اریتروپویتین

وضعیت آهن را قبل و در طول درمان ارزیابی کنید و میزان آهن را حفظ کنید. سایر علل کم خونی را قبل از شروع درمان تصحیح یا حذف کنید (2.1). در زنان باردار، زنان شیرده، نوزادان، نوزادان: فقط از ویال های تک دوز استفاده کنید (2.1). بیماران مبتلا به CKD: دوز اولیه: 50 تا 100 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته (بزرگسالان) و 50 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته (بیماران کودکان). دوز نگهدارنده را فردی کنید مسیر داخل وریدی برای بیماران تحت همودیالیز توصیه می شود (2.2). بیماران زیدوودین به دلیل عفونت HIV: 100 واحد در کیلوگرم 3 بار در هفته (2.3). بیماران مبتلا به سرطان تحت شیمی درمانی: 40000 واحد در هفته یا 150 واحد در کیلوگرم 3 بار در هفته (بزرگسالان). 600 واحد در کیلوگرم به صورت داخل وریدی در هفته (بیماران کودکان بالای 5 سال) (2.4). بیماران جراحی: 300 واحد/کیلوگرم در روز به مدت 15 روز یا 600 واحد/کیلوگرم در هفته (2.5).

2.1 اطلاعات دوز مهم ارزیابی ذخایر آهن و عوامل تغذیه ای وضعیت آهن را در همه بیماران قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. هنگامی که فریتین سرم کمتر از 100 میکروگرم در لیتر است یا زمانی که اشباع ترانسفرین سرم کمتر از 20 درصد است، درمان مکمل آهن را انجام دهید. اکثر بیماران مبتلا به CKD در طول دوره درمان با ESA به آهن مکمل نیاز دارند. نظارت بر پاسخ به درمان قبل از شروع PROCRIT سایر علل کم خونی (مانند کمبود ویتامین، شرایط التهابی متابولیک یا مزمن، خونریزی و غیره) را اصلاح یا حذف کنید. پس از شروع درمان و پس از هر تنظیم دوز، هموگلوبین را به صورت هفتگی کنترل کنید تا سطح هموگلوبین پایدار و کافی باشد تا نیاز به انتقال RBC به حداقل برسد. انتخاب فرمولاسیون در زنان باردار، زنان شیرده، نوزادان و نوزادان فقط از ویال های تک دوز (فرمولاسیون بدون بنزیل الکل) استفاده می کنند [منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، و 8.4) را ببینید].

2.2 بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه در کارآزمایی های کنترل شده، بیماران با مصرف ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطرات مرگ، واکنش های جدی قلبی عروقی نامطلوب و سکته مغزی را تجربه کردند. هیچ کارآزمایی سطح هدف هموگلوبین، دوز ESA یا استراتژی دوزی را که این خطرات را افزایش نمی دهد، شناسایی نکرده است. دوز را فردی کنید و از کمترین دوز PROCRIT کافی برای کاهش نیاز به انتقال RBC استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پزشکان و بیماران باید مزایای احتمالی کاهش تزریق خون را در مقابل افزایش خطر مرگ و سایر عوارض جانبی جدی قلبی عروقی بسنجید [به هشدارهای جعبه‌ای و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. برای همه بیماران مبتلا به CKD: هنگام شروع یا تنظیم درمان، سطح هموگلوبین را حداقل به صورت هفتگی تا زمانی که ثابت شود، کنترل کنید، سپس حداقل ماهانه نظارت کنید. هنگام تنظیم درمان، میزان افزایش هموگلوبین، سرعت کاهش، پاسخگویی به ESA و تنوع هموگلوبین را در نظر بگیرید. یک بار هموگلوبین ممکن است نیازی به تغییر دوز نداشته باشد. دوز را بیشتر از یک بار در هر 4 هفته افزایش ندهید. کاهش دوز ممکن است بیشتر اتفاق بیفتد. از تنظیم دوز مکرر خودداری کنید. اگر هموگلوبین به سرعت افزایش می یابد (به عنوان مثال، بیش از 1 گرم در دسی لیتر در هر دوره 2 هفته ای)، دوز PROCRIT را تا 25٪ یا بیشتر کاهش دهید تا پاسخ های سریع کاهش یابد. برای بیمارانی که به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، اگر هموگلوبین پس از 4 هفته درمان بیش از 1 گرم در دسی لیتر افزایش نیافته بود، دوز را 25٪ افزایش دهید. برای بیمارانی که در طی یک دوره تشدید 12 هفته ای به اندازه کافی پاسخ نمی دهند، افزایش بیشتر دوز PROCRIT بعید است که پاسخ را بهبود بخشد و ممکن است خطرات را افزایش دهد. از کمترین دوزی استفاده کنید که سطح هموگلوبین کافی را برای کاهش نیاز به انتقال RBC حفظ کند. سایر علل کم خونی را ارزیابی کنید. اگر پاسخگویی بهبود نیافت، PROCRIT را متوقف کنید. برای بیماران بزرگسال مبتلا به CKD تحت دیالیز: زمانی که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است، درمان PROCRIT را شروع کنید. اگر سطح هموگلوبین به 11 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز PROCRIT را کاهش دهید یا قطع کنید. دوز شروع توصیه شده برای بیماران بزرگسال 50 تا 100 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی است. راه داخل وریدی برای بیماران تحت همودیالیز توصیه می شود. برای بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیه که تحت دیالیز نیستند: شروع درمان PROCRIT را فقط زمانی در نظر بگیرید که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد و ملاحظات زیر اعمال شود: میزان کاهش هموگلوبین نشان‌دهنده احتمال نیاز به تزریق گلبول‌های قرمز است و کاهش خطر آلایمن‌سازی و/یا سایر خطرات مرتبط با انتقال گلبول‌های قرمز هدف است اگر سطح هموگلوبین از 10 گرم در دسی‌لیتر فراتر رفت، دوز PROCRIT را کاهش داده یا قطع کنید و از کمترین دوز برای انتقال RBC برای کاهش کافی استفاده کنید. دوز شروع توصیه شده برای بیماران بزرگسال 50 تا 100 واحد بر کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی است. برای بیماران کودکان مبتلا به CKD: درمان PROCRIT را تنها زمانی شروع کنید که سطح هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد. اگر سطح هموگلوبین به 12 گرم در دسی لیتر نزدیک شد یا از آن فراتر رفت، دوز PROCRIT را کاهش دهید یا قطع کنید. دوز اولیه توصیه شده برای بیماران اطفال (سن یک ماهه یا بیشتر) 50 واحد در کیلوگرم 3 بار در هفته به صورت داخل وریدی یا زیر جلدی است. هنگام درمان بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و سرطان، پزشکان باید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 و 5.2) مراجعه کنند.

2.3 بیماران مبتلا به عفونت HIV تحت درمان با زیدوودین دوز شروع دوز اولیه توصیه شده در بزرگسالان 100 واحد در کیلوگرم به صورت تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی 3 بار در هفته است. تنظیم دوز اگر هموگلوبین بعد از 8 هفته درمان افزایش پیدا نکرد، دوز PROCRIT را تقریباً 50 تا 100 واحد در کیلوگرم در فواصل 4 تا 8 هفته افزایش دهید تا هموگلوبین به سطح مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC یا 300 واحد در کیلوگرم برسد. اگر هموگلوبین از 12 گرم در دسی لیتر بیشتر شد، از PROCRIT خودداری کنید. زمانی که هموگلوبین به کمتر از 11 گرم در دسی لیتر کاهش یافت، درمان را با دوز 25 درصد کمتر از دوز قبلی از سر بگیرید. اگر افزایش هموگلوبین با دوز 300 واحد بر کیلوگرم به مدت 8 هفته حاصل نشد، PROCRIT را قطع کنید.

2.4 بیماران تحت شیمی درمانی سرطان PROCRIT را در بیماران تحت شیمی درمانی سرطان تنها در صورتی شروع کنند که هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باشد و اگر حداقل دو ماه دیگر شیمی درمانی برنامه ریزی شده باشد. از کمترین دوز PROCRIT لازم برای جلوگیری از انتقال RBC استفاده کنید. دوز شروع توصیه شده برای بزرگسالان: 150 واحد به ازای هر کیلوگرم به صورت زیر جلدی 3 بار در هفته تا اتمام دوره شیمی درمانی یا 40000 واحد زیر جلدی در هفته تا اتمام دوره شیمی درمانی. بیماران اطفال (5 تا 18 سال): 600 واحد در کیلوگرم به صورت داخل وریدی در هفته تا اتمام دوره شیمی درمانی. کاهش دوز دوز را تا 25 درصد کاهش دهید اگر: هموگلوبین در هر دوره 2 هفته ای بیش از 1 گرم در دسی لیتر افزایش می یابد یا هموگلوبین به سطح مورد نیاز برای جلوگیری از انتقال RBC می رسد. اگر هموگلوبین از مقدار لازم برای جلوگیری از انتقال RBC بیشتر شد، از مصرف آن خودداری کنید. هنگامی که هموگلوبین به سطحی نزدیک می شود که ممکن است نیاز به تزریق گلبول های قرمز باشد، با دوز 25 درصد کمتر از دوز قبلی مجدداً شروع کنید. افزایش دوز پس از 4 هفته اولیه درمان با PROCRIT، اگر هموگلوبین کمتر از 1 گرم در دسی لیتر افزایش یافت و کمتر از 10 گرم در دسی لیتر باقی ماند، دوز را به موارد زیر افزایش دهید: 300 واحد/کیلوگرم سه بار در هفته در بزرگسالان یا 60000 واحد در هفته در بزرگسالان 900 واحد/کیلوگرم (حداکثر 60000 واحد) در هفته در بیماران اطفال پس از 8 هفته درمان، در صورت عدم پاسخ به اندازه‌گیری سطح هموگلوبین یا در صورت عدم نیاز به تزریق مجدد RBC، PROITCRIT.

2.5 بیماران جراحی رژیم های توصیه شده PROCRIT عبارتند از: 300 واحد در کیلوگرم در روز به صورت زیر جلدی به مدت 15 روز در مجموع: روزانه به مدت 10 روز قبل از عمل، در روز جراحی و به مدت 4 روز پس از جراحی تجویز می شود. 600 واحد در کیلوگرم به صورت زیر جلدی در 4 دوز 21، 14 و 7 روز قبل از عمل و در روز جراحی تجویز می شود. در طول درمان با PROCRIT، پیشگیری از ترومبوز وریدی عمقی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.6 آماده سازی و تجویز تکان ندهید. از PROCRIT که تکان داده شده یا منجمد شده است استفاده نکنید. ویال ها را از نور محافظت کنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. از هیچ ویال هایی که دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ هستند استفاده نکنید. بخش های استفاده نشده PROCRIT را در ویال های بدون مواد نگهدارنده دور بریزید. ویال های بدون مواد نگهدارنده را دوباره وارد نکنید. بخش های استفاده نشده PROCRIT را در ویال های چند دوز در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتی گراد) نگهداری کنید. 21 روز پس از ورود اولیه دور بیندازید. رقیق نکنید. با سایر محلول های دارویی به جز برای مخلوط کردن به شرح زیر مخلوط نکنید: PROCRIT بدون مواد نگهدارنده از ویال های تک دوز ممکن است در یک سرنگ با تزریق باکتریواستاتیک 0.9٪ کلرید سدیم، USP، با بنزیل الکل 0.9٪ (سالین باکتریواستاتیک) در نسبت 1:1 با استفاده از روش آسپتیک در زمان تجویز مخلوط شود. هنگام تجویز به زنان باردار، زنان شیرده، نوزادان و نوزادان، PROCRIT را با سالین باکتریواستاتیک مخلوط نکنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، 8.4) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی: استفاده از ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های قلبی عروقی نامطلوب جدی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری را به همراه داشته باشد (5.1 و 5.1). در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید (5.1). افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان (5.2). فشار خون بالا: فشار خون بالا را قبل از شروع و در طول درمان با PROCRIT کنترل کنید (5.3). تشنج: PROCRIT خطر تشنج را در بیماران مبتلا به CKD افزایش می دهد (5.4). نظارت بر این بیماران را برای تغییر در دفعات تشنج یا علائم پیش‌آگاهی افزایش دهید (5.4). PRCA: اگر کم خونی شدید و تعداد کم رتیکولوسیت ها در طول درمان PROCRIT ایجاد شد، PROCRIT را متوقف کنید و PRCA را ارزیابی کنید (5.6). واکنش های آلرژیک جدی: PROCRIT را متوقف کنید و واکنش ها را مدیریت کنید (5.7). واکنش های پوستی شدید: PROCRIT را متوقف کنید (5.8).

5.1 افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده بیماران مبتلا به CKD که اهداف هموگلوبین بالاتر (13-14 گرم در دسی لیتر) را با اهداف پایین تر (9-11.3 گرم در دسی لیتر) مقایسه کردند، PROCRIT و سایر ESA ها خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، سکته مغزی، سکته مغزی را افزایش دادند. ترومبوز دسترسی عروقی همودیالیز و سایر رویدادهای ترومبوآمبولیک در گروه های هدف بالاتر استفاده از ESA ها برای هدف قرار دادن سطح هموگلوبین بیش از 11 گرم در دسی لیتر، خطر واکنش های نامطلوب قلبی عروقی جدی را افزایش می دهد و نشان داده نشده است که فواید بیشتری ارائه دهد [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی و سکته مغزی احتیاط کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به CKD و پاسخ هموگلوبین ناکافی به درمان با ESA ممکن است حتی بیشتر از سایر بیماران در معرض خطر واکنش های قلبی عروقی و مرگ و میر باشند. نرخ افزایش هموگلوبین بیش از 1 گرم در دسی لیتر در طی 2 هفته ممکن است به این خطرات کمک کند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بر روی بیماران مبتلا به سرطان، PROCRIT و سایر ESAs خطر مرگ و واکنش‌های جانبی جدی قلبی عروقی را افزایش دادند. این عوارض جانبی شامل انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ESAs خطر مرگ را در بیماران تحت عمل جراحی پیوند عروق کرونر (CABG) و خطر ترومبوز وریدی عمقی (DVT) را در بیماران تحت عمل‌های ارتوپدی افزایش داد. طراحی و نتایج کلی 3 کارآزمایی بزرگ که اهداف هموگلوبین بالاتر و پایین‌تر را مقایسه می‌کنند در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان‌دهنده پیامدهای نامطلوب قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CKD مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS) (N=1265) CHOIR (N=1432) درمان (N=4038) دوره زمانی کارآزمایی 1993 تا 1996 جمعیت 2003 تا 2003 تا 2003 در همودیالیز همراه با CHF یا CAD، هماتوکریت 3 ± 30 درصد در بیماران CKD با اپوئتین آلفا که قبلاً دیالیز نشده بودند با هموگلوبین کمتر از 11 گرم در دسی لیتر بیماران مبتلا به CKD با epoetin alfa که دیالیز نمی شوند با دیابت نوع II، هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی لیتر هدف هموگلوبین. بالاتر در مقابل کمتر (گرم در دسی لیتر) 14.0 در مقابل 10.0 13.5 در مقابل 11.3 13.0 در مقابل ≥ 9.0 میانه (Q1، Q3) سطح هموگلوبین به دست آمده (g/dL) 12.6 (11.6، 11.0، 11.3، 13.3) 13.0 (12.2، 13.4) در مقابل 11.4 (11.1، 11.6) 12.5 (12.0، 12.8) در مقابل. 10.6 (9.9، 11.3) نقطه پایانی اولیه مرگ و میر همه علل یا MI غیر کشنده مرگ و میر همه علل، MI، بستری شدن در بیمارستان برای CHF، یا سکته مغزی مرگ و میر همه علل، MI، ایسکمی میوکارد، نارسایی قلبی، و نسبت خطر سکته مغزی یا خطر نسبی 2.0% (19.5%) 1.56) 1.34 (1.03 - 1.74) 1.05 (0.94 - 1.17) پیامد نامطلوب برای گروه هدف بالاتر مرگ و میر مرگ و میر همه علل مرگ و میر همه علل نسبت خطر سکته مغزی یا خطر نسبی (95% فاصله اطمینان (CI) 1.27 (1.04 - 1.54) 1.48 (0.97 - 2.27) 1.92 (1.38 - 2.68) بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مطالعه هماتوکریت طبیعی (NHS): یک مطالعه آینده‌نگر، تصادفی و بدون برچسب روی 1265 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تحت دیالیز با شواهد مستند از نارسایی احتقانی قلب یا بیماری ایسکمیک قلب برای آزمایش این فرضیه طراحی شد که هماتوکریت هدف بالاتر (Hct) منجر به بهبود نتایج در مقایسه با Hct هدف پایین‌تر می‌شود. در این مطالعه، بیماران به صورت تصادفی در درمان با اپوئتین آلفا با هدف هموگلوبین نگهدارنده 1 ± 14 گرم در دسی لیتر یا 1 ± 10 گرم در دسی لیتر قرار گرفتند. کارآزمایی با یافته های ایمنی نامطلوب مرگ و میر بالاتر در گروه هدف هماتوکریت بالا، زود خاتمه یافت. مرگ و میر بالاتر (35٪ در مقابل. 29 درصد برای بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند نسبت به بیمارانی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 10 گرم در دسی لیتر انتخاب شدند، مشاهده شد. برای مرگ و میر همه علل، HR = 1.27. 95% CI (1.04, 1.54); p=0.018. بروز انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، ترومبوز دسترسی عروقی و سایر رویدادهای ترومبوتیک نیز در گروهی که به صورت تصادفی با هموگلوبین هدف 14 گرم در دسی لیتر انتخاب شده بودند، بیشتر بود. گروه کر: یک کارآزمایی تصادفی آینده نگر، 1432 بیمار مبتلا به کم خونی ناشی از CKD که تحت دیالیز نبودند و قبلاً درمان با اپوئتین آلفا را دریافت نکرده بودند، به طور تصادفی به درمان با اپوئتین آلفا با هدف غلظت هموگلوبین نگهدارنده 13.5 گرم در دسی لیتر یا 11.3 گرم در لیتر تقسیم شدند. کارآزمایی با یافته‌های ایمنی نامطلوب خاتمه یافت. یک رویداد قلبی عروقی عمده (مرگ، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی احتقانی قلب) در 125 بیمار از 715 بیمار (18%) در گروه هموگلوبین بالاتر در مقایسه با 97 بیمار از 717 بیمار (14%) در گروه هموگلوبین پایین رخ داده است [نسبت خطر (3.3,19 CI) 15. 1.74; p=0.03]. درمان: یک کارآزمایی آینده‌نگر تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما روی 4038 بیمار مبتلا به: CKD غیر دیالیز (eGFR 20 تا 60 میلی‌لیتر در دقیقه)، کم‌خونی (سطح هموگلوبین ≤ 11 گرم در دسی‌لیتر)، و دیابت نوع 2، بیماران به‌طور تصادفی تحت درمان جایگزین قرار گرفتند. بیماران گروه دارونما نیز زمانی که سطح هموگلوبین آنها زیر 9 گرم در دسی لیتر بود، داربپوئتین آلفا دریافت کردند. اهداف کارآزمایی نشان دادن مزایای درمان داربپوئتین آلفا برای کم خونی در سطح هموگلوبین هدف 13 گرم در دسی لیتر، در مقایسه با گروه «دارونما»، با کاهش وقوع هر یک از دو نقطه پایانی اولیه بود: (1) یک نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی مرگ و میر همه علل یا یک رویداد قلبی عروقی مشخص (ایسکمی میوکارد، CHF، MI و CVA) یا (2) یک نقطه پایانی ترکیبی کلیوی مرگ و میر همه علل یا پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی. خطرات کلی برای هر یک از دو نقطه پایانی اولیه (کامپوزیت قلبی عروقی و کامپوزیت کلیوی) با درمان داربپوئتین آلفا کاهش نمی‌یابد (جدول 1 را ببینید)، اما خطر سکته مغزی در گروه تحت درمان با داربپوئتین آلفا در مقایسه با گروه دارونما تقریباً دو برابر افزایش یافت: نرخ سکته سالانه 1% در مقابل HR به ترتیب. 1.92; 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38، 2.68; p <0.001. خطر نسبی سکته به ویژه در بیماران مبتلا به سکته قبلی بالا بود: نرخ سکته سالانه 5.2% در گروه تحت درمان با داربپوئتین آلفا و 1.9% در گروه دارونما، HR 3.07. 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44، 6.54. همچنین، در بین افراد تحت درمان با داربپوئتین آلفا با سابقه سرطان در گذشته، مرگ و میر ناشی از همه علل بیشتر و تعداد مرگ‌های ناشی از سرطان در مقایسه با گروه کنترل بیشتر بود. بیماران مبتلا به سرطان افزایش بروز واکنش های ترومبوآمبولیک، برخی جدی و تهدید کننده زندگی، در بیماران مبتلا به سرطان تحت درمان با ESA رخ داد. در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما (مطالعه 2 در جدول 2 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ]) روی 939 زن مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که شیمی درمانی دریافت می کردند، بیماران تا یک سال یا epoetin alfa هفتگی یا دارونما را دریافت کردند. این مطالعه به گونه ای طراحی شد که نشان دهد زمانی که اپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی تجویز می شد (حفظ سطح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا هماتوکریت بین 36 تا 42 درصد) بقا بهتر بود. این مطالعه زمانی که نتایج موقت مرگ و میر بالاتری را در 4 ماه نشان داد (8.7٪ در مقابل 3.4٪) و نرخ بالاتری از واکنش های ترومبوتیک کشنده (1.1٪ در مقابل) را نشان داد، این مطالعه پیش از موعد پایان یافت. 0.2٪ در 4 ماه اول مطالعه در بین بیماران تحت درمان با epoetin alfa. بر اساس برآوردهای کاپلان مایر، در زمان خاتمه مطالعه، بقای 12 ماهه در گروه epoetin alfa کمتر از گروه دارونما بود (70% در مقابل 76%؛ HR 1.37، 95% CI: 1.07، 1.75؛ 0.012=p). بیماران تحت عمل جراحی افزایش بروز ترومبوز وریدی عمقی (DVT) در بیماران دریافت کننده اپوئتین آلفا که تحت روش های ارتوپدی جراحی قرار می گیرند نشان داده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده، 680 بیمار بزرگسال که داروهای ضد انعقاد پیشگیرانه دریافت نمی‌کردند و تحت عمل جراحی ستون فقرات قرار می‌گرفتند، به‌طور تصادفی به 4 دوز 600 واحد بر کیلوگرم اپوتین آلفا (7، 14 و 21 روز قبل از عمل جراحی و روز جراحی) و درمان استاندارد (SOC4) به تنهایی (SOC40) یا n=30) تقسیم شدند. بروز بالاتری از DVT، که توسط تصویربرداری دوبلکس جریان رنگ یا علائم بالینی تعیین می‌شود، در گروه epoetin alfa (16 [4.7٪] بیمار) در مقایسه با گروه SOC (7 [2.1٪] بیمار) مشاهده شد. علاوه بر 23 بیمار مبتلا به DVT که در تجزیه و تحلیل اولیه وارد شدند، 19 [2.8٪] بیمار (680=n) هر کدام 1 رویداد ترومبوواسکولار دیگر (TVE) را تجربه کردند (12 [3.5٪] در گروه epoetin alfa و 7 [2.1٪] در گروه SOC). زمانی که از ESA ها برای کاهش انتقال گلبول های قرمز آلوژنیک در بیماران جراحی استفاده می شود، پیشگیری از ترومبوز وریدی عمقی اکیداً توصیه می شود. افزایش مرگ و میر در یک مطالعه تصادفی و کنترل شده با دارونما در مورد PROCRIT در بیماران بزرگسالی که تحت عمل جراحی CABG قرار داشتند مشاهده شد (7 مرگ در 126 بیمار تصادفی شده به PROCRIT در مقابل بدون مرگ در بین 56 بیمار دریافت کننده دارونما). چهار مورد از این مرگ‌ها در طول دوره تجویز داروی مورد مطالعه اتفاق افتاد و هر 4 مرگ با حوادث ترومبوتیک همراه بود.

5.2 افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به ESA های سرطانی منجر به کاهش بقای کنترل محلی/بقای بدون پیشرفت (PFS) و/یا بقای کلی (OS) شد (جدول 2 را ببینید). اثرات نامطلوب بر PFS و/یا OS در مطالعات بیمارانی که شیمی درمانی برای سرطان پستان (مطالعات 1، 2، و 4)، بدخیمی لنفوئید (مطالعه 3) و سرطان دهانه رحم (مطالعه 5) دریافت کردند، مشاهده شد. در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته سر و گردن تحت پرتودرمانی (مطالعات 6 و 7)؛ و در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک یا بدخیمی های مختلف که شیمی درمانی یا رادیوتراپی دریافت نمی کردند (مطالعات 8 و 9). جدول 2: مطالعات تصادفی، کنترل شده با کاهش بقا و/یا کاهش کنترل موضعی مطالعه/تومور/(n) هموگلوبین هدف هموگلوبین به دست آمده (میانگین; Q1، Q3 Q1=25 صدک، Q3=75 صدک) پیامد اثربخشی اولیه پیامد نامطلوب برای مطالعه شیمی درمانی بازو حاوی ESA 1 سرطان سینه متاستاتیک (2098=n) ≤12 گرم در دسی لیتر این مطالعه شامل یک هدف هموگلوبین تعریف شده نیست. دوزها برای دستیابی و حفظ کمترین سطح هموگلوبین به اندازه کافی برای جلوگیری از انتقال خون و از 12 گرم در دسی لیتر تیتر شدند. 11.6 g/dL 10.7، 12.1 g/dL بقای بدون پیشرفت (PFS) کاهش بقای بدون پیشرفت و کلی مطالعه 2 سرطان سینه متاستاتیک (n=939) 12-14 g/dL 12.9 g/dL; 12.2، 13.3 g/dL بقای کلی 12 ماهه کاهش بقای 12 ماهه مطالعه 3 بدخیمی لنفوئیدی (n=344) 13-15 g/dL (M) 13-14 g/dL (F) 11 g/dL; 9.8، 12.1 گرم در دسی لیتر نسبت بیمارانی که به پاسخ هموگلوبین دست می یابند بقای کلی کاهش یافته مطالعه 4 سرطان اولیه پستان (n=733) 12.5-13 g/dL 13.1 g/dL. 12.5، 13.7 گرم در دسی لیتر بدون عود و بقای کلی کاهش بقای 3 ساله بدون عود و بقای کلی مطالعه 5 سرطان دهانه رحم (n=114) 12-14 گرم در دسی لیتر 12.7 گرم در دسی لیتر. 12.1، 13.3 گرم در دسی لیتر بدون پیشرفت و بقای کلی و کنترل موضعی کاهش بقای 3 ساله بدون پیشرفت و کلی و کنترل موضعی رادیوتراپی به تنهایی مطالعه 6 سرطان سر و گردن (n=351) ≥ 15 گرم در دسی لیتر (14 گرم محلی) بقای بدون پیشرفت کاهش بقای 5 ساله منطقه ای بدون پیشرفت و بقای کلی مطالعه 7 سرطان سر و گردن (n=522) 14-15.5 g/dL در دسترس نیست کنترل بیماری منطقه‌ای کاهش کنترل بیماری منطقه‌ای بدون مطالعه شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی 8 سرطان ریه سلول غیرکوچک (n=70) 12-14 گرم در دسی‌لیتر در دسترس نیست کیفیت زندگی کاهش بقای کلی مطالعه بدخیمی 9=9. 12-13 گرم در دسی لیتر 10.6 گرم در دسی لیتر؛ 9.4، 11.8 گرم در دسی لیتر تزریق RBC کاهش بقای کلی کاهش بقای کلی مطالعه 2 در بخش قبلی توضیح داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مرگ و میر در 4 ماه (8.7٪ در مقابل 3.4٪) در بازوی epoetin alfa به طور قابل توجهی بالاتر بود. شایع ترین علت مرگ در 4 ماه اول که توسط محقق نسبت داده می شود، پیشرفت بیماری بود. 28 مورد از 41 مرگ در بازوی epoetin alfa و 13 مورد از 16 مرگ در بازوی دارونما به پیشرفت بیماری نسبت داده شد. زمان ارزیابی شده توسط محقق تا پیشرفت تومور بین دو گروه تفاوتی نداشت. بقا در 12 ماهگی در بازوی epoetin alfa به طور قابل توجهی کمتر بود (70% در مقابل 76%؛ HR 1.37، 95% CI: 1.07، 1.75؛ p=0.012). مطالعه 3 یک مطالعه تصادفی دوسوکور بود (داربپوئتین آلفا در مقابل. دارونما) در 344 بیمار کم خون مبتلا به بدخیمی لنفوئیدی که شیمی درمانی دریافت می کردند، انجام شد. با میانگین پیگیری 29 ماهه، میزان مرگ و میر کلی در بین بیماران تصادفی‌سازی شده با داربپوئتین آلفا در مقایسه با دارونما بیشتر بود (HR 1.36، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.02، 1.82). مطالعه 8 یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی و دوسوکور بود (epoetin alfa vs. دارونما) که در آن بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک پیشرفته که فقط رادیوتراپی تسکین دهنده دریافت می کردند یا درمان فعالی نداشتند، برای دستیابی و حفظ سطوح هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر، تحت درمان با اپوئتین آلفا قرار گرفتند. پس از تجزیه و تحلیل موقت 70 بیمار (تعداد تعهدی برنامه ریزی شده 300 بیمار)، تفاوت معنی داری در بقا به نفع بیماران در گروه دارونما مطالعه مشاهده شد (متوسط ​​بقا 63 در مقابل 129 روز؛ HR 1.84؛ 0.04=p). مطالعه 9 یک مطالعه تصادفی دوسوکور بود (داربپوئتین آلفا در مقابل. دارونما) در 989 بیمار کم خون مبتلا به بیماری بدخیم فعال، که نه شیمی درمانی یا پرتودرمانی را دریافت کرده اند و نه قصد دریافت آن را دارند. شواهدی مبنی بر کاهش معنی دار آماری در نسبت بیماران دریافت کننده انتقال خون RBC وجود نداشت. میانگین بقا در گروه درمان داربپوئتین آلفا کمتر از گروه دارونما بود (8 ماه در مقابل 10.8 ماه؛ HR 1.30، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.57). بقا بدون پیشرفت و مطالعه بقای کلی 1 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و چند مرکزی بر روی 2098 زن کم خون مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک بود که شیمی درمانی خط اول یا خط دوم دریافت کردند. این یک مطالعه غیرحقوری بود که برای رد 15 درصد افزایش خطر در پیشرفت تومور یا مرگ اپوئتین آلفا به علاوه استاندارد مراقبت (SOC) در مقایسه با SOC به تنهایی طراحی شده بود. در زمان قطع داده‌های بالینی، میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) به ازای هر ارزیابی محقق از پیشرفت بیماری 7.4 ماه در هر بازو بود (HR 1.09، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 1.20) نشان می دهد که هدف مطالعه محقق نشده است. مرگ و میر ناشی از پیشرفت بیماری در بازوی اپوئتین آلفا به علاوه SOC (59٪ در مقابل 56٪) و حوادث عروقی ترومبوتیک بیشتر در بازوی epoetin alfa + SOC (3٪ در مقابل 1٪) مشاهده شد. در تجزیه و تحلیل نهایی، 1653 مرگ گزارش شد (79.8٪ افراد در گروه epoetin alfa به علاوه SOC و 77.8٪ افراد در گروه SOC). میانگین بقای کلی در گروه epoetin alfa به علاوه SOC 17.8 ماه در مقایسه با 18.0 ماه در گروه SOC به تنهایی بود (HR 1.07، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.97، 1.18). مطالعه 4 یک مطالعه طرح فاکتوریل تصادفی، برچسب باز، کنترل شده و کنترل شده بود که در آن داربپوئتین آلفا برای جلوگیری از کم خونی در 733 زن دریافت کننده درمان سرطان پستان نئوادجوانت تجویز شد. تجزیه و تحلیل نهایی پس از یک پیگیری متوسط ​​تقریباً 3 ساله انجام شد. نرخ بقای 3 ساله کمتر بود (86% در مقابل 90%؛ HR 1.42، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93، 2.18) و نرخ بقای 3 ساله بدون عود کمتر بود (72% در مقابل 78%؛ HR 1.33، 95% CI در 1.99، 95% CI: در CI: بازوی تحت درمان با آلفا در مقایسه با بازوی کنترل. مطالعه 5 یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و کنترل شده بود که 114 نفر از 460 بیمار سرطان دهانه رحم برنامه ریزی شده تحت شیمی درمانی و رادیوتراپی را ثبت نام کرد. بیماران برای دریافت epoetin alfa برای حفظ هموگلوبین بین 12 تا 14 گرم در دسی لیتر یا در صورت نیاز برای حمایت از انتقال خون RBC قرار گرفتند. این مطالعه به دلیل افزایش عوارض جانبی ترومبوآمبولیک در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل پیش از موعد متوقف شد (19٪ در مقابل 9٪). عود موضعی (21 درصد در مقابل 20 درصد) و عود دور (12 درصد در مقابل 7 درصد) در بیماران تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود. بقای بدون پیشرفت در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (59٪ در مقابل 62٪؛ HR 1.06، 95٪ فاصله اطمینان: 0.58، 1.91). بقای کلی در 3 سال در گروه تحت درمان با اپوئتین آلفا در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود (61٪ در مقابل 71٪؛ HR 1.28، 95٪ فاصله اطمینان: 0.68، 2.42). مطالعه 6 یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در 351 بیمار مبتلا به سرطان سر و گردن بود که در آن اپوئتین بتا یا دارونما برای دستیابی به هموگلوبین های هدف ≥ 14 و ≥ 15 گرم در دسی لیتر برای زنان و مردان به ترتیب تجویز شد. بقای بدون پیشرفت موضعی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.62، 95% فاصله اطمینان: 1.22، 2.14; 0008/0=p) با میانه 406 روز و 745 روز به ترتیب در گروه اپوئتین بتا و دارونما. بقای کلی در بیماران دریافت کننده اپوئتین بتا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (HR 1.39، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.05، 1.84؛ P=0.02). مطالعه کنترل محلی کاهش یافته 7 یک مطالعه تصادفی شده، برچسب باز و کنترل شده بود که بر روی 522 بیمار مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی اولیه سر و گردن که به تنهایی پرتودرمانی (بدون شیمی درمانی) دریافت می کردند، انجام شد که به طور تصادفی برای دریافت داربپوئتین آلفا برای حفظ سطوح هموگلوبین 14 تا 15 g/15. تجزیه و تحلیل موقتی که بر روی 484 بیمار انجام شد نشان داد که کنترل موضعی در 5 سال در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (RR 1.44، 95% فاصله اطمینان (CI: 1.06، 1.96؛ p=0.02). بقای کلی در بیماران دریافت کننده داربپوئتین آلفا کوتاهتر بود (RR: 1.28، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98، 1.68؛ P=0.08).

5.3 پرفشاری خون PROCRIT در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده منع مصرف دارد. پس از شروع و تیتراسیون PROCRIT، تقریباً 25٪ از بیماران دیالیز نیاز به شروع یا افزایش درمان ضد فشار خون داشتند. انسفالوپاتی فشار خون بالا و تشنج در بیماران مبتلا به CKD دریافت کننده PROCRIT گزارش شده است. فشار خون بالا را قبل از شروع و در طول درمان با PROCRIT به طور مناسب کنترل کنید. اگر کنترل فشار خون مشکل شد، PROCRIT را کاهش دهید یا از آن خودداری کنید. به بیماران در مورد اهمیت پیروی از درمان ضد فشار خون و محدودیت های غذایی توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.4 تشنج PROCRIT خطر تشنج را در بیماران مبتلا به CKD افزایش می دهد. در طی چند ماه اول پس از شروع PROCRIT، بیماران را از نظر علائم عصبی پیش‌آگاهی به دقت تحت نظر بگیرید. به بیماران توصیه کنید برای تشنج های تازه شروع شده، علائم پیش آگاهی یا تغییر در دفعات تشنج با پزشک خود تماس بگیرند.

5.5 فقدان یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به PROCRIT برای کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین به PROCRIT، جستجو برای عوامل ایجادکننده (مانند کمبود آهن، عفونت، التهاب، خونریزی) را آغاز کنید. اگر علل معمول کمبود یا از دست دادن پاسخ هموگلوبین را حذف کنید، برای PRCA ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در غیاب PRCA، توصیه‌های دوز را برای مدیریت بیمارانی که پاسخ هموگلوبین ناکافی به درمان PROCRIT دارند، دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.6 آپلازی گلبول قرمز خالص مواردی از PRCA و کم خونی شدید، با یا بدون سیتوپنی های دیگر که به دنبال ایجاد آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ایجاد می شود، در بیماران تحت درمان با PROCRIT گزارش شده است. این عمدتا در بیماران مبتلا به CKD گزارش شده است که ESAs را با تزریق زیر جلدی دریافت می کنند. PRCA همچنین در بیماران دریافت کننده ESA برای کم خونی مربوط به درمان هپاتیت C گزارش شده است (یک نشانه که PROCRIT برای آن تایید نشده است). اگر در طول درمان با PROCRIT کم خونی شدید و تعداد رتیکولوسیت کم ایجاد شد، از PROCRIT خودداری کنید و بیماران را از نظر آنتی بادی های خنثی کننده اریتروپویتین ارزیابی کنید. با محصولات Janssen، LP به شماره 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) تماس بگیرید تا سنجش هایی را برای اتصال و خنثی کردن آنتی بادی ها انجام دهید. در بیمارانی که به دنبال درمان با PROCRIT یا سایر داروهای پروتئین اریتروپویتین دچار PRCA می شوند، برای همیشه PROCRIT را قطع کنید. بیماران را به ESA های دیگر تغییر ندهید.

5.7 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است با PROCRIT رخ دهد. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتیک جدی، PROCRIT را فورا و برای همیشه قطع کنید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.8 واکنش های شدید پوستی واکنش های تاول و لایه برداری پوست از جمله اریتم مولتی فرم و سندرم استیونز جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرم سمی (TEN) در بیماران تحت درمان با ESAs (از جمله PROCRIT) در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش شدید پوستی مانند SJS/TEN، درمان با PROCRIT را فوراً قطع کنید.

5.9 خطر عوارض جانبی جدی ناشی از نگهدارنده بنزیل الکل PROCRIT از ویال های چند دوز حاوی بنزیل الکل است و برای استفاده در نوزادان، نوزادان، زنان باردار و زنان شیرده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علاوه بر این، هنگام تجویز PROCRIT به این جمعیت بیماران، PROCRIT را با سالین باکتریواستاتیک (که حاوی بنزیل الکل نیز می باشد) مخلوط نکنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. واکنش‌های جدی و کشنده از جمله "سندرم نفس کشیدن" می‌تواند در نوزادان و نوزادانی که تحت درمان با داروهای نگهداری شده با بنزیل الکل، از جمله ویال‌های چند دوز PROCRIT هستند، رخ دهد. "سندرم نفس کشیدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، اسیدوز متابولیک، و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. خطرات مشابهی برای جنین ها و نوزادانی که در معرض بنزیل الکل در رحم یا شیر مادر تغذیه می شوند، وجود دارد. ویال های چند دوز PROCRIT حاوی 11 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر هستند. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، و 8.4) مراجعه کنید].

5.10 خطر ابتلا به بیماری های عفونی ناشی از محتوای آلبومین (انسانی) PROCRIT حاوی آلبومین است که از مشتقات خون انسان است [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. بر اساس غربالگری موثر اهداکنندگان و فرآیندهای تولید محصول، خطر بسیار دور انتقال بیماری های ویروسی را به همراه دارد. خطر نظری برای انتقال بیماری کروتزفلد-جاکوب (CJD) نیز بسیار دور در نظر گرفته می شود. هیچ موردی از انتقال بیماری های ویروسی یا CJD برای آلبومین شناسایی نشده است.

5.11 مدیریت دیالیز بیماران ممکن است پس از شروع PROCRIT نیاز به تغییراتی در نسخه های دیالیز خود داشته باشند. بیمارانی که PROCRIT دریافت می کنند ممکن است به افزایش ضد انعقاد با هپارین برای جلوگیری از لخته شدن مدار خارج از بدن در طول همودیالیز نیاز داشته باشند.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و ترومبوآمبولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش مرگ و میر و/یا افزایش خطر پیشرفت یا عود تومور در بیماران مبتلا به سرطان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2 و احتیاط های پیشگیرانه) (5.2) . ] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] PRCA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] جدی واکنش‌های آلرژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] واکنش‌های پوستی شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بیماران مبتلا به CKD: واکنش‌های جانبی در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با PROCRIT در مطالعات بالینی فشار خون، اسپاسم عضلانی، درد مفاصل، درد مفاصل، درد مفاصل بود. اختلال عملکرد، انسداد عروق و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (6.1). بیماران تحت درمان با زیدوودین به دلیل عفونت HIV: عوارض جانبی در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با PROCRIT در مطالعات بالینی، تب، سرفه، بثورات پوستی و تحریک محل تزریق بود (6.1). بیماران مبتلا به سرطان تحت شیمی درمانی: عوارض جانبی در ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با PROCRIT در مطالعات بالینی عبارت بودند از تهوع، استفراغ، میالژی، آرترالژی، استوماتیت، سرفه، کاهش وزن، لکوپنی، درد استخوان، بثورات، هیپرگلیسمی، بی خوابی، سردرد، افسردگی، دیسفاژی، هیپوکالمی، و ترومبوز (61.6). بیماران جراحی: عوارض جانبی در ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با PROCRIT در مطالعات بالینی عبارت بودند از تهوع، استفراغ، خارش، سردرد، درد محل تزریق، لرز، ترومبوز ورید عمقی، سرفه و فشار خون بالا (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Janssen Products، LP به شماره 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of other drugs and may not reflect the rates observed in practice. Patients with Chronic Kidney Disease Adult Patients Three double-blind, placebo-controlled studies, including 244 patients with CKD on dialysis, were used to identify the adverse reactions to PROCRIT. In these studies, the mean age of patients was 48 years (range: 20 to 80 years). One hundred and thirty-three (55%) patients were men. The racial distribution was as follows: 177 (73%) patients were white, 48 (20%) patients were black, 4 (2%) patients were Asian, 12 (5%) patients were other, and racial information was missing for 3 (1%) patients. Two double-blind, placebo-controlled studies, including 210 patients with CKD not on dialysis, were used to identify the adverse reactions to PROCRIT. In these studies, the mean age of patients was 57 years (range: 24 to 79 years). One hundred and twenty-one (58%) patients were men. The racial distribution was as follows: 164 (78%) patients were white, 38 (18%) patients were black, 3 (1%) patients were Asian, 3 (1%) patients were other, and racial information was missing for 2 (1%) patients. The adverse reactions with a reported incidence of ≥ 5% in PROCRIT-treated patients and that occurred at a ≥ 1% higher frequency than in placebo-treated patients are shown in the table below: Table 3: Adverse Reactions in Patients with CKD on Dialysis Adverse Reaction PROCRIT-treated Patients (n=148) Placebo-treated Patients (n=96) Hypertension 27.7% 12.5% Arthralgia 16.2% 3.1% Muscle spasm 7.4% 6.3% Pyrexia 10.1% 8.3% Dizziness 9.5% 8.3% Medical Device Malfunction (artificial kidney clotting during dialysis) 8.1% 4.2% Vascular Occlusion (vascular access thrombosis) 8.1% 2.1% Upper respiratory tract infection 6.8% 5.2% An additional serious adverse reaction that occurred in less than 5% of epoetin alfa-treated dialysis patients and greater than placebo was thrombosis (2.7% PROCRIT and 1% placebo) [see Warnings and Precautions (5.1) ]. The adverse reactions with a reported incidence of ≥ 5% in PROCRIT-treated patients and that occurred at a ≥ 1% higher frequency than in placebo-treated patients are shown in the table below: Table 4: Adverse Reactions in Patients with CKD Not on Dialysis Adverse Reactions PROCRIT-treated Patients (n=131) Placebo-treated Patients (n=79) Hypertension 13.7% 10.1% Arthralgia 12.2% 7.6% Additional serious adverse reactions that occurred in less than 5% of epoetin alfa-treated patients not on dialysis and greater than placebo were erythema (0.8% PROCRIT and 0% placebo) and myocardial infarction (0.8% PROCRIT and 0% placebo) [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Pediatric Patients In pediatric patients with CKD on dialysis, the pattern of adverse reactions was similar to that found in adults. Zidovudine-treated Patients with HIV Infection A total of 297 zidovudine-treated patients with HIV Infection were studied in 4 placebo-controlled studies. A total of 144 (48%) patients were randomly assigned to receive PROCRIT and 153 (52%) patients were randomly assigned to receive placebo. PROCRIT was administered at doses between 100 and 200 Units/kg 3 times weekly subcutaneously for up to 12 weeks. For the combined PROCRIT treatment groups, a total of 141 (98%) men and 3 (2%) women between the ages of 24 and 64 years were enrolled. The racial distribution of the combined PROCRIT treatment groups was as follows: 129 (90%) white, 8 (6%) black, 1 (1%) Asian, and 6 (4%) other. In double-blind, placebo-controlled studies of 3 months duration involving approximately 300 zidovudine-treated patients with HIV Infection, adverse reactions with an incidence of ≥ 1% in patients treated with PROCRIT were: Table 5: Adverse Reactions in Zidovudine-treated Patients with HIV Infection Adverse Reaction PROCRIT (n=144) Placebo (n=153) Pyrexia 42% 34% Cough 26% 14% Rash 19% 7% Injection site irritation 7% 4% Urticaria 3% 1% Respiratory tract congestion 1% Not reported Pulmonary embolism 1% Not reported Patients with Cancer on Chemotherapy The data below were obtained in Study C1, a 16-week, double-blind, placebo-controlled study that enrolled 344 patients with anemia secondary to chemotherapy. There were 333 patients who were evaluable for safety; 168 of 174 patients (97%) randomized to PROCRIT received at least 1 dose of study drug, and 165 of 170 patients (97%) randomized to placebo received at least 1 placebo dose. For the once weekly PROCRIT-treatment group, a total of 76 men (45%) and 92 women (55%) between the ages of 20 and 88 years were treated. The racial distribution of the PROCRIT-treatment group was 158 white (94%) and 10 black (6%). PROCRIT was administered once weekly for an average of 13 weeks at a dose of 20,000 to 60,000 IU subcutaneously (mean weekly dose was 49,000 IU). The adverse reactions with a reported incidence of ≥ 5% in PROCRIT-treated patients that occurred at a higher frequency than in placebo-treated patients are shown in the table below: Table 6: Adverse Reactions in Patients with Cancer Adverse Reaction PROCRIT (n=168) Placebo (n=165) Nausea 35% 30% Vomiting 20% 16% Myalgia 10% 5% Arthralgia 10% 6% Stomatitis 10% 8% Cough 9% 7% Weight decrease 9% 5% Leukopenia 8% 7% Bone pain 7% 4% Rash 7% 5% Hyperglycemia 6% 4% Insomnia 6% 2% Headache 5% 4% Depression 5% 4% Dysphagia 5% 2% Hypokalemia 5% 3% Thrombosis 5% 3% Surgery Patients Four hundred sixty-one patients undergoing major orthopedic surgery were studied in a placebo-controlled study (S1) and a comparative dosing study (2 dosing regimens, S2). A total of 358 patients were randomly assigned to receive PROCRIT and 103 (22%) patients were randomly assigned to receive placebo. PROCRIT was administered daily at a dose of 100 to 300 IU/kg subcutaneously for 15 days or at 600 IU/kg once weekly for 4 weeks. For the combined PROCRIT treatment groups, a total of 90 (25%) men and 268 (75%) women between the ages of 29 and 89 years were enrolled. The racial distribution of the combined PROCRIT treatment groups was as follows: 288 (80%) white, 64 (18%) black, 1 (< 1%) Asian, and 5 (1%) other. The adverse reactions with a reported incidence of ≥ 1% in PROCRIT-treated patients that occurred at a higher frequency than in placebo-treated patients are shown in the table below: Table 7: Adverse Reactions in Surgery Patients Adverse Reaction Study S1 Study S2 PROCRIT 300 U/kg PROCRIT 100 U/kg Placebo PROCRIT 600 U/kg × 4 weeks PROCRIT 300 U/kg × 15 days (n=112) Study included patients undergoing orthopedic surgery treated with PROCRIT or placebo for 15 days. (n=101) (n=103) (n=73) Study included patients undergoing orthopedic surgery treated with PROCRIT 600 U/kg weekly for 4 weeks or 300 U/kg daily for 15 days. (n=72) Nausea 47% 43% 45% 45% 56% Vomiting 21% 12% 14% 19% 28% Pruritus 16% 16% 14% 12% 21% Headache 13% 11% 9% 10% 18% Injection site pain 13% 9% 8% 12% 11% Chills 7% 4% 1% 1% 0% Deep vein thrombosis 6% 3% 3% 0% DVTs were determined by clinical symptoms. 0% Cough 5% 4% 0% 4% 4% Hypertension 5% 3% 5% 5% 6% Rash 2% 2% 1% 3% 3% Edema 1% 2% 2% 1% 3% 6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of PROCRIT. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Seizures [see Warnings and Precautions (5.4) ] PRCA [see Warnings and Precautions (5.6) ] Serious Allergic Reactions [see Warnings and Precautions (5.7) ] Injection Site Reactions, including irritation and pain Porphyria Severe Cutaneous Reactions [see Warnings and Precautions (5.8) ] 6.3 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors, including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to epoetin alfa with the incidence of antibodies to other products may be misleading. Neutralizing antibodies to epoetin alfa that cross-react with endogenous erythropoietin and other ESAs can result in PRCA or severe anemia (with or without other cytopenias) [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

8.1 Pregnancy Risk Summary PROCRIT from multiple-dose vials contains benzyl alcohol and is contraindicated in pregnant women [see Contraindications (4) ] . When therapy with PROCRIT is needed during pregnancy, use a benzyl alcohol-free formulation (i.e., single-dose vial). Do not mix PROCRIT with bacteriostatic saline when administering to pregnant women because it contains benzyl alcohol (see Clinical Considerations ) [see Dosage and Administration (2.1) ] . The limited available data on PROCRIT use in pregnant women are insufficient to determine a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal reproductive and developmental toxicity studies, adverse fetal effects including embryo-fetal death, skeletal anomalies, and growth defects occurred when pregnant rats received epoetin alfa at doses approximating the clinical recommended starting doses (see Data ) . Consider the benefits and risks of PROCRIT single-dose vials for the mother and possible risks to the fetus when prescribing PROCRIT to a pregnant woman. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. . All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions The multiple-dose vials of PROCRIT contain benzyl alcohol. The preservative benzyl alcohol has been associated with serious adverse reactions and death when administered intravenously to neonates and infants [see Warnings and Precautions (5.9) , Use in Specific Populations (8.4) ]. There is a potential for similar risks to fetuses exposed to benzyl alcohol in utero . Data Human Data There are reports of pregnant women with anemia alone or anemia associated with severe renal disease and other hematologic disorders who received PROCRIT. Polyhydramnios and intrauterine growth restriction were reported in women with chronic renal disease, which is associated with an increased risk for these adverse pregnancy outcomes. Due to the limited number of exposed pregnancies and multiple confounding factors (such as underlying maternal conditions, other maternal medications, and gestational timing of exposure), these published case reports and studies do not reliably estimate the frequency, presence or absence of adverse outcomes. Animal Data When rats received PROCRIT at doses greater than or equal to 100 Units/kg/day during mating and through early pregnancy (dosing stopped prior to organogenesis), there were slight increases in the incidences of pre- and post-implantation loss, and a decrease in live fetuses in the presence of maternal toxicity (red limbs/pinna, focal splenic capsular toxicity, increased organ weights). This animal dose level of 100 Units/kg/day may approximate the clinical recommended starting dose, depending on the treatment indication. When pregnant rats and rabbits received intravenous doses of up to 500 mg/kg/day of PROCRIT only during organogenesis (gestational days 7 to 17 in rats and gestational days 6 to 18 in rabbits), no teratogenic effects were observed in the offspring. The offspring (F1 generation) of the treated rats were observed postnatally; rats from the F1 generation reached maturity and were mated; no PROCRIT-related effects were apparent for their offspring (F2 generation fetuses). When pregnant rats received PROCRIT at doses of 500 Units/kg/day late in pregnancy (after the period of organogenesis from day 17 of gestation through day 21 of lactation), pups exhibited decreased number of caudal vertebrae, decreased body weight gain, and delayed appearance of abdominal hair, eyelid opening, and ossification in the presence of maternal toxicity (red limbs/pinna, increased organ weights). This animal dose level of 500 U/kg/day is approximately five times the clinical recommended starting dose depending on the patient's treatment indication.

8.2 Lactation Risk Summary PROCRIT from multiple-dose vials contains benzyl alcohol and is contraindicated in lactating women [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.9) ] . Advise a lactating woman not to breastfeed for at least 2 weeks after the last dose. The preservative benzyl alcohol has been associated with serious adverse reactions and death when administered intravenously to neonates and infants [see Use in Specific Populations (8.4) ]. There is a potential for similar risks to infants exposed to benzyl alcohol through human milk. Do not mix PROCRIT with bacteriostatic saline containing benzyl alcohol, if administering PROCRIT to a lactating woman [see Dosage and Administration (2.1) ] . There is no information regarding the presence of PROCRIT in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. However, endogenous erythropoietin is present in human milk. Because many drugs are present in human milk, caution should be exercised when PROCRIT from single-dose vials is administered to a lactating woman.

8.4 Pediatric Use The multiple-dose vials are formulated with benzyl alcohol and are contraindicated for use in neonates and infants [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.9) ] . When therapy with PROCRIT is needed in neonates and infants, use the single-dose vial, which is a benzyl alcohol-free formulation. Do not mix the single-dose vials with bacteriostatic saline when administering PROCRIT to neonates or infants because it contains benzyl alcohol [see Dosage and Administration (2.6) ] . Serious adverse reactions including fatal reactions and the "gasping syndrome" occurred in premature neonates and infants in the neonatal intensive care unit who received drugs containing benzyl alcohol as a preservative. In these cases, benzyl alcohol dosages of 99 to 234 mg/kg/day produced high levels of benzyl alcohol and its metabolites in the blood and urine (blood levels of benzyl alcohol were 0.61 to 1.378 mmol/L). Additional adverse reactions included gradual neurological deterioration, seizures, intracranial hemorrhage, hematologic abnormalities, skin breakdown, hepatic and renal failure, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse. Preterm, low birth weight infants may be more likely to develop these reactions because they may be less able to metabolize benzyl alcohol. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Pediatric Patients with CKD PROCRIT is indicated in pediatric patients, ages 1 month to 16 years of age, for the treatment of anemia associated with CKD requiring dialysis. Safety and effectiveness in pediatric patients less than 1 month old have not been established [see Clinical Studies (14.1) ] . Use of PROCRIT in pediatric patients with CKD not requiring dialysis is supported by efficacy in pediatric patients requiring dialysis. The mechanism of action of PROCRIT is the same for these two populations. Published literature also has reported the use of PROCRIT in pediatric patients with CKD not requiring dialysis. Dose-dependent increases in hemoglobin and hematocrit were observed with reductions in transfusion requirements. The safety data from the pediatric studies and postmarketing reports are similar to those obtained from the studies of PROCRIT in adult patients with CKD [see Warnings and Precautions (5) and Adverse Reactions (6.1) ] . Postmarketing reports do not indicate a difference in safety profiles in pediatric patients with CKD requiring dialysis and not requiring dialysis. Pediatric Patients with Cancer on Chemotherapy PROCRIT is indicated in patients 5 to 18 years old for the treatment of anemia due to concomitant myelosuppressive chemotherapy. Safety and effectiveness in pediatric patients less than 5 years of age have not been established [see Clinical Studies (14.3) ]. The safety data from these studies are similar to those obtained from the studies of PROCRIT in adult patients with cancer [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) and Adverse Reactions (6.1) ]. Pediatric Patients with HIV Infection Receiving Zidovudine Published literature has reported the use of PROCRIT in 20 zidovudine-treated, anemic, pediatric patients with HIV Infection, ages 8 months to 17 years, treated with 50 to 400 Units/kg subcutaneously or intravenously 2 to 3 times per week. Increases in hemoglobin levels and in reticulocyte counts and decreases in or elimination of RBC transfusions were observed. Pharmacokinetics in Neonates Limited pharmacokinetic data from a study of 7 preterm, very low birth weight neonates and 10 healthy adults given intravenous erythropoietin suggested that distribution volume was approximately 1.5 to 2 times higher in the preterm neonates than in the healthy adults, and clearance was approximately 3 times higher in the preterm neonates than in the healthy adults.

8.5 Geriatric Use Of the 4553 patients who received PROCRIT in the 6 studies for treatment of anemia due to CKD not receiving dialysis, 2726 (60%) were age 65 years and over, while 1418 (31%) were 75 years and over. Of the 757 patients who received PROCRIT in the 3 studies of CKD patients on dialysis, 361 (47%) were age 65 years and over, while 100 (13%) were 75 years and over. No differences in safety or effectiveness were observed between geriatric and younger patients. Dose selection and adjustment for an elderly patient should be individualized to achieve and maintain the target hemoglobin [see Dosage and Administration (2) ] . Among 778 patients enrolled in the 3 clinical studies of PROCRIT for the treatment of anemia due to concomitant chemotherapy, 419 received PROCRIT and 359 received placebo. Of the 419 who received PROCRIT, 247 (59%) were age 65 years and over, while 78 (19%) were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric and younger patients. The dose requirements for PROCRIT in geriatric and younger patients within the 3 studies were similar. Among 1731 patients enrolled in the 6 clinical studies of PROCRIT for reduction of allogeneic RBC transfusions in patients undergoing elective surgery, 1085 received PROCRIT and 646 received placebo or standard of care treatment. Of the 1085 patients who received PROCRIT, 582 (54%) were age 65 years and over, while 245 (23%) were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between geriatric and younger patients. The dose requirements for PROCRIT in geriatric and younger patients within the 4 studies using the 3 times weekly schedule and 2 studies using the weekly schedule were similar. Insufficient numbers of patients age 65 years or older were enrolled in clinical studies of PROCRIT for the treatment of patients treated with zidovudine for HIV Infection to determine whether they respond differently from younger patients .