ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون توجه به سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف STEGLUJAN را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. (5.1) پانکراتیت: گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد در بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف می‌کنند، از جمله پانکراتیت خونریزی‌دهنده یا نکروزان کشنده و غیرکشنده گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، فوراً مصرف را قطع کنید. (5.2) قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید. (5.3) نارسایی حاد کلیه: گزارش‌های پس از فروش در مورد نارسایی حاد کلیه در بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف می‌کنند، وجود دارد که گاهی اوقات نیاز به دیالیز دارند. نظارت بر عملکرد کلیه (5.4) کاهش حجم: ممکن است منجر به آسیب حاد کلیه شود. قبل از شروع، وضعیت حجم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، یا بیماران مسن فشار خون سیستولیک پایین یا بیمارانی که دیورتیک مصرف می کنند، ارزیابی و اصلاح کنید. در طول درمان علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.5) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز، سریعاً درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت مشکوک، STEGLUJAN را قطع کنید و فوراً مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.6) نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و مزایا را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.7) هیپوگلیسمی: دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را در صورت استفاده ترکیبی کاهش دهید. (5.8) حساسیت مفرط: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های آلرژیک و حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه‌بردار از جمله سندرم استیونز جانسون وجود دارد. در چنین مواردی، فوراً مصرف را قطع کنید، علل بالقوه دیگر را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید و درمان جایگزین دیابت را آغاز کنید. (5.9) آرترالژی شدید و ناتوان کننده: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم آن را قطع کنید. (5.10) پمفیگوئید: گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد پمفیگوئید تاولی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان در بیمارانی که مهارکننده‌های DPP-4 مصرف می‌کنند، وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، مصرف را قطع کنید. (5.11)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، STEGLUJAN به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. این خطر ممکن است با دوزهای بالاتر بیشتر باشد. STEGLUJAN برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2 وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 4 روز پس از قطع مصرف STEGLUJAN ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. اگر مشکوک به کتواسیدوز است، STEGLUJAN را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد STEGLUJAN، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از مصرف STEGLUJAN خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی را از سر گرفته است، STEGLUJAN را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران دستور دهید که مصرف STEGLUJAN را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 پانکراتیت گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی‌دهنده یا نکروزان کشنده و غیرکشنده، در بیمارانی که سیتاگلیپتین، یکی از اجزای STEGLUJAN مصرف می‌کنند، پس از فروش گزارش شده است. پس از شروع STEGLUJAN، بیماران باید به دقت از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، STEGLUJAN باید فوراً قطع شود و درمان مناسب باید آغاز شود. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از STEGLUJAN در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 آمپوتاسیون اندام تحتانی در یک مطالعه طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی تثبیت شده، وقوع قطع عضو غیر ضربه ای اندام تحتانی با نرخ رویداد 4.7، 5.7 و 6.0 رویداد در هر 1000 بیمار-flozintuglier، flozintuglier و placebo,5. بازوهای درمانی 15 میلی گرم، به ترتیب [به موارد جانبی مراجعه کنید واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) ] . آمپوتاسیون انگشت پا و پا بیشترین فراوانی را داشت (81 نفر از 109 بیمار با قطع اندام تحتانی). برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند که برخی هر دو اندام تحتانی را درگیر می‌کردند. عفونت‌های اندام تحتانی، قانقاریا و زخم پای دیابتی شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. بیماران مبتلا به قطع عضو بیشتر مرد بودند، A1C بالاتری داشتند (درصد) در ابتدا، سابقه بیماری شریانی محیطی، قطع عضو یا عمل جراحی مجدد عروق محیطی، پای دیابتی و مصرف دیورتیک یا انسولین داشتند. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیماران دریافت کننده STEGLUJAN را از نظر علائم و نشانه های عفونت (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم ها یا زخم های اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.4 نارسایی حاد کلیوی گزارش های پس از بازاریابی با سیتاگلیپتین در مورد بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه، که گاهی اوقات نیاز به دیالیز دارد، گزارش شده است. زیرمجموعه ای از این گزارش ها شامل بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بود که برای برخی از آنها دوزهای نامناسب سیتاگلیپتین تجویز شد. بازگشت به سطح اولیه نارسایی کلیه با درمان حمایتی و قطع عوامل بالقوه ایجاد کننده مشاهده شده است. اگر علت دیگری به احتمال زیاد باعث تشدید بدتر شدن حاد عملکرد کلیه شده باشد، می توان با احتیاط شروع مجدد STEGLUJAN را در نظر گرفت. سیتاگلیپتین در مطالعات پیش بالینی در دوزهای مرتبط بالینی یا در کارآزمایی‌های بالینی، نفروتوکسیک نبوده است.

5.5 کاهش حجم STEGLUJAN می تواند باعث انقباض حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله STEGLUJAN دریافت می‌کنند، گزارش شده است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]، بیماران مسن، بیماران با فشار خون سیستولیک پایین، یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع STEGLUJAN در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع STEGLUJAN، این وضعیت را اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم و عملکرد کلیه را بررسی کنید.

5.6 عفونت های ادراری تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی تناسلی STEGLUJAN دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) از جمله افزایش عفونت های دستگاه تناسلی و عفونت های دستگاه تناسلی مراجعه کنید. و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1) ]. عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله فوری جراحی دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2 دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران با سابقه عفونت های دستگاه تناسلی در هنگام استفاده از STEGLUJAN بیشتر احتمال دارد به عفونت های دستگاه تناسلی مبتلا شوند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک شدن، STEGLUJAN را قطع کرده و به سرعت مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.7 نارسایی قلبی ارتباط بین درمان با مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس مهارکننده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای STEGLUJAN را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند بیمارانی که سابقه نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع STEGLUJAN را در نظر بگیرید.

5.8 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره) باعث هیپوگلیسمی می شوند. ارتوگلیفلوزین، ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت استفاده همراه با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز انسولین یا سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) کاهش یابد. بیمارانی که همزمان از این داروها استفاده می کنند را از این خطر آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.9 واکنش‌های حساسیت بیش از حد گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار از جمله سندرم استیونز-جانسون است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با سیتاگلیپتین رخ داد و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، STEGLUJAN را قطع کنید، سایر علل بالقوه این رویداد را ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آنژیوادم همچنین با سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم با یک مهارکننده دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با STEGLUJAN هستند یا خیر.

5.10 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.11 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهار کننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت STEGLUJAN گزارش دهند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف STEGLUJAN باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. (5.4) ] کاهش حجم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی تناسلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] هیپوگلیسمی همراه با مصرف همزمان با هشیاری و احتیاط های احتیاطی (5.8) ] واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شدید و ناتوان کننده آرترالژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] پمفیگوئید تاولی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با ارتوگلیفلوزین (بروز ≥5%): عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنانه. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با سیتاگلیپتین (بروز ≥5%): عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت و سردرد. در مطالعات تکمیلی به سولفونیل اوره و انسولین، هیپوگلیسمی نیز در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین در مقایسه با دارونما بیشتر گزارش شد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین ایمنی تجویز همزمان ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین در 990 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که به مدت 26 هفته تحت درمان قرار گرفتند در سه مطالعه ارزیابی شده است. یک مطالعه فاکتوریل ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم یا 15 میلی گرم در ترکیب با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم یک بار در روز در مقایسه با اجزای جداگانه، یک مطالعه کنترل شده با دارونما ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم یا 15 میلی گرم به عنوان درمان اضافی به سیتاگلیپتین 100 میلی گرم و متفورمین HCl یک بار در روز، و یک مطالعه اولیه درمان با پلاسبو-15 با دارونما 5 یا 15 میلی گرم دارونما. میلی گرم یک بار در روز همراه با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم یک بار در روز [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بروز و نوع عوارض جانبی در این سه مطالعه مشابه عوارض جانبی مشاهده شده با ارتوگلیفلوزین بود که در جدول 1 در زیر شرح داده شده است. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما Ertugliflozin داده‌های جدول 1 از مجموعه‌ای از سه کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مشتق شده‌اند. Ertugliflozin به عنوان تک درمانی در یک کارآزمایی و به عنوان درمان اضافی در دو کارآزمایی استفاده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده مواجهه 1029 بیمار با ارتوگلیفلوزین با میانگین مدت مواجهه تقریباً 25 هفته است. بیماران ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=519)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=510)، یا دارونما (N=515) یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 57 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. پنجاه و سه درصد (53 درصد) از جمعیت مرد و 73 درصد سفیدپوست، 15 درصد آسیایی و 7 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​7.5 سال دیابت داشتند، میانگین HbA1c 8.1٪ و 19.4٪ عوارض میکروواسکولار دیابت را ایجاد کردند. عملکرد کلیوی پایه (میانگین eGFR 88.9 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) در 97 درصد بیماران دارای اختلال نرمال یا خفیف و در 3 درصد بیماران دارای اختلال متوسط ​​بود. جدول 1 عوارض جانبی رایج مرتبط با استفاده از ارتوگلیفلوزین را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر با ارتوگلیفلوزین نسبت به دارونما رخ دادند و در حداقل 2 درصد از بیمارانی که با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم یا ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم درمان شده بودند، رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با ارتوگلیفلوزین سه مطالعه کنترل شده با دارونما شامل یک کارآزمایی تک درمانی و دو کارآزمایی ترکیبی اضافی با متفورمین HCl یا متفورمین HCl و سیتاگلیپتین بود. و بیشتر از دارونما در مطالعات بالینی تلفیقی کنترل شده با دارونما ارتوگلیفلوزین تک درمانی یا درمان ترکیبی تعداد (%) بیماران دارونما N = 515 Ertugliflozin 5 mg N = 519 Ertugliflozin 15 mg N = 510 عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل: کاندیدیاز تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال و ولوواژینیت. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=235)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=252)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=245). 3.0% 9.1% 12.2% عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان شامل: بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت، عفونت تناسلی و عفونت قارچی دستگاه تناسلی. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران مرد در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=280)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=267)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=265). 0.4% 3.7% 4.2% عفونت های دستگاه ادراری شامل: سیستیت، سوزش ادرار، عفونت ادراری استرپتوکوکی، اورتریت، عفونت دستگاه ادراری. 3.9% 4.0% 4.1% سردرد 2.3% 3.5% 2.9% خارش واژن شامل: خارش ولوواژینال و خارش تناسلی است. درصدهای محاسبه شده با تعداد بیماران زن در هر گروه به عنوان مخرج: دارونما (N=235)، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم (N=252)، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم (N=245). 0.4% 2.8% 2.4% افزایش ادرار شامل: پولاکیوری، فوریت دفع ادرار، پلی اوری، افزایش برون ده ادرار و شب ادراری است. 1.0% 2.7% 2.4% نازوفارنژیت 2.3% 2.5% 2.0% کمردرد 2.3% 1.7% 2.5% کاهش وزن 1.0% 1.2% 2.4% تشنگی شامل: تشنگی، خشکی دهان، پلی دیپسی و خشکی گلو می باشد. 0.6% 2.7% 1.4% کاهش حجم ارتوگلیفلوزین باعث دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به انقباض حجم داخل عروقی و عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی، عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم (مانند کم آبی، سرگیجه وضعیتی، پیش سنکوپ، سنکوپ، افت فشار خون و افت فشار خون ارتواستاتیک) در 0٪، 4.4٪ و 1.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، ertugliflozin 15 mgly، 5 mg و 5 mg گزارش شد. ارتوگلیفلوزین همچنین ممکن است خطر افت فشار خون را در سایر بیماران در معرض خطر انقباض حجم افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی بروز هیپوگلیسمی بر اساس مطالعه در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: بروز رویدادهای کلی هیپوگلیسمی کلی: گلوکز پلاسما یا مویرگی کمتر یا مساوی 70 میلی گرم در دسی لیتر. و حوادث شدید هیپوگلیسمی: نیاز به کمک داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا بدون توجه به قند خون، تشنج را تجربه کرد. هیپوگلیسمی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مطالعه فاکتوریل با سیتاگلیپتین به عنوان درمان ترکیبی مکمل با متفورمین HCl (26 هفته) ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم + سیتاگلیپتین (N = 243) (N = 243) Ertugliptin = 24 mg 15 (%)] 13 (5.3) 22 (9.0) شدید [N (%)] 0 (0.0) 1 (0.4) درمان ترکیبی اضافی با متفورمین HCl و سیتاگلیپتین (26 هفته) دارونما (N = 153) Ertugliflozin 5 mg (N = 156) Ertugliflozin 15 mg (N = 153) به طور کلی [N (٪)] 5 (3.3) 7 (4.5) 3 (2.0) شدید [N (٪ (٪)) 1 (0.7) 1 (0.7) درمان با سیتاگلیپتین (26 هفته) دارونما (N = 97) ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم + سیتاگلیپتین (N = 98) ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم + سیتاگلیپتین (N = 96) به طور کلی [N (%)] 1 (1.0) 6 (6.1) 3 (3.1) (0.1٪) Seve 0 (0.0) 2 (2.1) آمپوتاسیون اندام تحتانی در یک مطالعه طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت، وقوع قطع عضو غیرتروماتیک اندام تحتانی با نرخ رویداد 7،6 و 4.7 گزارش شد. 1000 سال بیمار در دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم به ترتیب بازوهای درمانی در هفت کارآزمایی بالینی ارتوگلیفلوزین، قطع عضو بدون ضربه اندام تحتانی در 1 بیمار (0.1%) در گروه مقایسه کننده، 3 بیمار (0.2%) در گروه ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و 8 بیمار (0.5%) در گروه 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین گزارش شد. عفونت‌های قارچی تناسلی در مجموعه سه کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما، بروز عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی زنان (مانند کاندیدیازیس تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی، عفونت واژن، ولوویت، کاندیدیاز ولوواژینال، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال، عفونت قارچی ولوواژینال، 29 درصد، عفونت قارچی ولووواژینال رخ می‌دهد. از زنان تحت درمان با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم، به ترتیب (جدول 1 را ببینید). در زنان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0% و 0.6% از بیماران تحت درمان با دارونما و ارتوگلیفلوزین رخ داد. در همین مجموعه، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردانه (مانند بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت، عفونت تناسلی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی) در 0.4٪، 3.7٪ و 4.2٪ از مردان تحت درمان با دارونما، ertugliflozin 5 mg، ertugliflozin (به ترتیب 15 mg) رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان بیشتر در مردان ختنه نشده رخ می دهد. در مردان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0٪ و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و ارتوگلیفلوزین رخ داد. فیموز در 8 بیمار از 1729 (0.5٪) مرد تحت درمان با ارتوگلیفلوزین گزارش شد که از این تعداد، 4 مورد نیاز به ختنه داشتند. عفونت های دستگاه ادراری در VERTIS CV، عفونت های دستگاه ادراری (مانند عفونت ادراری، سیستیت، دیزوری) به ترتیب در 10.2٪، 12.2٪ و 12.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، ertugliflozin 5 mg و ertugliflozin 15 mg رخ داده است. بروز عفونت‌های جدی دستگاه ادراری با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی‌گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی‌گرم به ترتیب 0.8، 0.9 و 0.4 درصد بود. سیتاگلیپتین عوارض جانبی اضافی زیر در مطالعات بالینی با سیتاگلیپتین گزارش شده است: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، درد شکم، تهوع، اسهال. علاوه بر این، در یک مطالعه سیتاگلیپتین به عنوان درمان ترکیبی اضافی با متفورمین HCl و روزیگلیتازون، ادم محیطی با بروز بالاتر از دارونما مشخص شد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو مطالعه تک درمانی، مطالعه مکمل متفورمین HCl، و مطالعه مکمل پیوگلیتازون، بروز کلی عوارض جانبی هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم و 0.9 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در مطالعات تکمیلی به سولفونیل اوره و انسولین، هیپوگلیسمی نیز در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین در مقایسه با دارونما بیشتر گزارش شد. در مطالعه الحاقی به گلیمپراید (+/- متفورمین HCl)، بروز کلی هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم 12.2 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 1.8 درصد بود. در مطالعه الحاقی به انسولین (+/- متفورمین HCl)، بروز کلی هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم 15.5 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 7.8 درصد بود. در تمام مطالعات، عوارض جانبی هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش‌های هیپوگلیسمی علامت‌دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز خون مورد نیاز نبود، اگرچه بیشتر (74٪) گزارش های هیپوگلیسمی با اندازه گیری قند خون ≤70 میلی گرم در دسی لیتر همراه بود. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 19 کارآزمایی بالینی دوسوکور که شامل داده‌های مربوط به 10246 بیمار بود که به‌صورت تصادفی برای دریافت سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز (N=5429) یا کنترل متناظر (فعال یا دارونما) (N=4817) انتخاب شده بودند، بروز رویدادهای پانکراتیت حاد غیر قضاوت‌شده (4 بیمار در هر 10 مورد پانکراتیت حاد در هر 10 بیمار) بود. در 4708 سال بیمار برای سیتاگلیپتین و 4 بیمار با یک رویداد در 3942 بیمار-سال برای کنترل). آزمایشات آزمایشگاهی ارتوگلیفلوزین تغییرات در کراتینین سرم و eGFR شروع ارتوگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR در عرض چند هفته پس از شروع درمان می شود و سپس این تغییرات تثبیت می شود. در مطالعه ای روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، تغییرات میانگین بزرگتری مشاهده شد. در یک کارآزمایی طولانی مدت پیامدهای قلبی عروقی، افزایش اولیه کراتینین سرم و کاهش eGFR طی چند هفته پس از شروع درمان مشاهده شد (در هفته ششم eGFR تغییرات 2.7-، 3.8- و 0.4- میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع در ertugliflozin 5 mg، 5 mg به ترتیب در بازوها). کاهش اولیه با بهبودی به سمت سطح پایه تا هفته 52 دنبال شد (تغییر eGFR از پایه - 0.4، - 1.1 و - 0.2 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در گروه ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم، ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم و دارونما). تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات اولیه عملکرد کلیه که با ارتوگلیفلوزین مشاهده می شود نقش داشته باشد زیرا پس از قطع درمان معکوس می شوند. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، افزایش وابسته به دوز در LDL-C در بیماران تحت درمان با ارتوگلیفلوزین مشاهده شد. میانگین درصد تغییرات از پایه تا هفته 26 در LDL-C نسبت به دارونما به ترتیب 2.6% و 5.4% با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم بود. دامنه میانگین LDL-C پایه 96.6 تا 97.7 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش هموگلوبین در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه تا هفته 26 در هموگلوبین 0.21- گرم در دسی لیتر (1.4-٪) با دارونما، 0.46 گرم در دسی لیتر (3.5٪) با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و 0.4 g/dL 5 میلی گرم و 0.4 گرم در دسی لیتر بود. میلی گرم دامنه میانگین هموگلوبین پایه بین 13.90 تا 14.00 گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در پایان درمان، 0.0٪، 0.2٪ و 0.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم به ترتیب، افزایش هموگلوبین بیش از 2 گرم در دسی لیتر و بالاتر از حد طبیعی داشتند. افزایش فسفات سرم در مجموعه سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از سطح پایه در فسفات سرم 0.04 میلی گرم در دسی لیتر (1.9٪) با دارونما، 0.21 میلی گرم در دسی لیتر (6.8٪) با ertugliflozin 5 mg، و 0.26 میلی گرم در دسی لیتر با ertugliflozin 5 mg، و 0.26 میلی گرم در دسی لیتر بود. محدوده میانگین فسفات سرم پایه 3.53 تا 3.54 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از ابتدا در هفته 26 در فسفات سرم 0.01- میلی گرم در دسی لیتر (0.8٪) با دارونما، 0.29 میلی گرم در دسی لیتر (9.7٪) با ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و 0.24 میلی گرم در دسی لیتر با 5 میلی گرم ارتوگلیفلوزین و 0.24 میلی گرم در دسی لیتر بود. سیتاگلیپتین در مطالعات بالینی، بروز عوارض جانبی آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. افزایش اندکی در تعداد گلبول های سفید خون (WBC) به دلیل افزایش نوتروفیل ها مشاهده شد. این افزایش در WBC (تقریباً 200 سلول در میکرولیتر در مقابل. دارونما، در چهار مطالعه بالینی تلفیقی کنترل شده با دارونما، با میانگین تعداد WBC پایه تقریباً 6600 سلول در میکرولیتر) از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. در یک مطالعه 12 هفته ای بر روی 91 بیمار مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی، 37 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​به طور تصادفی به سیتاگلیپتین 50 میلی گرم روزانه و 14 بیمار با همان شدت نارسایی کلیوی به طور تصادفی به دارونما تقسیم شدند. میانگین (SE) افزایش کراتینین سرم در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین [0.12 mg/dL (0.04)] و در بیماران تحت درمان با دارونما [0.07 mg/dL (0.07)] مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش کراتینین سرم نسبت به دارونما مشخص نیست.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طی استفاده پس از تایید ارتوگلیفلوزین یا سیتاگلیپتین، هر دو جزء STEGLUJAN، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ارتوگلیفلوزین: فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات پوستی سیتاگلیپتین اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: واکنش های حساسیتی شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، بیماری های پوستی بولوئید، پوستی بولوئید. بررسی های سندرم استیونز-جانسون و خارش: افزایش آنزیم های کبدی اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد شامل پانکراتیت خونریزی دهنده و نکروزان کشنده و غیر کشنده، یبوست، استفراغ، زخم دهان و استوماتیت اختلالات کلیوی و ادراری: بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه (گاهی اوقات نیاز به دیالیز)، و نفریت توبولو بینابینی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی شدید و ناتوان کننده، میالژی، درد در اندام ها، درد پشت و رابدومیولیز اختلالات سیستم عصبی:

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین به خصوص در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. ( 8.1 ) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی. ( 8.5 ) نارسایی کلیه: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی و عملکرد کلیه. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، از ertugliflozin، STEGLUJAN در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین در دوران بارداری برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تغییرات نامطلوب کلیوی در موش‌ها مشاهده شد که ارتوگلیفلوزین در طول یک دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد. دوزهای تقریباً 13 برابر حداکثر دوز بالینی باعث اتساع لگن و توبول کلیه و معدنی شدن کلیه شد که کاملاً برگشت پذیر نبود. هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در موش‌ها یا خرگوش‌ها در مواجهه با ارتوگلیفلوزین تقریباً 300 برابر بیشتر از حداکثر دوز بالینی 15 میلی‌گرم در روز در هنگام تجویز در طول اندام‌زایی وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). در موش‌ها و خرگوش‌ها، دوزهای سیتاگلیپتین به ترتیب 250 و 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 30 و 20 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) تأثیر منفی بر پیامدهای رشد هر دو گونه نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی ارتوگلیفلوزین هنگامی که ارتوگلیفلوزین به صورت خوراکی در موش های صحرایی جوان از PND 21 تا PND 90 تجویز شد، افزایش وزن کلیه، اتساع توبول کلیه و لگن کلیه و معدنی شدن کلیه در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم بر کیلوگرم (13 برابر قرار گرفتن در معرض AUC) رخ داد. این اثرات با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌های صحرایی که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد و در طی یک دوره بهبودی 1 ماهه به طور کامل معکوس نشد. در مطالعات رشد جنینی و جنینی، ارتوگلیفلوزین (50، 100 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش‌ها در روزهای حاملگی 6 تا 17 و در خرگوش‌ها در روزهای بارداری 7 تا 19 تجویز شد. قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز بالینی 15 میلی گرم در روز، بر اساس AUC. دوز سمی برای مادر (250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها (707 برابر دوز بالینی) با کاهش زنده‌مانی جنین، و بروز بالاتر ناهنجاری احشایی (نقص سپتوم بطنی غشایی) همراه بود. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، ارتوگلیفلوزین از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی (از شیر گرفتن) به دام‌ها تزریق شد. کاهش رشد پس از زایمان (افزایش وزن) در دوزهای مادر ≥100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیشتر یا مساوی 331 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز بالینی 15 میلی گرم در روز، بر اساس AUC) مشاهده شد. سیتاگلیپتین سیتاگلیپتین تجویز شده به موش‌های ماده باردار و خرگوش‌ها از روز 6 تا 20 بارداری (ارگان‌زایی) تأثیر نامطلوبی بر پیامدهای رشدی در دوزهای خوراکی تا 250 میلی‌گرم/کیلوگرم (موش‌ها) و 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم (خرگوش) یا تقریباً 30 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (در حدود 30 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) بر پیامدهای رشدی نداشت. میلی گرم در روز بر اساس مقایسه AUC. دوزهای بالاتر باعث افزایش بروز ناهنجاری های دنده در فرزندان به میزان 1000 میلی گرم بر کیلوگرم یا تقریباً 100 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. سیتاگلیپتین تجویز شده به موش های ماده از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی باعث کاهش وزن بدن در فرزندان نر و ماده در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم شد. هیچ سمیت عملکردی یا رفتاری در فرزندان موش مشاهده نشد. انتقال جفتی سیتاگلیپتین به موش های باردار تقریباً 45٪ در 2 ساعت و 80٪ در 24 ساعت پس از مصرف بود. انتقال جفتی سیتاگلیپتین به خرگوش های باردار تقریباً 66٪ در 2 ساعت و 30٪ در 24 ساعت بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود STEGLUJAN در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، بر اساس داده های مربوط به ارتوگلیفلوزین، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید که استفاده از STEGLUJAN در دوران شیردهی توصیه نمی شود. ارتوگلیفلوزین داده ها دفع لاکتیکی ارتوگلیفلوزین نشاندار شده در موش های شیرده 10 تا 12 روز پس از زایمان بررسی شد. قرار گرفتن در معرض رادیواکتیویته مشتق شده از Ertugliflozin در شیر و پلاسما مشابه بود، با نسبت شیر ​​به پلاسما 1.07، بر اساس AUC. موش‌های صحرایی که به طور مستقیم در معرض ارتوگلیفلوزین قرار گرفتند در طول یک دوره رشد مربوط به بلوغ کلیه انسان، با خطری برای کلیه در حال رشد همراه بودند (افزایش مداوم وزن اندام، معدنی شدن کلیه، و گشاد شدن لگن و لوله‌های کلیوی). سیتاگلیپتین سیتاگلیپتین در شیر موش های شیرده با نسبت شیر ​​به پلاسما 4:1 ترشح می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی STEGLUJAN در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان STEGLUJAN هیچ تنظیم دوز STEGLUJAN بر اساس سن توصیه نمی شود. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است. از آنجا که ناهنجاری های عملکرد کلیوی ممکن است پس از شروع ارتوگلیفلوزین رخ دهد و سیتاگلیپتین به طور قابل توجهی توسط کلیه ها دفع می شود، عملکرد کلیوی باید بیشتر در بیماران مسن ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. Ertugliflozin در کارآزمایی‌های بالینی ertugliflozin، در مجموع 876 (25.7%) بیمار تحت درمان با ertugliflozin 65 سال و بالاتر بودند و 152 (4.5%) بیمار تحت درمان با ertugliflozin 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم را بیشتر داشتند. رویدادها به ترتیب در 1.1، 2.2 و 2.6 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده، ارتوگلیفلوزین 5 میلی گرم و ارتوگلیفلوزین 15 میلی گرم گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در VERTIS CV، در مجموع 2780 (50.5٪) بیمار تحت درمان با ارتوگلیفلوزین 65 سال و بالاتر بودند و 595 (10.8٪) بیماران تحت درمان با ارتوگلیفلوزین 75 سال و بالاتر بودند. ایمنی و اثربخشی به طور کلی برای بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال مشابه بود. سیتاگلیپتین از تعداد کل افراد (N=3884) در مطالعات ایمنی و اثربخشی بالینی قبل از تایید سیتاگلیپتین، 725 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 61 بیمار بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در حالی که این و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی یک مطالعه 26 هفته ای کنترل شده با دارونما روی 313 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 (eGFR ≥30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تحت درمان با ارتوگلیفلوزین، بهبودی در کنترل قند خون نشان نداد. در مطالعه VERTIS CV، 1370 بیمار (25%) با eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2، 2929 بیمار (53%) با eGFR ≥60 تا کمتر از 90 mL/min/1.73 m2، 86 تا 4 GFR کمتر از 1.5% با eGFR کمتر از 60 ml/min/1.73 m2 و 299 بیمار (5%) با eGFR 30 تا <45 ml/min/1.73 m2 تحت درمان با ertugliflozin. اثرات مشابهی بر کنترل قند خون در هفته 18 در بیماران تحت درمان با ارتوگلیفلوزین در هر زیر گروه eGFR و همچنین در کل جمعیت بیماران مشاهده شد. STEGLUJAN در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، ESRD یا تحت دیالیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به eGFR ≥45 mL/min/1.73 m2 نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، تنظیم دوز STEGLUJAN لازم نیست. STEGLUJAN در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر STEGLUJAN STEGLUJAN دو عامل ضد هیپرگلیسمی را با مکانیسم های اثر مکمل برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ترکیب می کند: ارتوگلیفلوزین، یک مهارکننده SGLT2، و سیتاگلیپتین، یک مهارکننده DPP-4. Ertugliflozin SGLT2 ناقل غالب است که مسئول بازجذب گلوکز از فیلتر گلومرولی به گردش خون است. Ertugliflozin یک مهار کننده SGLT2 است. ارتوگلیفلوزین با مهار SGLT2، بازجذب کلیوی گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز از طریق ادرار را افزایش می دهد. سیتاگلیپتین سیتاگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که اعتقاد بر این است که اثرات خود را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با کاهش غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین اعمال می کند. غلظت هورمون های دست نخورده فعال توسط سیتاگلیپتین افزایش می یابد و در نتیجه باعث افزایش و طولانی شدن عملکرد این هورمون ها می شود. هورمون های اینکرتین، از جمله پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، در طول روز توسط روده آزاد می شوند و در پاسخ به یک وعده غذایی، سطح آن افزایش می یابد. این هورمون ها به سرعت توسط آنزیم DPP-4 غیر فعال می شوند. اینکرتین ها بخشی از یک سیستم درون زا هستند که در تنظیم فیزیولوژیک هموستاز گلوکز نقش دارند. زمانی که غلظت گلوکز خون نرمال یا بالا باشد، GLP-1 و GIP سنتز انسولین و آزاد شدن آن را از سلول های بتای پانکراس از طریق مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی شامل AMP حلقوی افزایش می دهند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد که منجر به کاهش تولید گلوکز کبدی می شود. سیتاگلیپتین با افزایش و طولانی کردن سطح فعال اینکرتین باعث افزایش ترشح انسولین و کاهش سطح گلوکاگون در گردش خون به روشی وابسته به گلوکز می شود. سیتاگلیپتین گزینش پذیری برای DPP-4 را نشان می دهد و فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های تقریبی از دوزهای درمانی مهار نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک Ertugliflozin دفع گلوکز ادرار و حجم ادرار افزایش وابسته به دوز در مقدار گلوکز دفع شده در ادرار در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز ارتوگلیفلوزین مشاهده شد. مدل‌سازی دوز-پاسخ نشان می‌دهد که ارتوگلیفلوزین ۵ میلی‌گرم و ۱۵ میلی‌گرم منجر به تقریباً حداکثر دفع گلوکز ادراری (UGE) می‌شود. UGE افزایش یافته پس از تجویز چند دوز حفظ می شود. UGE با ارتوگلیفلوزین همچنین منجر به افزایش حجم ادرار می شود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر ارتوگلیفلوزین بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع 3 دوره ای تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت فاز 1 در 42 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. ارتوگلیفلوزین در مواجهه های درمانی 6.7 برابر با حداکثر دوز توصیه شده، QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. سیتاگلیپتین عمومی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز سیتاگلیپتین منجر به مهار فعالیت آنزیم DPP-4 برای یک دوره 24 ساعته شد. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP-4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری در سطوح GLP-1 فعال و GIP در گردش، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش پاسخ‌دهی ترشح انسولین به گلوکز شد که منجر به افزایش غلظت پپتید C و انسولین شد. افزایش انسولین با کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. در یک مطالعه دو روزه در افراد سالم، سیتاگلیپتین به تنهایی غلظت GLP-1 فعال را افزایش داد، در حالی که متفورمین به تنهایی غلظت فعال و کل GLP-1 را به میزان مشابهی افزایش داد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین اثر افزایشی بر غلظت فعال GLP-1 داشت. سیتاگلیپتین، اما نه متفورمین، غلظت فعال GIP را افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. در مطالعات با افراد سالم، سیتاگلیپتین گلوکز خون را کاهش نداد یا باعث هیپوگلیسمی نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی و کنترل شده با دارونما، به 79 فرد سالم یک دوز خوراکی سیتاگلیپتین 100 میلی گرم، سیتاگلیپتین 800 میلی گرم (8 برابر دوز توصیه شده) و دارونما داده شد. در دوز توصیه شده 100 میلی گرم، هیچ تاثیری بر فاصله QTc به دست آمده در حداکثر غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری در طول مطالعه وجود نداشت. پس از دوز 800 میلی‌گرم، حداکثر افزایش در میانگین تغییر QTc تصحیح شده دارونما نسبت به سطح پایه، در 3 ساعت پس از مصرف مشاهده شد و 8.0 میلی‌ثانیه بود. این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود. در دوز 800 میلی گرم، حداکثر غلظت سیتاگلیپتین پلاسما تقریباً 11 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از دوز 100 میلی گرم بود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم (N=81) یا سیتاگلیپتین 200 میلی‌گرم (N=63) در روز تجویز می‌شدند، هیچ تغییر معنی‌داری در فاصله QTc بر اساس داده‌های ECG به‌دست‌آمده در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی مورد انتظار مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک مقدمه کلی Ertugliflozin فارماکوکینتیک ertugliflozin در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. میانگین AUC و Cmax پلاسما به ترتیب 398 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 3/81 نانوگرم بر میلی لیتر بود که با 5 میلی گرم ارتوگلیفلوزین یک بار در روز و 1193 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 268 نانوگرم بر میلی لیتر در روز با تیمار 15 میلی گرم در روز بود. حالت پایدار پس از 4 تا 6 روز مصرف یک بار در روز با ارتوگلیفلوزین حاصل می شود. ارتوگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد تا 10-40٪ در پلاسما تجمع می یابد. سیتاگلیپتین فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور گسترده در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی به افراد سالم، سیتاگلیپتین به سرعت جذب شد و حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. AUC پلاسما سیتاگلیپتین به صورت متناسب با دوز افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی برای داوطلبان سالم، میانگین AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین 8.52 میکرومولار ساعت، C max 950 نانومولار و نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) 12.4 ساعت بود. AUC پلاسما سیتاگلیپتین پس از دوزهای 100 میلی گرمی در حالت پایدار در مقایسه با اولین دوز تقریباً 14 درصد افزایش یافت. ضرایب تغییرات درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC سیتاگلیپتین کوچک (5.8% و 15.1%) بود. فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور کلی در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. جذب STEGLUJAN اثرات یک وعده غذایی پرچرب بر روی فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین زمانی که به عنوان قرص STEGLUJAN تجویز می شود با آنچه برای هر قرص گزارش شده است قابل مقایسه است. تجویز STEGLUJAN با غذا باعث کاهش 29% ارتوگلیفلوزین C max شد و اثر معنی‌داری بر AUC inf ارتوگلیفلوزین و AUC inf و C max سیتاگلیپتین نداشت. ارتوگلیفلوزین پس از تجویز خوراکی 5 میلی گرم و 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی ارتوگلیفلوزین 1 ساعت پس از مصرف (متوسط ​​T max) در شرایط ناشتا رخ می دهد. پلاسما C max و AUC ارتوگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز به دنبال دوزهای منفرد از 0.5 میلی گرم (0.1 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 300 میلی گرم (20 برابر بالاترین دوز توصیه شده) و پس از دوزهای متعدد از 1 میلی گرم (0.2 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 100 میلی گرم (67 دوز) افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق ارتوگلیفلوزین پس از تجویز 15 میلی گرم تقریباً 100٪ است. اثر تجویز غذای ارتوگلیفلوزین با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری، ارتوگلیفلوزین C max را 29 درصد کاهش می دهد و T max را 1 ساعت طولانی می کند، اما AUC را در مقایسه با حالت ناشتا تغییر نمی دهد. اثر مشاهده شده غذا بر روی فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی مرتبط نیست و ارتوگلیفلوزین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، ارتوگلیفلوزین بدون توجه به وعده‌های غذایی تجویز شد. سیتاگلیپتین فراهمی زیستی مطلق سیتاگلیپتین تقریباً 87 درصد است. از آنجایی که مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با سیتاگلیپتین تاثیری بر فارماکوکینتیک نداشت، سیتاگلیپتین ممکن است همراه یا بدون غذا تجویز شود. توزیع Ertugliflozin میانگین حجم توزیع حالت پایدار ارتوگلیفلوزین به دنبال دوز داخل وریدی 85.5 لیتر است. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما 93.6٪ است و مستقل از غلظت ertugliflozin در پلاسما است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. نسبت غلظت خون به پلاسما ارتوگلیفلوزین 0.66 است. سیتاگلیپتین میانگین حجم توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی سیتاگلیپتین در افراد سالم تقریباً 198 لیتر است. کسری از سیتاگلیپتین که به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود کم است (38٪). متابولیسم حذف ارتوگلیفلوزین متابولیسم مکانیسم اولیه پاکسازی ارتوگلیفلوزین است. مسیر متابولیک اصلی ارتوگلیفلوزین، O-glucuronidation با واسطه UGT1A9 و UGT2B7 به دو گلوکورونید است که از نظر دارویی در غلظت های مرتبط بالینی غیر فعال هستند. متابولیسم (اکسیداتیو) ارتوگلیفلوزین با واسطه CYP حداقل (12%) است. سیتاگلیپتین تقریباً 79٪ از سیتاگلیپتین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و متابولیسم یک مسیر جزئی دفع است. به دنبال دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین، تقریباً 16 درصد از رادیواکتیویته به صورت متابولیت های سیتاگلیپتین دفع شد. شش متابولیت در سطوح کمی شناسایی شدند و انتظار نمی رود که در فعالیت مهاری سیتاگلیپتین پلاسما DPP-4 نقش داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم محدود سیتاگلیپتین، CYP3A4 است، با کمک CYP2C8. دفع ارتوگلیفلوزین میانگین کلیرانس پلاسمایی سیستمیک بدنبال دوز 100 میکروگرم داخل وریدی 2/11 لیتر در ساعت بود. میانگین نیمه عمر حذف در بیماران دیابتی نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 16.6 ساعت برآورد شد. پس از تجویز محلول خوراکی [14C]-ertugliflozin به افراد سالم، تقریباً 40.9٪ و 50.2٪ از رادیواکتیویته مربوط به دارو به ترتیب در مدفوع و ادرار حذف شد. تنها 1.5٪ از دوز تجویز شده به صورت ارتوگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار و 33.8٪ به صورت ارتوگلیفلوزین تغییر نیافته در مدفوع دفع می شود که احتمالاً به دلیل دفع صفراوی متابولیت های گلوکورونید و هیدرولیز بعدی به والدین است. سیتاگلیپتین پس از تجویز دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 100٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع (13٪) یا ادرار (87٪) ظرف یک هفته پس از دوز حذف شد. پایان ظاهری t 1/2 پس از دوز خوراکی 100 میلی گرمی سیتاگلیپتین تقریباً 12.4 ساعت و کلیرانس کلیوی تقریباً 350 میلی لیتر در دقیقه بود. حذف سیتاگلیپتین عمدتاً از طریق دفع کلیوی و شامل ترشح لوله‌ای فعال است. سیتاگلیپتین یک بستر برای انتقال دهنده آنیون آلی انسانی-3 (hOAT-3) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. ارتباط بالینی hOAT-3 در انتقال سیتاگلیپتین ثابت نشده است. سیتاگلیپتین همچنین سوبسترای p-گلیکوپروتئین است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نیز نقش داشته باشد. با این حال، سیکلوسپورین، یک مهارکننده گلیکوپروتئین p، باعث کاهش کلیرانس کلیوی سیتاگلیپتین نشد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی STEGLUJAN مطالعاتی که فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین را پس از تجویز STEGLUJAN در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص می کند، انجام نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. ارتوگلیفلوزین در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید (همانطور که توسط eGFR تعیین می شود)، پس از تجویز تک دوز 15 میلی گرم ارتوگلیفلوزین، میانگین افزایش AUC ارتوگلیفلوزین به ترتیب 1.6، 1.6، 1.6، متوسط، و 1.6 برابر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید، در مقایسه با افراد مبتلا به عملکرد طبیعی کلیه این افزایش در AUC ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. دفع 24 ساعته گلوکز ادرار با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بی‌تأثیر بود. سیتاگلیپتین افزایش تقریباً 2 برابری در AUC پلاسما سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​با eGFR از 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و افزایش تقریباً 4 برابری در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سالم در مقایسه با افراد سالم با نارسایی شدید کلیوی مشاهده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Ertugliflozin اختلال کبدی متوسط ​​(براساس طبقه بندی Child-Pugh) منجر به افزایش مواجهه با ertugliflozin نشد. AUC ارتوگلیفلوزین تقریباً 13% و Cmax تقریباً 21% در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت. این کاهش در مواجهه با ارتوگلیفلوزین از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C (شدید) Child-Pugh وجود ندارد. اتصال ارتوگلیفلوزین به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی تحت تأثیر قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. سیتاگلیپتین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child Pugh 7 تا 9)، میانگین AUC و C max سیتاگلیپتین به ترتیب تقریباً 21% و 13% در مقایسه با افراد سالم همسان پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی سیتاگلیپتین افزایش یافت. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تنظیم دوز سیتاگلیپتین برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​لازم نیست. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child Pugh > 9) وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اثرات سن، وزن بدن/شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت و نژاد Ertugliflozin بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، وزن بدن، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین ندارند. سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یا تجزیه و تحلیل ترکیبی داده های فارماکوکینتیک موجود، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین ندارند. هنگامی که اثرات سن بر عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، سن به تنهایی تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. افراد مسن (65 تا 80 سال) تقریباً 19٪ غلظت پلاسمایی سیتاگلیپتین در مقایسه با افراد جوان تر داشتند. مطالعات تداخل دارویی STEGLUJAN تجویز همزمان تک دوز ارتوگلیفلوزین (15 میلی گرم) و سیتاگلیپتین (100 میلی گرم) به طور معنی داری فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین یا متفورمین را در افراد سالم تغییر نداد. مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با STEGLUJAN انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با ارتوگلیفلوزین و سیتاگلیپتین، اجزای منفرد STEGLUJAN انجام شده است. ارتوگلیفلوزین ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی در مطالعات آزمایشگاهی، ارتوگلیفلوزین و گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین ایزوآنزیم‌های CYP450 (CYPs) 1A2، 2C9، 2C19، 2C8، 2B6، 2P3Aduce، و یا CYP45 را مهار نکردند. 2B6 یا 3A4. Ertugliflozin یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A در شرایط آزمایشگاهی نبود. ارتوگلیفلوزین UGT1A6، 1A9، یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد و یک مهارکننده ضعیف (IC 50 > 39 میکرومولار) UGT1A1 و 1A4 بود. گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9 یا 2B7 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. به طور کلی، ارتوگلیفلوزین بعید است بر فارماکوکینتیک داروهای حذف شده توسط این آنزیم ها تأثیر بگذارد. ارتوگلیفلوزین سوبسترای ناقلین P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است و سوبسترای ناقلین آنیون آلی (OAT1، OAT3)، ناقلین کاتیون آلی (OCT1، OCT2)، یا پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B) نیست. ارتوگلیفلوزین یا گلوکورونیدهای ارتوگلیفلوزین به طور معنی‌داری ناقل‌های P-gp، OCT2، OAT1، یا OAT3 یا پلی پپتیدهای انتقال OATP1B1 و OATP1B3 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کنند. به طور کلی، بعید است که ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهایی که به طور همزمان مصرف می شوند و سوبستراهای این ناقلان هستند، تأثیر بگذارد. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی هیچ تنظیم دوز STEGLUJAN در صورت مصرف همزمان با محصولات دارویی که معمولاً تجویز می شوند توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین با و بدون تجویز همزمان متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین در افراد سالم مشابه بود (شکل 1 را ببینید). مصرف همزمان ارتوگلیفلوزین با دوزهای متعدد 600 میلی گرم یک بار در روز ریفامپین (یک القاء کننده آنزیم های UGT و CYP) منجر به کاهش میانگین AUC و C max ارتوگلیفلوزین به ترتیب تقریباً 39% و 15% نسبت به ارتوگلیفلوزین تنها تجویز شد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. ارتوگلیفلوزین هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک متفورمین، گلیمپراید، سیتاگلیپتین و سیمواستاتین نداشت که همزمان در افراد سالم مصرف شود (شکل 2 را ببینید). مدل‌سازی PK (PBPK) مبتنی بر فیزیولوژیک نشان می‌دهد که تجویز همزمان مفنامیک اسید (مهارکننده UGT) ممکن است AUC و C max ارتوگلیفلوزین را به ترتیب 1.51 و 1.19 برابر افزایش دهد. این تغییرات پیش‌بینی‌شده در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شوند. شکل 1: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک ارتوگلیفلوزین شکل 2: اثرات ارتوگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک سایر داروها سیتاگلیپتین ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی سیتاگلیپتین یک مهارکننده ایزوآنزیم های CYP38,D2C,CYP38,D2,C,CYP38,D29,CYP38,D26,CYP38,D29,CYP38,D2C,CYP38,D2C,CYP38,D26,CYP38,D2C, شکل 1: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک سایر داروها شکل 1 1A2، 2C19 یا 2B6، و القاکننده CYP3A4 نیست. سیتاگلیپتین یک سوبسترای p-گلیکوپروتئین است، اما انتقال دیگوکسین را با واسطه p-glycoprotein مهار نمی کند. بر اساس این نتایج، سیتاگلیپتین بعید به نظر می‌رسد که با داروهای دیگری که از این مسیرها استفاده می‌کنند، تداخل ایجاد کند. سیتاگلیپتین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. بنابراین، تمایل سیتاگلیپتین به درگیر شدن در تداخلات دارویی و دارویی معنادار بالینی با واسطه جابجایی اتصال پروتئین پلاسما بسیار کم است. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی جدول 4: اثر داروهای همزمان تجویز شده بر مواجهه سیستمیک با سیتاگلیپتین دوز داروی همزمان داروی تجویز شده همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. دوز متوسط ​​هندسی سیتاگلیپتین (نسبت با/بدون مصرف همزمان دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC به عنوان AUC 0-∞ گزارش می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. C max هیچ تنظیم دوز برای موارد زیر لازم نیست: سیکلوسپورین 600 میلی گرم یک بار در روز 100 میلی گرم یک بار در روز سیتاگلیپتین 1.29 1.68 متفورمین 1000 میلی گرم دوز چندگانه. دو بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز سیتاگلیپتین 1.02 AUC 0-12 ساعت.

1.05 جدول 5: اثر سیتاگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. دوز 200 میلی گرمی 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه سیتاگلیپتین است. دوز سیتاگلیپتین نسبت متوسط ​​هندسی (نسبت با/بدون سیتاگلیپتین) بدون اثر = 1.00 AUC AUC به عنوان AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: دیگوکسین 0.25 میلی گرم دوز چندگانه. یک بار در روز به مدت 10 روز 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز دیگوکسین 1.11 AUC 0-24 ساعت.

1.18 گلیبوراید 1.25 میلی گرم 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز گلیبوراید 1.09 1.01 سیمواستاتین 20 میلی گرم 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز سیمواستاتین 0.85 AUC 0-آخر.

0.80 سیمواستاتین اسید 1.12 1.06 روزیگلیتازون 4 میلی گرم 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز روزیگلیتازون 0.98 0.99 وارفارین 30 میلی گرم تک دوز در روز 5 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 11 روز S(-) وارفارین 0.95 R95+0.9. اتینیل استرادیول و نورتیندرون 21 روز یک بار در روز 35 میکروگرم اتینیل استرادیول با نورتیندرون 0.5 میلی گرم × 7 روز، 0.75 میلی گرم × 7 روز، 1.0 میلی گرم × 7 روز، 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 0.99 0.97 نورتیندرون 1.03 0.98 متفورمین 1000 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز متفورمین 1.02 AUC 0-12 ساعت.

0.97 شکل 1 شکل 2

General Introduction Ertugliflozin The pharmacokinetics of ertugliflozin are similar in healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus. The steady state mean plasma AUC and C max were 398 ng∙hr/mL and 81.3 ng/mL, respectively, with 5 mg ertugliflozin once daily treatment, and 1,193 ng∙hr/mL and 268 ng/mL, respectively, with 15 mg ertugliflozin once daily treatment. Steady-state is reached after 4 to 6 days of once-daily dosing with ertugliflozin. Ertugliflozin does not exhibit time-dependent pharmacokinetics and accumulates in plasma up to 10-40% following multiple dosing. Sitagliptin The pharmacokinetics of sitagliptin have been extensively characterized in healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus. After oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median T max ) occurring 1 to 4 hours postdose. Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose proportional manner. Following a single oral 100-mg dose to healthy volunteers, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μM∙hr, C max was 950 nM, and apparent terminal half-life (t 1/2 ) was 12.4 hours. Plasma AUC of sitagliptin increased approximately 14% following 100-mg doses at steady state compared to the first dose. The intra subject and inter subject coefficients of variation for sitagliptin AUC were small (5.8% and 15.1%). The pharmacokinetics of sitagliptin was generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. Absorption STEGLUJAN The effects of a high-fat meal on the pharmacokinetics of ertugliflozin and sitagliptin when administered as STEGLUJAN tablets are comparable to those reported for the individual tablets. Administration of STEGLUJAN with food decreased ertugliflozin C max by 29% and had no meaningful effect on ertugliflozin AUC inf , and on sitagliptin AUC inf and C max . Ertugliflozin Following single-dose oral administration of 5 mg and 15 mg of ertugliflozin, peak plasma concentrations of ertugliflozin occur at 1 hour postdose (median T max ) under fasted conditions. Plasma C max and AUC of ertugliflozin increase in a dose-proportional manner following single doses from 0.5 mg (0.1 times the lowest recommended dose) to 300 mg (20 times the highest recommended dose) and following multiple doses from 1 mg (0.2 times the lowest recommended dose) to 100 mg (6.7 times the highest recommended dose). The absolute oral bioavailability of ertugliflozin following administration of a 15 mg dose is approximately 100%. Effect of Food Administration of ertugliflozin with a high-fat and high-calorie meal decreases ertugliflozin C max by 29% and prolongs T max by 1 hour, but does not alter AUC as compared with the fasted state. The observed effect of food on ertugliflozin pharmacokinetics is not considered clinically relevant, and ertugliflozin may be administered with or without food. In Phase 3 clinical trials, ertugliflozin was administered without regard to meals. Sitagliptin The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%. Because coadministration of a high fat meal with sitagliptin had no effect on the pharmacokinetics, sitagliptin may be administered with or without food. Distribution Ertugliflozin The mean steady-state volume of distribution of ertugliflozin following an intravenous dose is 85.5 L. Plasma protein binding of ertugliflozin is 93.6% and is independent of ertugliflozin plasma concentrations. Plasma protein binding is not meaningfully altered in patients with renal or hepatic impairment. The blood-to-plasma concentration ratio of ertugliflozin is 0.66. Sitagliptin The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 L. The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%). Elimination Metabolism Ertugliflozin Metabolism is the primary clearance mechanism for ertugliflozin. The major metabolic pathway for ertugliflozin is UGT1A9 and UGT2B7-mediated O-glucuronidation to two glucuronides that are pharmacologically inactive at clinically relevant concentrations. CYP-mediated (oxidative) metabolism of ertugliflozin is minimal (12%). Sitagliptin Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine with metabolism being a minor pathway of elimination. Following a [ 14 C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin. Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin. In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8. Excretion Ertugliflozin The mean systemic plasma clearance following an intravenous 100 µg dose was 11.2 L/hr. The mean elimination half-life in type 2 diabetic patients with normal renal function was estimated to be 16.6 hours based on the population pharmacokinetic analysis. Following administration of an oral [ 14 C]-ertugliflozin solution to healthy subjects, approximately 40.9% and 50.2% of the drug-related radioactivity was eliminated in feces and urine, respectively. Only 1.5% of the administered dose was excreted as unchanged ertugliflozin in urine and 33.8% as unchanged ertugliflozin in feces, which is likely due to biliary excretion of glucuronide metabolites and subsequent hydrolysis to parent. Sitagliptin Following administration of an oral [ 14 C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in feces (13%) or urine (87%) within one week of dosing. The apparent terminal t 1/2 following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours and renal clearance was approximately 350 mL/min. Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein, which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However, cyclosporine, a p-glycoprotein inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin. Specific Populations Patients with Renal Impairment STEGLUJAN Studies characterizing the pharmacokinetics of ertugliflozin and sitagliptin after administration of STEGLUJAN in renally impaired patients have not been performed [see Dosage and Administration (2.1) ]. Ertugliflozin In a clinical pharmacology study in patients with type 2 diabetes mellitus and mild, moderate, or severe renal impairment (as determined by eGFR), following a single-dose administration of 15 mg ertugliflozin, the mean increases in AUC of ertugliflozin were 1.6-, 1.7-, and 1.6-fold, respectively, for mild, moderate and severe renally-impaired patients, compared to subjects with normal renal function. These increases in ertugliflozin AUC are not considered clinically meaningful. The 24-hour urinary glucose excretion declined with increasing severity of renal impairment [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] . The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with renal impairment. Sitagliptin An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal impairment with eGFR of 30 to less than 45 mL/min/1.73 m 2 , and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal impairment, including patients with ESRD on hemodialysis, as compared to normal healthy control subjects. Patients with Hepatic Impairment Ertugliflozin Moderate hepatic impairment (based on the Child-Pugh classification) did not result in an increase in exposure of ertugliflozin. The AUC of ertugliflozin decreased by approximately 13%, and C max decreased by approximately 21% compared to subjects with normal hepatic function. This decrease in ertugliflozin exposure is not considered clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Sitagliptin In patients with moderate hepatic insufficiency (Child Pugh score 7 to 9), mean AUC and C max of sitagliptin increased approximately 21% and 13%, respectively, compared to healthy matched controls following administration of a single 100-mg dose of sitagliptin. These differences are not considered to be clinically meaningful. No dosage adjustment for sitagliptin is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency. There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child Pugh score >9) [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Effects of Age, Body Weight/ Body Mass Index (BMI), Gender, and Race Ertugliflozin Based on a population pharmacokinetic analysis, age, body weight, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of ertugliflozin. Sitagliptin Based on a population pharmacokinetic analysis or a composite analysis of available pharmacokinetic data, BMI, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin. When the effects of age on renal function are taken into account, age alone did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects. Drug Interaction Studies STEGLUJAN Coadministration of single dose of ertugliflozin (15 mg) and sitagliptin (100 mg) did not meaningfully alter the pharmacokinetics of either ertugliflozin or metformin in healthy subjects. Pharmacokinetic drug interaction studies with STEGLUJAN have not been performed; however, such studies have been conducted with ertugliflozin and sitagliptin, the individual components of STEGLUJAN. Ertugliflozin In Vitro Assessment of Drug Interactions In in vitro studies, ertugliflozin and ertugliflozin glucuronides did not inhibit CYP450 isoenzymes (CYPs) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6, or 3A4, and did not induce CYPs 1A2, 2B6, or 3A4. Ertugliflozin was not a time-dependent inhibitor of CYP3A in vitro . Ertugliflozin did not inhibit UGT1A6, 1A9, or 2B7 in vitro and was a weak inhibitor (IC 50 >39 µM) of UGT1A1 and 1A4. Ertugliflozin glucuronides did not inhibit UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, or 2B7 in vitro . Overall, ertugliflozin is unlikely to affect the pharmacokinetics of drugs eliminated by these enzymes. Ertugliflozin is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters and is not a substrate of organic anion transporters (OAT1, OAT3), organic cation transporters (OCT1, OCT2), or organic anion transporting polypeptides (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin or ertugliflozin glucuronides do not meaningfully inhibit P-gp, OCT2, OAT1, or OAT3 transporters, or transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3, at clinically relevant concentrations. Overall, ertugliflozin is unlikely to affect the pharmacokinetics of concurrently administered medications that are substrates of these transporters. In Vivo Assessment of Drug Interactions No dose adjustment of STEGLUJAN is recommended when coadministered with commonly prescribed medicinal products. Ertugliflozin pharmacokinetics were similar with and without coadministration of metformin, glimepiride, sitagliptin, and simvastatin in healthy subjects (see Figure 1 ). Coadministration of ertugliflozin with multiple doses of 600 mg once daily rifampin (an inducer of UGT and CYP enzymes) resulted in approximately 39% and 15% mean reductions in ertugliflozin AUC and C max , respectively, relative to ertugliflozin administered alone. These changes in exposure are not considered clinically relevant. Ertugliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, sitagliptin, and simvastatin when coadministered in healthy subjects (see Figure 2 ). Physiologically-based PK (PBPK) modeling suggests that coadministration of mefenamic acid (UGT inhibitor) may increase the AUC and C max of ertugliflozin by 1.51- and 1.19-fold, respectively. These predicted changes in exposure are not considered clinically relevant. Figure 1: Effects of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Ertugliflozin Figure 2: Effects of Ertugliflozin on the Pharmacokinetics of Other Drugs Sitagliptin In Vitro Assessment of Drug Interactions Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a p-glycoprotein substrate, but does not inhibit p-glycoprotein mediated transport of digoxin. Based on these results, sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways. Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore, the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low. In Vivo Assessment of Drug Interactions Table 4: Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Sitagliptin Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug All doses administered as single dose unless otherwise specified. Dose of Sitagliptin Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. C max No dosing adjustments required for the following: Cyclosporine 600 mg once daily 100 mg once daily Sitagliptin 1.29 1.68 Metformin 1,000 mg Multiple dose. twice daily for 14 days 50 mg twice daily for 7 days Sitagliptin 1.02 AUC 0-12hr .

1.05 Table 5: Effect of Sitagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug All doses administered as single dose unless otherwise specified. The 200 mg dose is 2 times the maximum recommended daily dose of sitagliptin. Dose of Sitagliptin Geometric Mean Ratio (ratio with/without sitagliptin) No Effect = 1.00 AUC AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. C max No dosing adjustments required for the following: Digoxin 0.25 mg Multiple dose. once daily for 10 days 100 mg once daily for 10 days Digoxin 1.11 AUC 0-24hr .

1.18 Glyburide 1.25 mg 200 mg once daily for 6 days Glyburide 1.09 1.01 Simvastatin 20 mg 200 mg once daily for 5 days Simvastatin 0.85 AUC 0-last .

0.80 Simvastatin Acid 1.12 1.06 Rosiglitazone 4 mg 200 mg once daily for 5 days Rosiglitazone 0.98 0.99 Warfarin 30 mg single dose on day 5 200 mg once daily for 11 days S(-) Warfarin 0.95 0.89 R(+) Warfarin 0.99 0.89 Ethinyl estradiol and norethindrone 21 days once daily of 35 µg ethinyl estradiol with norethindrone 0.5 mg × 7 days, 0.75 mg × 7 days, 1.0 mg × 7 days 200 mg once daily for 21 days Ethinyl estradiol 0.99 0.97 Norethindrone 1.03 0.98 Metformin 1,000 mg twice daily for 14 days 50 mg twice daily for 7 days Metformin 1.02 AUC 0-12hr .

0.97 Figure 1 Figure 2

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Diabetic Ketoacidosis in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus and Other Ketoacidosis Inform patients that STEGLUJAN can cause potentially fatal ketoacidosis and that type 2 diabetes mellitus and pancreatic disorders (e.g., history of pancreatitis or pancreatic surgery) are risk factors. Educate all patients on precipitating factors (such as insulin dose reduction or missed insulin doses, infection, reduced caloric intake, ketogenic diet, surgery, dehydration, and alcohol abuse) and symptoms of ketoacidosis (including nausea, vomiting, abdominal pain, tiredness, and labored breathing). Inform patients that blood glucose may be normal even in the presence of ketoacidosis. Advise patients that they may be asked to monitor ketones. If symptoms of ketoacidosis occur, instruct patients to discontinue STEGLUJAN and seek medical attention immediately [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Pancreatitis Inform patients that acute pancreatitis has been reported during use of sitagliptin, a component of STEGLUJAN. Inform patients that persistent severe abdominal pain, sometimes radiating to the back, which may or may not be accompanied by vomiting, is the hallmark symptom of acute pancreatitis. Instruct patients to promptly discontinue STEGLUJAN and contact their physician if persistent severe abdominal pain occurs [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Lower Limb Amputation Counsel patients about the importance of routine preventative foot care. Instruct patients to monitor for new pain or tenderness, sores or ulcers, or infections involving the leg or foot and to seek medical advice immediately if such signs or symptoms develop [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Volume Depletion Inform patients that symptomatic hypotension may occur with STEGLUJAN and advise them to contact their doctor if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension, and to have adequate fluid intake. Genitourinary Infections, including Urosepsis, Pyelonephritis, Necrotizing Fasciitis of the Perineum (Fournier’s Gangrene), and Genital Mycotic Infections Counsel patients that genitourinary infections may occur when taking STEGLUJAN and may become serious. Educate patients on the symptoms and advise them to seek medical advice if symptoms occur. Specifically, advise patients to promptly seek medical attention if they develop pain or tenderness, redness, or swelling of the genitals or the area from the genitals back to the rectum, along with a fever above 100.4°F or malaise [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Heart Failure Inform patients of the signs and symptoms of heart failure. Instruct patients to contact their health care provider as soon as possible if they experience symptoms of heart failure, including increasing shortness of breath, rapid increase in weight or swelling of the feet [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Hypoglycemia with Concomitant Use of Insulin or Insulin Secretagogues Inform patients that the incidence of hypoglycemia may increase when STEGLUJAN is used with insulin or an insulin secretagogue. Educate patients or caregivers on the signs and symptoms of hypoglycemia [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Hypersensitivity Reactions Inform patients that allergic reactions have been reported during postmarketing use of sitagliptin, a component of STEGLUJAN. If symptoms of allergic reactions (including rash, hives, and swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing) occur, instruct patients that they must stop taking STEGLUJAN and seek medical advice promptly [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Severe and Disabling Arthralgia Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Bullous Pemphigoid Inform patients that bullous pemphigoid may occur with the DPP-4 class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see Warnings and Precautions (5.11) ] . Fetal Toxicity Advise pregnant patients of the potential risk to a fetus with treatment with STEGLUJAN. Instruct patients to immediately inform their healthcare provider if pregnant or planning to become pregnant [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation Advise patients that use of STEGLUJAN is not recommended while breastfeeding [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Laboratory Tests Due to the mechanism of action of ertugliflozin, inform patients that their urine will test positive for glucose while taking STEGLUJAN. Missed Dose Instruct patients to take STEGLUJAN only as prescribed. If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers. Advise patients not to double their next dose [see Dosage and Administration (2.4) ] .