ارتوگلیفلوزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون توجه به سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف STEGLATRO را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.2) کاهش حجم: ممکن است منجر به آسیب حاد کلیه شود. قبل از شروع، وضعیت حجم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا فشار خون سیستولیک پایین، بیماران مسن یا بیماران دیورتیک ارزیابی و اصلاح کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.3) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز، سریعاً درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت شک، STEGLATRO را قطع کنید و فوراً مداخلات پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.4) هیپوگلیسمی: دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را در صورت مصرف ترکیبی کاهش دهید. (5.5)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، STEGLATRO به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. این خطر ممکن است با دوزهای بالاتر بیشتر باشد. STEGLATRO برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (مانند سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2 وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد معمول برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 4 روز پس از قطع مصرف STEGLATRO ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، مصرف STEGLATRO را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد STEGLATRO، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از مصرف STEGLATRO خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، STEGLATRO را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران دستور دهید که مصرف STEGLATRO را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 آمپوتاسیون اندام تحتانی در یک مطالعه طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی تثبیت شده، وقوع قطع عضو غیرتروماتیک اندام تحتانی با نرخ رویداد 4.7، 5.7 و 6.0 رویداد به ازای هر 1000 بیمار STROEG، STROEG و STROEG سال 5 گزارش شد. بازوهای درمانی 15 میلی گرم، به ترتیب [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) ] . آمپوتاسیون انگشت پا و پا بیشترین فراوانی را داشت (81 نفر از 109 بیمار با قطع اندام تحتانی). برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند که برخی هر دو اندام تحتانی را درگیر می‌کردند. عفونت‌های اندام تحتانی، قانقاریا و زخم پای دیابتی شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. بیماران مبتلا به قطع عضو بیشتر مرد بودند، A1C بالاتری داشتند (درصد) در ابتدا، سابقه بیماری شریانی محیطی، قطع عضو یا عمل جراحی مجدد عروق محیطی، پای دیابتی و مصرف دیورتیک یا انسولین داشتند. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیماران دریافت کننده STEGLATRO را از نظر علائم و نشانه های عفونت (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم ها یا زخم های اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.3 کاهش حجم STEGLATRO می تواند باعث انقباض حجم داخل عروقی شود که گاهی اوقات ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله STEGLATRO را دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]، بیماران مسن، بیماران با فشار خون سیستولیک پایین، یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع STEGLATRO در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع STEGLATRO این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.4 عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی STEGLATRO دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (به فارماکولوژی بالینی از جمله عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله عفونت های دستگاه تناسلی) و افزایش می دهد. و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1) ]. عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله فوری جراحی دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2 دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریای فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران با سابقه عفونت های دستگاه تناسلی در هنگام استفاده از STEGLATRO بیشتر احتمال دارد به عفونت های دستگاه تناسلی مبتلا شوند. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک شدن، مصرف STEGLATRO را قطع کرده و به سرعت مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) باعث هیپوگلیسمی می شوند. STEGLATRO ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت استفاده همراه با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز انسولین یا سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) کاهش یابد. بیمارانی که همزمان از این داروها استفاده می کنند را از این خطر آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] قطع عضو اندام تحتانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاهش حجم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) از جمله عفونت‌های ادراری، ژنیتوز فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.4) ] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5%) عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ارزیابی STEGLATRO 5 و 15 میلی‌گرم داده‌های جدول 1 از مجموعه‌ای از سه کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مشتق شده‌اند. STEGLATRO به عنوان تک درمانی در یک کارآزمایی و به عنوان درمان اضافی در دو کارآزمایی استفاده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 1029 بیمار با STEGLATRO با میانگین مدت مواجهه تقریباً 25 هفته است. بیماران STEGLATRO 5 میلی گرم (N=519)، STEGLATRO 15 میلی گرم (N=510)، یا دارونما (N=515) یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 57 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه و سه درصد (53 درصد) از جمعیت مرد و 73 درصد سفیدپوست، 15 درصد آسیایی و 7 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​7.5 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.1٪ و 19.4٪ عوارض میکروواسکولار دیابت را ایجاد کردند. عملکرد کلیوی پایه (میانگین eGFR 88.9 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) در 97 درصد بیماران دارای اختلال نرمال یا خفیف و در 3 درصد بیماران دارای اختلال متوسط ​​بود. جدول 1 عوارض جانبی رایج مرتبط با استفاده از STEGLATRO را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشت، بیشتر در STEGLATRO نسبت به دارونما رخ داد و در حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با STEGLATRO 5 میلی گرم یا STEGLATRO 15 میلی گرم رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با STEGLATRO. و بیشتر از دارونما در مطالعات بالینی تلفیقی کنترل شده با دارونما STEGLATRO تک درمانی یا درمان ترکیبی تعداد (%) بیماران دارونما N = 515 STEGLATRO 5 میلی گرم N = 519 STEGLATRO 15 میلی گرم N = 510 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل: کاندیدیاز تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال و ولوواژینیت. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=235)، STEGLATRO 5 میلی گرم (N=252)، STEGLATRO 15 میلی گرم (N=245). 3.0% 9.1% 12.2% عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان شامل: بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت، عفونت تناسلی و عفونت قارچی دستگاه تناسلی. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران مرد در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=280)، STEGLATRO 5 میلی گرم (N=267)، STEGLATRO 15 میلی گرم (N=265). 0.4% 3.7% 4.2% عفونت های دستگاه ادراری شامل: سیستیت، سوزش ادرار، عفونت ادراری استرپتوکوکی، اورتریت، عفونت دستگاه ادراری. 3.9% 4.0% 4.1% سردرد 2.3% 3.5% 2.9% خارش واژن شامل: خارش ولوواژینال و خارش تناسلی است. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=235)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=252)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=245). 0.4% 2.8% 2.4% افزایش ادرار شامل: پولاکیوری، فوریت دفع ادرار، پلی اوری، افزایش برون ده ادرار و شب ادراری است. 1.0% 2.7% 2.4% نازوفارنژیت 2.3% 2.5% 2.0% کمردرد 2.3% 1.7% 2.5% کاهش وزن 1.0% 1.2% 2.4% تشنگی شامل: تشنگی، خشکی دهان، پلی دیپسی و خشکی گلو می باشد. 0.6% 2.7% 1.4% کاهش حجم STEGLATRO باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و واکنش های نامطلوب مربوط به کاهش حجم شود، به ویژه در بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کلیوی، عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم (مانند کم آبی بدن، سرگیجه وضعیتی، پیش سنکوپ، سنکوپ، افت فشار خون و افت فشار خون ارتواستاتیک) در 0٪، 4.4٪ و 1.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، STEGLATRO 5 میلی گرم، و STEGLATRO 5 mgRO5 و STEGLAT. STEGLATRO همچنین ممکن است خطر افت فشار خون را در سایر بیماران در معرض خطر انقباض حجم افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی بروز هیپوگلیسمی بر اساس مطالعه در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: بروز رویدادهای کلی هیپوگلیسمی کلی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر یا مساوی 70 میلی گرم در دسی لیتر. و حوادث شدید هیپوگلیسمی: نیاز به کمک داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا بدون توجه به قند خون، تشنج را تجربه کرد. هیپوگلیسمی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تک درمانی (26 هفته) دارونما (N = 153) STEGLATRO 5 میلی گرم (N = 156) STEGLATRO 15 میلی گرم (N = 152) به طور کلی [N (٪)] 1 (2.6) (%)] 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.3) درمان ترکیبی اضافی با متفورمین HCl (26 هفته) دارونما (N = 209) STEGLATRO 5 میلی گرم (N = 207) STEGLATRO 15 میلی گرم (N = 205) به طور کلی [N (%)] 9 (4.3) 15 (7.2) 16 (7.8) شدید [N (%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 0 (0.0) درمان ترکیبی مکمل با متفورمین HCl و سیتاگلیپتین (26 هفته) دارونما (N = 153 STLATRO5) 15 میلی گرم (N = 153) به طور کلی [N (%)] 5 (3.3) 7 (4.5) 3 (2.0) شدید [N (%)] 1 (0.7) 1 (0.6) 0 (0.0) در ترکیب با انسولین و/یا یک ترشح کننده انسولین در بیماران مبتلا به ناتوانی متوسط (2) هفته) دارونما (N = 133) STEGLATRO 5 میلی گرم (N = 148) STEGLATRO 15 میلی گرم (N = 143) به طور کلی [N (%)] 48 (36.1) 53 (35.8) 39 (27.3) شدید [N (٪)] 3 (2.3-2.4) 5 انسولین با یا بدون متفورمین HCl (18 هفته) دارونما (N = 347) STEGLATRO 5 میلی گرم (N = 348) STEGLATRO 15 میلی گرم (N = 370) به طور کلی [N (%)] 130 (37.5) 137 (39.4) 137 (39.4) 144 (39.4) 144 (38) Seve (38). (3.7) 19 (5.1) ترکیب مکمل با سولفونیل اوره (18 هفته) دارونما (N = 48) STEGLATRO 5 میلی گرم (N = 55) STEGLATRO 15 میلی گرم (N = 54) به طور کلی [N (%)] 2 (4.2) 4 (7.3) 5 (9.3) شدید [N (%)) 0 (0.0) 0 (0.0) اضافه ترکیب با متفورمین HCl و یک سولفونیل اوره (18 هفته) دارونما (N = 117) STEGLATRO 5 میلی گرم (N = 100) STEGLATRO 15 میلی گرم (N = 113) به طور کلی [N (%)] 17 (14.5) 20 (20.0) 20 (20.0) (20.0) [6.0) 30 S. (2.0) 2 (1.8) آمپوتاسیون اندام تحتانی در یک مطالعه طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت، وقوع قطع عضو غیرتروماتیک اندام تحتانی با نرخ رویداد 0.5، 0.7، 4، 7 و 5.0 گزارش شد. سال بیمار در درمان دارونما، STEGLATRO 5 میلی گرم و STEGLATRO 15 میلی گرم به ترتیب بازوها در هفت کارآزمایی بالینی STEGLATRO، قطع عضو بدون ضربه اندام تحتانی در 1 بیمار (0.1%) در گروه مقایسه کننده، 3 بیمار (0.2%) در گروه STEGLATRO 5 میلی گرم و 8 بیمار (0.5%) در گروه STEGLATRO 15 میلی گرم گزارش شد. عفونت‌های قارچی تناسلی در مجموعه سه کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما، بروز عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی زنان (مانند کاندیدیازیس تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال، 29 درصد، عفونت قارچی ولووواژینال رخ می‌دهد. از زنان تحت درمان با دارونما، STEGLATRO 5 میلی گرم، و STEGLATRO 15 میلی گرم، به ترتیب (جدول 1 را ببینید). در زنان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0% و 0.6% از بیماران تحت درمان با دارونما و STEGLATRO رخ داد. در همین مجموعه، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردانه (مانند بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت، عفونت تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی) به ترتیب در 0.4، 3.7 درصد و 4.2 درصد از مردان تحت درمان با دارونما، STEGLATRO 5 میلی‌گرم و STEGLATRO 15 میلی‌گرم (15 میلی‌گرم TSE) رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان بیشتر در مردان ختنه نشده رخ می دهد. در مردان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0٪ و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و STEGLATRO رخ داد. فیموز در 8 مورد از 1729 (0.5%) مرد تحت درمان با ارتوگلیفلوزین گزارش شد که از این تعداد، 4 مورد نیاز به ختنه داشتند. عفونت های دستگاه ادراری در VERTIS CV، عفونت های دستگاه ادراری (مانند عفونت ادراری، سیستیت، دیزوری) به ترتیب در 10.2٪، 12.2٪ و 12.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، STEGLATRO 5 میلی گرم و STEGLATRO 15 میلی گرم رخ داده است. بروز عفونت های جدی دستگاه ادراری با دارونما، STEGLATRO 5 میلی گرم و STEGLATRO 15 میلی گرم به ترتیب 0.8٪، 0.9٪ و 0.4٪ بود. آزمایشات آزمایشگاهی تغییرات در کراتینین سرم و eGFR شروع STEGLATRO باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در عرض چند هفته پس از شروع درمان می شود و سپس این تغییرات تثبیت می شود. در مطالعه ای روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، میانگین تغییرات بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی، افزایش اولیه کراتینین سرم و کاهش eGFR طی چند هفته پس از شروع درمان مشاهده شد (در هفته ششم eGFR تغییرات 2.7-، 3.8- و 0.4- میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در بازوهای STEGLATRO 5 میلی گرم، STEGLAT، mgs15، و STEGLAT به ترتیب). کاهش اولیه با بهبودی به سمت شروع به هفته 52 دنبال شد (تغییر eGFR از پایه - 0.4، - 1.1 و - 0.2 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در گروه STEGLATRO 5 میلی گرم، STEGLATRO 15 میلی گرم، و دارونما). تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات اولیه عملکرد کلیه مشاهده شده با STEGLATRO نقش داشته باشد زیرا پس از قطع درمان معکوس می شود. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، افزایش وابسته به دوز در LDL-C در بیماران تحت درمان با STEGLATRO مشاهده شد. میانگین درصد تغییرات از پایه تا هفته 26 در LDL-C نسبت به دارونما با STEGLATRO 5 میلی گرم و STEGLATRO 15 میلی گرم به ترتیب 2.6٪ و 5.4٪ بود. دامنه میانگین LDL-C پایه 96.6 تا 97.7 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هموگلوبین در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه تا هفته 26 در هموگلوبین 0.21- گرم در دسی لیتر (1.4-٪) با دارونما، 0.46 گرم در دسی لیتر (3.5٪) با STEGLATRO 5 میلی گرم، و 0.48 mg/dL با STEGLATRO 5 mg/gRO5. دامنه میانگین هموگلوبین پایه بین 13.90 تا 14.00 گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در پایان درمان، 0.0٪، 0.2٪ و 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، STEGLATRO 5 میلی گرم و STEGLATRO 15 میلی گرم، به ترتیب، افزایش هموگلوبین بیش از 2 گرم در دسی لیتر و بالاتر از حد طبیعی داشتند. افزایش فسفات سرم در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) نسبت به سطح پایه در فسفات سرم 0.04 میلی گرم در دسی لیتر (1.9٪) با دارونما، 0.21 میلی گرم در دسی لیتر (6.8٪) با STEGLATRO 5 میلی گرم و 0.26 میلی گرم در دسی لیتر با STEGLATRO 5 میلی گرم و 0.26 میلی گرم در دسی لیتر با STEGRO5٪ 0.5 بود. دامنه میانگین فسفات سرم پایه 3.53 تا 3.54 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از ابتدا در هفته 26 در فسفات سرم 0.01- میلی گرم در دسی لیتر (0.8٪) با دارونما، 0.29 میلی گرم در دسی لیتر (9.7٪) با STEGLATRO 5 میلی گرم و 0.24 میلی گرم در دسی لیتر با STEGLATRO 5 میلی گرم، و 0.24 میلی گرم در دسی لیتر با STEGLATRO 5.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، در طول استفاده پس از تایید STEGLATRO، عوارض جانبی دیگری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها: فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، راش

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی. ( 8.5 ) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی و عملکرد کلیه. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، STEGLATRO در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود با STEGLATRO در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها مشاهده شد که ارتوگلیفلوزین در طول یک دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه و معدنی شدن کلیه شد که کاملاً برگشت پذیر نبود. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در موش‌ها یا خرگوش‌ها در مواجهه با ارتوگلیفلوزین تقریباً 300 برابر بیشتر از حداکثر دوز بالینی 15 میلی‌گرم در روز در هنگام تجویز در طول اندام‌زایی وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی هنگامی که ارتوگلیفلوزین به صورت خوراکی در موش های صحرایی جوان از PND 21 تا PND 90 تجویز شد، افزایش وزن کلیه، اتساع توبول کلیه و لگن کلیه و معدنی شدن کلیه در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم بر کیلوگرم (13 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC) رخ داد. این اثرات با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌های صحرایی که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد و در طی یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در مطالعات رشد جنینی و جنینی، ارتوگلیفلوزین (50، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش‌ها در روزهای حاملگی 6 تا 17 و در خرگوش‌ها در روزهای بارداری 7 تا 19 تجویز شد. قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز بالینی 15 میلی گرم در روز، بر اساس AUC. دوز سمی برای مادر (250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها (707 برابر دوز بالینی)، با کاهش زنده‌مانی جنین، و بروز بالاتر ناهنجاری احشایی (نقص سپتوم بطنی غشایی) همراه بود. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، ارتوگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی (از شیر گرفتن) به دام‌ها تزریق شد. کاهش رشد پس از زایمان (افزایش وزن) در دوزهای مادر ≥100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیشتر یا مساوی 331 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز بالینی 15 میلی گرم در روز، بر اساس AUC) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود STEGLATRO در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Ertugliflozin در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید که استفاده از STEGLATRO در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها دفع لاکتیال ارتوگلیفلوزین نشاندار شده رادیویی در موش های شیرده 10 تا 12 روز پس از زایمان بررسی شد. قرار گرفتن در معرض رادیواکتیویته مشتق شده ارتوگلیفلوزین در شیر و پلاسما مشابه بود، با نسبت شیر ​​به پلاسما 1.07، بر اساس AUC. موش‌های صحرایی که به طور مستقیم در معرض STEGLATRO در طول یک دوره تکاملی مربوط به بلوغ کلیه انسان قرار گرفتند، با خطری برای کلیه در حال رشد همراه بود (افزایش مداوم وزن اندام، معدنی شدن کلیه، و گشاد شدن لگن و لوله‌های کلیوی).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی STEGLATRO در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز STEGLATRO بر اساس سن توصیه نمی شود. در کارآزمایی‌های بالینی STEGLATRO، در مجموع 876 (25.7%) بیمار تحت درمان با STEGLATRO 65 سال و بالاتر و 152 (4.5%) بیمار تحت درمان با STEGLATRO 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم را بیشتر داشتند. وقایع به ترتیب در 1.1، 2.2 و 2.6 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده، STEGLATRO 5 میلی گرم و STEGLATRO 15 میلی گرم گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در VERTIS CV، در مجموع 2780 (50.5%) بیمار تحت درمان با STEGLATRO 65 سال و مسن تر بودند و 595 (10.8%) بیمار تحت درمان با STEGLATRO 75 سال و بالاتر بودند. ایمنی و اثربخشی به طور کلی برای بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال مشابه بود.

8.6 نارسایی کلیوی یک مطالعه 26 هفته ای کنترل شده با دارونما روی 313 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 (eGFR ≥30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تحت درمان با STEGLATRO بهبودی در کنترل قند خون نشان نداد. در مطالعه VERTIS CV، 1370 بیمار (25%) با eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2، 2929 بیمار (53%) با eGFR ≥60 تا کمتر از 90 mL/min/1.73 m2، 86 تا 4 GFR کمتر از 1.5% با eGFR کمتر از 60 ml/min/1.73 m2 و 299 بیمار (5%) با eGFR 30 تا <45 ml/min/1.73 m2 تحت درمان با STEGLATRO. اثرات مشابهی بر کنترل قند خون در هفته 18 در بیماران تحت درمان با STEGLATRO در هر زیر گروه eGFR و همچنین در کل جمعیت بیماران مشاهده شد. در بیماران مبتلا به eGFR ≥45 mL/min/1.73 m2 نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، تنظیم دوز STEGLATRO لازم نیست. ارتوگلیفلوزین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در این گروه از بیماران توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل SGLT2 ناقل غالب است که مسئول بازجذب گلوکز از فیلتر گلومرولی به گردش خون است. Ertugliflozin یک مهار کننده SGLT2 است. ارتوگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز از طریق ادرار را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک دفع گلوکز ادرار و حجم ادرار افزایش وابسته به دوز در مقدار گلوکز دفع شده در ادرار در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز ارتوگلیفلوزین مشاهده شد. مدل‌سازی دوز-پاسخ نشان می‌دهد که ارتوگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم منجر به تقریباً حداکثر دفع گلوکز ادراری (UGE) می‌شود. UGE افزایش یافته پس از تجویز چند دوز حفظ می شود. UGE با ارتوگلیفلوزین همچنین منجر به افزایش حجم ادرار می شود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر STEGLATRO بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع 3 دوره ای تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت فاز 1 در 42 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. STEGLATRO در مواجهه های درمانی 6.7 برابر با حداکثر دوز توصیه شده، QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. میانگین AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 398 ng/hr/mL و 81.3 ng/mL بود، با 5 میلی گرم ارتوگلیفلوزین یک بار در روز و 1193 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 268 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر با تیمار یک بار در روز و 268 ng/mL. حالت پایدار پس از 4 تا 6 روز مصرف یک بار در روز با ارتوگلیفلوزین حاصل می شود. ارتوگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد تا 10-40٪ در پلاسما تجمع می یابد. جذب پس از تجویز خوراکی 5 میلی گرم و 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) ارتوگلیفلوزین 1 ساعت پس از مصرف در شرایط ناشتا رخ می دهد. پلاسما C max و AUC ارتوگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز به دنبال دوزهای منفرد از 0.5 میلی گرم (0.1 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 300 میلی گرم (20 برابر بالاترین دوز توصیه شده) و پس از دوزهای متعدد از 1 میلی گرم (0.2 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 100 میلی گرم (67 دوز) افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق ارتوگلیفلوزین پس از تجویز 15 میلی گرم تقریباً 100 درصد است. اثر تجویز غذای STEGLATRO با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری، ارتوگلیفلوزین C max را 29% کاهش می دهد و T max را 1 ساعت طولانی می کند، اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط نیست و ارتوگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. در آزمایشات بالینی فاز 3، STEGLATRO بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شد. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار ارتوگلیفلوزین پس از دوز وریدی 85.5 لیتر است. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما 93.6 درصد است و مستقل از غلظت پلاسمایی ارتوگلیفلوزین است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. نسبت غلظت خون به پلاسما ارتوگلیفلوزین 0.66 است. حذف متابولیسم متابولیسم مکانیسم اولیه پاکسازی ارتوگلیفلوزین است. مسیر متابولیک اصلی ارتوگلیفلوزین، O-glucuronidation با واسطه UGT1A9 و UGT2B7 به دو گلوکورونید است که از نظر دارویی در غلظت های مرتبط بالینی غیر فعال هستند. متابولیسم (اکسیداتیو) ارتوگلیفلوزین با واسطه CYP حداقل (12%) است. دفع متوسط ​​کلیرانس پلاسمایی سیستمیک بدنبال دوز 100 میکروگرم داخل وریدی 2/11 لیتر در ساعت بود. میانگین نیمه عمر حذف در بیماران دیابتی نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 16.6 ساعت برآورد شد. پس از تجویز محلول خوراکی [14C]-ertugliflozin به افراد سالم، تقریباً 40.9٪ و 50.2٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو به ترتیب در مدفوع و ادرار حذف شد. تنها 1.5٪ از دوز تجویز شده به صورت ارتوگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار و 33.8٪ به صورت ارتوگلیفلوزین تغییر نیافته در مدفوع دفع می شود که احتمالاً به دلیل دفع صفراوی متابولیت های گلوکورونید و هیدرولیز بعدی به والدین است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود)، پس از تجویز تک دوز 15 میلی گرم STEGLATRO، میانگین افزایش AUC ertugliflozin 6-,6-,6,1.1.6 و 1.6 بود. به ترتیب برای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بیماران، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی. این افزایش در AUC ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. با افزایش شدت نارسایی کلیوی، دفع گلوکز ادرار 24 ساعته کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بی‌تأثیر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​کبدی (براساس طبقه بندی Child-Pugh) منجر به افزایش مواجهه با ارتوگلیفلوزین نشد. AUC ارتوگلیفلوزین تقریباً 13% و Cmax تقریباً 21% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. این کاهش مواجهه با ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C (شدید) Child-Pugh وجود ندارد. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی تحت تأثیر قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اثرات سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین ندارند. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی در مطالعات آزمایشگاهی، ارتوگلیفلوزین و گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین ایزوآنزیم های CYP450 (CYPs) 1A2، 2C9، 2C19، 2C8، 2B6، و 2D6، CYP45 را مهار نکردند. 1A2، 2B6، یا 3A4. Ertugliflozin یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A در شرایط آزمایشگاهی نبود. ارتوگلیفلوزین UGT1A6، 1A9، یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد و یک مهارکننده ضعیف (IC 50 > 39 میکرومولار) UGT1A1 و 1A4 بود. گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9 یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. به طور کلی، ارتوگلیفلوزین بعید است بر فارماکوکینتیک داروهای حذف شده توسط این آنزیم ها تأثیر بگذارد. ارتوگلیفلوزین سوبسترای ناقلین P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است و سوبسترای ناقلین آنیون آلی (OAT1، OAT3)، ناقلین کاتیون آلی (OCT1، OCT2)، یا پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B) نیست. ارتوگلیفلوزین یا گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین به طور معنی‌داری ناقل‌های P-gp، OCT2، OAT1، یا OAT3 یا پلی پپتیدهای انتقال OATP1B1 و OATP1B3 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کنند. به طور کلی، بعید است که ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهایی که به طور همزمان مصرف می شوند و سوبستراهای این ناقلان هستند، تأثیر بگذارد. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی هیچ تنظیم دوز STEGLATRO در صورت مصرف همزمان با محصولات دارویی که معمولاً تجویز می شوند توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین در افراد سالم مشابه بود (شکل 1 را ببینید). مصرف همزمان ارتوگلیفلوزین با دوزهای متعدد 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز (یک القاء کننده آنزیم های UGT و CYP) منجر به کاهش میانگین AUC و C max به ترتیب 39% و 15% در ارتوگلیفلوزین نسبت به ارتوگلیفلوزین تجویز شده به تنهایی شد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. ارتوگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین نداشت که همزمان در افراد سالم مصرف شود (شکل 2 را ببینید). مدل‌سازی PK (PBPK) مبتنی بر فیزیولوژیک نشان می‌دهد که تجویز همزمان مفنامیک اسید (مهارکننده UGT) ممکن است AUC و C max ارتوگلیفلوزین را به ترتیب 1.51 و 1.19 برابر افزایش دهد. این تغییرات پیش‌بینی‌شده در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شوند. شکل 1: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین شکل 2: اثرات ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک سایر داروها شکل 1 شکل 2

فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. میانگین AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 398 ng/hr/mL و 81.3 ng/mL بود، با 5 میلی گرم ارتوگلیفلوزین یک بار در روز و 1193 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 268 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر با تیمار یک بار در روز و 268 ng/mL. حالت پایدار پس از 4 تا 6 روز مصرف یک بار در روز با ارتوگلیفلوزین حاصل می شود. ارتوگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد تا 10-40٪ در پلاسما تجمع می یابد. جذب پس از تجویز خوراکی 5 میلی گرم و 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) ارتوگلیفلوزین 1 ساعت پس از مصرف در شرایط ناشتا رخ می دهد. پلاسما C max و AUC ارتوگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز به دنبال دوزهای منفرد از 0.5 میلی گرم (0.1 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 300 میلی گرم (20 برابر بالاترین دوز توصیه شده) و پس از دوزهای متعدد از 1 میلی گرم (0.2 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 100 میلی گرم (67 دوز) افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق ارتوگلیفلوزین پس از تجویز 15 میلی گرم تقریباً 100 درصد است. اثر تجویز غذای STEGLATRO با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری، ارتوگلیفلوزین C max را 29% کاهش می دهد و T max را 1 ساعت طولانی می کند، اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط نیست و ارتوگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. در آزمایشات بالینی فاز 3، STEGLATRO بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شد. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار ارتوگلیفلوزین پس از دوز وریدی 85.5 لیتر است. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما 93.6 درصد است و مستقل از غلظت پلاسمایی ارتوگلیفلوزین است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. نسبت غلظت خون به پلاسما ارتوگلیفلوزین 0.66 است. حذف متابولیسم متابولیسم مکانیسم اولیه پاکسازی ارتوگلیفلوزین است. مسیر متابولیک اصلی ارتوگلیفلوزین، O-glucuronidation با واسطه UGT1A9 و UGT2B7 به دو گلوکورونید است که از نظر دارویی در غلظت های مرتبط بالینی غیر فعال هستند. متابولیسم (اکسیداتیو) ارتوگلیفلوزین با واسطه CYP حداقل (12%) است. دفع متوسط ​​کلیرانس پلاسمایی سیستمیک بدنبال دوز 100 میکروگرم داخل وریدی 2/11 لیتر در ساعت بود. میانگین نیمه عمر حذف در بیماران دیابتی نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 16.6 ساعت برآورد شد. پس از تجویز محلول خوراکی [14C]-ertugliflozin به افراد سالم، تقریباً 40.9٪ و 50.2٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو به ترتیب در مدفوع و ادرار حذف شد. تنها 1.5٪ از دوز تجویز شده به صورت ارتوگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار و 33.8٪ به صورت ارتوگلیفلوزین تغییر نیافته در مدفوع دفع می شود که احتمالاً به دلیل دفع صفراوی متابولیت های گلوکورونید و هیدرولیز بعدی به والدین است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود)، پس از تجویز تک دوز 15 میلی گرم STEGLATRO، میانگین افزایش AUC ertugliflozin 6-,6-,6,1.1.6 و 1.6 بود. به ترتیب برای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بیماران، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی. این افزایش در AUC ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. با افزایش شدت نارسایی کلیوی، دفع گلوکز ادرار 24 ساعته کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بی‌تأثیر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​کبدی (براساس طبقه بندی Child-Pugh) منجر به افزایش مواجهه با ارتوگلیفلوزین نشد. AUC ارتوگلیفلوزین تقریباً 13% و Cmax تقریباً 21% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. این کاهش مواجهه با ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C (شدید) Child-Pugh وجود ندارد. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی تحت تأثیر قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اثرات سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین ندارند. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی در مطالعات آزمایشگاهی، ارتوگلیفلوزین و گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین ایزوآنزیم های CYP450 (CYPs) 1A2، 2C9، 2C19، 2C8، 2B6، و 2D6، CYP45 را مهار نکردند. 1A2، 2B6، یا 3A4. Ertugliflozin یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A در شرایط آزمایشگاهی نبود. ارتوگلیفلوزین UGT1A6، 1A9، یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد و یک مهارکننده ضعیف (IC 50 > 39 میکرومولار) UGT1A1 و 1A4 بود. گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9 یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. به طور کلی، ارتوگلیفلوزین بعید است بر فارماکوکینتیک داروهای حذف شده توسط این آنزیم ها تأثیر بگذارد. ارتوگلیفلوزین سوبسترای ناقلین P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است و سوبسترای ناقلین آنیون آلی (OAT1، OAT3)، ناقلین کاتیون آلی (OCT1، OCT2)، یا پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B) نیست. ارتوگلیفلوزین یا گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین به طور معنی‌داری ناقل‌های P-gp، OCT2، OAT1، یا OAT3 یا پلی پپتیدهای انتقال OATP1B1 و OATP1B3 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کنند. به طور کلی، بعید است که ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهایی که به طور همزمان مصرف می شوند و سوبستراهای این ناقلان هستند، تأثیر بگذارد. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی هیچ تنظیم دوز STEGLATRO در صورت مصرف همزمان با محصولات دارویی که معمولاً تجویز می شوند توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین در افراد سالم مشابه بود (شکل 1 را ببینید). مصرف همزمان ارتوگلیفلوزین با دوزهای متعدد 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز (یک القاء کننده آنزیم های UGT و CYP) منجر به کاهش میانگین AUC و C max به ترتیب 39% و 15% در ارتوگلیفلوزین نسبت به ارتوگلیفلوزین تجویز شده به تنهایی شد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. ارتوگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین نداشت که همزمان در افراد سالم مصرف شود (شکل 2 را ببینید). مدل‌سازی PK (PBPK) مبتنی بر فیزیولوژیک نشان می‌دهد که تجویز همزمان مفنامیک اسید (مهارکننده UGT) ممکن است AUC و C max ارتوگلیفلوزین را به ترتیب 1.51 و 1.19 برابر افزایش دهد. این تغییرات پیش‌بینی‌شده در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شوند. شکل 1: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین شکل 2: اثرات ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک سایر داروها شکل 1 شکل 2