18 سال کمتر با تومورهای جامد پیشرفته با FGFR مثبت بود، اپی فیزیولیز و شکستگی استخوان رخ داد. در شرایط پس از فروش و در گزارش های متون، مواردی از لغزش اپی فیز سرمایه فمورال و تسریع رشد خطی در بیماران تحت درمان با BALVERSA گزارش شده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سم‌شناسی با دوز مکرر 4 و 13 هفته‌ای در موش‌ها و سگ‌ها، سمیت در استخوان و دندان در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان مشاهده شد. دیسپلازی/ متاپلازی کندرویید در استخوان های متعدد در هر دو گونه گزارش شد، و ناهنجاری های دندانی شامل دندانه های غیر طبیعی/نامنظم در موش ها و سگ ها و تغییر رنگ و دژنراسیون ادونتوبلاست ها در موش صحرایی بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 479 بیمار تحت درمان با BALVERSA در مطالعات بالینی، 40% بیماران کمتر از 65 سال، 40% بیماران 65 تا 74 سال و 20% 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 65 ساله و بالاتری که با BALVERSA تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوانتر، بروز عوارض جانبی بیشتری را که نیاز به قطع درمان داشتند، تجربه کردند. در کارآزمایی‌های بالینی، بروز قطع درمان با BALVERSA به دلیل عوارض جانبی 10 درصد در بیماران کمتر از 65 سال، 20 درصد در بیماران 65 تا 74 سال و 35 درصد در بیماران 75 سال یا بالاتر بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

8.6 متابولایزرهای ضعیف CYP2C9 ژنوتیپ CYP2C9*3/*3: پیش بینی می شود که غلظت پلاسمایی اردافیتینیب در بیماران دارای ژنوتیپ CYP2C9*3/*3 بیشتر باشد. برای افزایش عوارض جانبی در بیمارانی که شناخته شده یا مشکوک به ژنوتیپ CYP2C9*3/*3 هستند نظارت کنید [به فارماکوژنومیک (12.5) مراجعه کنید.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانات، BALVERSA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف BALVERSA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز خوراکی اردافیتینیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌ها و مرگ جنین-جنین در مواجهه‌های مادری شد که کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس AUC بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت جنینی- جنینی، اردافیتینیب به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شد. دوزهای ≥4 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (در مجموع تماس‌های مادر <0.1% از کل مواجهه‌های انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس AUC) منجر به مرگ جنینی- جنینی، ناهنجاری‌های اصلی عروق خونی و سایر ناهنجاری‌های عروقی، ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، غایب یا بدشکل استخوانی در استخوان‌های بلند استخوان‌های استخوانی) شد. استرنبرا، دنده ها) و کاهش یافته است وزن جنین

ایمنی و اثربخشی BALVERSA در بیماران اطفال ثابت نشده است. عوارض جانبی اسکلتی در بیماران اطفال تحت درمان با BALVERSA رخ داده است. در مطالعه ای بر روی BALVERSA که شامل بیماران کودکان 6 تا 18 سال کمتر با تومورهای جامد پیشرفته با FGFR مثبت بود، اپی فیزیولیز و شکستگی استخوان رخ داد. در شرایط پس از فروش و در گزارش های متون، مواردی از لغزش اپی فیز سرمایه فمورال و تسریع رشد خطی در بیماران تحت درمان با BALVERSA گزارش شده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سم‌شناسی با دوز مکرر 4 و 13 هفته‌ای در موش‌ها و سگ‌ها، سمیت در استخوان و دندان در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان مشاهده شد. دیسپلازی/ متاپلازی کندرویید در استخوان های متعدد در هر دو گونه گزارش شد، و ناهنجاری های دندانی شامل دندانه های غیر طبیعی/نامنظم در موش ها و سگ ها و تغییر رنگ و دژنراسیون ادونتوبلاست ها در موش صحرایی بود.

از 479 بیمار تحت درمان با BALVERSA در مطالعات بالینی، 40٪ بیماران کمتر از 65 سال، 40٪ از بیماران 65 سال تا 74 سال و 20٪ 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 65 ساله و بالاتری که با BALVERSA تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوانتر، بروز عوارض جانبی بیشتری را که نیاز به قطع درمان داشتند، تجربه کردند. در کارآزمایی‌های بالینی، بروز قطع درمان با BALVERSA به دلیل عوارض جانبی 10 درصد در بیماران کمتر از 65 سال، 20 درصد در بیماران 65 تا 74 سال و 35 درصد در بیماران 75 سال یا بالاتر بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

Erdafitinib، ماده فعال BALVERSA، یک مهارکننده کیناز است. نام شیمیایی N-(3،5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1،2-diamine است. Erdafitinib یک پودر زرد رنگ است. عملاً نامحلول است، یا نامحلول تا آزادانه در حلالهای آلی، و کمی محلول تا عملاً نامحلول، یا نامحلول در محیط های آبی در محدوده وسیعی از مقادیر pH است. فرمول مولکولی C 25 H 30 N 6 O 2 و وزن مولکولی 446.56 است. ساختار شیمیایی اردافیتینیب به شرح زیر است: قرص‌های BALVERSA® (erdafitinib) به صورت قرص‌های 3، 4 میلی‌گرمی یا 5 میلی‌گرمی روکش‌دار برای مصرف خوراکی عرضه می‌شوند و حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: هسته قرص: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم (منبع گیاهی)، مانیتول، مگلومین و سلولز میکروکریستالی. پوشش فیلم: (Opadry amb II): گلیسرول مونوکاپریلوکاپرات نوع I، پلی وینیل الکل تا حدی هیدرولیز شده، سدیم لوریل سولفات، تالک، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن زرد، اکسید آهن قرمز (فقط برای قرص های نارنجی و قهوه ای)، اکسید فروسوفریک/اکسید آهن سیاه (فقط برای قرص های قهوه ای). ساختار شیمیایی

Erdafitinib is a kinase inhibitor that binds to and inhibits enzymatic activity of FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4 based on in vitro data. Erdafitinib inhibited FGFR phosphorylation and signaling and decreased cell viability in cell lines expressing FGFR genetic alterations, including point mutations, amplifications, and fusions. Erdafitinib demonstrated antitumor activity in FGFR-expressing cell lines and xenograft models derived from tumor types, including bladder cancer.

Cardiac Electrophysiology Based on evaluation of QTc interval in an open-label, dose escalation and dose expansion study in 187 patients with cancer, erdafitinib had no large effect (i.e., > 20 ms) on the QTc interval. Serum Phosphate FGFR inhibition by BALVERSA increases serum phosphate level [see Dosage and Administration (2.3) and Drug Interactions (7.1) ].

Following administration of BALVERSA 8 mg once daily, the mean (coefficient of variation [CV%]) erdafitinib steady-state maximum plasma concentration (C max ), area under the curve (AUC tau ), and minimum plasma concentration (C min ) were 1,399 ng/mL (51%), 29,268 ng∙h/mL (60%), and 936 ng/mL (65%), respectively. Following single and repeat once daily dosing of BALVERSA, erdafitinib exposure (C max and AUC) increased proportionally across the dose range of 0.5 to 12 mg (0.06 to 1.3 times the maximum approved recommended dose). Steady state was achieved after 2 weeks with once daily dosing with a mean accumulation ratio was 4-fold. Absorption Median time to achieve peak plasma concentration (t max ) was 2.5 hours (range: 2 to 6 hours). Effect of Food No clinically meaningful differences in erdafitinib exposure was observed following administration of BALVERSA with a high-fat and high-calorie meal (800 calories to 1,000 calories with approximately 50% of total caloric content of the meal from fat). Distribution The mean apparent volume of distribution of erdafitinib was 29 L. Erdafitinib protein binding was 99.7% in patients, primarily to alpha-1-acid glycoprotein. Elimination The mean total apparent clearance (CL/F) of erdafitinib was 0.362 L/h. The mean effective half-life of erdafitinib was 59 hours. Metabolism Erdafitinib is primarily metabolized by CYP2C9 and CYP3A4. The contribution of CYP2C9 and CYP3A4 in the total clearance of erdafitinib is estimated to be 39% and 20%, respectively. Unchanged erdafitinib was the major drug-related moiety in plasma, there were no circulating metabolites. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled erdafitinib, approximately 69% of the dose was recovered in feces (19% as unchanged) and 19% in urine (13% as unchanged). Specific Populations No clinically meaningful effects on erdafitinib exposure were observed based on age (21–92 years), sex, race (White, Hispanic or Asian), body weight (36–166 kg), mild (Child-Pugh A) or moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, or mild to moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m²). Limited data are available in patients with severe (Child-Pugh C) hepatic impairment and in patients with severe renal impairment. The pharmacokinetics of erdafitinib in patients with renal impairment requiring dialysis is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Other Drugs on Erdafitinib Moderate CYP2C9 Inhibitors Erdafitinib mean ratios for C max and AUC inf were 121% and 148%, respectively, when BALVERSA was co-administered with fluconazole, a moderate CYP2C9 and CYP3A4 inhibitor, relative to BALVERSA administered alone. Strong CYP3A4 Inhibitors Erdafitinib mean ratios for C max and AUC inf were 105% and 134%, respectively, when BALVERSA was co-administered with itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor and P-gp inhibitor) relative to BALVERSA alone. CYP3A4/2C9 Inducers Erdafitinib mean ratios for C max and AUC inf were 78% and 45%, respectively, when BALVERSA was co-administered with carbamazepine (a strong CYP3A4 and weak CYP2C9 inducer) relative to BALVERSA alone. Effect of Erdafitinib on Other Drugs CYP3A4 Substrates: No clinically meaningful effect on the exposure of midazolam (a CYP3A4 substrate) was observed following coadministration with BALVERSA. OCT2 Substrates : No clinically meaningful effect on the exposure of metformin (an OCT2 substrate) was observed following coadministration with BALVERSA. In Vitro Studies CYP Substrates Erdafitinib is a time dependent inhibitor and inducer of CYP3A4. Erdafitinib is not an inhibitor of other major CYP isozymes at clinically relevant concentrations. Transporters Erdafitinib is a substrate and inhibitor of P-gp. P-gp inhibitors are not expected to affect erdafitinib exposure to a clinically relevant extent. Erdafitinib is an inhibitor of OCT2. Erdafitinib does not inhibit BCRP, OATP1B, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE-1, or MATE-2K at clinically relevant concentrations. Acid-Lowering Agents Erdafitinib has adequate solubility across the pH range of 1 to 7.4. Acid-lowering agents (including antacids, H 2 -antagonists and proton pump inhibitors) are not expected to affect the bioavailability of erdafitinib.

, Mutagenesis, and Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with erdafitinib. Erdafitinib was not mutagenic in a bacterial reverse mutation (Ames) assay and was not clastogenic in an in vitro micronucleus or an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Fertility studies in animals have not been conducted with erdafitinib. In the 3-month repeat-dose toxicity study, erdafitinib showed effects on female reproductive organs (necrosis of the ovarian corpora lutea) in rats at an exposure less than the human exposure (AUC) at maximum recommended human dose.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). FGFR Genetic Alterations Advise patients that evidence of a susceptible FGFR3 mutation or gene fusion within the tumor specimen is necessary to identify patients for whom treatment is indicated [see Dosage and Administration (2.1) ] . Ocular Disorders Advise patients to contact their healthcare provider if they experience any visual changes [see Warnings and Precautions (5.1) ]. In order to prevent or treat dry eyes, advise patients to use artificial tear substitutes, hydrating or lubricating eye gels or ointments frequently, at least every 2 hours during waking hours [see Dosage and Administration (2.3) ]. Skin, Mucous or Nail Disorders Advise patients to contact their healthcare provider if they experience progressive or intolerable skin, mucous or nail disorders [see Adverse Reactions (6.1) ] . Hyperphosphatemia and Soft Tissue Mineralization Inform patients that BALVERSA may cause hyperphosphatemia and soft tissue mineralization. Advise patients to immediately inform their healthcare provider of painful skin lesions or any symptoms related to acute change in phosphate levels such as muscle cramps, numbness, or tingling around the mouth [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Advise patients that their healthcare provider will assess their serum phosphate level between 14 and 21 days of initiating treatment and will adjust the dose if needed [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Advise patients to restrict phosphate intake to 600–800 mg daily. During this initial phosphate-assessment period, advise patients to avoid concomitant use with agents that can alter serum phosphate levels. Advise patients that, after the initial phosphate assessment period, monthly phosphate level monitoring for hyperphosphatemia should be performed during treatment with BALVERSA [see Drug Interactions (7.1) ]. Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, and herbal products [see Drug Interactions (7.1 , 7.2) ] . Dosing Instructions Instruct patients to swallow the tablets whole once daily with or without food. If vomiting occurs any time after taking BALVERSA, advise patients to take the next dose the next day [see Dosage and Administration (2.2) ] . Missed Dose If a dose is missed, advise patients to take the missed dose as soon as possible. Resume the regular daily dose schedule for BALVERSA the next day. Extra tablets should not be taken to make up for the missed dose [see Dosage and Administration (2.3) ] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to the fetus. Advise females to inform their healthcare providers of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for one month after the last dose of BALVERSA. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for one month after the last dose of BALVERSA [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Lactation Advise females not to breastfeed during treatment with BALVERSA and for one month after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Advise females of reproductive potential that BALVERSA may impair fertility [see Use in Specific Populations (8.3) ].

Store at 20 °C to 25 °C (68 °F to 77 °F); excursions permitted between 15 °C to 30 °C (59 °F to 86 °F) [see USP Controlled Room Temperature] .