ارلوتینیب هیدروکلراید

قرص ارلوتینیب یک مهارکننده کیناز است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) که تومورهای آنها دارای حذف اگزون 19 گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یا جهش های جایگزینی اگزون 21 (L858R) هستند که توسط یک آزمایش تایید شده توسط FDA تشخیص داده شده است که خط اول، نگهدارنده یا دومین یا بیشتر پس از درمان خط قبلی پیشرفت را دریافت می کند. (1.1) درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده پیشرفته، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، همراه با جمسیتابین. (1.2) محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی قرص ارلوتینیب در بیماران مبتلا به NSCLC که تومورهای آنها دارای سایر جهش های EGFR هستند ثابت نشده است. (1.1) قرص ارلوتینیب برای استفاده همراه با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین توصیه نمی شود. (1.1)

1.1 قرص ارلوتینیب برای سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک (NSCLC) که تومورهای آنها دارای حذف اگزون 19 گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) یا جهش‌های جایگزینی اگزون 21 (L858R) هستند که توسط یک آزمایش تأیید شده FDA تشخیص داده شده است که خط اول، نگهدارنده، یا دومین یا بیشتر در رژیم درمانی خط قبلی پیشرفت کرده است. (14.1، 14.3)]. محدودیت‌های استفاده: ایمنی و اثربخشی قرص‌های ارلوتینیب در بیماران مبتلا به NSCLC که تومورهای آنها دارای سایر جهش‌های EGFR هستند ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. قرص ارلوتینیب برای استفاده همراه با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

1.2 سرطان پانکراس قرص Erlotinib در ترکیب با جمسیتابین برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده به صورت موضعی پیشرفته، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

قرص‌های ارلوتینیب در قوت‌های زیر در دسترس هستند: قرص‌های ارلوتینیب 25 میلی‌گرمی، قرص‌های گرد، دو محدب، روکش‌دار سفید رنگ هستند که در یک طرف با علامت "L55" و در طرف دیگر به صورت ساده نوشته شده است. قرص ارلوتینیب 100 میلی‌گرمی، قرص‌های گرد، دو محدب و روکش‌دار سفید رنگ هستند که در یک طرف با علامت L630 و در طرف دیگر آن به‌صورت ساده نشان داده شده است. قرص‌های ارلوتینیب 150 میلی‌گرمی، قرص‌های گرد، دو محدب و روکش‌دار سفید رنگ هستند که در یک طرف با علامت «L631» و در طرف دیگر آن به‌صورت ساده نشان داده شده است. قرص: 25 میلی گرم، 100 میلی گرم، و 150 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف همزمان ارلوتینیب با یک مهارکننده قوی CYP3A4 یا یک مهارکننده ترکیبی CYP3A4 و CYP1A2 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب شد. ارلوتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP1A2 متابولیزه می شود. افزایش قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب ممکن است خطر سمیت مرتبط با مواجهه را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تجویز همزمان ارلوتینیب با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند بوسپرویر، کلاریترومایسین، کونی‌اپتان، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، لوپیناویر/ریتوناویر، نفازودون، نلفیناویر، پوزاکونازول، ریتوناویرال، ووتوناویریل، ریتوناویرولیکون، ریتوناویریل، ریتوناویریل، و. گریپ فروت یا آب گریپ فروت) یا یک مهارکننده ترکیبی CYP3A4 و CYP1A2 (به عنوان مثال، سیپروفلوکساسین). در صورت مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 یا یک مهارکننده ترکیبی CYP3A4 و CYP1A2، در صورت اجتناب ناپذیر بودن مصرف همزمان، دوز ارلوتینیب را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP3A4 قبل از درمان با یک القاء کننده CYP3A4 قبل از ارلوتینیب مواجهه با ارلوتینیب را کاهش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A4 (مانند کاربامازپین، فنی توئین، ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین، فنوباربیتال و مخمر سنت جان) اجتناب ناپذیر است، دوز ارلوتینیب را افزایش دهید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. القا کننده های CYP1A2 و سیگار کشیدن سیگار کشیدن باعث کاهش قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب شد. از کشیدن تنباکو (القاء کننده CYP1A2) خودداری کنید و از مصرف همزمان ارلوتینیب با القا کننده های CYP1A2 متوسط ​​(مانند تری فلونومید، ریفامپین یا فنی توئین) خودداری کنید. دوز ارلوتینیب را در بیمارانی که سیگار می کشند یا زمانی که مصرف همزمان با القاکننده های CYP1A2 متوسط ​​اجتناب ناپذیر است، افزایش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروها PH معده را افزایش می دهند مصرف همزمان ارلوتینیب با مهارکننده های پمپ پروتون (مانند امپرازول) و آنتاگونیست های گیرنده H-2 (مانند رانیتیدین) باعث کاهش قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای مهارکننده های پمپ پروتون، در صورت امکان از مصرف همزمان خودداری کنید. برای آنتاگونیست ها و آنتی اسیدهای گیرنده H-2، برنامه دوز را اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. افزایش دوز ارلوتینیب در صورت مصرف همزمان با عوامل افزایش دهنده PH معده، احتمالاً از دست دادن مواجهه را جبران نمی کند. داروهای ضد انعقاد تداخل با داروهای ضد انعقاد مشتق شده از کومارین، از جمله وارفارین، منجر به افزایش نسبت عادی بین المللی (INR) و عوارض جانبی خونریزی دهنده، که در برخی موارد کشنده بود، در بیماران دریافت کننده ارلوتینیب گزارش شده است. در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مشتق شده از کومارین مصرف می کنند، به طور منظم زمان پروترومبین یا INR را کنترل کنید. اصلاح دوز ارلوتینیب توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP3A4 یا ترکیبی از مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP1A2 باعث افزایش غلظت ارلوتینیب در پلاسما می‌شوند. از مصرف همزمان خودداری کنید. در صورت عدم امکان، دوز ارلوتینیب را کاهش دهید. (2.4، 7) القاء کننده های CYP3A4 غلظت پلاسمایی ارلوتینیب را کاهش می دهند. از مصرف همزمان خودداری کنید. در صورت عدم امکان، دوز ارلوتینیب را افزایش دهید. (2.4، 7) استعمال سیگار و القا کننده های CYP1A2 غلظت ارلوتینیب پلاسما را کاهش می دهند. از مصرف همزمان خودداری کنید. در صورت عدم امکان، دوز ارلوتینیب را افزایش دهید. (2.4، 7) داروهایی که pH معده را افزایش می دهند، غلظت ارلوتینیب پلاسما را کاهش می دهند. برای مهارکننده های پمپ پروتون در صورت امکان از مصرف همزمان خودداری کنید. برای آنتاگونیست های گیرنده H-2، ارلوتینیب را 10 ساعت پس از دوز مصرفی آنتاگونیست گیرنده H-2 مصرف کنید. برای استفاده با آنتی اسیدها، دوز را چند ساعت جدا کنید. (2.4، 7)

ارلوتینیب را در بیماران با مصرف بیش از حد یا مشکوک به مصرف بیش از حد خودداری کنید و درمان علامتی را آغاز کنید.

شیردهی: از شیردهی خودداری کنید (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، ارلوتینیب در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از ارلوتینیب در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. هنگامی که ارلوتینیب در طول اندام زایی تجویز شد، منجر به مرگ جنین-جنین و سقط جنین در خرگوش ها در مواجهه تقریباً 3 برابر با دوز توصیه شده روزانه 150 میلی گرم برای انسان شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی نشان داده شده است که ارلوتینیب در طول دوره ارگانوژنز در دوزهایی که منجر به غلظت پلاسمایی دارو تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده در انسان (AUC در دوز 150 میلی گرم در روز) می شود، باعث سمیت مادری می شود که منجر به مرگ جنین و جنین و سقط جنین در خرگوش می شود. در طی همان دوره، هیچ افزایشی در بروز مرگ و میر جنین-جنین یا سقط جنین در خرگوش ها یا موش ها در دوزهایی که منجر به مواجهه تقریباً برابر با دوز توصیه شده در انسان می شود، مشاهده نشد. در یک مطالعه مستقل باروری، موش‌های ماده تحت درمان با 30 میلی‌گرم بر مترمربع در روز یا 60 میلی‌گرم بر متر مربع در روز (0.3 یا 0.7 برابر دوز توصیه‌شده روزانه، بر اساس mg/m2) ارلوتینیب در تحلیل‌های اولیه افزایش یافت که منجر به کاهش تعداد جنین‌های زنده شد. هیچ اثر تراتوژنی در خرگوش ها یا موش هایی که با ارلوتینیب در طول اندام زایی با دوزهای تا 600 میلی گرم بر متر مربع در خرگوش (3 برابر غلظت دارو در پلاسما در انسان 150 میلی گرم در روز مشاهده می شود) و تا 60 میلی گرم در متر مربع در روز در موش صحرایی (0.7 میلی گرم در متر مربع در روز 0.7 برابر دوز توصیه شده در روز) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ارلوتینیب در شیر انسان، یا اثرات ارلوتینیب بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از ارلوتینیب، از جمله بیماری بینابینی ریه، سمیت کبدی، اختلالات پوستی تاولی و لایه بردار، کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک همراه با ترومبوسیتوپنی، اختلالات چشمی و اسهال. به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با ارلوتینیب و تا 2 هفته پس از دوز نهایی شیر ندهد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان Erlotinib می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با ارلوتینیب و به مدت یک ماه پس از آخرین دوز ارلوتینیب از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ارلوتینیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی چند مرکزی با برچسب باز، 25 بیمار کودک (متوسط ​​سن 14 سال، محدوده 3 تا 20 سال) با اپاندیموم عود کننده یا مقاوم به طور تصادفی (1:1) به ارلوتینیب یا اتوپوزید تقسیم شدند. سیزده بیمار ارلوتینیب را با دوز 85 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت خوراکی تا زمان پیشرفت بیماری، مرگ، درخواست بیمار، تصمیم محقق برای قطع داروی مورد مطالعه یا سمیت غیرقابل تحمل دریافت کردند. چهار بیمار به صورت تصادفی به اتوپوزید نیز به دنبال پیشرفت بیماری ارلوتینیب دریافت کردند. کارآزمایی به دلیل عدم کارآیی پیش از موعد خاتمه یافت. هیچ پاسخ عینی در این 17 بیمار تحت درمان با ارلوتینیب مشاهده نشد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در جمعیت کودکان شناسایی نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در 105 بیمار اطفال (2 تا 21 سال) مبتلا به سرطان، تخمین میانگین هندسی CL/F/BSA (کلیرانس ظاهری نرمال شده با سطح بدن) در سه گروه سنی قابل مقایسه بود: 2 تا 6 سال (n = 29)، 7 تا 15 = 2 سال، و 7 تا 16 سال (1 = 1) 17).

8.5 استفاده در سالمندان از 1297 نفر در مطالعات بالینی ارلوتینیب برای درمان NSCLC و سرطان پانکراس، 40٪ 65 سال و بالاتر و 10٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 سال به بالا و افراد جوان تر از 65 سال مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی نارسایی کبدی و سندرم کبدی، از جمله موارد کشنده، می تواند با درمان ارلوتینیب در بیماران با عملکرد طبیعی کبد رخ دهد. خطر مسمومیت کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی اولیه کبدی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1، 6.2)، و دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (بیلی روبین کل بیشتر از حد بالای طبیعی (ULN) یا Child-Pugh A، B و C) را در طول درمان با ارلوتینیب کنترل کنید. درمان با ارلوتینیب باید با نظارت بیشتر در بیماران با بیلی روبین تام بیشتر از 3 ULN استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1، 6.2)، و دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر آن، ارلوتینیب می‌تواند به جنین آسیب برساند. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از ارلوتینیب در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. هنگامی که ارلوتینیب در طول اندام زایی تجویز شد، منجر به مرگ جنین-جنین و سقط جنین در خرگوش ها در مواجهه تقریباً 3 برابر با دوز توصیه شده روزانه 150 میلی گرم برای انسان شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی نشان داده شده است که ارلوتینیب در طول دوره ارگانوژنز در دوزهایی که منجر به غلظت پلاسمایی دارو تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده در انسان (AUC در دوز 150 میلی گرم در روز) می شود، باعث سمیت مادری می شود که منجر به مرگ جنین و جنین و سقط جنین در خرگوش می شود. در طی همان دوره، هیچ افزایشی در بروز مرگ و میر جنین-جنین یا سقط جنین در خرگوش ها یا موش ها در دوزهایی که منجر به مواجهه تقریباً برابر با دوز توصیه شده در انسان می شود، مشاهده نشد. در یک مطالعه مستقل باروری، موش‌های ماده تحت درمان با 30 میلی‌گرم بر مترمربع در روز یا 60 میلی‌گرم بر متر مربع در روز (0.3 یا 0.7 برابر دوز توصیه‌شده روزانه، بر اساس mg/m2) ارلوتینیب در تحلیل‌های اولیه افزایش یافت که منجر به کاهش تعداد جنین‌های زنده شد. هیچ اثر تراتوژنی در خرگوش ها یا موش هایی که با ارلوتینیب در طول اندام زایی با دوزهای تا 600 میلی گرم بر متر مربع در خرگوش (3 برابر غلظت دارو در پلاسما در انسان 150 میلی گرم در روز مشاهده می شود) و تا 60 میلی گرم در متر مربع در روز در موش صحرایی (0.7 میلی گرم در متر مربع در روز 0.7 برابر دوز توصیه شده در روز) مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی ارلوتینیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی چند مرکزی با برچسب باز، 25 بیمار کودک (متوسط ​​سن 14 سال، محدوده 3 تا 20 سال) با اپاندیموم عود کننده یا مقاوم به طور تصادفی (1:1) به ارلوتینیب یا اتوپوزید تقسیم شدند. سیزده بیمار ارلوتینیب را با دوز 85 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت خوراکی تا زمان پیشرفت بیماری، مرگ، درخواست بیمار، تصمیم محقق برای قطع داروی مورد مطالعه یا سمیت غیرقابل تحمل دریافت کردند. چهار بیمار به صورت تصادفی به اتوپوزید نیز به دنبال پیشرفت بیماری ارلوتینیب دریافت کردند. کارآزمایی به دلیل عدم کارآیی پیش از موعد خاتمه یافت. هیچ پاسخ عینی در این 17 بیمار تحت درمان با ارلوتینیب مشاهده نشد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در جمعیت کودکان شناسایی نشد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در 105 بیمار اطفال (2 تا 21 سال) مبتلا به سرطان، تخمین میانگین هندسی CL/F/BSA (کلیرانس ظاهری نرمال شده با سطح بدن) در سه گروه سنی قابل مقایسه بود: 2 تا 6 سال (n = 29)، 7 تا 15 = 2 سال، و 7 تا 16 سال (1 = 1) 17).

از 1297 نفر در مطالعات بالینی ارلوتینیب برای درمان NSCLC و سرطان پانکراس، 40٪ 65 سال و بالاتر و 10٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 سال به بالا و افراد جوان تر از 65 سال مشاهده نشد.

ارلوتینیب، یک مهارکننده کیناز، یک کینازولینامین با نام شیمیایی N-(3-etynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine است. قرص ارلوتینیب حاوی ارلوتینیب به عنوان نمک هیدروکلراید است که دارای فرمول ساختاری زیر است: ارلوتینیب هیدروکلراید دارای فرمول مولکولی C 22 H 23 N 3 O 4 .HCl و وزن مولکولی 429.9 است. این مولکول دارای pKa 5.42 در دمای 25 درجه سانتیگراد است. آزادانه در اسید فرمیک محلول، بسیار کمی در N,N-Dimethyl formamide محلول است و عملاً در آب نامحلول است. قرص ارلوتینیب برای تجویز خوراکی در سه دوز حاوی ارلوتینیب هیدروکلراید (27.3 میلی گرم، 109.3 میلی گرم و 163.9 میلی گرم) معادل 25 میلی گرم، 100 میلی گرم و 150 میلی گرم ارلوتینیب و مواد غیرفعال زیر موجود است: لاکتوز مونوهیدرات، سلولز میکروکریستالی، گلیکولات نشاسته سدیم، استئارات منیزیم و سدیم لوریل سولفات. مواد غیرفعال پوشش فیلم عبارتند از هیپروملوز، هیدروکسی پروپیل سلولز، دی اکسید تیتانیوم و پلی اتیلن گلیکول 400. ساختار

12.1 مکانیسم عمل گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) بر روی سطح سلول هر دو سلول طبیعی و سرطانی بیان می شود. در برخی از سلول های تومور، سیگنال دهی از طریق این گیرنده، بدون توجه به وضعیت جهش EGFR، در بقا و تکثیر سلول های تومور نقش دارد. ارلوتینیب به طور برگشت پذیر فعالیت کیناز EGFR را مهار می کند و از اتوفسفوریلاسیون باقی مانده های تیروزین مرتبط با گیرنده جلوگیری می کند و در نتیجه سیگنال دهی پایین دستی را مهار می کند. میل پیوند ارلوتینیب برای حذف اگزون 19 EGFR یا جهش اگزون 21 (L858R) بیشتر از تمایل آن به گیرنده نوع وحشی است. مهار ارلوتینیب سایر گیرنده های تیروزین کیناز به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب ارلوتینیب حدود 60 درصد پس از مصرف خوراکی جذب می شود. حداکثر سطح پلاسمایی 4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. اثر غذا، فراهمی زیستی ارلوتینیب را تا حدود 100 درصد افزایش داد. توزیع ارلوتینیب 93 درصد پروتئین به آلبومین پلاسما و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 (AAG) متصل می شود. Erlotinib دارای حجم توزیع ظاهری 232 لیتر است. حذف ارلوتینیب با نیمه عمر متوسط ​​2/36 ساعت در بیمارانی که رژیم خط 2/3 ارلوتینیب تک عاملی دریافت می کنند حذف می شود. بنابراین زمان رسیدن به غلظت پلاسمایی حالت پایدار 7 تا 8 روز خواهد بود. متابولیسم ارلوتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP1A2 و ایزوفرم خارج کبدی CYP1A1 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرم، 91٪ از دوز بازیابی شد: 83٪ در مدفوع (1٪ از دوز به عنوان والدین سالم) و 8٪ در ادرار (0.3٪ از دوز به عنوان والدین سالم). جمعیت های خاص، نه سن، وزن بدن، و نه جنسیت از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک ارلوتینیب در بیماران NSCLC دریافت کننده ارلوتینیب تک عاملی برای درمان خط 2/3 یا برای درمان نگهدارنده و در بیماران سرطان پانکراس که ارلوتینیب به همراه جمسیتابین دریافت کردند، نداشت. فارماکوکینتیک ارلوتینیب در بیماران مبتلا به عملکرد کلیه ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شواهد in vitro و in vivo نشان می دهد که ارلوتینیب عمدتاً توسط کبد پاک می شود. با این حال، قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب در بیماران با اختلال عملکرد کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) در مقایسه با بیماران با عملکرد کبدی کافی از جمله بیماران مبتلا به سرطان اولیه کبد یا متاستازهای کبدی مشابه بود. بیمارانی که سیگار تنباکو می کشند در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک تک دوز در داوطلبان سالم، کشیدن سیگار (القاء کننده CYP1A2 متوسط) باعث افزایش ترخیص کالا از گمرک ارلوتینیب و کاهش AUC 0-inf ارلوتینیب به میزان 64% (95% CI در مقایسه با افراد سیگاری قبلی 7/6 در مقایسه با افراد سیگاری قبلی) شد. در یک کارآزمایی NSCLC، سیگاری‌های کنونی به غلظت‌های پایین‌تر پلاسمایی ارلوتینیب دست یافتند که تقریباً 2 برابر کمتر از سیگاری‌های سابق یا بیمارانی بود که هرگز سیگار نکشیده بودند. این اثر با افزایش 24 درصدی در کلیرانس پلاسمایی ظاهری ارلوتینیب همراه بود. در مطالعه دیگری که بر روی بیماران NSCLC که سیگاری بودند انجام شد، آنالیزهای فارماکوکینتیک در حالت ثابت نشان داد که وقتی دوز ارلوتینیب از 150 میلی‌گرم به 300 میلی‌گرم افزایش یافت، میزان مواجهه با ارلوتینیب متناسب با دوز افزایش یافت. [دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی تجویز همزمان جمسیتابین هیچ تاثیری بر کلیرانس پلاسمایی ارلوتینیب نداشت. مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول، AUC ارلوتینیب را تا 67 درصد افزایش داد. مصرف همزمان با یک مهارکننده ترکیبی CYP3A4 و CYP1A2، سیپروفلوکساسین، قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب [AUC] را تا 39 درصد افزایش داد و حداکثر غلظت ارلوتینیب [Cmax] را تا 17 درصد افزایش داد. [اصلاحات دوز (2.4)، تداخلات دارویی (7) را ببینید]. القاء کننده های CYP3A4 قبل از درمان با ریفامپیسین القاء کننده CYP3A4، به مدت 7 تا 11 روز قبل از ارلوتینیب، AUC ارلوتینیب را 58% تا 80% کاهش داد [به اصلاحات دوز (2.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP1A2 یا تنباکوی سیگار به بخش جمعیت های خاص مراجعه کنید [به اصلاحات دوز (2.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهایی که PH معده را افزایش می دهند حلالیت ارلوتینیب وابسته به pH است و با افزایش pH کاهش می یابد. هنگامی که یک مهارکننده پمپ پروتون (امپرازول) با ارلوتینیب تجویز شد، قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب [AUC] تا 46٪ کاهش یافت و حداکثر غلظت ارلوتینیب [Cmax] تا 61٪ کاهش یافت. هنگامی که ارلوتینیب 2 ساعت پس از دوز 300 میلی گرمی آنتاگونیست گیرنده H-2 (رانیتیدین) تجویز شد، AUC ارلوتینیب تا 33 درصد و ارلوتینیب C max تا 54 درصد کاهش یافت. هنگامی که ارلوتینیب با رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد (حداقل 10 ساعت پس از دوز قبلی رانیتیدین در عصر و 2 ساعت قبل از دوز صبحگاهی رانیتیدین)، AUC ارلوتینیب به میزان 15 درصد کاهش یافت و C max ارلوتینیب به میزان 17 درصد کاهش یافت. (7)].

گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) بر روی سطح سلولی هر دو سلول طبیعی و سرطانی بیان می شود. در برخی از سلول های تومور، سیگنال دهی از طریق این گیرنده، بدون توجه به وضعیت جهش EGFR، در بقا و تکثیر سلول های تومور نقش دارد. ارلوتینیب به طور برگشت پذیر فعالیت کیناز EGFR را مهار می کند و از اتوفسفوریلاسیون باقی مانده های تیروزین مرتبط با گیرنده جلوگیری می کند و در نتیجه سیگنال دهی پایین دستی را مهار می کند. میل پیوند ارلوتینیب برای حذف اگزون 19 EGFR یا جهش اگزون 21 (L858R) بیشتر از تمایل آن به گیرنده نوع وحشی است. مهار ارلوتینیب سایر گیرنده های تیروزین کیناز به طور کامل مشخص نشده است.

جذب ارلوتینیب پس از مصرف خوراکی حدود 60 درصد جذب می شود. حداکثر سطح پلاسمایی 4 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. اثر غذا، فراهمی زیستی ارلوتینیب را تا حدود 100 درصد افزایش داد. توزیع ارلوتینیب 93 درصد پروتئین به آلبومین پلاسما و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 (AAG) متصل می شود. Erlotinib دارای حجم توزیع ظاهری 232 لیتر است. حذف ارلوتینیب با نیمه عمر متوسط ​​2/36 ساعت در بیمارانی که رژیم خط 2/3 ارلوتینیب تک عاملی دریافت می کنند حذف می شود. بنابراین زمان رسیدن به غلظت پلاسمایی حالت پایدار 7 تا 8 روز خواهد بود. متابولیسم ارلوتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP1A2 و ایزوفرم خارج کبدی CYP1A1 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرم، 91٪ از دوز بازیابی شد: 83٪ در مدفوع (1٪ از دوز به عنوان والدین سالم) و 8٪ در ادرار (0.3٪ از دوز به عنوان والدین سالم). جمعیت های خاص، نه سن، وزن بدن، و نه جنسیت از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک ارلوتینیب در بیماران NSCLC دریافت کننده ارلوتینیب تک عاملی برای درمان خط 2/3 یا برای درمان نگهدارنده و در بیماران سرطان پانکراس که ارلوتینیب به همراه جمسیتابین دریافت کردند، نداشت. فارماکوکینتیک ارلوتینیب در بیماران مبتلا به عملکرد کلیه ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شواهد in vitro و in vivo نشان می دهد که ارلوتینیب عمدتاً توسط کبد پاک می شود. با این حال، قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب در بیماران با اختلال عملکرد کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) در مقایسه با بیماران با عملکرد کبدی کافی از جمله بیماران مبتلا به سرطان اولیه کبد یا متاستازهای کبدی مشابه بود. بیمارانی که سیگار تنباکو می کشند در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک تک دوز در داوطلبان سالم، کشیدن سیگار (القاء کننده CYP1A2 متوسط) باعث افزایش ترخیص کالا از گمرک ارلوتینیب و کاهش AUC 0-inf ارلوتینیب به میزان 64% (95% CI در مقایسه با افراد سیگاری قبلی 7/6 در مقایسه با افراد سیگاری قبلی) شد. در یک کارآزمایی NSCLC، سیگاری‌های کنونی به غلظت‌های پایین‌تر پلاسمایی ارلوتینیب دست یافتند که تقریباً 2 برابر کمتر از سیگاری‌های سابق یا بیمارانی بود که هرگز سیگار نکشیده بودند. این اثر با افزایش 24 درصدی در کلیرانس پلاسمایی ظاهری ارلوتینیب همراه بود. در مطالعه دیگری که بر روی بیماران NSCLC که سیگاری بودند انجام شد، آنالیزهای فارماکوکینتیک در حالت ثابت نشان داد که وقتی دوز ارلوتینیب از 150 میلی‌گرم به 300 میلی‌گرم افزایش یافت، میزان مواجهه با ارلوتینیب متناسب با دوز افزایش یافت. [دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی تجویز همزمان جمسیتابین هیچ تاثیری بر کلیرانس پلاسمایی ارلوتینیب نداشت. مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول، AUC ارلوتینیب را تا 67 درصد افزایش داد. مصرف همزمان با یک مهارکننده ترکیبی CYP3A4 و CYP1A2، سیپروفلوکساسین، قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب [AUC] را تا 39 درصد افزایش داد و حداکثر غلظت ارلوتینیب [Cmax] را تا 17 درصد افزایش داد. [اصلاحات دوز (2.4)، تداخلات دارویی (7) را ببینید]. القاء کننده های CYP3A4 قبل از درمان با ریفامپیسین القاء کننده CYP3A4، به مدت 7 تا 11 روز قبل از ارلوتینیب، AUC ارلوتینیب را 58% تا 80% کاهش داد [به اصلاحات دوز (2.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP1A2 یا تنباکوی سیگار به بخش جمعیت های خاص مراجعه کنید [به اصلاحات دوز (2.4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهایی که PH معده را افزایش می دهند حلالیت ارلوتینیب وابسته به pH است و با افزایش pH کاهش می یابد. هنگامی که یک مهارکننده پمپ پروتون (امپرازول) با ارلوتینیب تجویز شد، قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب [AUC] تا 46٪ کاهش یافت و حداکثر غلظت ارلوتینیب [Cmax] تا 61٪ کاهش یافت. هنگامی که ارلوتینیب 2 ساعت پس از دوز 300 میلی گرمی آنتاگونیست گیرنده H-2 (رانیتیدین) تجویز شد، AUC ارلوتینیب تا 33 درصد و ارلوتینیب C max تا 54 درصد کاهش یافت. هنگامی که ارلوتینیب با رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد (حداقل 10 ساعت پس از دوز قبلی رانیتیدین در عصر و 2 ساعت قبل از دوز صبحگاهی رانیتیدین)، AUC ارلوتینیب به میزان 15 درصد کاهش یافت و C max ارلوتینیب به میزان 17 درصد کاهش یافت. (7)].

جهش‌زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان‌زایی دو ساله در موش‌ها و موش‌های صحرایی با ارلوتینیب در دوزهای خوراکی تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های ماده و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های نر انجام شد. مطالعات برای یافته های سرطان زا منفی بود. قرار گرفتن در معرض بالاترین دوز آزمایش شده در موش ها تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض ارلوتینیب در دوز 150 میلی گرم در روز در انسان بود. بالاترین دوز ارزیابی شده در موش های صحرایی نر منجر به قرار گرفتن در معرض دو برابر در انسان و مواجهه با بالاترین دوز آزمایش شده در موش های ماده کمی کمتر از مواجهه در انسان بود. ارلوتینیب در یک سری از سنجش‌های آزمایشگاهی (جهش باکتری، انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی و جهش سلولی پستانداران) و در آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش در داخل بدن، آسیب ژنتیکی ایجاد نکرد. ارلوتینیب در موش های صحرایی نر یا ماده به باروری آسیبی وارد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار راش پوستی، اختلالات پوستی تاولی و لایه بردار به بیماران توصیه کنید که واکنش های پوستی ممکن است در مناطقی که در معرض آفتاب قرار دارند در حین مصرف قرص ارلوتینیب رخ دهد یا بدتر شود و مداخلات پیشگیرانه ممکن است شامل کرم نرم کننده بدون الکل و استفاده از کرم ضد آفتاب یا اجتناب از قرار گرفتن در معرض آفتاب باشد. به بیماران توصیه کنید که هیپرپیگمانتاسیون یا خشکی پوست، با یا بدون شقاق پوستی دیجیتال، گزارش شده است و در اکثر موارد با راش همراه بوده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که قرص‌های ارلوتینیب می‌توانند خطر اختلالات پوستی بولوز و لایه‌برداری را افزایش دهند و برای واکنش‌های پوستی شدید فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اسهال به بیماران توصیه کنید که معمولاً اسهال را می توان با لوپرامید مدیریت کرد و برای اسهال شدید یا مداوم با پزشک خود تماس بگیرند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه بیماران را در مورد خطر ILD شدید یا کشنده از جمله پنومونیت آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید فوراً با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند تا وضعیت جدید بدتر شدن تنگی نفس یا سرفه‌های غیرقابل توضیح را گزارش کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی کلیه بیماران را در مورد خطر ابتلا به نارسایی کلیوی آگاه کنید. بیماران را از نیاز ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به نظارت بر عملکرد کلیه و الکترولیت ها آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران توصیه کنید فورا علائم یا علائم سمیت کبدی را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سوراخ‌های دستگاه گوارش به بیماران توصیه کنید که قرص‌های ارلوتینیب می‌توانند خطر سوراخ شدن یا فیستول دستگاه گوارش را افزایش دهند و برای درد شدید شکم فوراً به پزشک مراجعه کنند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. حادثه عروق مغزی بیماران را در مورد خطر تصادف عروق مغزی آگاه کنید و به مراقبت های پزشکی فوری مراجعه کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. اختلالات چشمی به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم چشمی، اشک ریزش، حساسیت به نور، تاری دید، درد چشم، قرمزی چشم یا تغییر در بینایی، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید. خونریزی در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند به بیمارانی که وارفارین دریافت می کنند نیاز به نظارت بر INR یا سایر داروهای ضد انعقاد مشتق از کومارین را توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اختلالات مو و ناخن به بیماران توصیه کنید که اختلالات مو و ناخن، از جمله هیرسوتیسم و ​​ناخن های شکننده و شل، گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سمیت جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص ارلوتینیب و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص ارلوتینیب و تا 2 هفته پس از دوز نهایی شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. سیگار کشیدن به بیماران توصیه کنید برای هرگونه تغییر در وضعیت سیگار کشیدن با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند و اینکه در صورت سیگار کشیدن ممکن است نیاز به تنظیم دوز قرص ارلوتینیب داشته باشند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] به بیماران توصیه کنید که سیگار را ترک کنند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12). برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. برای اطلاعات بیشتر با شماره 1-866-210-9797 تماس بگیرید. مارک های ذکر شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید کننده: Alembic Pharmaceuticals Limited Formulation Division II, Survey No. 84, 87 And 88, Panelav, Taluka Halol, Panchmahal, Gujarat 389350, India تولید شده برای: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, USA792J1 02/2023