ارتوگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف SEGLUROMET را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.2) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.3) کاهش حجم: ممکن است منجر به آسیب حاد کلیه شود. قبل از شروع، وضعیت حجم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، فشار خون سیستولیک پایین، بیماران مسن یا بیماران دیورتیک ارزیابی و اصلاح کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.4) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت شک، SEGLUROMET را قطع کنید و فوراً مداخلات پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.5) هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین: دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را در صورت مصرف ترکیبی کاهش دهید. ( 5.6 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. اندازه گیری پارامترهای خونی سالانه. (5.7)

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری SEGLUROMET انجام شود. در بیماران تحت درمان با SEGLUROMET با تشخیص یا مشکوک شدید به اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین هیدروکلراید قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید تا SEGLUROMET را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می‌یابد زیرا متفورمین به طور عمده از طریق کلیه دفع می‌شود [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قبل از شروع SEGLUROMET، یک eGFR تهیه کنید. استفاده از SEGLUROMET در بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. SEGLUROMET در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، بیماری مرحله نهایی کلیه (ESRD) یا تحت دیالیز منع مصرف دارد. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که SEGLUROMET مصرف می کنند eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی: مصرف همزمان SEGLUROMET با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجهی می شوند، با تعادل اسید-باز تداخل می کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می دهند (به عنوان مثال، داروهای کاتیونی) [به تداخل دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد، زیرا در بیماران مسن احتمال نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی نسبت به بیماران جوان‌تر بیشتر است. عملکرد کلیه را در بیماران مسن بیشتر ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، SEGLUROMET را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است SEGLUROMET را مجدداً راه اندازی کنید. جراحی و سایر روش‌ها: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. تا زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، مصرف SEGLUROMET باید به طور موقت قطع شود. حالات هیپوکسیک: چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین رویدادهایی رخ می دهد، SEGLUROMET را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل هنگام دریافت SEGLUROMET هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دچار اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف SEGLUROMET در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری های میتوکندری: متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه با اسیدوز لاکتیک، و سندرم دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی ارثی از مادر (MIDD) افزایش دهد. SEGLUROMET در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر بیمار مصرف کننده SEGLUROMET سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، SEGLUROMET را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، بیمار را از نظر MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری ارزیابی کنید.

5.2 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، SEGLUROMET به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. این خطر ممکن است با دوزهای بالاتر بیشتر باشد. SEGLUROMET برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 نشان داده نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2 وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 4 روز پس از قطع مصرف SEGLUROMET ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، SEGLUROMET را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد SEGLUROMET، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از SEGLUROMET خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، SEGLUROMET را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که مصرف SEGLUROMET را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.3 آمپوتاسیون اندام تحتانی در یک مطالعه طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی تثبیت شده، وقوع قطع عضو بدون ضربه اندام تحتانی با نرخ رویداد 4.7، 5.7 و 6.0 رویداد در هر 1000 بیمار-flozintuglier، flozintuglier و placer گزارش شد. بازوهای درمانی 15 میلی گرم، به ترتیب [به موارد جانبی مراجعه کنید واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) ]. آمپوتاسیون انگشت پا و پا بیشترین فراوانی را داشت (81 نفر از 109 بیمار با قطع اندام تحتانی). برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند که برخی هر دو اندام تحتانی را درگیر می‌کردند. عفونت‌های اندام تحتانی، قانقاریا و زخم پای دیابتی شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. بیماران مبتلا به قطع عضو بیشتر مرد بودند، A1C بالاتری داشتند (درصد) در ابتدا، سابقه بیماری شریانی محیطی، قطع عضو یا عمل جراحی مجدد عروق محیطی، پای دیابتی و مصرف دیورتیک یا انسولین داشتند. بیماران دریافت‌کننده SEGLUROMET را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم‌ها یا زخم‌های اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.4 کاهش حجم SEGLUROMET می تواند باعث انقباض حجم داخل عروقی شود که گاهی اوقات ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله SEGLUROMET دریافت می‌کنند، وجود دارد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]، بیماران مسن، بیماران با فشار خون سیستولیک پایین، یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع SEGLUROMET در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع SEGLUROMET این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.5 عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاشیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی تناسلی SEGLUROMET باعث افزایش دفع گلوکز ادراری می شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (به فارماکولوژی بالینی، از جمله خطر عفونت های دستگاه تناسلی) عفونت ها و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1) ]. عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله فوری جراحی دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2 دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران با سابقه عفونت های دستگاه تناسلی در هنگام استفاده از SEGLUROMET احتمال بیشتری برای ابتلا به عفونت های دستگاه تناسلی دارند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، SEGLUROMET را قطع کرده و فورا مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.6 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) باعث هیپوگلیسمی می شوند. SEGLUROMET در صورت استفاده همراه با انسولین یا ترشح کننده انسولین ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز انسولین یا سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) کاهش یابد. بیمارانی که همزمان از این داروها استفاده می کنند را از این خطر آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.7 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم قبلی در حدود 7 درصد از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای هماتولوژیک را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که متفورمین مصرف می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] قطع عضو اندام تحتانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی کاهش حجم] (5). اقدامات احتیاطی (5.4) ] عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسییت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] ] کمبود ویتامین B 12 و 7 عوارض رایج با ertugliflozin (بروز ≥5٪) عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان بود. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با متفورمین (بروز ≥5%) اسهال، تهوع، استفراغ، نفخ، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، استنی و سردرد بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ارتوگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید بروز و نوع واکنش‌های جانبی در دو کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما ارتوگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم اضافه‌شده به متفورمین HCl، که نشان‌دهنده اکثریت داده‌های سه واکنش 26 هفته‌ای و قابل کنترل با دارونما بود که در کارآزمایی‌های غیرقابل کنترل با پلاسبو توصیف شده بود. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما Ertugliflozin داده‌های جدول 1 از مجموعه‌ای از سه کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مشتق شده‌اند. Ertugliflozin به عنوان تک درمانی در یک کارآزمایی و به عنوان درمان اضافی در دو کارآزمایی استفاده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده مواجهه 1029 بیمار با ارتوگلیفلوزین با میانگین مدت مواجهه تقریباً 25 هفته است. بیماران ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=519)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=510)، یا دارونما (N=515) یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 57 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه و سه درصد (53 درصد) از جمعیت مرد و 73 درصد سفیدپوست، 15 درصد آسیایی و 7 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​7.5 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.1٪ و 19.4٪ عوارض میکروواسکولار دیابت را ایجاد کردند. عملکرد کلیوی پایه (میانگین eGFR 88.9 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) در 97 درصد بیماران دارای اختلال نرمال یا خفیف و در 3 درصد بیماران دارای اختلال متوسط ​​بود. جدول 1 عوارض جانبی رایج مرتبط با استفاده از ارتوگلیفلوزین را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر با ارتوگلیفلوزین نسبت به دارونما رخ دادند و در حداقل 2 درصد از بیمارانی که با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم یا ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم درمان شده بودند، رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با Ertugliflozin سه مطالعه کنترل شده با دارونما شامل یک کارآزمایی تک درمانی و دو کارآزمایی ترکیبی اضافی با متفورمین HCl یا متفورمین HCl و سیتاگلیپتین بود. و بیشتر از دارونما در مطالعات بالینی تلفیقی کنترل شده با دارونما ارتوگلیفلوزین تک درمانی یا درمان ترکیبی تعداد (%) بیماران دارونما N = 515 Ertugliflozin 5 mg N = 519 Ertugliflozin 15 mg N = 510 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل: کاندیدیاز تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال و ولوواژینیت. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=235)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=252)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=245). 3.0% 9.1% 12.2% عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان شامل: بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت، عفونت تناسلی و عفونت قارچی دستگاه تناسلی. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران مرد در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=280)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=267)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=265). 0.4% 3.7% 4.2% عفونت های دستگاه ادراری شامل: سیستیت، سوزش ادرار، عفونت ادراری استرپتوکوکی، اورتریت، عفونت دستگاه ادراری. 3.9% 4.0% 4.1% سردرد 2.3% 3.5% 2.9% خارش واژن شامل: خارش ولوواژینال و خارش تناسلی است. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=235)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=252)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=245). 0.4% 2.8% 2.4% افزایش ادرار شامل: پولاکیوری، فوریت دفع ادرار، پلی اوری، افزایش برون ده ادرار و شب ادراری است. 1.0% 2.7% 2.4% نازوفارنژیت 2.3% 2.5% 2.0% کمردرد 2.3% 1.7% 2.5% کاهش وزن 1.0% 1.2% 2.4% تشنگی شامل: تشنگی، خشکی دهان، پلی دیپسی و خشکی گلو می باشد. 0.6% 2.7% 1.4% کاهش حجم ارتوگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی، عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم (مانند کم آبی، سرگیجه وضعیتی، پیش سنکوپ، سنکوپ، افت فشار خون و افت فشار خون ارتواستاتیک) در 0٪، 4.4٪ و 1.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، ertugliflozin 15 mgly، 5 mg و 5 mg گزارش شد. ارتوگلیفلوزین همچنین ممکن است خطر افت فشار خون را در سایر بیماران در معرض خطر انقباض حجم افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی بروز هیپوگلیسمی بر اساس مطالعه در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: بروز رویدادهای کلی هیپوگلیسمی کلی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر یا مساوی 70 میلی گرم در دسی لیتر. و حوادث شدید هیپوگلیسمی: نیاز به کمک داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا بدون توجه به قند خون، تشنج را تجربه کرد. هیپوگلیسمی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 درمان ترکیبی مکمل با متفورمین HCl (26 هفته) دارونما (N = 209) Ertugliflozin 5 mg (N = 207) Ertugliflozin 15 mg (N = 20) (N = 20) (7.2) 16 (7.8) شدید [N (%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 0 (0.0) درمان ترکیبی مکمل با متفورمین HCl و سیتاگلیپتین (26 هفته) دارونما (N = 153) Ertugliflozin 5 mg (N = 156) Ertugliflozin 15 mg (N = 153) به طور کلی [N (%)] 5 (3.3) 7 (4.5) 3 (2.0) شدید [N (%)] 1 (0.7) 1 (0.6) 0 (0.0) مکمل 1 هفته این سولین با ترکیب HC دارونما (N = 347) Ertugliflozin 5 mg (N = 348) Ertugliflozin 15 mg (N = 370) به طور کلی [N (%)] 130 (37.5) 137 (39.4) 144 (38.9) شدید [N (%)] (3.5) 12 (3.5-3) ترکیبی با متفورمین HCl و سولفونیل اوره (18 هفته) دارونما (N = 117) Ertugliflozin 5 mg (N = 100) Ertugliflozin 15 mg (N = 113) به طور کلی [N (%)] 17 (14.5) 20 (20.0) 30 (20.0) 30 (21.5) (2.0) 2 (1.8) قطع اندام تحتانی در یک مطالعه طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت، وقوع قطع عضو بدون ضربه اندام تحتانی با نرخ رویداد 4.7، 5.7 و 6.0 رویداد در هر 1000 بیمار-سال به ترتیب در گروه های درمان دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم گزارش شد. در هفت کارآزمایی بالینی ارتوگلیفلوزین، قطع عضو بدون ضربه اندام تحتانی در 1 بیمار (0.1%) در گروه مقایسه کننده، 3 بیمار (0.2%) در گروه ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و 8 بیمار (0.5%) در گروه 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین گزارش شد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در مجموعه سه کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، بروز عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان (مانند کاندیدیازیس تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، کاندیدیاز ولوواژینال، ولووواژینال کاندیدیازیس، عفونت قارچی ولوواژینال، 29%، عفونت قارچی ولوواژینال، ولووواژین 19 درصد، ولووواژینیت 19 درصد، ولووواژین رخ می دهد). از زنان تحت درمان با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم، به ترتیب (جدول 1 را ببینید). در زنان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0% و 0.6% از بیماران تحت درمان با دارونما و ارتوگلیفلوزین رخ داد. در همان مجموعه، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردان (مانند بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت، عفونت تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی) در 0.4٪، 3.7٪ و 4.2٪ از مردان تحت درمان با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین به ترتیب 15 میلی گرم رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان بیشتر در مردان ختنه نشده رخ می دهد. در مردان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0٪ و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و ارتوگلیفلوزین رخ داد. فیموز در 8 بیمار از 1729 (0.5٪) مرد تحت درمان با ارتوگلیفلوزین گزارش شد که از این تعداد، 4 مورد نیاز به ختنه داشتند. عفونت های دستگاه ادراری در مطالعه VERTIS CV، عفونت های دستگاه ادراری (مانند عفونت ادراری، سیستیت، سوزش ادرار) به ترتیب در 10.2٪، 12.2٪ و 12.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، ertugliflozin 5 mg و ertugliflozin 15.0 رخ داده است. بروز عفونت‌های جدی دستگاه ادراری با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی‌گرم به ترتیب 0.8، 0.9 و 0.4 درصد بود. متفورمین HCl شایع‌ترین عوارض جانبی ثابت شده (5% یا بیشتر) ناشی از شروع درمان با متفورمین HCl عبارتند از: اسهال، تهوع، استفراغ، نفخ شکم، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، استنی و سردرد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین HCl به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، در تقریباً 7 درصد بیماران مشاهده شد. آزمایشات آزمایشگاهی ارتوگلیفلوزین تغییرات در کراتینین سرم و eGFR شروع ارتوگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در عرض چند هفته پس از شروع درمان می شود و سپس این تغییرات تثبیت می شود. در مطالعه ای روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، تغییرات میانگین بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی، افزایش اولیه کراتینین سرم و کاهش eGFR طی چند هفته پس از شروع درمان مشاهده شد (در هفته ششم eGFR تغییرات 2.7-، 3.8- و 0.4- میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع در ertugliflozin 5 mg، 5 mg به ترتیب در بازوها). کاهش اولیه با بهبودی به سمت سطح پایه تا هفته 52 دنبال شد (تغییر eGFR از پایه - 0.4، - 1.1 و - 0.2 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در گروه ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم و دارونما). تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات اولیه عملکرد کلیه که با ارتوگلیفلوزین مشاهده می شود نقش داشته باشد زیرا پس از قطع درمان معکوس می شوند. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، افزایش وابسته به دوز در LDL-C در بیماران تحت درمان با ارتوگلیفلوزین مشاهده شد. میانگین درصد تغییرات از پایه تا هفته 26 در LDL-C نسبت به دارونما به ترتیب 2.6% و 5.4% با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم بود. دامنه میانگین LDL-C پایه 96.6 تا 97.7 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هموگلوبین در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه تا هفته 26 در هموگلوبین 0.21- گرم در دسی لیتر (1.4-٪) با دارونما، 0.46 گرم در دسی لیتر (3.5٪) با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و 0.4 g/dL 5 میلی گرم و 0.4 گرم در دسی لیتر بود. میلی گرم دامنه میانگین هموگلوبین پایه بین 13.90 تا 14.00 گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در پایان درمان، 0.0٪، 0.2٪ و 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم به ترتیب، افزایش هموگلوبین بیش از 2 گرم در دسی لیتر و بالاتر از حد طبیعی داشتند. افزایش فسفات سرم در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از سطح پایه در فسفات سرم 0.04 میلی گرم در دسی لیتر (1.9٪) با دارونما، 0.21 میلی گرم در دسی لیتر (6.8٪) با ertugliflozin 5 mg، و 0.26 میلی گرم در دسی لیتر با ertugliflozin 5 mg، و 0.26 میلی گرم در دسی لیتر بود. محدوده میانگین فسفات سرم پایه 3.53 تا 3.54 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، میانگین تغییرات (میانگین درصد تغییرات) از ابتدا در هفته 26 در فسفات سرم 0.01- میلی گرم در دسی لیتر (0.8٪) با دارونما، 0.29 میلی گرم در دسی لیتر (9.7٪) با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و 0.24 میلی گرم در دسی لیتر با 5 میلی گرم ارتوگلیفلوزین و 0.24 میلی گرم در دسی لیتر بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی دیگری در طی استفاده پس از تایید ertugliflozin، متفورمین HCl، هر دو جزء SEGLUROMET شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ارتوگلیفلوزین: فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات جلدی متفورمین HCl اختلالات کبد صفراوی: آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی و مختلط کبد

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین، به ویژه در سه ماهه دوم و سوم، آگاه کنید. ( 8.1 ) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید. (8.3) سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی. (8.5) نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی و عملکرد کلیه. (8.6) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، از ارتوگلیفلوزین، SEGLUROMET در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات محدود موجود با SEGLUROMET در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها مشاهده شد که ارتوگلیفلوزین در طول یک دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه و معدنی شدن کلیه شد که کاملاً برگشت پذیر نبود. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در موش‌ها یا خرگوش‌ها در مواجهه با ارتوگلیفلوزین تقریباً 300 برابر بیشتر از حداکثر دوز بالینی 15 میلی‌گرم در روز در هنگام تجویز در طول اندام‌زایی وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی ارتوگلیفلوزین هنگامی که ارتوگلیفلوزین به صورت خوراکی در موش های صحرایی جوان از PND 21 تا PND 90 تجویز شد، وزن کلیه، اتساع توبول کلیه و لگن کلیه و معدنی شدن کلیه در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم بر کیلوگرم (13 برابر مواجهه انسان، بر اساس AUC) افزایش یافت. این اثرات با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌های صحرایی که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد و در طی یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در مطالعات رشد جنینی و جنینی، ارتوگلیفلوزین (50، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش‌ها در روزهای حاملگی 6 تا 17 و در خرگوش‌ها در روزهای بارداری 7 تا 19 تجویز شد. قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز بالینی 15 میلی گرم در روز، بر اساس AUC. دوز سمی برای مادر (250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها (707 برابر دوز بالینی) با کاهش زنده‌مانی جنین و بروز بالاتر ناهنجاری احشایی (نقص سپتوم بطنی غشایی) همراه بود. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، ارتوگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی (از شیر گرفتن) به دام‌ها تزریق شد. کاهش رشد پس از زایمان (افزایش وزن) در دوزهای مادر ≥100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیشتر یا مساوی 331 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز بالینی 15 میلی گرم در روز، بر اساس AUC) مشاهده شد. متفورمین HCl متفورمین وقتی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، تأثیر نامطلوبی بر نتایج رشد نداشت. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان 2000 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن برای موش ها و خرگوش ها است. تعیین غلظت جنین یک سد جفتی جزئی را برای متفورمین نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود SEGLUROMET یا ertugliflozin در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. Ertugliflozin (به داده ها مراجعه کنید) و متفورمین در شیر موش های شیرده وجود دارد. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، بر اساس داده های مربوط به ارتوگلیفلوزین، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید که استفاده از SEGLUROMET در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده ها دفع لاکتیال ارتوگلیفلوزین نشاندار شده رادیویی در موش های شیرده 10 تا 12 روز پس از زایمان بررسی شد. قرار گرفتن در معرض رادیواکتیویته مشتق شده ارتوگلیفلوزین در شیر و پلاسما مشابه بود، با نسبت شیر ​​به پلاسما 1.07، بر اساس AUC. موش‌های صحرایی که به طور مستقیم در معرض ارتوگلیفلوزین قرار گرفتند در طول یک دوره رشد مربوط به بلوغ کلیه انسان، با خطری برای کلیه در حال رشد همراه بودند (افزایش مداوم وزن اندام، معدنی شدن کلیه، و گشاد شدن لگن و لوله‌های کلیوی). مطالعات بالینی شیردهی منتشر شده گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد، که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SEGLUROMET در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان SEGLUROMET هیچ تنظیم دوز SEGLUROMET بر اساس سن توصیه نمی شود. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است. از آنجایی که ناهنجاری های عملکرد کلیوی ممکن است پس از شروع ارتوگلیفلوزین رخ دهد و متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه ها دفع می شود، باید در انتخاب دوز در افراد مسن دقت شود. ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران مسن قبل از شروع دوز و پس از آن به صورت دوره ای [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) مراجعه کنید]. Ertugliflozin در کارآزمایی‌های بالینی ertugliflozin، در مجموع 876 (25.7%) بیمار تحت درمان با ertugliflozin 65 سال و بالاتر بودند و 152 (4.5%) بیمار تحت درمان با ertugliflozin 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم را بیشتر داشتند. وقایع به ترتیب در 1.1٪، 2.2٪ و 2.6٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در VERTIS CV، در مجموع 2780 (50.5٪) بیمار تحت درمان با ارتوگلیفلوزین 65 سال و بالاتر بودند و 595 (10.8٪) بیماران تحت درمان با ارتوگلیفلوزین 75 سال و بالاتر بودند. ایمنی و اثربخشی به طور کلی برای بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال مشابه بود. متفورمین HCl مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، نبود، اگرچه سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی یک مطالعه 26 هفته ای کنترل شده با دارونما روی 313 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیه مرحله 3 (eGFR ≥30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تحت درمان با ارتوگلیفلوزین، بهبودی در کنترل قند خون نداشت. در مطالعه VERTIS CV، 1370 بیمار (25%) با eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2، 2929 بیمار (53%) با eGFR ≥60 تا کمتر از 90 mL/min/1.73 m2، 86 تا 4 GFR کمتر از 1.5% با eGFR کمتر از 60 ml/min/1.73 m2 و 299 بیمار (5%) با eGFR 30 تا <45 ml/min/1.73 m2 تحت درمان با ارتوگلیفلوزین. اثرات مشابهی بر کنترل قند خون در هفته 18 در بیماران تحت درمان با ارتوگلیفلوزین در هر زیر گروه eGFR و همچنین در کل جمعیت بیماران مشاهده شد. SEGLUROMET در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، ESRD یا تحت دیالیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به eGFR ≥45 mL/min/1.73 m2 نیازی به تنظیم دوز نیست. متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. SEGLUROMET در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر SEGLUROMET SEGLUROMET دو عامل ضد هیپرگلیسمی را با مکانیسم های اثر مکمل برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ترکیب می کند: ارتوگلیفلوزین، یک مهارکننده SGLT2، و متفورمین هیدروکلراید، یکی از اعضای کلاس بیگوانید. Ertugliflozin SGLT2 ناقل غالب است که مسئول بازجذب گلوکز از فیلتر گلومرولی به گردش خون است. Ertugliflozin یک مهار کننده SGLT2 است. ارتوگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز از طریق ادرار را افزایش می دهد. متفورمین HCl متفورمین یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسما پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. مکانیسم اثر فارماکولوژیک آن با سایر گروه های داروهای ضد هیپرگلیسمی خوراکی متفاوت است. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد عادی (به جز در شرایط خاص) هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است در واقع کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک Ertugliflozin دفع گلوکز ادرار و حجم ادرار افزایش وابسته به دوز در مقدار گلوکز دفع شده در ادرار در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز ارتوگلیفلوزین مشاهده شد. مدل‌سازی دوز-پاسخ نشان می‌دهد که ارتوگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و 15 میلی‌گرم منجر به تقریباً حداکثر دفع گلوکز ادراری (UGE) می‌شود. UGE افزایش یافته پس از تجویز چند دوز حفظ می شود. UGE با ارتوگلیفلوزین همچنین منجر به افزایش حجم ادرار می شود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر ارتوگلیفلوزین بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع 3 دوره ای تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت فاز 1 در 42 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. ارتوگلیفلوزین در مواجهه های درمانی 6.7 برابر با حداکثر دوز توصیه شده، QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک مقدمه کلی Ertugliflozin فارماکوکینتیک ertugliflozin در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. میانگین AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 398 ng/hr/mL و 81.3 ng/mL بود، با 5 میلی گرم ارتوگلیفلوزین یک بار در روز و 1193 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 268 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر با تیمار یک بار در روز و 268 ng/mL. حالت پایدار پس از 4 تا 6 روز مصرف یک بار در روز با ارتوگلیفلوزین حاصل می شود. ارتوگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد تا 10-40٪ در پلاسما تجمع می یابد. جذب SEGLUROMET اثرات یک وعده غذایی پرچرب بر روی فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین و متفورمین زمانی که به عنوان قرص SEGLUROMET تجویز می شود با آنچه برای هر قرص گزارش شده است قابل مقایسه است. غذا تأثیر معنی‌داری بر AUC inf ارتوگلیفلوزین و متفورمین نداشت، اما میانگین ارتوگلیفلوزین C max را تقریباً 41٪ و متفورمین C max را تقریباً 29٪ در مقایسه با شرایط ناشتا کاهش داد. ارتوگلیفلوزین پس از تجویز خوراکی 5 میلی گرم و 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی ارتوگلیفلوزین 1 ساعت پس از مصرف (متوسط ​​T max) در شرایط ناشتا رخ می دهد. پلاسما C max و AUC ارتوگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز به دنبال دوزهای منفرد از 0.5 میلی گرم (0.1 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 300 میلی گرم (20 برابر بالاترین دوز توصیه شده) و پس از دوزهای متعدد از 1 میلی گرم (0.2 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 100 میلی گرم (67 دوز) افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق ارتوگلیفلوزین پس از تجویز 15 میلی گرم تقریباً 100 درصد است. اثر تجویز غذای ارتوگلیفلوزین با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری، ارتوگلیفلوزین C max را 29 درصد کاهش می دهد و T max را 1 ساعت طولانی می کند، اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط نیست و ارتوگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، ارتوگلیفلوزین بدون توجه به وعده‌های غذایی تجویز شد. متفورمین هیدروکلراید فراهمی زیستی مطلق قرص 500 میلی گرمی متفورمین HCl که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 60-50 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم (تقریباً 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه)، نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوزها وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای جایگزینی است. غذا میزان جذب متفورمین را کاهش می‌دهد و کمی آن را به تأخیر می‌اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح کمتر در زیر منحنی غلظت پلاسما در برابر زمان (AUC) و 35 دقیقه طولانی‌تر شدن زمان تا حداکثر غلظت پلاسما (T max) در مقایسه با یک قرص یک میلی گرم در پلاسما (T max) پس از تجویز یک قرص به 0 مگ نشان داده شده است. را همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع Ertugliflozin میانگین حجم توزیع حالت پایدار ارتوگلیفلوزین به دنبال دوز داخل وریدی 85.5 لیتر است. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما 93.6٪ است و مستقل از غلظت ertugliflozin در پلاسما است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. نسبت غلظت خون به پلاسما ارتوگلیفلوزین 0.66 است. متفورمین حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر بود. متفورمین بر خلاف سولفونیل اوره ها که بیش از 90 درصد پروتئین ها متصل می شوند، به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. در دوزهای بالینی معمول و برنامه های دوز قرص متفورمین هیدروکلراید، غلظت پلاسمایی متفورمین در طی 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر است. در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین، حداکثر سطوح پلاسمایی متفورمین حتی در دوزهای حداکثر از 5 میکروگرم در میلی‌لیتر تجاوز نکرد. متابولیسم حذف ارتوگلیفلوزین متابولیسم مکانیسم اولیه پاکسازی ارتوگلیفلوزین است. مسیر متابولیک اصلی ارتوگلیفلوزین، O-glucuronidation با واسطه UGT1A9 و UGT2B7 به دو گلوکورونید است که از نظر دارویی در غلظت های مرتبط بالینی غیر فعال هستند. متابولیسم (اکسیداتیو) ارتوگلیفلوزین با واسطه CYP حداقل (12%) است. متفورمین مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. دفع ارتوگلیفلوزین میانگین کلیرانس پلاسمایی سیستمیک بدنبال دوز 100 میکروگرم داخل وریدی 2/11 لیتر در ساعت بود. میانگین نیمه عمر حذف در بیماران دیابتی نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 16.6 ساعت برآورد شد. پس از تجویز محلول خوراکی [14C]-ertugliflozin به افراد سالم، تقریباً 40.9٪ و 50.2٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو به ترتیب در مدفوع و ادرار حذف شد. تنها 1.5٪ از دوز تجویز شده به صورت ارتوگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار و 33.8٪ به صورت ارتوگلیفلوزین تغییر نیافته در مدفوع دفع می شود که احتمالاً به دلیل دفع صفراوی متابولیت های گلوکورونید و هیدرولیز بعدی به والدین است. متفورمین کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی SEGLUROMET مطالعاتی که فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین و متفورمین را پس از تجویز SEGLUROMET در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص می کند، انجام نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ارتوگلیفلوزین در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می‌شود)، پس از تجویز تک دوز 15 میلی‌گرم ارتوگلیفلوزین، میانگین افزایش AUC ارتوگلیفلوزین به ترتیب 1.6، 1.6، 1.7، ملایم، و 1.6 برابر بود. و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید در مقایسه با افراد مبتلا به عملکرد طبیعی کلیه این افزایش در AUC ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. با افزایش شدت نارسایی کلیوی، دفع گلوکز ادرار 24 ساعته کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بی‌تأثیر بود. متفورمین در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Ertugliflozin اختلال کبدی متوسط ​​(براساس طبقه بندی Child-Pugh) منجر به افزایش مواجهه با ertugliflozin نشد. AUC ارتوگلیفلوزین تقریباً 13% و Cmax تقریباً 21% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. این کاهش مواجهه با ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C (شدید) Child-Pugh وجود ندارد. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی تحت تأثیر قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. متفورمین هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اثرات سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد Ertugliflozin بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین ندارند. متفورمین داده های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه عمر طولانی می شود و Cmax افزایش می یابد. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان (n=51) و اسپانیایی تبارها (n=24) قابل مقایسه بود. مطالعات تداخل دارویی SEGLUROMET مصرف همزمان تک دوز ارتوگلیفلوزین (15 میلی گرم) و متفورمین (1000 میلی گرم) به طور معنی داری فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین یا متفورمین را در افراد سالم تغییر نداد. مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با SEGLUROMET انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با ارتوگلیفلوزین و متفورمین، اجزای منفرد SEGLUROMET انجام شده است. ارتوگلیفلوزین ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی در مطالعات آزمایشگاهی، ارتوگلیفلوزین و گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین ایزوآنزیم‌های CYP450 (CYPs) 1A2، 2C9، 2C19، 2C8، 2B6، 2P3Aduce، و یا CYP45 را مهار نکردند. 2B6 یا 3A4. Ertugliflozin یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A در شرایط آزمایشگاهی نبود. ارتوگلیفلوزین UGT1A6، 1A9، یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد و یک مهارکننده ضعیف (IC 50 > 39 میکرومولار) UGT1A1 و 1A4 بود. گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9 یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. به طور کلی، ارتوگلیفلوزین بعید است بر فارماکوکینتیک داروهای حذف شده توسط این آنزیم ها تأثیر بگذارد. ارتوگلیفلوزین سوبسترای ناقلین P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است و سوبسترای ناقلین آنیون آلی (OAT1، OAT3)، ناقلین کاتیون آلی (OCT1، OCT2)، یا پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B) نیست. ارتوگلیفلوزین یا گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین به طور معنی‌داری ناقل‌های P-gp، OCT2، OAT1، یا OAT3 یا پلی پپتیدهای انتقال OATP1B1 و OATP1B3 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کنند. به طور کلی، بعید است که ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهایی که به طور همزمان مصرف می شوند و سوبستراهای این ناقلان هستند، تأثیر بگذارد. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی هیچ تنظیم دوز SEGLUROMET در صورت مصرف همزمان با محصولات دارویی که معمولاً تجویز می شوند توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین در افراد سالم مشابه بود (شکل 1 را ببینید). مصرف همزمان ارتوگلیفلوزین با دوزهای متعدد 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز (یک القاء کننده آنزیم های UGT و CYP) منجر به کاهش میانگین AUC و C max به ترتیب 39% و 15% در ارتوگلیفلوزین نسبت به ارتوگلیفلوزین تجویز شده به تنهایی شد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. ارتوگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین نداشت که همزمان در افراد سالم مصرف شود (شکل 2 را ببینید). مدل‌سازی PK (PBPK) مبتنی بر فیزیولوژیک نشان می‌دهد که تجویز همزمان مفنامیک اسید (مهارکننده UGT) ممکن است AUC و C max ارتوگلیفلوزین را به ترتیب 1.51 و 1.19 برابر افزایش دهد. این تغییرات پیش‌بینی‌شده در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شوند. شکل 1: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین شکل 2: اثرات ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک سایر داروها شکل 1 شکل 2 متفورمین هیدروکلراید جدول 4: اثر متفورمین HCl بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان مصرف همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. دوز متفورمین HCl میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون متفورمین) بدون اثر = 1.00 AUC AUC به عنوان AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم سایمتیدین 0.95 AUC 0-24 ساعت.

1.01 قرص گلیبوراید 5 میلی گرم 500 میلی گرم متفورمین HCl با رهش طولانی مدت 500 میلی گرم. Glyburide 0.78 نسبت میانگین های حسابی، p مقدار اختلاف <0.05.

0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.10 1.08 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم پروپرانولول 1.01 0.94 0.94 میلی گرم Ibuprofen 8504 mg معنی حسابی

1.01 جدول 5: تأثیر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک با متفورمین HCl دوز داروی همزمان تجویز شده همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. دوز متفورمین HCl میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC به عنوان AUC 0-∞ گزارش می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. C max برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: قرص گلیبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی 500 میلی گرم. متفورمین 0.98 نسبت میانگین های حسابی.

0.99 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.90 0.94 0.94 ایبوپروفن 850 میلی گرم متفورم 400 میلی گرم داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. توپیرامات 100 میلی گرم حالت پایدار 100 میلی گرم توپیرامات هر 12 ساعت + متفورمین 500 میلی گرم هر 12 ساعت AUC = AUC 0-12 ساعت. 500 میلی گرم متفورمین 1.25 1.17

General Introduction Ertugliflozin The pharmacokinetics of ertugliflozin are similar in healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus. The steady state mean plasma AUC and C max were 398 ng∙hr/mL and 81.3 ng/mL, respectively, with 5 mg ertugliflozin once-daily treatment, and 1,193 ng∙hr/mL and 268 ng/mL, respectively, with 15 mg ertugliflozin once-daily treatment. Steady-state is reached after 4 to 6 days of once-daily dosing with ertugliflozin. Ertugliflozin does not exhibit time-dependent pharmacokinetics and accumulates in plasma up to 10-40% following multiple dosing. Absorption SEGLUROMET The effects of a high-fat meal on the pharmacokinetics of ertugliflozin and metformin when administered as SEGLUROMET tablets are comparable to those reported for the individual tablets. Food had no meaningful effect on AUC inf of ertugliflozin and metformin, but reduced mean ertugliflozin C max by approximately 41% and metformin C max by approximately 29% compared to the fasted condition. Ertugliflozin Following single-dose oral administration of 5 mg and 15 mg of ertugliflozin, peak plasma concentrations of ertugliflozin occur at 1 hour postdose (median T max ) under fasted conditions. Plasma C max and AUC of ertugliflozin increase in a dose-proportional manner following single doses from 0.5 mg (0.1 times the lowest recommended dose) to 300 mg (20 times the highest recommended dose) and following multiple doses from 1 mg (0.2 times the lowest recommended dose) to 100 mg (6.7 times the highest recommended dose). The absolute oral bioavailability of ertugliflozin following administration of a 15 mg dose is approximately 100%. Effect of Food Administration of ertugliflozin with a high-fat and high-calorie meal decreases ertugliflozin C max by 29% and prolongs T max by 1 hour, but does not alter AUC as compared with the fasted state. The observed effect of food on ertugliflozin pharmacokinetics is not considered clinically relevant, and ertugliflozin may be administered with or without food. In Phase 3 clinical trials, ertugliflozin was administered without regard to meals. Metformin hydrochloride The absolute bioavailability of a metformin HCl 500-mg tablet given under fasting conditions is approximately 50-60%. Studies using single oral doses of metformin hydrochloride tablets 500 mg to 1,500 mg, and 850 mg to 2,550 mg (approximately 1.3 times the maximum recommended daily dosage), indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alternation in elimination. Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin, as shown by approximately a 40% lower mean peak plasma concentration (C max ), a 25% lower area under the plasma concentration versus time curve (AUC), and a 35-minute prolongation of time to peak plasma concentration (T max ) following administration of a single 850-mg tablet of metformin with food, compared to the same tablet strength administered fasting. The clinical relevance of these decreases is unknown. Distribution Ertugliflozin The mean steady-state volume of distribution of ertugliflozin following an intravenous dose is 85.5 L. Plasma protein binding of ertugliflozin is 93.6% and is independent of ertugliflozin plasma concentrations. Plasma protein binding is not meaningfully altered in patients with renal or hepatic impairment. The blood-to-plasma concentration ratio of ertugliflozin is 0.66. Metformin The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of metformin hydrochloride tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins, in contrast to sulfonylureas, which are more than 90% protein bound. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. At usual clinical doses and dosing schedules of metformin hydrochloride tablets, steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours and are generally <1 mcg/mL. During controlled clinical trials of metformin, maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL, even at maximum doses. Elimination Metabolism Ertugliflozin Metabolism is the primary clearance mechanism for ertugliflozin. The major metabolic pathway for ertugliflozin is UGT1A9 and UGT2B7-mediated O-glucuronidation to two glucuronides that are pharmacologically inactive at clinically relevant concentrations. CYP-mediated (oxidative) metabolism of ertugliflozin is minimal (12%). Metformin Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Ertugliflozin The mean systemic plasma clearance following an intravenous 100 µg dose was 11.2 L/hr. The mean elimination half-life in type 2 diabetic patients with normal renal function was estimated to be 16.6 hours based on the population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-ertugliflozin solution to healthy subjects, approximately 40.9% and 50.2% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces and urine, respectively. Only 1.5% of the administered dose was excreted as unchanged ertugliflozin in urine and 33.8% as unchanged ertugliflozin in feces, which is likely due to biliary excretion of glucuronide metabolites and subsequent hydrolysis to parent. Metformin Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations Patients with Renal Impairment SEGLUROMET Studies characterizing the pharmacokinetics of ertugliflozin and metformin after administration of SEGLUROMET in renally impaired patients have not been performed [see Dosage and Administration (2.2) ]. Ertugliflozin In a clinical pharmacology study in patients with type 2 diabetes mellitus and mild, moderate, or severe renal impairment (as determined by eGFR), following a single-dose administration of 15 mg ertugliflozin, the mean increases in AUC of ertugliflozin were 1.6-, 1.7-, and 1.6-fold, respectively, for mild, moderate, and severe renally-impaired patients compared to subjects with normal renal function. These increases in ertugliflozin AUC are not considered clinically meaningful. The 24-hour urinary glucose excretion declined with increasing severity of renal impairment [see Warnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations (8.6) ] . The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with renal impairment. Metformin In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Patients with Hepatic Impairment Ertugliflozin Moderate hepatic impairment (based on the Child-Pugh classification) did not result in an increase in exposure of ertugliflozin. The AUC of ertugliflozin decreased by approximately 13%, and C max decreased by approximately 21% compared to subjects with normal hepatic function. This decrease in ertugliflozin exposure is not considered clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Metformin No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Effects of Age, Body Weight, Gender, and Race Ertugliflozin Based on a population pharmacokinetic analysis, age, body weight, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of ertugliflozin. Metformin Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks (n=51), and Hispanics (n=24). Drug Interaction Studies SEGLUROMET Coadministration of single dose of ertugliflozin (15 mg) and metformin (1,000 mg) did not meaningfully alter the pharmacokinetics of either ertugliflozin or metformin in healthy subjects. Pharmacokinetic drug interaction studies with SEGLUROMET have not been performed; however, such studies have been conducted with ertugliflozin and metformin, the individual components of SEGLUROMET. Ertugliflozin In Vitro Assessment of Drug Interactions In in vitro studies, ertugliflozin and ertugliflozin glucuronides did not inhibit CYP450 isoenzymes (CYPs) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6, or 3A4, and did not induce CYPs 1A2, 2B6, or 3A4. Ertugliflozin was not a time-dependent inhibitor of CYP3A in vitro . Ertugliflozin did not inhibit UGT1A6, 1A9, or 2B7 in vitro and was a weak inhibitor (IC 50 >39 µM) of UGT1A1 and 1A4. Ertugliflozin glucuronides did not inhibit UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, or 2B7 in vitro . Overall, ertugliflozin is unlikely to affect the pharmacokinetics of drugs eliminated by these enzymes. Ertugliflozin is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters and is not a substrate of organic anion transporters (OAT1, OAT3), organic cation transporters (OCT1, OCT2), or organic anion transporting polypeptides (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin or ertugliflozin glucuronides do not meaningfully inhibit P-gp, OCT2, OAT1, or OAT3 transporters, or transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3, at clinically relevant concentrations. Overall, ertugliflozin is unlikely to affect the pharmacokinetics of concurrently administered medications that are substrates of these transporters. In Vivo Assessment of Drug Interactions No dose adjustment of SEGLUROMET is recommended when coadministered with commonly prescribed medicinal products. Ertugliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin, glimepiride, sitagliptin, and simvastatin in healthy subjects (see Figure 1 ). Coadministration of ertugliflozin with multiple doses of 600 mg once-daily rifampin (an inducer of UGT and CYP enzymes) resulted in approximately 39% and 15% mean reductions in ertugliflozin AUC and C max , respectively, relative to ertugliflozin administered alone. These changes in exposure are not considered clinically relevant. Ertugliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, sitagliptin, and simvastatin when coadministered in healthy subjects (see Figure 2 ). Physiologically-based PK (PBPK) modeling suggests that coadministration of mefenamic acid (UGT inhibitor) may increase the AUC and C max of ertugliflozin by 1.51- and 1.19-fold, respectively. These predicted changes in exposure are not considered clinically relevant. Figure 1: Effects of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Ertugliflozin Figure 2: Effects of Ertugliflozin on the Pharmacokinetics of Other Drugs Figure 1 Figure 2 Metformin hydrochloride Table 4: Effect of Metformin HCl on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug All doses administered as single dose unless otherwise specified. Dose of Metformin HCl Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No Effect = 1.00 AUC AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. C max No dosing adjustments required for the following: Cimetidine 400 mg 850 mg Cimetidine 0.95 AUC 0-24hr .

1.01 Glyburide 5 mg 500 mg Metformin HCl extended-release tablets 500 mg. Glyburide 0.78 Ratio of arithmetic means, p value of difference <0.05.

0.63 Furosemide 40 mg 850 mg Furosemide 0.87 0.69 Nifedipine 10 mg 850 mg Nifedipine 1.10 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg Propranolol 1.01 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg Ibuprofen 0.97 Ratio of arithmetic means.

1.01 Table 5: Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Metformin HCl Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug All doses administered as single dose unless otherwise specified. Dose of Metformin HCl Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 500 mg Metformin hydrochloride extended-release tablets 500 mg. Metformin 0.98 Ratio of arithmetic means.

0.99 Furosemide 40 mg 850 mg Metformin 1.09 1.22 Nifedipine 10 mg 850 mg Metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg Metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg Metformin 1.05 1.07 Drugs that are eliminated by renal tubular secretion may increase the accumulation of metformin [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) ]. Cimetidine 400 mg 850 mg Metformin 1.40 1.61 Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) ]. Topiramate 100 mg Steady-state 100 mg topiramate every 12 hr + metformin 500 mg every 12 hr AUC = AUC 0-12hr . 500 mg Metformin 1.25 1.17