ارلوتینیب

NSCLC: 150 میلی گرم خوراکی، با معده خالی، یک بار در روز (2.2) سرطان پانکراس: 100 میلی گرم خوراکی، با معده خالی، یک بار در روز (2.3)

2.1 انتخاب بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک، بیماران را برای درمان NSCLC متاستاتیک با قرص ارلوتینیب بر اساس وجود حذف های اگزون 19 EGFR یا جهش های جایگزین اگزون 21 (L858R) در نمونه های تومور یا پلاسما انتخاب کنید [به مطالعات بالینی مراجعه کنید. اگر این جهش ها در یک نمونه پلاسما شناسایی نشد، بافت تومور را در صورت وجود آزمایش کنید. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های EGFR در NSCLC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده - NSCLC دوز توصیه شده روزانه قرص ارلوتینیب برای NSCLC 150 میلی گرم است که با معده خالی مصرف شود، یعنی حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت پس از مصرف غذا. درمان باید تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یابد.

2.3 دوز توصیه شده - سرطان پانکراس دوز توصیه شده روزانه قرص ارلوتینیب برای سرطان پانکراس 100 میلی گرم است که یک بار در روز همراه با جمسیتابین مصرف شود. قرص ارلوتینیب را با معده خالی مصرف کنید، یعنی حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از مصرف غذا. درمان باید تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول رخ دهد ادامه یابد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز واکنش های نامطلوب ریوی 1 بیماری بینابینی ریه (ILD) قرص ارلوتینیب را قطع کنید در طول ارزیابی تشخیصی برای احتمال ILD قرص ارلوتینیب را متوقف کنید 2 کبدی 1 مسمومیت شدید کبدی که به طور قابل توجهی بهبود نمی یابد یا در طی سه هفته از بین می رود. اختلال یا انسداد صفرا برای دوبرابر شدن بیلی روبین یا سه برابر شدن مقادیر ترانس آمینازها نسبت به سطح پایه قرص ارلوتینیب 2 را خودداری کنید و قطع مجدد را در نظر بگیرید در بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی ندارند برای سطوح بیلی روبین تام بیش از 3 برابر حد بالای نرمال یا ترانس آمینازها بیشتر از 5 برابر حد بالایی از حد طبیعی، قرص را در نظر بگیرید. (CTCAE درجه 3 تا 4) مسمومیت کلیوی قرص ارلوتینیب 2 را متوقف کنید و قطع آن را در نظر بگیرید. بیماری های پوستی ایجاد تاول یا لایه برداری برای بثورات شدید، مصرف قرص ارلوتینیب را قطع کنید به درمان دارویی پاسخ نمی دهد قرص ارلوتینیب را متوقف کنید 2 چشمی 1 سوراخ شدن قرنیه یا زخم شدید قرص ارلوتینیب را قطع کنید برای کراتیت (NCI-CTC نسخه 4.0) درجه 3 تا 4 یا برای درجه 2 که بیش از 2 هفته طول می کشد از مصرف قرص ارلوتینیب با اختلالات حاد چشمی خودداری کنید. قرص ارلوتینیب 2 و قطع دارو تداخلات دارویی را در نظر بگیرید مهارکننده‌های CYP3A4 3 در صورت بروز واکنش‌های شدید با استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 [مانند آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، گراترومایسین، اوتروآترول یا آب گریپ فروت] یا هنگام استفاده همزمان با مهارکننده های CYP3A4 و CYP1A2 (مانند سیپروفلوکساسین) قرص ارلوتینیب را به میزان 50 میلی گرم کاهش دهید. در صورت امکان از مصرف همزمان محرک‌های CYP3A4 خودداری کنید. 3 مصرف همزمان با القاکننده‌های CYP3A4، مانند ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین، فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال، یا خارمریم، قرص ارلوتینیب را به میزان 50 میلی‌گرم تا 5 میلی‌گرم افزایش می‌دهد. تحمل کرد. در صورت امکان از مصرف همزمان خودداری کنید. سیگار کشیدن همزمان، 3،4 کشیدن سیگار همزمان قرص ارلوتینیب را با افزایش 50 میلی گرمی در فواصل 2 هفته ای به حداکثر 300 میلی گرم افزایش دهید. بلافاصله پس از ترک سیگار، دوز قرص ارلوتینیب را به دوز توصیه شده (150 میلی گرم یا 100 میلی گرم در روز) کاهش دهید. آنتاگونیست گیرنده مانند از آنجا که رانیتیدین مورد نیاز است، دوز جداگانه. قرص ارلوتینیب باید 10 ساعت پس از دوز آنتاگونیست گیرنده H 2 و حداقل 2 ساعت قبل از دوز بعدی آنتاگونیست گیرنده H 2 - آنتی اسیدها مصرف شود. دوز آنتی اسید و دوز قرص ارلوتینیب باید چند ساعت از هم فاصله داشته باشند، اگر آنتی اسید لازم است برای اطلاعات بیشتر به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5). با شروع مجدد درمان پس از توقف درمان برای سمیت محدود کننده دوز که به سطح پایه یا درجه ≤ 1 کاهش یافته است، قرص ارلوتینیب را 50 میلی گرم کاهش دهید. برای اطلاعات بیشتر به تداخلات دارویی ( 7 ) مراجعه کنید . برای اطلاعات بیشتر به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماری بینابینی ریه (ILD): در 1.1 درصد از بیماران رخ می دهد. ارلوتینیب را برای شروع حاد علائم ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده مانند تنگی نفس، سرفه و تب خودداری کنید. در صورت تشخیص ILD، ارلوتینیب را قطع کنید. (5.1) نارسایی کلیه: عملکرد کلیه و الکترولیت ها را کنترل کنید، به ویژه در بیمارانی که در معرض خطر کم آبی هستند. از مصرف ارلوتینیب برای سمیت شدید کلیوی خودداری کنید. (5.2) سمیت کبدی: با یا بدون اختلال کبدی، از جمله نارسایی کبدی و سندرم کبدی رخ می دهد: آزمایش دوره ای کبد را کنترل کنید. برای آزمایش‌های شدید یا بدتر کبد، ارلوتینیب را متوقف یا قطع کنید. (5.3) سوراخ های دستگاه گوارش: ارلوتینیب را قطع کنید. (5.4) اختلالات پوستی تاولی و لایه بردار: ارلوتینیب را قطع کنید. (5.5) تصادف عروق مغزی (CVA): خطر ابتلا به CVA در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس افزایش می یابد. (5.6) کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک (MAHA): خطر MAHA در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس افزایش می یابد. (5.7) اختلالات چشمی: ارلوتینیب را برای سوراخ شدن قرنیه، زخم یا کراتیت شدید مداوم قطع کنید. (5.8) خونریزی در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند: در بیمارانی که وارفارین یا سایر داروهای ضد انعقاد مشتق از کومارین مصرف می کنند، INR را به طور منظم کنترل کنید. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3)

5.1 بیماری بینابینی ریه (ILD) موارد ILD جدی، از جمله موارد کشنده، می تواند با درمان ارلوتینیب رخ دهد. بروز کلی ILD در حدود 32000 بیمار تحت درمان با ارلوتینیب در مطالعات کنترل نشده و مطالعات با شیمی درمانی همزمان تقریباً 1.1٪ بود. در بیماران مبتلا به ILD، شروع علائم بین 5 روز تا بیش از 9 ماه (متوسط ​​39 روز) پس از شروع درمان با ارلوتینیب بود. ارلوتینیب را برای شروع حاد علائم ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده مانند تنگی نفس، سرفه و تب در انتظار ارزیابی تشخیصی خودداری کنید. اگر ILD تایید شد، ارلوتینیب را برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.2 نارسایی کلیه سندرم هپاتورنال، نارسایی حاد کلیوی شدید از جمله موارد کشنده، و نارسایی کلیوی می تواند با درمان ارلوتینیب رخ دهد. نارسایی کلیوی ممکن است از تشدید اختلال اولیه کبدی یا کم آبی شدید ناشی شود. بروز تلفیقی نارسایی شدید کلیوی در 3 مطالعه سرطان ریه تک درمانی 0.5٪ در بازوهای erlotinib و 0.8٪ در گروه کنترل بود. بروز نارسایی کلیوی در مطالعه سرطان لوزالمعده 1.4 درصد در بازوی ارلوتینیب به همراه جمسیتابین و 0.4 درصد در بازوی کنترل بود. ارلوتینیب را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تا رفع سمیت کلیوی خودداری کنید. انجام نظارت دوره ای بر عملکرد کلیه و الکترولیت های سرم در طول درمان با ارلوتینیب [به عوارض جانبی (6.1) و دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید] 5.3 سمیت کبدی با یا بدون نارسایی کبدی نارسایی کبدی و سندرم کبدی، از جمله موارد کشنده، می تواند در بیماران دارای عملکرد نرمال رخ دهد. خطر مسمومیت کبدی در بیماران با نارسایی اولیه کبدی افزایش می یابد. در مطالعات بالینی که بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید حذف شدند، بروز نارسایی کبدی در 3 مطالعه سرطان ریه تک درمانی 0.4٪ در بازوهای ارلوتینیب و 0٪ در گروه کنترل بود. بروز نارسایی کبدی در مطالعه سرطان لوزالمعده 0.4 درصد در بازوی ارلوتینیب به همراه جمسیتابین و 0.4 درصد در بازوی کنترل بود. در یک مطالعه فارماکوکینتیک روی 15 بیمار با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مرتبط با بار قابل توجه تومور کبد، 10 نفر از این 15 بیمار در عرض 30 روز از آخرین دوز ارلوتینیب جان خود را از دست دادند. یک بیمار به دلیل سندرم کبدی فوت کرد، یک بیمار به دلیل نارسایی کبدی در حال پیشرفت سریع و 8 بیمار باقی مانده به دلیل بیماری پیشرونده فوت کردند. شش نفر از 10 بیمار فوت شده بیلی روبین تام پایه > 3 x ULN داشتند. در طول درمان با ارلوتینیب آزمایشات دوره ای کبد (ترانس آمینازها، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز) را انجام دهید. افزایش دفعات نظارت بر عملکرد کبد برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا انسداد صفراوی از قبل مورد نیاز است. ارلوتینیب را در بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی ندارند برای سطوح بیلی روبین تام بیش از 3 برابر حد بالای نرمال یا ترانس آمینازها بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی خودداری کنید. ارلوتینیب را در بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی یا انسداد صفراوی دارند به دلیل دوبرابر شدن بیلی روبین یا سه برابر شدن مقادیر ترانس آمینازها نسبت به سطح پایه خودداری کنید. ارلوتینیب را در بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی آنها مطابق با معیارهای بالا باشد، به طور قابل توجهی بهبود نمی‌یابد یا در عرض سه هفته برطرف نمی‌شود، قطع شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سوراخ شدن دستگاه گوارش سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله موارد کشنده، می تواند با درمان ارلوتینیب رخ دهد. بیمارانی که همزمان با داروهای ضد رگ زایی، کورتیکواستروئیدها، NSAID ها یا شیمی درمانی مبتنی بر تاکسان دریافت می کنند، یا سابقه زخم معده یا بیماری دیورتیکول را دارند، ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن باشند [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بروز تلفیقی سوراخ شدن دستگاه گوارش در 3 مطالعه سرطان ریه تک درمانی 0.2٪ در بازوهای erlotinib و 0.1٪ در بازوهای کنترل بود. بروز سوراخ شدن دستگاه گوارش در مطالعه سرطان پانکراس 0.4 درصد در بازوی ارلوتینیب به همراه جمسیتابین و 0 درصد در بازوی کنترل بود. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می شوند، ارلوتینیب را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.5 اختلالات پوستی تاول دار و لایه بردار شرایط پوستی تاول دار، تاول دار و لایه بردار، از جمله مواردی که نشان دهنده سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز سمی اپیدرمی است، که در برخی موارد کشنده بود، می تواند با درمان ارلوتینیب رخ دهد [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1، 2)]. بروز تلفیقی اختلالات پوستی تاولی و لایه بردار در 3 مطالعه سرطان ریه تک درمانی 1.2 درصد در بازوهای ارلوتینیب و 0 درصد در بازوهای کنترل بود. بروز اختلالات پوستی تاولی و لایه بردار در مطالعه سرطان پانکراس 0.4 درصد در بازوی ارلوتینیب به همراه جمسیتابین و 0 درصد در بازوی کنترل بود. اگر بیمار دچار تاول‌های شدید، تاول‌زا یا لایه‌برداری شد، درمان با ارلوتینیب را قطع کنید.

5.6 حادثه عروق مغزی در کارسینوم پانکراس، هفت بیمار در گروه ارلوتینیب/جمسیتابین دچار حوادث عروقی مغزی شدند (بروز: 2.5%). یکی از این موارد هموراژیک بود و تنها حادثه کشنده بود. در مقایسه، در گروه دارونما/جمسیتابین هیچ گونه حادثه عروقی مغزی مشاهده نشد. بروز تصادفی عروق مغزی در 3 مطالعه سرطان ریه تک درمانی 0.6٪ در بازوهای ارلوتینیب بود و بیشتر از آن مشاهده شده در گروه کنترل نبود.

5.7 کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی میزان بروز کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی در 3 مطالعه سرطان ریه تک درمانی 0% در بازوهای ارلوتینیب و 0.1% در بازوهای کنترل بود. بروز کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی در مطالعه سرطان پانکراس 1.4 درصد در بازوی ارلوتینیب به همراه جمسیتابین و 0 درصد در بازوی کنترل بود.

5.8 اختلالات چشمی کاهش تولید اشک، رشد غیر طبیعی مژه، کراتوکونژونکتیویت سیکا یا کراتیت می تواند با درمان ارلوتینیب رخ دهد و می تواند منجر به سوراخ شدن یا زخم قرنیه شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) و (6.2) مراجعه کنید]. بروز تلفیقی اختلالات چشمی در 3 مطالعه تک درمانی سرطان ریه 17.8 درصد در بازوهای ارلوتینیب و 4 درصد در بازوهای کنترل بود. بروز اختلالات چشمی در مطالعه سرطان پانکراس 12.8 درصد در بازوی ارلوتینیب به همراه جمسیتابین و 11.4 درصد در بازوی کنترل بود. اگر بیماران با اختلالات چشمی حاد یا بدتر مانند درد چشم مراجعه کنند، درمان با ارلوتینیب را قطع یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.9 خونریزی در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند خونریزی شدید و کشنده مرتبط با افزایش نسبت عادی بین المللی (INR) زمانی که ارلوتینیب و وارفارین به طور همزمان تجویز می شوند ممکن است رخ دهد. زمان پروترومبین و INR را در طول درمان با ارلوتینیب در بیمارانی که وارفارین یا سایر داروهای ضد انعقاد مشتق از کومارین مصرف می کنند، به طور منظم کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، ارلوتینیب هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هنگامی که ارلوتینیب در طول اندام زایی تجویز شد، منجر به مرگ جنین-جنین و سقط جنین در خرگوش ها در مواجهه تقریباً 3 برابر با دوز توصیه شده روزانه 150 میلی گرم برای انسان شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان بالقوه باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز قرص ارلوتینیب از پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و (8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی جدی زیر، که ممکن است شامل مرگ و میر باشد، با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: بیماری بینابینی ریه (ILD) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی با یا بدون اختلال کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] )] اختلالات پوستی بولوز و لایه بردار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] حوادث عروق مغزی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.6)] کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اختلالات چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] خونریزی در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند. (≥ 20%) با ارلوتینیب از تجزیه و تحلیل تلفیقی در بیماران مبتلا به NSCLC در تمام خطوط درمانی تایید شده، با و بدون جهش EGFR و در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس بثورات، اسهال، بی اشتهایی، خستگی، تنگی نفس، سرفه، تهوع و استفراغ بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Teva Pharmaceuticals USA, Inc تماس بگیرید. در 1-888-838-2872 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا http://www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی یک دارو منعکس کرد. ارزیابی ایمنی ارلوتینیب بر اساس بیش از 1200 بیمار سرطانی است که ارلوتینیب را به صورت تک درمانی دریافت کردند، بیش از 300 بیمار که ارلوتینیب 100 یا 150 میلی گرم به همراه جمسیتابین دریافت کردند و 1228 بیمار که ارلوتینیب را همزمان با سایر شیمی درمانی ها دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی ارلوتینیب، بثورات پوستی و اسهال است که معمولاً در ماه اول درمان شروع می شود. بروز بثورات و اسهال از مطالعات بالینی ارلوتینیب برای درمان NSCLC و سرطان پانکراس 70 درصد برای راش و 42 درصد برای اسهال بود. سرطان ریه سلول غیر کوچک درمان خط اول بیماران مبتلا به جهش EGFR شایع ترین (≥ 30٪) عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب اسهال، آستنی، بثورات پوستی، سرفه، تنگی نفس و کاهش اشتها بود. در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب، میانگین زمان شروع بثورات 15 روز و زمان متوسط ​​شروع اسهال 32 روز بود. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3 تا 4 در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب، راش و اسهال بود. قطع یا کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 37٪ از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب رخ داد و 14.3٪ از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده که منجر به تغییر دوز می‌شود عبارت بودند از راش (13%)، اسهال (10%) و آستنی (3.6%). واکنش‌های جانبی رایج در مطالعه 1، که در حداقل 10 درصد از بیمارانی که ارلوتینیب یا شیمی‌درمانی دریافت کرده‌اند و افزایش ≥ 5 درصدی در گروه تحت درمان با ارلوتینیب رخ می‌دهد، توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای سمیت رایج برای عوارض جانبی نسخه 3.0 درجه‌بندی می‌شوند (NCI-CTCAE درمان با مدیالوتین 1.0). در مطالعه 1 9.6 ماه بود. جدول 1: عوارض جانبی با میزان بروز ≥ 10% و افزایش ≥ 5% در گروه تحت درمان با ارلوتینیب (مطالعه 1) Erlotinib N = 84 شیمی درمانی 1 N = 83 واکنش نامطلوب همه درجات % نمرات 3 تا 4 % همه درجات 8 % 5 Rash 01 تا اسهال 62 5 21 1 سرفه 48 1 40 0 تنگی نفس 45 8 30 4 خشکی پوست 21 1 2 0 کمردرد 19 2 5 0 درد قفسه سینه 18 1 12 0 ورم ملتحمه 18 0 0 0 التهاب مخاطی 18 1 6 0 خارش 16 0 1 0 پارونیشیا 14 0 0 0 آرترالژی 13 1 6 1 درد عضلانی اسکلتی 11 1 1 0 شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین (سیس پلاتین یا کربوپلاتین با جمسیتابین یا دوستاکسل). راش به عنوان یک اصطلاح ترکیبی شامل بثورات پوستی، آکنه، فولیکولیت، اریتم، درماتیت آکنه‌ای فرم، درماتیت، سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار، راش لایه‌بردار، راش اریتماتوز، خارش راش، سمیت پوستی، اگزما، بثورات فولیکولی، زخم پوستی است. مسمومیت کبدی: یک بیمار تحت درمان با ارلوتینیب نارسایی کبدی کشنده را تجربه کرد و چهار بیمار دیگر در مطالعه 1 اختلالات آزمایش کبدی درجه 3 تا 4 را تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درمان نگهدارنده واکنش‌های جانبی، صرف‌نظر از علت، که در حداقل 3 درصد از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب تک عاملی با دوز 150 میلی‌گرم و حداقل 3 درصد بیشتر از گروه دارونما در کارآزمایی نگهدارنده تصادفی‌سازی شده (مطالعه 3) رخ داده است، با درجه NCI-CTCAE v3.0 در T خلاصه می‌شود. شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که ارلوتینیب تک داروی 150 میلی گرم دریافت می کردند، راش و اسهال بود. درجه 3 تا 4 راش و اسهال به ترتیب در 9% و 2% در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب رخ داد. راش و اسهال به ترتیب در 1% و 0.5% از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب منجر به قطع مطالعه شدند. کاهش یا قطع دوز برای راش و اسهال به ترتیب در 5% و 3% از بیماران مورد نیاز بود. در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب، میانگین زمان شروع بثورات 10 روز و زمان متوسط ​​تا شروع اسهال 15 روز بود. جدول 2: مطالعه نگهداری NSCLC: واکنش‌های نامطلوب با نرخ بروز ≥ 10% و افزایش ≥ 5% در گروه ارلوتینیب تک عاملی در مقایسه با گروه دارونما (مطالعه 3) واکنش نامطلوب Erlotinib N = 433 PLACEBO N = 445 هر درجه 4% %3 Any Grade % % راش 1 60 9 0 9 0 0 اسهال 20 2 0 4 0 0 راش به عنوان یک اصطلاح ترکیبی شامل: بثورات پوستی، آکنه، درماتیت آکنه ای شکل، شقاق پوستی، اریتم، بثورات پاپولار، بثورات ژنرالیزه، بثورات خارش دار، لایه برداری پوست، کهیر، درماتیت، اگزما، بثورات لایه بردار، درماتیت لایه بردار، فورونکل، بثورات ماکولا، بثورات پوستی، واکنش های پوستی بیش از حد. اختلالات تست کبدی از جمله افزایش ALT با شدت درجه 2 یا بیشتر در 3٪ از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب و 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. افزایش درجه 2 و بالاتر بیلی روبین در 5٪ از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب و در کمتر از 1٪ در گروه دارونما مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درمان خط دوم/سوم واکنش‌های نامطلوب، صرف‌نظر از علت، که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب تک عاملی با دوز 150 میلی‌گرم و حداقل 5 درصد بیشتر از گروه دارونما در کارآزمایی تصادفی‌شده بیماران مبتلا به NSCLC رخ داده است، با NCI-CTC در اکثر بیماران با درجه 3. اسهال بثورات درجه 3 تا 4 و اسهال به ترتیب در 9% و 6% در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب رخ داد. راش و اسهال هر کدام منجر به قطع مطالعه در 1% از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب شد. 6 درصد و 1 درصد بیماران به ترتیب نیاز به کاهش دوز برای راش و اسهال داشتند. متوسط ​​زمان شروع بثورات 8 روز و زمان متوسط ​​شروع اسهال 12 روز بود. جدول 3: مطالعه خط 2/3 NSCLC: عوارض جانبی رخ داده با نرخ بروز ≥ 10% و افزایش ≥ 5% در گروه ارلوتینیب تک عاملی در مقایسه با گروه دارونما (مطالعه 4) عوارض جانبی ارلوتینیب 150 میلی گرم N=485 دارونما N=242 درجه 3 درجه هر درجه % % % % % % راش 1 75 8 < 1 17 0 0 اسهال 54 6 < 1 18 < 1 0 بی اشتهایی 52 8 1 38 5 < 1 خستگی 52 14 4 45 16 4 تنگی نفس 41 17 15 1 تهوع 33 3 0 24 2 0 عفونت 24 4 0 15 2 0 استوماتیت 17 < 1 0 3 0 0 خارش 13 < 1 0 5 0 0 خشکی پوست 12 0 0 4 0 0 ورم ملتحمه 12 ورم ملتحمه 12<1<1 sicca 12 0 0 3 0 0 راش به عنوان یک اصطلاح ترکیبی شامل: راش، سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، آکنه، اختلال پوست، اختلال رنگدانه، اریتم، زخم پوستی، درماتیت لایه بردار، راش پاپولار، پوسته پوسته شدن پوست است. اختلالات تست عملکرد کبد [شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین] در بیماران دریافت کننده ارلوتینیب تک عاملی 150 میلی گرم مشاهده شد. این افزایش‌ها عمدتاً گذرا یا همراه با متاستازهای کبدی بودند. درجه 2 [> 2.5 تا 5.0 x حد بالای نرمال (ULN)] افزایش ALT به ترتیب در 4٪ و کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب و دارونما رخ داد. افزایش درجه 3 (> 5.0 تا 20.0 x ULN) در بیماران تحت درمان با ارلوتینیب مشاهده نشد. در صورت شدید بودن تغییرات در عملکرد کبد، دوز ارلوتینیب باید قطع یا قطع شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)]. سرطان پانکراس – ارلوتینیب که همزمان با جمسیتابین تجویز می‌شود این یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در مورد ارلوتینیب (150 میلی‌گرم یا 100 میلی‌گرم روزانه) یا دارونما به همراه جمسیتابین (1000 میلی‌گرم بر متر مربع از طریق انفوزیون داخل وریدی، غیرقابل تحمل سرطان) بود که به‌صورت موضعی مبتلا به سرطان غیرقابل تحمل بود. (مطالعه 5). جمعیت ایمنی شامل 282 بیمار در گروه ارلوتینیب (259 در گروه 100 میلی گرم و 23 در گروه 150 میلی گرم) و 280 بیمار در گروه دارونما (256 در گروه 100 میلی گرم و 24 در گروه 150 میلی گرم) بود. عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ارلوتینیب 100 میلی گرم به همراه جمسیتابین در کارآزمایی تصادفی بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده (مطالعه 5) رخ داد، بر اساس NCI-CTC v2.0 در جدول 4 درجه بندی شدند. شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس، چربی لوزالمعده، g 10 tablotin و g10. حالت تهوع، بی اشتهایی و اسهال. در گروه ارلوتینیب به همراه جمسیتابین، بثورات و اسهال درجه 3 تا 4 هر کدام در 5 درصد بیماران گزارش شده است. میانگین زمان شروع بثورات و اسهال به ترتیب 10 روز و 15 روز بود. بثورات و اسهال هر کدام منجر به کاهش دوز در 2% از بیماران شد و منجر به قطع مطالعه در 1% از بیماران دریافت کننده ارلوتینیب به همراه جمسیتابین شد. عوارض جانبی شدید (≥ درجه 3 NCI-CTC) در گروه ارلوتینیب به همراه جمسیتابین با بروز کمتر از 5% شامل سنکوپ، آریتمی، ایلئوس، پانکراتیت، کم خونی همولیتیک از جمله کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی، حوادث قلبی عروقی از جمله سکته مغزی. خونریزی و نارسایی کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. گروه 150 میلی گرمی با نرخ بالاتری از عوارض جانبی خاص کلاس خاص از جمله راش همراه بود و نیاز به کاهش یا قطع دوز مکرر داشت. جدول 4: عوارض جانبی که با نرخ بروز ≥ 10% و افزایش ≥ 5% در بیماران سرطان پانکراس تحت درمان با ارلوتینیب رخ می دهد: 100 میلی گرم کوهورت (مطالعه 5) واکنش نامطلوب ارلوتینیب + جمسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع IV N = 259 دارونما + جمسیتابین 1000 میلی گرم بر متر 2 IV N = 256 هر درجه درجه 3 درجه 4 هر درجه 4% 0% 0% Rade % 0 30 1 0 اسهال 48 5 < 1 36 2 0 کاهش وزن 39 2 0 29 < 1 0 عفونت 2 39 13 3 30 9 2 پیرکسی 36 3 0 30 4 0 استوماتیت 22 < 2 0 10 < 10 1 0 سرفه 16 0 0 11 0 0 سردرد 15 < 1 0 10 0 0 راش به عنوان یک اصطلاح ترکیبی شامل: بثورات، سندرم اریترودیسستزی کف دست- کف پا، اختلال رنگدانه، درماتیت آکنه‌ای فرم، فولیکولیت، واکنش حساسیت به نور، سندرم استیونز-جانسون، کهیر، التهاب پوستی، اریتماتوز. عفونت ها به عنوان یک اصطلاح ترکیبی شامل عفونت با پاتوژن های نامشخص و همچنین بیماری های عفونی باکتریایی (شامل کلامیدیا، ریکتزیال، مایکوباکتری و مایکوپلاسمی)، انگلی (از جمله کرمی، انگل نابجا و تک یاخته ای)، ویروسی و قارچی است. ده بیمار (4%) در گروه ارلوتینیب/جمسیتابین و سه بیمار (1%) در گروه دارونما/جمسیتابین دچار ترومبوز وریدی عمقی شدند. بروز کلی حوادث ترومبوتیک درجه 3 یا 4، از جمله ترومبوز ورید عمقی برای ارلوتینیب به همراه جمسیتابین 11 درصد و برای دارونما به همراه جمسیتابین 9 درصد بود. بروز ناهنجاری های تست کبدی (≥ درجه 2) در مطالعه 5 در جدول 5 ارائه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جدول 5: ناهنجاری های تست کبد در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس: 100 میلی گرم کوهورت (مطالعه 5) ارلوتینیب + جمسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع IV N = 259 دارونما + جمسیتابین 1000 میلی گرم بر متر مربع IV N = 256 درجه 2 درجه 3 درجه 4 درجه 2 درجه 3 درجه 1% 1% 10 Bili 10% 3% ALT 31% 13% < 1% 22% 9% 0% AST 24% 10% < 1% 19% 9% 0% NSCLC و علائم پانکراس: عوارض جانبی انتخابی با فرکانس پایین اختلالات گوارشی مواردی از خونریزی گوارشی (از جمله مرگ و میر) گزارش شده است که برخی از آنها با مصرف همزمان وارفارین یا NSAID مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. این عوارض جانبی به صورت خونریزی زخم معده (گاستریت، زخم معده و دوازدهه)، هماتمز، هماتوشزی، ملنا و خونریزی ناشی از کولیت احتمالی گزارش شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ارلوتینیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، همراه با استاتین درمانی اختلالات چشمی: التهاب چشمی از جمله یووئیت

شیردهی: از شیردهی خودداری کنید (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، ارلوتینیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از قرص ارلوتینیب در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص مادرزادی عمده یا سقط جنین کافی نیست. هنگامی که ارلوتینیب در طول اندام زایی تجویز شد، منجر به مرگ جنین-جنین و سقط جنین در خرگوش ها در مواجهه تقریباً 3 برابر با دوز توصیه شده روزانه 150 میلی گرم برای انسان شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی نشان داده شده است که ارلوتینیب در طول دوره ارگانوژنز در دوزهایی که منجر به غلظت پلاسمایی دارو تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده در انسان (AUC در دوز 150 میلی گرم در روز) می شود، باعث سمیت مادری می شود که منجر به مرگ جنین و جنین و سقط جنین در خرگوش می شود. در طی همان دوره، هیچ افزایشی در بروز مرگ و میر جنین-جنین یا سقط جنین در خرگوش ها یا موش ها در دوزهایی که منجر به مواجهه تقریباً برابر با دوز توصیه شده در انسان می شود، مشاهده نشد. در یک مطالعه مستقل باروری، موش‌های ماده تحت درمان با 30 میلی‌گرم بر مترمربع در روز یا 60 میلی‌گرم بر متر مربع در روز (0.3 یا 0.7 برابر دوز توصیه‌شده روزانه، بر اساس mg/m2) ارلوتینیب در تحلیل‌های اولیه افزایش یافت که منجر به کاهش تعداد جنین‌های زنده شد. هیچ اثر تراتوژنی در خرگوش ها یا موش هایی که با ارلوتینیب در طول اندام زایی با دوزهای تا 600 میلی گرم بر متر مربع در خرگوش (3 برابر غلظت دارو در پلاسما در انسان 150 میلی گرم در روز مشاهده می شود) و تا 60 میلی گرم در متر مربع در روز در موش صحرایی (0.7 میلی گرم در متر مربع در روز 0.7 برابر دوز توصیه شده در روز) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ارلوتینیب در شیر انسان، یا اثرات ارلوتینیب بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از قرص ارلوتینیب، از جمله بیماری بینابینی ریه، سمیت کبدی، اختلالات پوستی تاولی و لایه بردار، کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی، اختلالات چشمی و اسهال. به خانم شیرده توصیه کنید در طول درمان با قرص ارلوتینیب و تا 2 هفته پس از دوز نهایی شیر ندهد.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری زنان Erlotinib می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان بالقوه باروری توصیه کنید در طول درمان با قرص ارلوتینیب و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز قرص ارلوتینیب از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ارلوتینیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی چند مرکزی با برچسب باز، 25 بیمار کودک (متوسط ​​سن 14 سال، محدوده 3 تا 20 سال) با اپاندیموم عود کننده یا مقاوم به طور تصادفی (1:1) به ارلوتینیب یا اتوپوزید تقسیم شدند. سیزده بیمار قرص ارلوتینیب را با دوز 85 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت خوراکی تا زمان پیشرفت بیماری، مرگ، درخواست بیمار، تصمیم محقق برای قطع داروی مورد مطالعه یا سمیت غیرقابل تحمل دریافت کردند. چهار بیمار به صورت تصادفی به اتوپوزید نیز به دنبال پیشرفت بیماری ارلوتینیب دریافت کردند. کارآزمایی به دلیل عدم کارآیی پیش از موعد خاتمه یافت. هیچ پاسخ عینی در این 17 بیمار تحت درمان با ارلوتینیب مشاهده نشد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در جمعیت کودکان شناسایی نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در 105 بیمار اطفال (2 تا 21 سال) مبتلا به سرطان، تخمین میانگین هندسی CL/F/BSA (کلیرانس ظاهری نرمال شده با سطح بدن) در سه گروه سنی قابل مقایسه بود: 2 تا 6 سال (n = 29)، 7 تا 15 = 2 سال، و 7 تا 16 سال (1 = 1) 17).

8.5 استفاده در سالمندان از 1297 نفر در مطالعات بالینی ارلوتینیب برای درمان NSCLC و سرطان پانکراس، 40٪ 65 سال و بالاتر و 10٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 سال به بالا و افراد جوان تر از 65 سال مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی نارسایی کبدی و سندرم کبدی، از جمله موارد کشنده، می تواند با درمان ارلوتینیب در بیماران با عملکرد طبیعی کبد رخ دهد. خطر مسمومیت کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی اولیه کبدی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1، 6.2)، و دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (بیلی روبین کل بیشتر از حد بالای طبیعی (ULN) یا Child-Pugh A، B و C) را در طول درمان با ارلوتینیب کنترل کنید. درمان با ارلوتینیب باید با نظارت بیشتر در بیماران با بیلی روبین تام بیشتر از 3 ULN استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1، 6.2) و دوز و تجویز (2.4) مراجعه کنید].