اسلیکاربازپین استات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• رفتار و افکار خودکشی: افکار یا رفتار خودکشی را کنترل کنید. (5.1)
• واکنش‌های جدی پوستی، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم: نظارت کنید و اگر علت دیگری مشخص نشد، آن را قطع کنید. (5.2، 5.3، 5.4)
• هیپوناترمی: سطح سدیم را در بیماران در معرض خطر یا بیمارانی که علائم هیپوناترمی را تجربه می کنند، کنترل کنید. (5.5)
• واکنش‌های نامطلوب عصبی: سرگیجه، اختلال در راه رفتن و هماهنگی، خواب‌آلودگی، خستگی، اختلال عملکرد شناختی و تغییرات بینایی را کنترل کنید. هنگام رانندگی یا کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.6)
• قطع اسلیکاربازپین استات: اسلیکاربازپین استات را به تدریج قطع کنید تا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع را به حداقل برسانید. (2.6، 5.7، 8.1)
• آسیب کبدی ناشی از دارو: اسلیکاربازپین استات را در بیماران مبتلا به یرقان یا شواهد آسیب جدی کبدی قطع کنید. (5.8)
• عوارض هماتولوژیک: قطع مصرف را مد نظر قرار دهید. (5.10)

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله اسلیکاربازپین استات، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، فاصله اطمینان 95٪ [CI]: 1.2، 2.7 رفتار خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند) دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان‌دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 530 بیمار است. چهار خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما تعداد وقایع آنقدر کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. افزایش خطر افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3: خطر افکار یا رفتارهای خودکشی بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی / بروز بیماری در محل: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 در بیماران سه گانه با رفتارهای بالینی 1.9 بالاتر بود. صرع نسبت به کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری‌های روانپزشکی یا سایر بیماری‌ها، اما تفاوت‌های خطر مطلق برای صرع و صرع مشابه بود. نشانه های روانپزشکی هر کسی که قصد تجویز اسلیکاربازپین استات یا هر AED دیگری را دارد باید این خطر را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی توصیه شود. هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار؛ یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.2 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی درماتولوژیک از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) در ارتباط با مصرف اسلیکاربازپین استات گزارش شده است. واکنش‌های جدی و گاهی کشنده پوستی، از جمله TEN و SJS، در بیمارانی که از اکسکاربازپین یا کاربامازپین استفاده می‌کنند که از نظر شیمیایی با اسلیکاربازپین استات مرتبط هستند، گزارش شده است. نرخ گزارش این واکنش‌های مرتبط با مصرف اکسکاربازپین 3 تا 10 برابر از تخمین‌های میزان بروز پس‌زمینه بیشتر است. نرخ گزارش برای اسلیکاربازپین استات تعیین نشده است. عوامل خطر برای ایجاد واکنش های جدی و بالقوه کشنده درماتولوژیک با استفاده از اسلیکاربازپین استات شناسایی نشده است. اگر بیمار در حین مصرف اسلیکاربازپین استات دچار واکنش پوستی شد، مصرف اسلیکاربازپین استات را قطع کنید، مگر اینکه واکنش به وضوح مرتبط با دارو نباشد. بیمارانی که دارای واکنش پوستی قبلی با اکسکاربازپین، کاربامازپین یا اسلیکاربازپین استات هستند معمولاً نباید با اسلیکاربازپین استات درمان شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که اسلیکاربازپین استات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشد، باید مصرف اسلیکاربازپین استات قطع شود و از سرگیری آن خودداری شود. بیمارانی که قبلاً یک واکنش DRESS با اکسکاربازپین یا اسلیکاربازپین استات داشتند، نباید با اسلیکاربازپین استات درمان شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های آنافیلاکسی و آنژیوادم موارد نادری از آنافیلاکسی و آنژیوادم در بیمارانی که اسلی کاربازپین استات مصرف می کنند گزارش شده است. آنافیلاکسی و آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. اگر بیمار پس از درمان با اسلیکاربازپین استات هر یک از این واکنش ها را بروز داد، دارو باید قطع شود. بیمارانی که دارای واکنش قبلی از نوع آنافیلاکتیک با اکسکاربازپین یا اسلیکاربازپین استات هستند، نباید با اسلیکاربازپین استات درمان شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 هیپوناترمی هیپوناترمی بالینی قابل توجه (سدیم <125 میلی اکی والان در لیتر) می تواند در بیمارانی که اسلیکاربازپین استات مصرف می کنند ایجاد شود. اندازه‌گیری سطح سدیم و کلرید سرم باید در طول درمان نگهدارنده با اسلی‌کاربازپین استات در نظر گرفته شود، به‌ویژه اگر بیمار داروهای دیگری دریافت می‌کند که سطح سدیم سرم را کاهش می‌دهند، و در صورت بروز علائم هیپوناترمی (مانند حالت تهوع/استفراغ، بی‌حالی، سردرد، بی‌حالی، گیجی، گیجی، ضعف/تهوع) باید انجام شود. انسداد یا افزایش دفعات یا شدت تشنج). مواردی از هیپوناترمی علامت دار و سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) در طول مصرف پس از فروش گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، بیمارانی که درمان با اسلی‌کاربازپین استات به دلیل هیپوناترمی متوقف شد، معمولاً طی چند روز بدون درمان اضافی، عادی شدن سدیم سرم را تجربه کردند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع کمکی بزرگسالان، 4/415 بیمار (1.0%) تحت درمان با 800 میلی‌گرم و 6/410 (1.5%) بیماران تحت درمان با 1200 میلی‌گرم استات اسلی‌کاربازپین، حداقل یک مقدار سدیم سرم کمتر از 125 میلی‌اکی‌والان در لیتر داشتند، در مقایسه با هیچ‌کدام از بیمارانی که محل‌بو در نظر گرفته نشد. درصد بیشتری از بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات (5.1٪) نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (0.7٪) کاهش مقادیر سدیم بیش از 10 mEq / L را تجربه کردند. این اثرات وابسته به دوز بودند و عموماً در 8 هفته اول درمان (در اوایل 3 روز) ظاهر شدند. عوارض جدی و تهدید کننده زندگی با هیپوناترمی مرتبط با اسلیکاربازپین استات (تا 112 میلی اکیوالان در لیتر) از جمله تشنج، تهوع/استفراغ شدید که منجر به کم آبی بدن، بی ثباتی شدید راه رفتن و آسیب می شود، گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و قطع مصرف اسلیکاربازپین استات داشتند. هیپوکلرمی همزمان در بیماران مبتلا به هیپوناترمی نیز وجود داشت. هیپوناترمی در کارآزمایی های تک درمانی بزرگسالان و در کارآزمایی های کودکان نیز مشاهده شد. بسته به شدت هیپوناترمی، ممکن است دوز اسلیکاربازپین استات کاهش یا قطع شود.

5.6 عوارض جانبی عصبی سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی اسلیکاربازپین استات باعث افزایش وابسته به دوز در عوارض جانبی مربوط به سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی (سرگیجه، آتاکسی، سرگیجه، اختلال تعادل، اختلالات هماهنگی راه رفتن، اختلالات قاعدگی، اختلال در راه رفتن می شود. (6.1)]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع کمکی بزرگسالان، این رویدادها در 26 درصد و 38 درصد از بیمارانی که به‌ترتیب با دوزهای 800 میلی‌گرم و 1200 میلی‌گرم در روز اسلی‌کاربازپین استات را به‌طور تصادفی دریافت کردند، گزارش شد، در مقایسه با 12 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. وقایع مربوط به سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی در بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود (2% در مقابل 0%)، و اغلب منجر به ترک مطالعه در بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما شد (9% در مقابل 0). خطر افزایش این عوارض جانبی در طول دوره تیتراسیون (در مقایسه با دوره نگهداری) وجود داشت و همچنین ممکن است خطر این عوارض جانبی در بیماران 60 سال و بالاتر در مقایسه با بزرگسالان جوانتر افزایش یابد. تهوع و استفراغ نیز با این اتفاقات رخ داد. واکنش‌های جانبی مربوط به سرگیجه و اختلال در راه رفتن و هماهنگی نیز در کارآزمایی‌های تک درمانی بزرگسالان و کارآزمایی‌های کودکان مشاهده شد. بروز سرگیجه با مصرف همزمان اسلیکاربازپین استات و کاربامازپین در مقایسه با استفاده از اسلیکاربازپین استات بدون کاربامازپین در کارآزمایی های بزرگسالان و کودکان بیشتر بود. بنابراین، در صورت استفاده همزمان از این داروها، تغییرات دوز اسلی کاربازپین استات و کاربامازپین را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. خواب‌آلودگی و خستگی اسلی‌کاربازپین استات باعث افزایش وابسته به دوز در خواب‌آلودگی و عوارض جانبی مرتبط با خستگی (خستگی، آستنی، بی‌حالی، پرخوابی، آرام‌بخشی و بی‌حالی) می‌شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع کمکی بزرگسالان، این رویدادها در 13 درصد از بیماران پلاسبو، 16 درصد از بیمارانی که به‌طور تصادفی 800 میلی‌گرم در روز اسلی‌کاربازپین استات دریافت کردند و 28 درصد از بیمارانی که به‌طور تصادفی 1200 میلی‌گرم در روز اسلی‌کاربازپین استات دریافت کردند، گزارش شد. رخدادهای مربوط به خواب آلودگی و خستگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات (و 0 بیمار دارونما) جدی بود و در 3٪ از بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات (و 0.7٪ از بیماران تحت درمان با پلاسبو) منجر به قطع مصرف این دارو شد. واکنش‌های مربوط به خواب‌آلودگی و خستگی نیز در کارآزمایی‌های تک درمانی بزرگسالان و در کارآزمایی‌های کودکان مشاهده شد. اختلال شناختی اسلیکاربازپین استات باعث افزایش وابسته به دوز در رویدادهای مربوط به اختلال عملکرد شناختی در بزرگسالان می شود (اختلال حافظه، اختلال در توجه، فراموشی، حالت گیجی، آفازی، اختلال گفتار، کندی فکر، بی جهتی، و عقب ماندگی روانی حرکتی). در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع کمکی بزرگسالان، این رویدادها در 1 درصد از بیماران پلاسبو، 4 درصد از بیمارانی که به‌طور تصادفی 800 میلی‌گرم در روز اسلی‌کاربازپین استات دریافت کردند، و 7 درصد از بیماران به‌طور تصادفی برای دریافت 1200 میلی‌گرم در روز اسلی‌کاربازپین استات گزارش شد. رویدادهای مرتبط با اختلال شناختی در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات (و 0.2٪ از بیماران پلاسبو) جدی بود و در 1٪ از بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات (و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما) منجر به قطع شد. رویدادهای اختلال عملکرد شناختی نیز در کارآزمایی‌های تک درمانی بزرگسالان مشاهده شد. تغییرات بینایی اسلیکاربازپین استات باعث افزایش وابسته به دوز در رویدادهای مربوط به تغییرات بینایی از جمله دوبینی، تاری دید و اختلال در بینایی می شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع کمکی بزرگسالان، این رویدادها در 16 درصد از بیمارانی که به‌طور تصادفی برای دریافت اسلی‌کاربازپین استات در مقایسه با 6 درصد از بیماران دارونما، گزارش شدند. حوادث چشمی در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با اسلی کاربازپین استات (و 0 بیمار دارونما) جدی بود و در 4٪ از بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات (و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما) منجر به قطع مصرف شد. خطر این عوارض جانبی در طول دوره تیتراسیون (در مقایسه با دوره نگهداری) و همچنین در بیماران 60 سال و بالاتر (در مقایسه با بزرگسالان جوانتر) افزایش یافت. بروز دوبینی با مصرف همزمان اسلیکاربازپین استات و کاربامازپین در مقایسه با استفاده از اسلیکاربازپین استات بدون کاربامازپین بیشتر بود (تا 16 درصد در مقابل. به ترتیب 6٪) [دوز و تجویز (2.3) را ببینید]. واکنش‌های جانبی مشابه مربوط به تغییرات بینایی نیز در کارآزمایی‌های تک درمانی بزرگسالان و در کارآزمایی‌های کودکان مشاهده شد. فعالیت‌های خطرناک تجویزکنندگان باید بیماران را از انجام فعالیت‌های خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند کار با وسایل نقلیه موتوری یا ماشین‌های خطرناک، توصیه کنند تا زمانی که اثر اسلی‌کاربازپین استات مشخص شود.

5.7 ترک AEDها مانند سایر داروهای ضد صرع، اسلی کاربازپین استات باید به تدریج به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع قطع شود، اما اگر به دلیل یک عارضه جانبی جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.8 آسیب کبدی ناشی از دارو اثرات کبدی، از افزایش خفیف تا متوسط ​​در ترانس آمینازها (بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی) تا موارد نادر با افزایش همزمان بیلی روبین تام (بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی) با استفاده از اسلی کاربازپین استات گزارش شده است. ارزیابی پایه آزمایشات آزمایشگاهی کبد توصیه می شود. ترکیبی از افزایش ترانس آمیناز و افزایش بیلی روبین بدون شواهدی از انسداد به طور کلی به عنوان یک پیش بینی کننده مهم آسیب شدید کبدی شناخته می شود. اسلیکاربازپین استات باید در بیماران مبتلا به یرقان یا سایر شواهد آسیب جدی کبدی (به عنوان مثال، شواهد آزمایشگاهی) قطع شود.

5.9 آزمایش های غیر طبیعی عملکرد تیروئید کاهش وابسته به دوز در مقادیر T3 و T4 سرم (آزاد و کل) در بیمارانی که اسلیکاربازپین استات مصرف می کنند مشاهده شده است. این تغییرات با سایر تست‌های عملکرد غیرطبیعی تیروئید که نشان‌دهنده کم‌کاری تیروئید است، مرتبط نبود. تست های غیر طبیعی عملکرد تیروئید باید از نظر بالینی ارزیابی شوند.

5.10 عوارض جانبی هماتولوژیک موارد نادری از پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز و لکوپنی در طول مصرف پس از فروش در بیماران تحت درمان با اسلیکاربازپین استات گزارش شده است. در بیمارانی که به پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز یا لکوپنی مبتلا می شوند، باید مصرف اسلیکاربازپین استات را قطع کرد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است:

• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هیپوناترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• واکنش‌های نامطلوب عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• آسیب کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• آزمایشات غیر طبیعی عملکرد تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز و لکوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی در بیماران بزرگسالی که اسلیکاربازپین استات دریافت می کنند (≥4% و ≥2% بیشتر از دارونما): سرگیجه، خواب آلودگی، حالت تهوع، سردرد، دوبینی، استفراغ، خستگی، سرگیجه، آتاکسی، تاری دید و لرزش. (6.1)
• عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه آنهایی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران بزرگسال در کارآزمایی های تک درمانی در بیماران مبتلا به تشنج با شروع جزئی [مطالعه 1 و مطالعه 2، به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 365 بیمار اسلیکاربازپین استات دریافت کردند که از این تعداد 225 بیمار برای بیش از 12 ماه و 134 برای بیش از 24 ماه تحت درمان قرار گرفتند. از بیماران شرکت کننده در آن کارآزمایی ها، 95 درصد بین 18 تا 65 سال سن داشتند. 48 درصد مرد و 84 درصد قفقازی بودند. در سراسر کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده روی بیمارانی که درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی دریافت می‌کردند، 1195 بیمار اسلی‌کاربازپین استات دریافت کردند که از این تعداد، 586 بیمار برای بیش از 6 ماه و 462 بیمار بیش از 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های درمان کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع نسبی (مطالعه 3، مطالعه 4 و مطالعه 5)، 1021 بیمار اسلیکاربازپین استات دریافت کردند. از بیماران شرکت کننده در آن کارآزمایی ها، تقریباً 95٪ بین 18 تا 60 سال، تقریباً 50٪ مرد و تقریباً 80٪ قفقازی بودند. کارآزمایی‌های کنترل تاریخی تک‌درمانی در کارآزمایی‌های صرع تک‌درمانی (مطالعه 1 و مطالعه 2)، 13 درصد از بیماران به‌طور تصادفی برای دریافت اسلی‌کاربازپین استات با دوزهای توصیه‌شده 1200 میلی‌گرم و 1600 میلی‌گرم یک‌بار در روز انتخاب شدند که در نتیجه یک عارضه جانبی از کارآزمایی‌ها قطع شدند. شایع ترین واکنش نامطلوب (≥1٪ در اسلیکاربازپین استات) که منجر به قطع شد، هیپوناترمی بود. عوارض جانبی مشاهده شده در این مطالعات عموماً مشابه آنهایی بود که در مطالعات کنترل شده با دارونما به دارو نسبت داده شد. از آنجایی که این مطالعات شامل گروه کنترل دارونما نمی‌شد، علیت را نمی‌توان ثابت کرد. سرگیجه، حالت تهوع، خواب‌آلودگی و خستگی همگی در موارد کمتری در طول فاز ترک AED و فاز تک‌تراپی در مقایسه با فاز تیتراسیون گزارش شده‌اند. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با درمان کمکی در کارآزمایی‌های درمان کمکی کنترل‌شده صرع (مطالعه 3، مطالعه 4، و مطالعه 5)، میزان قطع مصرف در نتیجه هر گونه واکنش جانبی 14 درصد برای دوز 800 میلی‌گرم، 25 درصد برای دوز 1200 میلی‌گرم، و 7 درصد به‌صورت تصادفی در مکان مورد مطالعه بود. بیشترین عوارض جانبی (≥1٪ در هر گروه درمان با اسلیکاربازپین استات و بیشتر از دارونما) که منجر به قطع شد، به ترتیب نزولی، سرگیجه، تهوع، استفراغ، آتاکسی، دوبینی، خواب‌آلودگی، سردرد، تاری دید، سرگیجه، سرگیجه، سرگیجه، سردرد، تاری دید، سرگیجه، سرگیجه، سرگیجه بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیمارانی که اسلیکاربازپین استات را در دوزهای 800 میلی گرم یا 1200 میلی گرم (≥4% و ≥2% بیشتر از دارونما) دریافت می کردند، سرگیجه، خواب آلودگی، حالت تهوع، سردرد، دوبینی، استفراغ، خستگی، سرگیجه، کبودی بینایی بود. جدول 4 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2% از افراد مبتلا به تشنج با شروع نسبی در هر گروه درمان با اسلیکاربازپین استات رخ داده است و بروز آنها در طول کارآزمایی های بالینی کنترل شده بیشتر از دارونما بوده است. عوارض جانبی در طول تیتراسیون برای بیمارانی که درمان را با دوز اولیه 400 میلی گرم به مدت 1 هفته شروع کردند و سپس به 800 میلی گرم در مقایسه با بیمارانی که درمان را با 800 میلی گرم شروع کردند، کمتر بود. جدول 4: بروز عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده تلفیقی از درمان کمکی در بزرگسالان (رویدادهای ≥2٪ از بیماران در گروه دوز اسلیکاربازپین استات 800 میلی‌گرم یا 1200 میلی‌گرم و بیشتر از گروه دارونما) (N=426) % (N=415) % (N=410) % اختلالات گوش و لابیرنت سرگیجه <1 2 6 اختلالات چشم دوبینی تاری اختلال بینایی 2 1 1 9 6 2 11 5 1 اختلالات گوارشی تهوع استفراغ اسهال یبوست درد شکم گاستریت 5 3 3 1 1 <1 10 6 4 2 2 2 16 10 2 اختلالات عمومی 2 2 2 ادم محیطی 4 2 <1 1 4 2 2 2 7 3 2 1 عفونت و هجوم عفونت های دستگاه ادراری 1 2 2 آسیب، مسمومیت و رویه عوارض پاییز 1 3 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوناترمی <1 2 2 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه خواب آلودگی سردرد آتاکسی اختلال تعادل لرزش دیزارتری اختلال حافظه نیستاگموس 9 8 9 2 <1 1 0 <1 <1 121 1 18 15 6 3 4 2 2 2 اختلالات روانپزشکی افسردگی بی خوابی 2 1 1 2 3 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 1 2 1 پوست و اختلالات بافت زیر جلدی راش 1 1 3 اختلالات عروقی فشار خون بالا 1 1 2 بیماران اطفال (سن 4 تا 17 سال) مطالعات بالینی بر روی بیماران کودکان 4 تا 17 ساله انجام شد که از ایمنی و تحمل اسلیکاربازپین استات برای درمان حملات سکته جزئی حمایت می کند. در سراسر مطالعات بر روی بیماران اطفال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 393 بیمار 4 تا 17 ساله اسلیکاربازپین استات دریافت کردند که از این تعداد 265 نفر اسلیکاربازپین استات را حداقل به مدت 1 سال دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی بر روی بیماران کودکان 4 تا 17 ساله مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال بود. سایر عوارض جانبی مصرف اسلیکاربازپین استات در مقایسه با پلاسبو، مصرف اسلیکاربازپین استات با فرکانس کمی بالاتر کاهش هموگلوبین و هماتوکریت، افزایش کلسترول تام، تری گلیسیرید و LDL و افزایش کراتین فسفوکیناز همراه بود. عوارض جانبی بر اساس جنسیت و نژاد تفاوت جنسیتی قابل توجهی در بروز عوارض جانبی مشاهده نشد. اگرچه تعداد کمی از بیماران غیر قفقازی وجود داشت، هیچ تفاوتی در بروز عوارض جانبی در مقایسه با بیماران قفقازی مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید اسلیکاربازپین استات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: سیستم‌های هماتولوژیک و لنفاوی: لکوپنی، آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی، کم خونی مگالوبلاستیک و پان سیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادراری (SIADH) [به هشدارها و احتیاط ها مراجعه کنید] (5).

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AED قرار گرفته اند، مانند اسلیکاربازپین استات، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری اسلیکاربازپین استات مصرف می‌کنند تشویق کنید تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا بازدید از http://www.aedpregnancyregistry.org ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های محدود موجود در مورد استفاده از اسلیکاربازپین استات در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. در مطالعات خوراکی انجام شده بر روی موش‌های باردار، موش‌ها و خرگوش‌ها، اسلی‌کاربازپین استات سمیت رشدی را نشان داد، از جمله افزایش بروز ناهنجاری‌ها (موش‌ها)، مرگ و میر جنینی (موش‌ها)، و تاخیر رشد جنین (همه گونه‌ها)، در دوزهای مرتبط بالینی (به داده‌ها مراجعه کنید). به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی هنگامی که اسلیکاربازپین استات به صورت خوراکی (150، 350، 650 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش های باردار در سراسر اندام زایی تجویز شد، افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در تمام دوزها و تاخیر رشد جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی شناسایی نشد. در کمترین دوز آزمایش شده، مواجهه با اسلیکاربازپین پلاسما (Cmax، AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD، 1600 میلی گرم در روز) است. تجویز خوراکی اسلیکاربازپین استات (40، 160، 320 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به تاخیر در رشد جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی در دوزهای متوسط ​​و بالا شد. دوز بدون اثر (40 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی به موش‌های باردار (65، 125، 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی منجر به مرگ جنینی در تمام دوزها، افزایش بروز تغییرات اسکلتی در دوزهای متوسط ​​و بالا و تأخیر رشد جنین در دوز بالا شد. کمترین دوز آزمایش شده (65 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که اسلیکاربازپین استات به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی (150، 350، 650 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تجویز شد، دوره بارداری در بالاترین دوز آزمایش شده طولانی شد. در فرزندان، کاهش مداوم وزن بدن فرزندان و تاخیر در رشد فیزیکی و بلوغ جنسی در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. کمترین دوز آزمایش شده (150 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که اسلیکاربازپین استات به صورت خوراکی (65، 125، 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در دوران بارداری و شیردهی تجویز شد، کاهش وزن بدن فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. تاخیر در بلوغ جنسی و نقص عصبی (کاهش هماهنگی حرکتی) در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی (65 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. به دلیل تفاوت در مشخصات متابولیک بین گونه‌ها، داده‌های موش صحرایی ارتباط نامشخصی برای انسان دارند.

8.2 شیردهی اسلیکاربازپین در شیر انسان وجود دارد. اثرات اسلی کاربازپین استات بر روی شیرخوار شیرخوار یا بر تولید شیر ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اسلی کاربازپین استات و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار ناشی از استات اسلی کاربازپین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان پیشگیری از بارداری بالقوه باروری استفاده از اسلیکاربازپین استات همراه با داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی اتینیل استرادیول یا لوونورژسترل با سطوح پلاسمایی پایین این هورمون ها مرتبط است. به زنان دارای پتانسیل باروری که از اسلیکاربازپین استات استفاده می کنند و از یک ضد بارداری حاوی اتینیل استرادیول یا لوونورژسترل استفاده می کنند، توصیه کنید که از کنترل بارداری غیر هورمونی اضافی یا جایگزین استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. ناباروری اسلیکاربازپین استات در موش‌ها و موش‌ها از نظر تأثیر نامطلوب احتمالی بر باروری والدین و نسل اول مورد ارزیابی قرار گرفت [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه باروری در موش های نر و ماده، پیامدهای رشد نامطلوب در جنین مشاهده شد. در یک مطالعه باروری در موش های صحرایی نر و ماده، اختلال در باروری ماده توسط اسلیکاربازپین استات نشان داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص اسلیکاربازپین استات در گروه های سنی 4 تا 17 سال ثابت شده است. استفاده از اسلی کاربازپین استات در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده اسلی کاربازپین استات در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و کودکان، و داده های ایمنی از مطالعات بالینی در 393 بیمار کودک 4 تا 17 سال (در سنین 6 تا 17 سال) حمایت می شود. فارماکولوژی (12.3)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 4 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی در یک مطالعه بر روی حیوانات جوان که در آن اسلیکاربازپین استات (40، 80، 160 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به مدت 10 ماه از روز 21 پس از زایمان به صورت خوراکی در سگ های جوان تجویز شد، اثرات نامطلوب بر رشد استخوان (کاهش محتوای مواد معدنی و تراکم استخوان) در پایان دوره در ماده ها مشاهده نشد، اما در تمام ماده ها مشاهده نشد. دوره نقاهت 2 ماهه. تشنج در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. دوز بدون اثر برای عوارض جانبی در سگ های جوان شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای کودکان (1200 میلی گرم در روز) بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. یک مطالعه جداگانه روی حیوانات نوجوان برای ارزیابی اثرات نامطلوب احتمالی بر روی سیستم ایمنی انجام شد. اسلیکاربازپین استات (10، 40، 80 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به مدت 17 هفته از روز 21 پس از زایمان به صورت خوراکی در سگ های جوان تجویز شد. هیچ اثری بر روی سیستم ایمنی مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد بیماران بالای 65 سال که در کارآزمایی های کنترل شده صرع کمکی ثبت نام کرده بودند (15=N) برای تعیین اثربخشی اسلیکاربازپین استات در این جمعیت بیمار ناکافی بود. فارماکوکینتیک قرص اسلیکاربازپین استات در افراد مسن سالم (N=12) مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 1). اگرچه فارماکوکینتیک اسلی کاربازپین به طور مستقل تحت تأثیر سن قرار نمی گیرد، انتخاب دوز باید با در نظر گرفتن فراوانی بیشتر نارسایی کلیوی و سایر شرایط پزشکی همراه و درمان های دارویی در بیماران مسن در نظر گرفته شود. اگر CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه باشد، تنظیم دوز ضروری است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پاکسازی اسلی کاربازپین در بیماران با اختلال عملکرد کلیه کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. تنظیم دوز در بیماران با CrCl<50 میلی لیتر در دقیقه (شکل 1) ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، تنظیم دوز لازم نیست (شکل 1). استفاده از اسلیکاربازپین استات در بیماران با نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است و استفاده در این بیماران توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر اسلی کاربازپین استات به طور گسترده ای به اسلی کاربازپین تبدیل می شود که مسئول اثرات درمانی در انسان است. مکانیسم(های) دقیقی که توسط آن اسلیکاربازپین فعالیت ضد تشنجی را اعمال می کند ناشناخته است، اما تصور می شود که شامل مهار کانال های سدیم دارای ولتاژ باشد.

12.2 فارماکودینامیک اثر اسلیکاربازپین استات بر رپلاریزاسیون قلبی در یک کارآزمایی متقاطع 4 دوره ای تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل فعال در مردان و زنان بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی ها اسلیکاربازپین استات 1200 میلی گرم یک بار در روز × 5 روز، اسلی کاربازپین استات 2400 میلی گرم یک بار در روز × 5 روز، کنترل فعال، موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم × 1 دوز در روز 5 و دارونما یک بار در روز × 5 روز دریافت کردند. در هر دو دوز اسلیکاربازپین استات، اثر قابل توجهی بر فاصله QTc مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک اسلی کاربازپین خطی و متناسب با دوز در محدوده دوز 400 میلی گرم تا 1600 میلی گرم یک بار در روز است، هم در افراد بالغ سالم و هم در بیماران. نیمه عمر ظاهری اسلیکاربازپین در پلاسما 13 تا 20 ساعت در بیماران مبتلا به صرع بالغ بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز مصرف یک بار در روز حاصل می شود. جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع جذب اسلیکاربازپین استات عمدتاً (0.01 درصد از مواجهه سیستمیک) پس از مصرف خوراکی قابل تشخیص نیست. اسلی کاربازپین، متابولیت اصلی، مسئول اصلی اثر دارویی اسلی کاربازپین استات است. حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اسلیکاربازپین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست می آید. اسلی‌کاربازپین به‌شدت در دسترس زیستی است، زیرا مقدار متابولیت‌های اسلی‌کاربازپین و گلوکورونید بازیافت‌شده در ادرار با بیش از 90 درصد دوز اسلی‌کاربازپین استات مطابقت دارد. پس از مصرف خوراکی اسلی کاربازپین استات، غذا بر روی فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین تاثیری ندارد. توزیع اتصال اسلیکاربازپین به پروتئین های پلاسما نسبتا کم (<40%) و مستقل از غلظت است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که اتصال به پروتئین پلاسما به طور مرتبط تحت تأثیر حضور وارفارین، دیازپام، دیگوکسین، فنی توئین یا تولبوتامید قرار نمی گیرد. به طور مشابه، اتصال وارفارین، دیازپام، دیگوکسین، فنی توئین یا تولبوتامید به طور قابل توجهی تحت تاثیر حضور اسلیکاربازپین قرار نگرفت. حجم ظاهری توزیع اسلیکاربازپین 61 لیتر برای وزن بدن 70 کیلوگرم بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت است. متابولیسم اسلیکاربازپین استات به سرعت و به طور گسترده توسط متابولیسم گذر اول هیدرولیتیک به متابولیت اصلی فعال خود اسلیکاربازپین متابولیزه می شود. اسلی کاربازپین مربوط به 91 درصد از مواجهه سیستمیک است. مواجهه سیستمیک با متابولیت های فعال جزئی (R)-لیکاربازپین 5٪ و اکسکاربازپین 1٪ است. گلوکورونیدهای غیرفعال این متابولیت‌های فعال تقریباً با 3 درصد مواجهه سیستمیک مطابقت دارد. در مطالعات آزمایشگاهی بر روی میکروزوم های کبد انسان، اسلیکاربازپین هیچ اثر مهاری مرتبط بالینی بر فعالیت CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2D6، CYP2E1، و CYP3A4 نداشت و تنها اثر مهاری متوسطی بر CYP2C19 داشت. مطالعات با اسلیکاربازپین در سلول‌های کبدی تازه انسان هیچ القای آنزیم‌های دخیل در گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن 7-هیدروکسی کومارین را نشان نداد. فعال شدن خفیف گلوکورونیداسیون با واسطه UGT1A1 در میکروزوم های کبدی انسان مشاهده شد. هیچ خودالقای آشکاری از متابولیسم با اسلیکاربازپین استات در انسان مشاهده نشده است. دفع متابولیت های اسلیکاربازپین استات از گردش خون سیستمیک عمدتاً از طریق دفع کلیوی به شکل های تغییر نیافته و مزدوج گلوکورونید از گردش خون خارج می شوند. در مجموع، اسلی کاربازپین و گلوکورونید آن بیش از 90 درصد از کل متابولیت های دفع شده در ادرار را تشکیل می دهند، تقریباً دو سوم به صورت بدون تغییر و یک سوم به صورت مزدوج گلوکورونید. سایر متابولیت های جزئی 10 درصد باقیمانده را تشکیل می دهند که از طریق ادرار دفع می شوند. در افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی، کلیرانس کلیوی اسلیکاربازپین (تقریبا 20 میلی لیتر در دقیقه) به طور قابل ملاحظه ای کمتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی (80 تا 120 میلی لیتر در دقیقه) است که نشان می دهد بازجذب لوله های کلیوی رخ می دهد. نیمه عمر پلاسمایی ظاهری اسلیکاربازپین در بیماران صرعی 13 تا 20 ساعت بود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص بیماران سالمند (بالای 65 سال) مشخصات فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین در افراد مسن با کلیرانس کراتینین > 60 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد سالم (18 تا 40 سال) پس از دوزهای منفرد و مکرر 600 میلی گرم از بازپ 8 روز در طول مصرف اسلیکارد اسلیکار تاثیری نداشت. اگر CrCl ≥50 میلی لیتر در دقیقه باشد، در بزرگسالان بر اساس سن نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران اطفال (4 تا 17 سال) یک مطالعه فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین استات در 29 بیمار کودک مبتلا به تشنج نیمه شروع انجام شد. نمونه برداری محدود فارماکوکینتیک نیز در طول مطالعات تشنج با شروع جزئی درمان کمکی کودکان کنترل شده انجام شد. همانند بیماران بزرگسال، اسلیکاربازپین استات به سرعت و به طور گسترده به متابولیت اصلی فعال خود اسلیکاربازپین متابولیزه می شود. فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین خطی و متناسب با دوز در محدوده دوز 5 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اسلیکاربازپین 1 تا 3 ساعت پس از مصرف به دست می آید. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که وزن بدن به طور قابل توجهی با کلیرانس اسلیکاربازپین در بیماران اطفال مرتبط است. ترخیص کالا از گمرک با افزایش وزن بدن افزایش می یابد. یک رژیم دوز مبتنی بر وزن برای دستیابی به مواجهه با اسلیکاربازپین در بیماران اطفال 4 تا 17 ساله مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده با دوزهای مؤثر اسلیکاربازپین استات مشاهده شده است [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)] ضروری است. نیمه عمر ظاهری اسلیکاربازپین در پلاسما 10 تا 16 ساعت در کودکان مبتلا به تشنج با شروع نسبی بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز مصرف یک بار در روز به دست می آید. فارماکوکینتیک اسلی کاربازپین در بیماران اطفال هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های نیمه شروع استفاده می شود مشابه است. جنسیت مطالعات در افراد سالم و بیماران نشان داد که فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین تحت تأثیر جنسیت قرار نمی گیرد. نژاد هیچ اثر بالینی قابل توجهی از نژاد (قفقازی N = 849، سیاه N = 53، آسیایی N = 65، و سایر N = 51) بر روی فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های تلفیقی از مطالعات بالینی ذکر شد. نارسایی کلیوی متابولیت های اسلیکاربازپین استات از گردش خون سیستمیک عمدتاً از طریق دفع کلیوی حذف می شوند. میزان مواجهه سیستمیک با اسلیکاربازپین پس از یک دوز 800 میلی گرمی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (CrCl 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 62 درصد در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه با نارسایی شدید مجدد کلیوی) 2 برابر افزایش یافت. (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم (CrCl> 80 میلی لیتر در دقیقه). تنظیم دوز در بیماران با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی، همودیالیز مکرر متابولیت های اسلیکاربازپین استات را از گردش خون سیستمیک حذف کرد. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و متابولیسم اسلیکاربازپین استات در افراد سالم و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(7 تا 9 امتیاز در ارزیابی Child-Pugh) پس از دوزهای خوراکی متعدد مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 1 را ببینید). نارسایی متوسط ​​کبدی تأثیری بر فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین استات نداشت. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین استات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. شکل 1: تأثیر عوامل درونی بر AUC اسلیکاربازپین مطالعات تداخل دارویی بالقوه سایر AEDها برای تأثیر بر اسلی کاربازپین تأثیر بالقوه سایر AEDها بر مواجهه سیستمیک (ناحیه زیر منحنی، AUC) اسلیکاربازپین، متابولیت فعال اسلیکاربازیور، در شکل2 نشان داده شده است: تأثیر بالقوه سایر AEDها بر AUC اسلیکاربازپین پتانسیل اسلیکاربازپین استات برای تأثیرگذاری بر داروهای دیگر تأثیر بالقوه اسلی کاربازپین استات بر مواجهه سیستمیک (AUC) سایر داروها (از جمله AED) در شکل های 3a و 3b نشان داده شده است: AUC AEDها شکل 3b: تأثیر بالقوه اسلیکاربازپین استات بر AUC غیرAEDها شکل-1 شکل-2 شکل-3a شکل-3b

فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین خطی و متناسب با دوز در محدوده دوز 400 میلی گرم تا 1600 میلی گرم یک بار در روز، هم در افراد بالغ سالم و هم در بیماران است. نیمه عمر ظاهری اسلیکاربازپین در پلاسما 13 تا 20 ساعت در بیماران مبتلا به صرع بالغ بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز مصرف یک بار در روز حاصل می شود. جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع جذب اسلیکاربازپین استات عمدتاً (0.01 درصد از مواجهه سیستمیک) پس از مصرف خوراکی قابل تشخیص نیست. اسلی کاربازپین، متابولیت اصلی، مسئول اصلی اثر دارویی اسلی کاربازپین استات است. حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اسلیکاربازپین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست می آید. اسلی‌کاربازپین به‌شدت در دسترس زیستی است، زیرا مقدار متابولیت‌های اسلی‌کاربازپین و گلوکورونید بازیافت‌شده در ادرار با بیش از 90 درصد دوز اسلی‌کاربازپین استات مطابقت دارد. پس از مصرف خوراکی اسلی کاربازپین استات، غذا بر روی فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین تاثیری ندارد. توزیع اتصال اسلیکاربازپین به پروتئین های پلاسما نسبتا کم (<40%) و مستقل از غلظت است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که اتصال به پروتئین پلاسما به طور مرتبط تحت تأثیر حضور وارفارین، دیازپام، دیگوکسین، فنی توئین یا تولبوتامید قرار نمی گیرد. به طور مشابه، اتصال وارفارین، دیازپام، دیگوکسین، فنی توئین یا تولبوتامید به طور قابل توجهی تحت تاثیر حضور اسلیکاربازپین قرار نگرفت. حجم ظاهری توزیع اسلیکاربازپین 61 لیتر برای وزن بدن 70 کیلوگرم بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت است. متابولیسم اسلیکاربازپین استات به سرعت و به طور گسترده توسط متابولیسم گذر اول هیدرولیتیک به متابولیت اصلی فعال خود اسلیکاربازپین متابولیزه می شود. اسلی کاربازپین مربوط به 91 درصد از مواجهه سیستمیک است. مواجهه سیستمیک با متابولیت های فعال جزئی (R)-لیکاربازپین 5٪ و اکسکاربازپین 1٪ است. گلوکورونیدهای غیرفعال این متابولیت‌های فعال تقریباً با 3 درصد مواجهه سیستمیک مطابقت دارد. در مطالعات آزمایشگاهی بر روی میکروزوم های کبد انسان، اسلیکاربازپین هیچ اثر مهاری مرتبط بالینی بر فعالیت CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2D6، CYP2E1، و CYP3A4 نداشت و تنها اثر مهاری متوسطی بر CYP2C19 داشت. مطالعات با اسلیکاربازپین در سلول‌های کبدی تازه انسان هیچ القای آنزیم‌های دخیل در گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن 7-هیدروکسی کومارین را نشان نداد. فعال شدن خفیف گلوکورونیداسیون با واسطه UGT1A1 در میکروزوم های کبدی انسان مشاهده شد. هیچ خودالقای آشکاری از متابولیسم با اسلیکاربازپین استات در انسان مشاهده نشده است. دفع متابولیت های اسلیکاربازپین استات از گردش خون سیستمیک عمدتاً از طریق دفع کلیوی به شکل های تغییر نیافته و مزدوج گلوکورونید از گردش خون خارج می شوند. در مجموع، اسلی کاربازپین و گلوکورونید آن بیش از 90 درصد از کل متابولیت های دفع شده در ادرار را تشکیل می دهند، تقریباً دو سوم به صورت بدون تغییر و یک سوم به صورت مزدوج گلوکورونید. سایر متابولیت های جزئی 10 درصد باقیمانده را تشکیل می دهند که از طریق ادرار دفع می شوند. در افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی، کلیرانس کلیوی اسلیکاربازپین (تقریبا 20 میلی لیتر در دقیقه) به طور قابل ملاحظه ای کمتر از میزان فیلتراسیون گلومرولی (80 تا 120 میلی لیتر در دقیقه) است که نشان می دهد بازجذب لوله های کلیوی رخ می دهد. نیمه عمر پلاسمایی ظاهری اسلیکاربازپین در بیماران صرعی 13 تا 20 ساعت بود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص بیماران سالمند (بالای 65 سال) مشخصات فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین در افراد مسن با کلیرانس کراتینین > 60 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد سالم (18 تا 40 سال) پس از دوزهای منفرد و مکرر 600 میلی گرم از بازپ 8 روز در طول مصرف اسلیکارد اسلیکار تاثیری نداشت. اگر CrCl ≥50 میلی لیتر در دقیقه باشد، در بزرگسالان بر اساس سن نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران اطفال (4 تا 17 سال) یک مطالعه فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین استات در 29 بیمار کودک مبتلا به تشنج نیمه شروع انجام شد. نمونه برداری محدود فارماکوکینتیک نیز در طول مطالعات تشنج با شروع جزئی درمان کمکی کودکان کنترل شده انجام شد. همانند بیماران بزرگسال، اسلیکاربازپین استات به سرعت و به طور گسترده به متابولیت اصلی فعال خود اسلیکاربازپین متابولیزه می شود. فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین خطی و متناسب با دوز در محدوده دوز 5 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اسلیکاربازپین 1 تا 3 ساعت پس از مصرف به دست می آید. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که وزن بدن به طور قابل توجهی با کلیرانس اسلیکاربازپین در بیماران اطفال مرتبط است. ترخیص کالا از گمرک با افزایش وزن بدن افزایش می یابد. یک رژیم دوز مبتنی بر وزن برای دستیابی به مواجهه با اسلیکاربازپین در بیماران اطفال 4 تا 17 ساله مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شده با دوزهای مؤثر اسلیکاربازپین استات مشاهده شده است [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)] ضروری است. نیمه عمر ظاهری اسلیکاربازپین در پلاسما 10 تا 16 ساعت در کودکان مبتلا به تشنج با شروع نسبی بود. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز مصرف یک بار در روز به دست می آید. فارماکوکینتیک اسلی کاربازپین در بیماران اطفال هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های نیمه شروع استفاده می شود مشابه است. جنسیت مطالعات در افراد سالم و بیماران نشان داد که فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین تحت تأثیر جنسیت قرار نمی گیرد. نژاد هیچ اثر بالینی قابل توجهی از نژاد (قفقازی N = 849، سیاه N = 53، آسیایی N = 65، و سایر N = 51) بر روی فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های تلفیقی از مطالعات بالینی ذکر شد. نارسایی کلیوی متابولیت های اسلیکاربازپین استات از گردش خون سیستمیک عمدتاً از طریق دفع کلیوی حذف می شوند. میزان مواجهه سیستمیک با اسلیکاربازپین پس از یک دوز 800 میلی گرمی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (CrCl 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 62 درصد در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه با نارسایی شدید مجدد کلیوی) 2 برابر افزایش یافت. (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم (CrCl> 80 میلی لیتر در دقیقه). تنظیم دوز در بیماران با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی، همودیالیز مکرر متابولیت های اسلیکاربازپین استات را از گردش خون سیستمیک حذف کرد. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و متابولیسم اسلیکاربازپین استات در افراد سالم و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(7 تا 9 امتیاز در ارزیابی Child-Pugh) پس از دوزهای خوراکی متعدد مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 1 را ببینید). نارسایی متوسط ​​کبدی تأثیری بر فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین استات نداشت. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک اسلیکاربازپین استات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. شکل 1: تأثیر عوامل درونی بر AUC اسلیکاربازپین مطالعات تداخل دارویی بالقوه سایر AEDها برای تأثیر بر اسلی کاربازپین تأثیر بالقوه سایر AEDها بر مواجهه سیستمیک (ناحیه زیر منحنی، AUC) اسلیکاربازپین، متابولیت فعال اسلیکاربازیور، در شکل2 نشان داده شده است: تأثیر بالقوه سایر AEDها بر AUC اسلیکاربازپین پتانسیل اسلیکاربازپین استات برای تأثیرگذاری بر داروهای دیگر تأثیر بالقوه اسلی کاربازپین استات بر مواجهه سیستمیک (AUC) سایر داروها (از جمله AED) در شکل های 3a و 3b نشان داده شده است: AUC AEDها شکل 3b: تأثیر بالقوه اسلیکاربازپین استات بر AUC غیرAEDها شکل-1 شکل-2 شکل-3a شکل-3b